Qalsody 100 mg raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Qalsody 100 mg
Zdravilo Qalsody je indicirano za zdravljenje odraslih z amiotrofično lateralno sklerozo (ALS),
povezano z mutacijo v genu za superoksid dismutazo 1 (SOD1).
Zdravljenje s tofersenom sme začeti le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem ALS.
Zdravilo Qalsody smejo dajati samo zdravstveni delavci z izkušnjami pri izvajanju lumbalnih punkcij ali drugi pod njihovim nadzorom.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 100 mg tofersena na zdravljenje.
Zdravljenje s tofersenom je treba začeti s 3 polnilnimi odmerki, ki se dajejo v 14-dnevnih presledkih.
Vzdrževalni odmerek je treba nato dajati enkrat na vsakih 28 dni.
Izpuščeni ali odloženi odmerki
Če drugi polnilni odmerek zamudite ali ga izpustite, je treba tofersen uporabiti čim prej, tretji polnilni odmerek pa je treba dati čez 14 dni.
Če tretji polnilni odmerek zamudite ali ga izpustite, je treba tofersen uporabiti čim prej, prvi vzdrževalni odmerek pa je treba dati čez 28 dni.
Če vzdrževalni odmerek zamudite ali ga izpustite, je treba tofersen uporabiti čim prej. Naslednje vzdrževalne odmerke je treba nato dajati enkrat na vsakih 28 dni od zadnjega odmerka.
Trajanje zdravljenja
Potrebo po nadaljevanju zdravljenja je treba redno preverjati in obravnavati individualno glede na bolnikovo klinično sliko in odziv na zdravljenje.
Posebne populacije
Starejši
Izkušnje z uporabo tofersena pri starejših so omejene. Na podlagi razpoložljivih kliničnih podatkov je pričakovano, da bosta učinkovitost in varnost tofersena podobni kot pri drugih preučevanih starostnih skupinah.
Ni dokazov, da bi bilo treba odmerek tofersena prilagoditi glede na starost.
Ledvična okvara
Tofersena niso preučevali pri bolnikih z ledvično okvaro.
Jetrna okvara
Tofersena niso preučevali pri bolnikih z jetrno okvaro.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Qalsody pri otrocih, starih manj kot 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Qalsody je namenjeno za intratekalno uporabo z lumbalno punkcijo.
-
Intratekalni dostop je priporočljivo zagotoviti pred odstranitvijo plastičnega pokrovčka z viale
in pripravo odmerka tofersena.
-
Tik pred dajanjem je treba z viale odstraniti plastični pokrovček in na injekcijsko brizgo pritrditi iglo, ki ni namenjena spinalni anesteziji, da se tofersen odvzame iz viale. Igla injekcijske brizge se vstavi v vialo skozi sredino tesnila in iz viale odvzame zahtevani odmerek 15 ml (kar je enakovredno 100 mg).
- Zdravila Qalsody se ne sme redčiti.
- Zunanji filtri, vključno z bakterijskimi filtri ali filtri za delce, niso potrebni.
- Pred dajanjem tofersena je priporočljivo z iglo za lumbalno punkcijo odvzeti približno 10 ml likvorja.
- Tofersen se daje v obliki 1 do 3 minute trajajoče intratekalne bolusne injekcije z iglo za lumbalno punkcijo.
Navodila glede postopka priprave:
- Glede na klinično stanje bolnika, se lahko razmisli o sedaciji.
- Glede na klinično stanje bolnika, se lahko za usmerjanje intratekalnega dajanja tofersena razmisli o uporabi slikovnega vodenja.
- Preden se odstrani pokrovček na aluminijastem tesnilu viale, je treba potrditi, da je bolnik pripravljen na dajanje. Neodprto vialo lahko vrnete v hladilnik; za skupni dovoljeni čas shranjevanja neodprte viale v hladilniku glejte poglavje 6.3.
- Da bi se izognili resnim zapletom, povezanih s postopkom, je treba pred in po intratekalni injekciji bolnike oceniti glede morebitnih stanj, povezanih z lumbalno punkcijo.
Po injiciranju se priporoča standardna oskrba po lumbalni punkciji.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Postopek lumbalne punkcije
Pri lumbalni punkciji obstaja tveganje neželenih učinkov (npr. glavobol, bolečine v hrbtu, sindrom po lumbalni punkciji, okužba).
Mielitis in/ali radikulitis
Pri bolnikih, ki so se zdravili s tofersenom, so poročali o resnih primerih mielitisa in radikulitisa. Če se pojavijo simptomi, ki ustrezajo tem neželenim učinkom, je treba začeti diagnostično oceno in zdravljenje v skladu s standardno oskrbo.
Povečan intrakranialni tlak in/ali edem papile
Pri bolnikih, ki so se zdravili s tofersenom, so poročali o resnih primerih povečanega intrakranialnega tlaka in/ali edema papile. Če se pojavijo simptomi, ki ustrezajo tem neželenim učinkom, je treba začeti diagnostično oceno in zdravljenje v skladu s standardno oskrbo.
Trombocitopenija in motnje koagulacije
Po subkutanem ali intravenskem dajanju protismiselnih oligonukleotidov so opazili trombocitopenijo in motnje koagulacije, vključno z akutno hudo trombocitopenijo. Če je klinično indicirano, je pred dajanjem tofersena priporočljivo opraviti laboratorijske preiskave trombocitov in koagulacije.
Ledvična toksičnost
Po subkutanem ali intravenskem dajanju protismiselnih oligonukleotidov so opazili ledvično toksičnost. Če je klinično indicirano, se priporoča testiranje beljakovin v urinu (po možnosti z vzorcem prvega jutranjega urina). Pri vztrajno zvišanih vrednostih beljakovin v urinu je treba razmisliti o nadaljnji oceni.
Pomožne snovi
Natrij
To zdravilo vsebuje 52 mg natrija na 15 ml, kar je enako 3 % največjega dnevnega vnosa natrija s hrano za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Kalij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (39 mg) kalija na 15 ml odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez kalija’.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Sočasna uporