ALTUVOCT 4000 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
voda za injekcije 3 ml / 1 ml
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - ALTUVOCT 4000 i
Zdravljenje in profilaksa krvavitev pri bolnikih s hemofilijo A (prirojeno pomanjkanje faktorja VIII). Zdravilo ALTUVOCT se lahko uporablja za vse starostne skupine.
Zdravljenje mora potekati pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju hemofilije.
Po ustreznem usposabljanju za pravilno tehniko injiciranja (glejte poglavje 6.6 in navodilo za uporabo) si lahko bolnik zdravilo ALTUVOCT injicira sam, lahko pa ga injicira skrbnik bolnika, če zdravnik presodi, da je to bolj primerno.
Spremljanje zdravljenja
Posamezni bolniki se lahko različno odzivajo na faktor VIII, kar se kaže z različnimi razpolovnimi časi in z razlikami v povrnitvi aktivnosti. Pri odmerku glede na telesno maso bo pri bolnikih s premajhno ali preveliko telesno maso morda potrebna prilagoditev. Med rutinsko profilakso običajno ni potrebno spremljanje ravni faktorja VIII z namenom prilagajanja odmerka. V primeru večjega kirurškega posega ali življenjsko nevarnih krvavitev je potrebno določanje ravni faktorja VIII, kar je vodilo za odmerek in pogostnost ponovljenih injiciranj.
Pri uporabi in vitro enostopenjskega testa strjevanja na osnovi tromboplastinskega časa (aPTČ) za določanje aktivnosti faktorja VIII v krvnih vzorcih bolnikov lahko na rezultate aktivnosti faktorja VIII v plazmi bistveno vplivata vrsta uporabljenega reagenta aPTČ in referenčni standard. Prav tako lahko pride do bistvenih odstopanj med rezultati testov, ki so pridobljeni na podlagi enostopenjskega testa strjevanja na osnovi aPTČ ali kromogenega testa po Evropski farmakopeji. To je pomembno zlasti pri menjavi laboratorija in/ali reagenta, uporabljenega za preiskavo.
Za določanje aktivnosti faktorja VIII zdravila ALTUVOCT v plazmi je priporočljiva uporaba validiranega enostopenjskega testa strjevanja. Med kliničnim razvojem so uporabljali enostopenjski test strjevanja na osnovi reagenta Actin-FSL.
V skladu z ugotovitvami primerjalne analize vzorcev iz klinične študije lahko približno aktivnost faktorja VIII pri bolniku določimo tako, da rezultate, pridobljene z uporabo kromogenega testa, delimo z 2,5 (glejte poglavje 4.4). Poleg tega je terenska študija, v kateri so primerjali različne reagente aPTČ, pokazala približno 2,5-krat višje ravni aktivnosti faktorja VIII, če pri enostopenjskem testu strjevanja namesto reagenta Actin-FSL uporabljamo reagent Actin-FS, in približno 30 % nižje rezultate, če uporabljamo reagent SynthASil.
Odmerjanje
Odmerek in trajanje nadomestnega zdravljenja sta odvisna od stopnje pomanjkanja faktorja VIII, mesta in obsega krvavitve ter od bolnikovega kliničnega stanja.
Število danih enot faktorja VIII je izraženo v mednarodnih enotah (i.e.), ki se nanašajo na trenutni standard SZO za koncentrate zdravil s faktorjem VIII. Aktivnost faktorja VIII v plazmi izražamo bodisi v odstotkih (glede na normalno humano plazmo) bodisi preferenčno v mednarodnih enotah (glede na mednarodni standard za faktor VIII v plazmi).
Ena mednarodna enota (i.e.) aktivnosti faktorja VIII ustreza količini faktorja VIII v enem mililitru normalne humane plazme.
Za odmerek 50 i.e. faktorja VIII na kg telesne mase se pričakovano in vivo raven povrnitve aktivnosti faktorja VIII v plazmi, izraženo v i.e./dl (ali v % normalne vrednosti), oceni z uporabo naslednje formule:
Ocenjeno povečanje faktorja VIII (i.e./dl ali % normalne vrednosti) = 50 i.e./kg × 2 (i.e./dl na i.e./dl)
Zdravljenje po potrebi
Odmerjanje zdravila ALTUVOCT za zdravljenje po potrebi, nadzor epizod krvavitev in perioperativno obvladovanje je navedeno v preglednici 1.
Preglednica 1: Vodilo za odmerjanje zdravila ALTUVOCT za zdravljenje epizod krvavitev in pri kirurških posegih
| Stopnja krvavitve/vrstakirurškega posega | Priporočeni odmerek | Dodatne informacije |
| KrvavitevZačetna hemartroza, krvavitev v mišico ali krvavitev v ustni votlini | Enkratni odmerek 50 i.e./kg | Pri manjših ali zmernih krvavitvah, ki se pojavijo v 2 do 3 dneh po profilaktičnem odmerku, lahko uporabite manjši odmerek 30 i.e./kg.Po 2 do 3 dneh lahko uporabite dodatni odmerek 30 ali 50 i.e./kg. |
| Obsežnejša hemartroza, krvavitev v mišico ali hematom | Enkratni odmerek 50 i.e./kg | Vsaka 2 do 3 dni lahko uporabite dodatne odmerke 30 ali 50 i.e./kg, dokler krvavitev ne preneha. |
| Življenjsko nevarne krvavitve | Enkratni odmerek 50 i.e./kg | Vsaka 2 do 3 dni lahko uporabite dodatne odmerke 30 ali 50 i.e./kg, dokler nevarnost ne preneha. |
| Kirurški posegManjši kirurški poseg, vključno z izruvanjem zoba | Enkratni odmerek 50 i.e./kg | Po 2 do 3 dneh lahko uporabite dodatni odmerek 30 ali 50 i.e./kg. |
| Večji kirurški poseg | Enkratni odmerek 50 i.e./kg | Vsaka 2 do 3 dni lahko uporabite dodatne odmerke 30 ali 50 i.e./kg, kot je klinično potrebno, dokler se rana zadovoljivo ne zaceli. |
Za nadaljevanje profilakse (če pride v poštev) po zdravljenju krvavitve je priporočljivo, da omogočite interval najmanj 72 ur med zadnjim odmerkom 50 i.e./kg za zdravljenje krvavitve in nadaljevanjem profilaktičega odmerjanja. Po tem lahko s profilakso nadaljujete kot običajno po bolnikovem rednem urniku odmerjanja.
Profilaksa
Priporočeno odmerjanje za rutinsko profilakso za odrasle in otroke je 50 i.e. zdravila ALTUVOCT/kg enkrat na teden.
Posebne populacije
Starejši
Izkušenj pri bolnikih, starih ≥ 65 let, je malo. Priporočila za odmerjanje so enaka kot za bolnike, stare < 65 let.
Pediatrična populacija
Priporočila za odmerjanje so enaka kot za odrasle.
Način uporabe
Intravenska uporaba.
Celotni odmerek zdravila ALTUVOCT je treba injicirati intravensko v trajanju od 1 do 10 minut, hitrost dajanja se določi glede na raven bolnikovega udobja.
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Preobčutljivost
Pri uporabi zdravila ALTUVOCT so opazili preobčutljivostne reakcije alergijskega tipa, vključno z anafilaktičnimi reakcijami. Če se pojavijo simptomi preobčutljivosti, je treba bolnikom svetovati, da nemudoma prenehajo z uporabo zdravila in se posvetujejo z zdravnikom. Bolnike je treba poučiti o zgodnjih znakih preobčutljivostnih reakcij, ki vključujejo koprivnico, generalizirano urtikarijo, srbenje, navzeo, bruhanje, tiščanje v prsnem košu, piskajoče dihanje, hipotenzijo in anafilakso.
V primeru anafilaktičnega šoka je treba uvesti standardno zdravljenje šoka. Zaviralci
Znan zaplet pri zdravljenju posameznikov s hemofilijo A je razvoj nevtralizirajočih protiteles (zaviralcev) faktorja VIII. Ti zaviralci so običajno imunoglobulini IgG, ki zavirajo prokoagulantno aktivnost faktorja VIII, njihovo količino pa določamo v enotah Bethesda (B.e.) na ml plazme z uporabo prilagojenega testa. Tveganje za nastanek zaviralcev je odvisno od resnosti bolezni in izpostavljenosti faktorju VIII, pri čemer je tveganje največje v prvih 50 dneh izpostavljenosti, občasno tveganje pa obstaja vse življenje.
Klinični pomen nastanka zaviralcev je odvisen od titra zaviralca, pri čemer zaviralci z nizkim titrom pomenijo manjše tveganje za nezadosten klinični odziv kot zaviralci z visokim titrom.
Na splošno je treba z ustreznim kliničnim opazovanjem in laboratorijskimi preiskavami vse bolnike, zdravljene z zdravili s koagulacijskim faktorjem VIII, skrbno spremljati glede razvoja zaviralcev. Če pričakovana raven aktivnosti faktorja VIII v plazmi ni dosežena ali če z ustreznim odmerkom ne obvladate krvavitve, je treba opraviti preiskave glede prisotnosti zaviralcev. Pri bolnikih z visokimi ravnmi zaviralcev zdravljenje s faktorjem VIII morda ne bo uspešno in bo treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja. Zdravljenje takšnih bolnikov morajo voditi zdravniki z izkušnjami na področju zdravljenja hemofilije in zaviralcev faktorja VIII.
Spremljanje laboratorijskih preiskav
Če uporabljate kromogeni test ali enostopenjski test strjevanja z reagentom Actin-FS, približno raven aktivnosti faktorja VIII pri bolniku določite tako, da rezultat delite z 2,5 (glejte poglavje 4.2).
Opozoriti je treba, da je ta faktor pretvorbe samo približen (povprečne vrednosti razmerja med kromogenim testom/enostopenjskim testom strjevanja z reagentom Actin-FSL: 2,53; SD: 1,54; Q1: 1,98; Q3: 2,96; N = 3353).
Kardiovaskularni dogodki
Pri bolnikih z obstoječimi kardiovaskularnimi dejavniki tveganja lahko nadomestno zdravljenje z zdravili, ki vsebujejo faktor VIII, poveča kardiovaskularno tveganje.
Zapleti, povezani z uporabo katetrov
Če je potreben centralni venski kateter (CVK), je treba upoštevati možnost zapletov, povezanih z uporabo CVK, vključno z lokalnimi okužbami, bakteriemijo in trombozo na mestu katetrizacije.
Pediatrična populacija
Navedena opozorila in previdnostni ukrepi veljajo za odrasle in otroke.
Ni poročil o medsebojnem delovanju humanega koagulacijskega faktorja VIII (rDNA) z drugimi zdravili.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Študij o vplivu faktorja VIII na razmnoževanje pri živalih niso izvedli. Na podlagi redke pojavnosti hemofilije A pri ženskah podatki o izkušnjah glede uporabe faktorja VIII med nosečnostjo in dojenjem niso na voljo. Zato se lahko faktor VIII uporablja med nosečnostjo in dojenjem le, če je jasno indiciran.
Zdravilo ALTUVOCT nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
V redkih primerih so opazili preobčutljivostne ali alergijske reakcije (ki lahko vključujejo angioedem, pekoč občutek in zbadanje na mestu injiciranja, mrzlico, zardevanje, generalizirano urtikarijo, glavobol, koprivnico, hipotenzijo, letargijo, navzeo, nemirnost, tahikardijo, tiščanje v prsnem košu, mravljinčenje, bruhanje, piskajoče dihanje), ki v posameznih primerih lahko napredujejo v hudo anafilaksijo (vključno s šokom).
Pri bolnikih s hemofilijo A, zdravljenih s faktorjem VIII, vključno z zdravilom ALTUVOCT, se lahko razvijejo nevtralizirajoča protitelesa (zaviralci) (glejte poglavje 5.1). Če se taki zaviralci pojavijo, se stanje kaže kot nezadosten klinični odziv. V takih primerih je priporočljivo, da se posvetujete s specializiranim centrom za hemofilijo.
Seznam neželenih učinkov
Spodaj predstavljena preglednica 2 je v skladu s klasifikacijo organskih sistemov MedDRA (klasifikacija organskih sistemov in raven prednostnega izraza). Pogostnosti neželenih učinkov temeljijo na podlagi kliničnih študij faze 3 pri 277 predhodno zdravljenih bolnikih (PZB) s hudo hemofilijo A, od katerih je bilo 161 (58,2 %) odraslih (starih 18 let in več), 37 (13,4 %) mladostnikov (starih od 12 do < 18 let) in 79 (28,5 %) otrok, starih manj kot 12 let.
O neželenih učinkih zdravila (povzeti v preglednici 2) so poročali pri 111 (40,1 %) od 277 oseb, ki so v kliničnih študijah prejemale rutinsko profilakso ali zdravljenje po potrebi, ali v obdobju trženja zdravila.
Pogostnosti so bile ocenjene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Znotraj vsake skupine pogostosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2: Neželeni učinki, o katerih so poročali za zdravilo ALTUVOCT
| Organski sistem po MedDRA | Neželeni učinki | Kategorija pogostnosti |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zaviranje faktorja VIII1 | zelo pogosti (PNB)2občasni (PZB)3 |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost, anafilaktične reakcije1 | neznana pogostnost |
| Bolezni živčevja | glavobol4 | zelo pogosti |
| Bolezni prebavil | bruhanje | pogosti |
| Bolezni kože in podkožja | ekcem | pogosti |
| izpuščaj5 | pogosti | |
| urtikarija6 | pogosti | |
| Bolezni mišičnoskeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija | zelo pogosti |
| bolečina v okončinah | pogosti | |
| bolečina v hrbtu | pogosti | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija | pogosti |
| reakcija na mestu injiciranja7 | občasni |
1 O tem neželenem učinku so poročali v obdobju trženja.
2 PNB = predhodno nezdravljeni bolniki. Pogostnost temelji na študijah z drugimi zdravili s faktorjem VIII, ki so vključevale PNB s hudo hemofilijo A.
3 PZB = predhodno zdravljeni bolniki. Pogostnost temelji na študijah z vsemi zdravili s faktorjem VIII, ki so vključevale PZB s hudo hemofilijo A.
4 Glavobol, vključno z migreno.
5 Izpuščaj, vključno z makulopapuloznim izpuščajem.
6 Urtikarija, vključno s papulozno urtikarijo.
7 Reakcija na mestu injiciranja, vključno s hematomom na mestu injiciranja in dermatitisom na mestu injiciranja.
Pediatrična populacija
Pri neželenih učinkih med pediatričnimi in odraslimi bolniki niso opazili razlik glede na starost. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - ALTUVOCT 4000 i
Farmakoterapevtska skupina: antihemoragiki, koagulacijski faktor VIII, oznaka ATC: B02BD02. Mehanizem delovanja
Efanesoktokog alfa je zdravilo za nadomestno zdravljenje s faktorjem VIII. Aktivirani faktor VIII deluje kot kofaktor aktiviranega faktorja IX, ki pospešuje pretvorbo faktorja X v aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvori protrombin v trombin. Trombin nato pretvori fibrinogen v fibrin in tako lahko nastane strdek. Hemofilija A je na spolni kromosom X vezana dedna motnja strjevanja krvi zaradi znižanih ravni funkcionalnega faktorja VIII:C in povzroči krvavitev v sklepe, mišice ali notranje organe, bodisi spontano ali kot posledica nezgode ali kirurške poškodbe. Z nadomestnim zdravljenjem se zviša plazemska raven faktorja VIII in s tem omogoči začasni popravek pomanjkanja faktorja in nagnjenosti h krvavitvam.
Opozoriti je treba, da letni delež krvavitev (ABR – annualized bleeding rate) med različnimi koncentrati faktorjev in med različnimi kliničnimi študijami ni primerljiv.
Zdravilo ALTUVOCT (efanesoktokog alfa) ali rekombinantni koagulacijski faktor VIII Fc – von Willebrandov faktor (VWF) – XTEN je rekombinantna fuzijska beljakovina, ki začasno nadomesti manjkajoči koagulacijski faktor VIII, ki je potreben za učinkovito hemostazo.
Efanesoktokog alfa je beljakovina FVIII, ki je zasnovana tako, da ne veže endogenega VWF, s čimer presežemo omejitev kar zadeva razpolovni čas, ki je velja za interakcije FVIII-VWF. Območje, kjer pride do interakcije s FVIII, je domena D’D3 faktorja VWF. Pripenjanje domene D’D3 faktorja VWF na fuzijsko beljakovino rFVIII Fc zagotavlja zaščito in stabilnost FVIII in preprečuje medsebojno delovanje FVIII z endogenim VWF, s čimer presežemo omejitev kar zadeva razpolovni čas FVIII, ki velja za očistek VWF.
Regija Fc humanega imunoglobulina G1 (IgG1) se veže z neonatalnim receptorjem Fc (FcRn). FcRn je del naravne poti, ki zavira lizosomsko razgradnjo imunoglobulinov, tako da jih vključi nazaj v obtok in s tem podaljšuje razpolovni čas fuzijske beljakovine v plazmi.
Efanesoktokog alfa vsebuje polipeptide 2 XTEN, ki še dodatno povečujejo njegovo farmakokinetiko (FK). Naravno domeno B faktorja FVIII (razen 5 aminokislin) zamenja prvi polipeptid XTEN, ki se veže med ostanke aminokislin N745 in E1649 faktorja FVIII; drugi XTEN pa se veže med
domeno D’D3 in Fc.
Klinična učinkovitost in varnost
Varnost, učinkovitost in farmakokinetiko zdravila ALTUVOCT so ocenili v dveh multicentričnih, prospektivnih, odprtih kliničnih študijah faze 3 (eni študiji pri odraslih in mladostnikih [XTEND-1] in eni pediatrični študiji pri otrocih, starih < 12 let [XTEND-Kids, glejte »Pediatrična populacija«]) pri predhodno zdravljenih bolnikih (PZB) s hudo hemofilijo A (< 1 % endogene aktivnosti FVIII ali dokumentirano genetsko mutacijo, skladno s hudo hemofilijo A). Dolgoročno varnost in učinkovitost zdravila ALTUVOCT ocenjujejo tudi v dolgoročni podaljšani študiji.
Pri vseh študijah so ocenjevali učinkovitost rutinske profilakse z odmerkom 50 i.e./kg na teden in opredelili uspešnost hemostatskega odziva pri zdravljenju epizod krvavitev in med perioperativnim obvladovanjem pri osebah, pri katerih so opravili večji ali manjši kirurški poseg. Nadalje so učinkovitost profilakse z zdravilom ALTUVOCT v primerjavi s predhodno uporabljenim profilaktičnim faktorjem VIII ocenili tudi s primerjavo intraindividualnih razlik pri osebah, ki so sodelovale v prospektivni opazovalni študiji (OBS16221) pred vključitvijo v študijo XTEND-1.
Klinična učinkovitost med rutinsko profilakso pri odraslih/mladostnikih
Zaključena študija pri odraslih in mladostnikih (XTEND-1) je vključevala skupno 159 PZB
(158 moških in 1 ženska) s hudo hemofilijo A. Osebe so bile stare od 12 do 72 let, pri čemer je bilo 25 mladostnikov, starih od 12 do 17 let. Vseh 159 oseb je prejelo najmanj en odmerek zdravila ALTUVOCT in so bili primerni za oceno učinkovitosti. Skupno 149 oseb (93,7 %) je zaključilo študijo.
Učinkovitost odmerka 50 i.e./kg zdravila ALTUVOCT na teden kot rutinska profilaksa je bila ocenjena na podlagi povprečnega letnega deleža krvavitev (ABR) (preglednica 3) in primerjave ABR v času profilakse med študijo v primerjavi z ABR v času profilakse s faktorjem VIII pred študijo (preglednica 4). Skupno 133 odraslih in mladostnikov, ki so pred vključitvijo v študijo prejemali profilakso s faktorjem VIII, je bilo dodeljenih za prejemanje odmerka 50 i.e./kg zdravila ALTUVOCT enkrat na teden za rutinsko profilakso v trajanju 52 tednov (skupina A). Dodatnih 26 oseb, ki so pred vključitvijo v študijo prejemale zdravljenje epizod krvavitev (po potrebi) s faktorjem VIII, je prejemalo zdravljenje epizod krvavitev (po potrebi) z odmerkom 50 i.e./kg zdravila ALTUVOCT v trajanju 26 tednov, čemur je sledila rutinska profilaksa z odmerkom 50 i.e./kg enkrat na teden v trajanju 26 tednov (skupina B). V skupini A je skupno 115 oseb prejelo najmanj skupno število 50 dni izpostavljenosti, v skupini B pa je 17 oseb zaključilo najmanj 25 dni izpostavljenosti v okviru rutinske profilakse.
Preglednica 3: Povzetek letnega deleža krvavitev (ABR) po profilaksi z zdravilom ALTUVOCT, zdravljenju z zdravilom ALTUVOCT po potrebi in po prehodu na profilakso z zdravilom ALTUVOCT pri osebah, starih ≥ 12 let
| Opazovani dogodek1 | Skupina A Profilaksa2 | Skupina B Po potrebi3 | Skupina B Profilaksa3 |
| N = 133 | N = 26 | N = 26 | |
| Krvavitve | |||
| Povprečna ABR (95-odstotni IZ)4 | 0,71 (0,52; 0,97) | 21,41 (18,81; 24,37) | 0,70 (0,33; 1,49) |
| Mediana ABR (IQR) | 0,00 (0,00; 1,04) | 21,13 (15,12; 27,13) | 0,00 (0,00; 0,00) |
| Osebe brez krvavitev, % | 64,7 | 0 | 76,9 |
| Spontane krvavitve | |||
| Povprečna ABR (95-odstotni IZ)4 | 0,27 (0,18; 0,41) | 15,83 (12,27; 20,43) | 0,44 (0,16; 1,20) |
| Mediana ABR (IQR) | 0,00 (0,00; 0,00) | 16,69 (8,64; 23,76) | 0,00 (0,00; 0,00) |
| Osebe brez krvavitev, % | 80,5 | 3,8 | 84,6 |
| Krvavitve v sklepe | |||
| Povprečna ABR (95-odstotni IZ)4 | 0,51 (0,36; 0,72) | 17,48 (14,88; 20,54) | 0,62 (0,25; 1,52) |
| Mediana ABR (IQR) | 0,00 (0,00; 1,02) | 18,42 (10,80; 23,90) | 0,00 (0,00; 0,00) |
| Osebe brez krvavitev, % | 72,2 | 0 | 80,8 |
1 Vse analize opazovanih dogodkov krvavitev temeljijo na zdravljenih krvavitvah.
2 Osebe, dodeljene za prejemanje profilakse z zdravilom ALTUVOCT v trajanju 52 tednov.
3 Osebe, dodeljene za prejemanje zdravila ALTUVOCT v trajanju 26 tednov.
4 Na osnovi negativnega binomialnega modela.
ABR = letni delež krvavitev; IZ = interval zaupanja; IQR = interkvartilni razpon (interquartile range) od 25. percentila do 75. percentila.
Primerjava intraindividualnih razlik med ABR v času profilakse med študijo in pred študijo je pokazala statistično značilno zmanjšanje ABR za 77 % med rutinsko profilakso z zdravilom ALTUVOCT v primerjavi s profilakso s faktorjem VIII pred študijo (glejte preglednico 4).
Preglednica 4: Intraindividualna primerjava letnega deleža krvavitev (ABR) po profilaksi z zdravilom ALTUVOCT v primerjavi s profilakso s faktorjem VIII pred študijo pri osebah, starih ≥ 12 let
| Opazovani dogodek | Profilaksa z zdravilom ALTUVOCT med študijo 50 i.e./kg enkrat na teden(N = 78) | Standardna oskrba pred študijo – profilaksa s faktorjem VIII2(N = 78) |
| Mediana obdobja opazovanja (v tednih) (IQR) | 50,09 (49,07; 51,18) | 50,15 (43,86; 52,10) |
| Krvavitve | ||
| Povprečna ABR (95-odstotni IZ)1 | 0,69 (0,43; 1,11) | 2,96 (2,00; 4,37) |
| Zmanjšanje ABR, v % (95-odstotni IZ) vrednost p | 77 (58; 87)< 0,0001 | |
| Osebe brez krvavitev, % | 64,1 | 42,3 |
| Mediana ABR (IQR) | 0,00 (0,00; 1,04) | 1,06 (0,00; 3,74) |
1 Na osnovi negativnega binomialnega modela.
2 Prospektivna opazovalna študija (OBS16221).
ABR = letni delež krvavitev; IZ = interval zaupanja; IQR = interkvartilni razpon (interquartile range) od 25. percentila do 75. percentila.
Intraindividualna primerjava (N = 26) ABR v prvih 26 tednih zdravljenja z zdravilom ALTUVOCT po potrebi v primerjavi z ABR v naslednjih 26 tednih prejemanja profilakse z zdravilom ALTUVOCT (skupina B) je pri profilaktičnem režimu enkrat na teden pokazala klinično pomembno zmanjšanje krvavitev za 97 % in povečanje deleža oseb brez krvavitev z 0 na 76,9 %.
Učinkovitost pri nadzoru krvavitve
V študiji pri odraslih in mladostnikih (XTEND-1) so z zdravilom ALTUVOCT zdravili skupno
362 epizod krvavitev, pri čemer se je večina pojavila med zdravljenjem po potrebi v skupini B. Večina epizod krvavitev je bila lokalizirana v sklepih. Odziv na prvo injekcijo so osebe ocenile najmanj 8 ur po zdravljenju. Za oceno odziva so uporabili 4-točkovno ocenjevalno lestvico z naslednjimi odzivi: odličen, dober, srednji in brez odziva. Učinkovitost nadzora epizod krvavitev pri osebah, starih
≥ 12 let, je povzeta v preglednici 5. Nadzor epizod krvavitev je bil podoben v vseh zdravljenih skupinah.
Preglednica 5: Povzetek učinkovitosti nadzora epizod krvavitev pri osebah, starih ≥ 12 let
| Število epizod krvavitev | (N = 362) | |
| Število injekcij za zdravljenje epizode krvavitev, N (%) | > 2 injekciji | 350 (96,7)11 (3,0)1 (0,3) |
| Mediana skupnega odmerka za zdravljenje epizode krvavitve (i.e./kg) (IQR) | 50,93 (50,00; 51,85) | |
| Število injekcij, ki jih je bilo mogoče oceniti | (N = 332) | |
| Odziv na zdravljenje epizode krvavitev, N (%) | Odličen ali dober SrednjiBrez odziva | 315 (94,9)14 (4,2)3 (0,9) |
-
injekcija
-
injekciji
Perioperativno obvladovanje krvavitve
Perioperativno hemostazo so ocenili pri 49 večjih kirurških posegih pri 41 osebah (32 odraslih in
9 mladostnikih in otrocih) v vseh študijah faze 3. Od 49 večjih kirurških posegov je bil pri 48 kirurških posegih potreben enkratni predoperativni odmerek za ohranjanje hemostaze; pri 1 večjem kirurškem posegu med rutinsko profilakso niso uporabili nobenega predoperativnega polnilnega odmerka na dan kirurškega posega ali pred njim. Mediana odmerka na predoperativno injekcijo je bil 50 i.e./kg (razpon 12,7–84,7). Med perioperativnim obdobjem (od dneva pred kirurškim posegom do 14. dneva po
kirurškem posegu) je bila povprečna (SD) skupna poraba 171,85 (51,97) i.e./kg, število injekcij pa 3,9 (1,4).
Klinično oceno hemostatskega odziva med večjim kirurškim posegom so določili s pomočjo
4-točkovne lestvice odličnega, dobrega, srednjega ali slabega odziva/brez odziva. Hemostatski odziv zdravila ALTUVOCT je bil pri 48 od 49 kirurških posegov (98 %) ocenjen kot »odličen« ali »dober«. Pri nobenem kirurškem posegu ni bil izid ocenjen kot »slab/brez odziva« oziroma »ni podatka«.
Vrste ocenjenih kirurških posegov vključujejo večje ortopedske posege, kot so artroplastike sklepov (zamenjava sklepov kolena, kolka in komolca), revizije sklepov in fuzija gležnja. Drugi večji kirurški posegi so vključevali izruvanje kočnika, obnove zob in izruvanje zoba, cirkumcizijo, resekcijo vaskularne malformacije, popravilo kile in rinoplastiko/mentoplastiko. Ocenili so dodatnih 25 manjših kirurških posegov; v vseh razpoložljivih primerih so poročali o »odlični« hemostazi.
Imunogenost
Imunogenost so ocenili med kliničnimi študijami z zdravilom ALTUVOCT pri predhodno zdravljenih odraslih in otrocih z diagnozo hude hemofilije A. V kliničnih študijah niso zaznali razvoja zaviralcev za zdravilo ALTUVOCT.
Med kliničnimi študijami faze 3 (mediana trajanja zdravljenja 96,3 tedna), so se pri 4/276 (1,4 %) bolnikih, ki jih je bilo mogoče oceniti, razvila prehodna protitelesa proti zdravilu (ADA – anti-drug antibodies), ki se pojavijo med zdravljenjem. Dokazov o vplivu ADA na farmakokinetiko, učinkovitost ali varnost niso opazili.
Pediatrična populacija
Rutinska profilaksa
Učinkovitost 50 i.e./kg zdravila ALTUVOCT na teden za rutinsko profilakso pri otrocih, starih
< 12 let, so ocenili na podlagi ocenjene povprečne ABR. Skupno 74 otrok (38 otrok, starih < 6 let, in 36 otrok, starih od 6 do < 12 let) je bilo vključenih v prejemanje rutinske profilakse z odmerkom
50 i.e./kg zdravila ALTUVOCT intravensko, enkrat na teden, v trajanju 52 tednov. Pri vseh 74 osebah je rutinska profilaksa za zdravljene krvavitve povzročila skupno povprečno ABR (95-odstotni IZ) 0,9 (0,6; 1,4) in mediano (Q1; Q3) ABR 0 (0; 1,0).
Analiza občutljivosti (N = 73), z izjemo ene osebe, ki ni prejemala profilaktičnega zdravljenja enkrat na teden, kot je določeno v protokolu za podaljšano obdobje, je pokazala povprečno ABR (95-odstotni IZ) 0,6 (0,4; 0,9) za zdravljene krvavitve [mediana (Q1; Q3) 0 (0; 1.0)]. Pri 47 otrocih (64,4 %) se ni pojavila epizoda krvavitve, zaradi katere bi bilo potrebno zdravljenje. Povprečna ABR (95-odstotni IZ) za zdravljene spontane krvavitve je bila 0,2 (0; 0,3) [mediana (Q1; Q3) 0 (0; 0)]. Za zdravljene krvavitve v sklepe je bila povprečna ABR (95-odstotni IZ) 0,3 (0,2; 0,6), mediana (Q1; Q3) pa 0 (0; 0).
Nadzor krvavitve
Učinkovitost nadzora krvavitve pri otrocih, starih < 12 let, je bila ocenjena v pediatrični študiji, z izjemo ene osebe, ki ni prejemala profilaktičnega zdravljenja enkrat na teden, kot je določeno v protokolu za podaljšano obdobje. Z zdravilom ALTUVOCT so zdravili skupno 43 epizod krvavitev. Po enkratnem injiciranju odmerka 50 i.e./kg zdravila ALTUVOCT je krvavitev izzvenela pri 95,3 % epizod krvavitev. Mediana (Q1; Q3) skupnega odmerka za zdravljenje epizode krvavitve je bila 52,6 i.e./kg (50,0; 55,8).
Farmakokinetiko zdravila ALTUVOCT so ocenili v študijah XTEND-1 in XTEND-Kids faze 3, v kateri je bilo vključenih 159 odraslih in mladostnikov ter 74 otrok, starih < 12 let, ki so prejemali odmerek 50 i.e. v obliki intravenskih injekcij enkrat na teden. Med otroki, starimi < 12 let, so bili farmakokinetični profili enkratnega odmerka zdravila ALTUVOCT na voljo pri 37 osebah.
Razpolovni čas efanesoktokoga alfa je bil v primerjavi z razpolovnim časom pri standardnih zdravilih s faktorjem VIII približno 4-krat daljši, v primerjavi z zdravili s faktorjem VIII s podaljšanim razpolovnim časom pa približno 2,5- do 3-krat daljši. Farmakokinetični parametri po enkratnem odmerku zdravila ALTUVOCT so predstavljeni v preglednici 6. Farmakokinetični parametri so temeljili na osnovi aktivnosti faktorja VIII v plazmi, izmerjeni s pomočjo enostopenjskega testa strjevanja na osnovi aPTČ. Po enkratnem odmerku 50 i.e./kg je zdravilo ALTUVOCT zagotovilo stalno visoko aktivnost faktorja VIII s podaljšanim razpolovnim časom v vseh starostnih kohortah. V pediatričnih kohortah se je z naraščajočo starostjo pojavil trend povečevanja AUC in zmanjševanja očistka. Farmakokinetični profil v stanju dinamičnega ravnovesja (26. teden) je bil primerljiv s farmakokinetičnim profilom, pridobljenim po prvem odmerku.
Preglednica 6: Farmakokinetični parametri po enkratnem odmerku zdravila ALTUVOCT glede na starost (enostopenjski test strjevanja z uporabo reagenta Actin-FSL)
| Farmakokinetični parametri,povprečje (SD) | Pediatrična študija | Študija pri odraslih in mladostnikih | ||
| Od 1 do < 6 let | Od 6 do < 12 let | Od 12 do < 18 let | Odrasli | |
| N = 18 | N = 18 | N = 25 | N = 134 | |
| AUC0-tau, i.e.*h/dl | 6800 (1120)b | 7190 (1450) | 8 350 (1 550) | 9850 (2010)a |
| t½z, h | 38,0 (3,72) | 42,4 (3,70) | 44,6 (4,99) | 48,2 (9,31) |
| CL, ml/h/kg | 0,742 (0,121) | 0,681 (0,139) | 0,582 (0,115) | 0,493 (0,121)a |
| Vss, ml/kg | 36,6 (5,59) | 38,1 (6,80) | 34,9 (7,38) | 31,0 (7,32)a |
| MRT, h | 49,6 (5,45) | 56,3 (5,10) | 60,0 (5,54) | 63,9 (10,2)a |
| Cmax, i.e./dl | 143 (57,8) | 113 (22,7) | 118 (24,9) | 133 (33,8) |
| Postopna povrnitev aktivnosti, i.e./dl na i.e./kg | 2,81 (1,1) | 2,24 (0,437) | 2,34 (0,490) | 2,64 (0,665) |
a Izračun temelji na osnovi 128 profilov.
b N = 17
AUC0-tau = površina pod krivuljo aktivnosti v odvisnosti od časa med intervalom odmerjanja,
CL = očistek (clearance), MRT = povprečni čas zadrževanja (mean residence time), SD = standardni odklon (standard deviation), t½z = končni razpolovni čas, Vss = volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (volume of distribution at steady-state), Cmax = največja aktivnost
V študiji XTEND-1 je zdravilo ALTUVOCT v stanju dinamičnega ravnovesja ohranilo normalno do skoraj normalno (> 40 i.e./dl) aktivnost faktorja VIII v trajanju povprečno (SD) 4,1 (0,7) dneva pri profilaksi enkrat na teden pri odraslih. Aktivnost faktorja VIII nad 10 i.e./dl je bila ohranjena pri
83,5 % odraslih in mladostnikih ves čas študije. Pri otrocih, starih < 12 let, je zdravilo ALTUVOCT v stanju dinamičnega ravnovesja ohranilo normalno do skoraj normalno (> 40 i.e./dl) aktivnost
faktorja VIII v trajanju od 2 do 3 dni oziroma aktivnost faktorja VIII > 10 i.e./dl v trajanju približno 7 dni (glejte preglednico 7).
Preglednica 7: Farmakokinetični parametri v stanju dinamičnega ravnovesja po uporabi zdravila ALTUVOCT glede na starost (enostopenjski test strjevanja z uporabo reagenta Actin-FSL)
| Farmakokinetični parametri,povprečje (SD) | Pediatrična študijaa | Študija pri odraslih in mladostnikiha | ||
| Od 1 do < 6 let | Od 6 do < 12 let | Od 12 do < 18 let | Odrasli | |
| N = 37 | N = 36 | N = 24 | N = 125 | |
| Največja vrednost, | 136 (48,9) | 131 (36,1) | 124 (31,2) | 150 (35,0) |
| i.e./dl | (N = 35) | (N = 35) | (N = 124) | |
| Postopna povrnitev | 2,22 (0,83) | 2,10 (0,73) | 2,25 (0,61) | 2,64 (0,61) |
| aktivnosti, i.e./dl na | (N = 35) | (N = 35) | (N = 22) | (N = 120) |
| i.e./kg | ||||
| Čas do 40 i.e./dl, h | 68,0 (10,5)b | 80,6 (12,3)b | 81,5 (12,1)c | 98,1 (20,1)c |
| Čas do 20 i.e./dl, h | 109 (14,0)b | 127 (14,5)b | 130 (15,7)c | 150 (27,7)c |
| Čas do 10 i.e./dl, h | 150 (18,2)b | 173 (17,1)b | 179 (20,2)c | 201 (35,7)c |
| Najmanjša vrednost, | 10,9 (19,7) | 16,5 (23,7) | 9,23 (4,77) | 18,0 (16,6) |
| i.e./dl | (N = 36) | (N = 22) | (N = 123) | |
a Največja vrednost, najmanjša vrednost in postopna povrnitev aktivnosti v stanju dinamičnega ravnovesja so bili izračunani z uporabo razpoložljivih meritev v 52. tednu/ob obisku za farmakokinetično vzorčenje ob koncu študije.
b Pri pediatričnih bolnikih je bil čas do aktivnosti faktorja VIII napovedan z uporabo populacijskega modela farmakokinetike.
c Pri odraslih bolnikih je bil čas do aktivnosti faktorja VIII napovedan z uporabo populacijskega modela farmakokinetike.
Največja vrednost = 15 min po odmerku v stanju dinamičnega ravnovesja, najmanjša vrednost = aktivnost faktorja VIII pred odmerkom v stanju dinamičnega ravnovesja, SD = standardni odklon (standard deviation)
Farmacevtski podatki - ALTUVOCT 4000 i
Prašek
saharoza
kalcijev klorid dihidrat (E 509) histidin
argininijev klorid polisorbat 80 (E 433)
Vehikel
voda za injekcije
V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Uporabljati je dovoljeno le priloženi nastavek in komplet za infundiranje, saj je neuspešnost zdravljenja lahko posledica adsorpcije koagulacijskega faktorja VIII na notranje površine nekatere opreme za injiciranje.
Neodprta viala
4 leta
Zdravilo lahko v času roka uporabnosti za eno samo obdobje, ki ne sme biti daljše od 6 mesecev, shranjujete pri sobni temperaturi (do 30 °C). Datum, ko je bilo zdravilo vzeto iz hladilnika, je treba zabeležiti na škatli. Po shranjevanju pri sobni temperaturi zdravila ne smete shraniti nazaj v hladilnik. Zdravila se ne sme uporabljati po izteku roka uporabnosti, ki je natisnjen na viali, ali po šestih mesecih po odstranitvi škatle iz hladilnika, kar nastopi prej.
Po rekonstituciji
Zdravilo je treba uporabiti takoj po rekonstituciji. Za shranjevanje neporabljenega zdravila med uporabo in za pogoje pred uporabo je odgovoren uporabnik.
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
Eno pakiranje zdravila ALTUVOCT 250 i.e., 500 i.e., 750 i.e. 1000 i.e., 2000 i.e., 3000 i.e. in 4000 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje vsebuje:
-
prašek v viali iz stekla (tipa I) s klorobutilnim gumijastim zamaškom
-
sterilni nastavek za vialo za rekonstitucijo
-
3 ml vehikla v napolnjeni injekcijski brizgi iz stekla z zamaškom z batom iz brombutilne gume
-
bat brizge
-
sterilni infuzijski komplet
Zdravilo ALTUVOCT je treba dati intravensko po rekonstituciji praška z vehiklom v injekcijski brizgi. Vialo je treba nežno obračati, dokler se ne raztopi ves prašek. Rekonstituirana raztopina mora biti bistra in brezbarvna do rahlo opalescentna. Motnih raztopin ali raztopin z usedlinami se ne sme uporabljati.
Vedno uporabljajte aseptično tehniko.
Dodatne informacije o rekonstituciji
Zdravilo ALTUVOCT se daje v obliki intravenske injekcije potem, ko se prašek za injiciranje raztopi z vehiklom, ki je na voljo v napolnjeni injekcijski brizgi. Pakiranje zdravila ALTUVOCT vsebuje:
| A.vialo s praškom | B. 3 ml vehikla v napolnjeni injekcijskibrizgi | C. bat brizge | D. nastavek za vialo | E. infuzijski komplet |
Potrebujete tudi sterilne alkoholne zložence (F). Slednji niso priloženi v pakiranju zdravila ALTUVOCT.
Za izvlek raztopine iz več vial v eno injekcijsko brizgo lahko uporabite ločeno veliko injekcijsko brizgo (G). Če velika injekcijska brizga ni na voljo, upoštevajte korake od 6 do 8 za dajanje raztopine iz posamezne injekcijske brizge.
| F. Alkoholni zloženci | G. Velika injekcijska brizga |
Zdravila ALTUVOCT ne smete mešati z drugimi raztopinami za injiciranje ali infundiranje.
Preden odprete pakiranje, si umijte roke. Rekonstitucija
| 1. | Priprava viale | |
| a. | Odstranite zaporko vialeVialo s praškom (A) položite na čisto, ravno površino in snemite plastično zaporko. | |
| b. | Obrišite zgornji del vialeObrišite zgornji del viale z alkoholnim zložencem.Ko ste jo obrisali, zagotovite, da se z ničemer ne dotaknete zgornjega dela viale. | |
| c. | Odprite pakiranje nastavka za vialoOdluščite zaščitni papirnati ovoj s pakiranja nastavka za vialo (D).Ne dotikajte se nastavka za vialo in ga ne odstranite iz pakiranja. | |
| d. | Pritrdite nastavek za vialoPakiranje nastavka za vialo položite pravokotno na vrh viale.Čvrsto pritiskajte navzdol, dokler se nastavek ne zaskoči. Konica nastavka prebije zamašek viale. | |
| 2. | Priprava injekcijske brizge | |
| a. | Pritrdite bat brizgeBat brizge (C) vstavite v 3-mililitrsko injekcijsko brizgo (B). Bat brizge obračajte v smeri urnega kazalca, da se varno pritrdi. | |
| b. | Odstranite pokrovček z injekcijske brizgeOdlomite zgornji del belega pokrovčka s 3-mililitrske injekcijske brizge po perforaciji in ga dajte na stran. Ne dotikajte se notranjosti pokrovčka ali konice injekcijske brizge. | |
| 3. | Injekcijsko brizgo povežite z vialo | |
| a. | Odstranite pakiranje nastavka za vialoDvignite pakiranje z nastavka za vialo in ga zavrzite. | |
| b. | Injekcijsko brizgo povežite z nastavkom za vialoPrimite nastavek za vialo na spodnjem koncu. Konico injekcijske brizge namestite na zgornji del nastavka za vialo. Injekcijsko brizgo obračajte v smeri urnega kazalca, dokler ni varno pritrjena. | |
| 4. | Raztopite prašek in vehikel | |
| a. | Dodajte vehikel v vialoBat brizge počasi potiskajte, da injicirate celotno količino vehikla v vialo. | |
| b. | Raztopite prašekPalec položite na bat brizge in vialo nežno obračajte, da se prašek raztopi.Ne stresajte. | |
| c. | Preglejte raztopinoRaztopino pred uporabo preglejte. Biti mora bistra in brezbarvna.Raztopine ne uporabljajte, če je motna ali vsebuje vidne delce. | |
| 5. | Če uporabljate več vial | |
| Če za svoj odmerek potrebujete več kot eno vialo, upoštevajte spodnje korake (5a in 5b), sicer pojdite na korak 6. | ||
| a. | Ponovite korake od 1 do 4Ponovite korake od 1 do 4 za vse viale, dokler ne pripravite dovolj raztopine za svoj odmerek.Odstranite 3-mililitrske injekcijske brizge s posameznih vial (glejte korak 6b) in pustite raztopino v vsaki viali. | |
| b. | Uporabite veliko injekcijsko brizgo (G)Za vsako vialo pritrdite veliko injekcijsko brizgo (G) na nastavek za vialo (glejte korak 3b) in izvedite korak 6, da združite raztopino iz posameznih vial v veliko injekcijsko brizgo. Če potrebujete samo del iz celotne viale, uporabite lestvico na injekcijski brizgi, kjer lahko vidite, koliko raztopine ste izvlekli. | |
| 6. | Izvlecite raztopino v injekcijsko brizgo | |
| a. | Izvlecite raztopinoInjekcijsko brizgo obrnite navzgor. Počasi vlecite za bat brizge, da izvlečete vso raztopino v injekcijsko brizgo. | |
| b. | Snemite injekcijsko brizgoInjekcijsko brizgo snemite z viale tako, da držite nastavek na viali in brizgo obračajte v nasprotni smeri urnega kazalca. | |
Priporočljivo je, da zdravilo ALTUVOCT uporabite takoj po rekonstituciji (glejte poglavje 6.3).
Dajanje
| 7. | Pripravite se na injiciranje | |
| a. | Odstranite pokrovček na koncu cevkeOdprite pakiranje z infuzijskim kompletom (E) (ne uporabljajte, če je poškodovan).Odstranite pokrovček na koncu cevke. Ne dotikajte se izpostavljenega konca cevke. | |
| b. | Pritrdite injekcijsko brizgoPripravljeno injekcijsko brizgo pritrdite na konec cevke infuzijskega kompleta z obračanjem v smeri urnega kazalca. | |
| c. | Pripravite mesto injiciranjaPo potrebi namestite zažemko. Obrišite mesto injiciranja z alkoholnim zložencem (F). | |
| d. | Odstranite zrak iz injekcijske brizge in cevkeZrak odstranite tako, da injekcijsko brizgo obrnete navzgor in nežno pritiskate na nosilec za bat. Raztopine ne potiskajte skozi iglo. Vbrizganje zraka v veno je lahko nevarno. | |
| 8. | Injicirajte raztopino | |
| a. | Vstavite igloZ igle odstranite zaščitni pokrovček.Iglo vstavite v veno in odstranite zažemko, če jo uporabljate. Lahko uporabite tudi obliž, s katerim plastična krilca igle pritrdite na mestu injiciranja in preprečite premikanje. | |
| b. | Injicirajte raztopinoPripravljeno raztopino je treba injicirati intravensko v trajanju od 1 do 10 minut glede na raven bolnikovega udobja. | |
| 9. | Varno zavrzite | |
| a. | Odstranitev igleOdstranite iglo. Prepognite ščitnik igle, da se zaskoči na mestu. | |
| b. | Varno odstranjevanjePoskrbite, da vse sestavne dele priloženega kompleta (razen pakiranja) varno zavržete v vsebnik za medicinske odpadke. Opreme ne uporabljajte ponovno. | |
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.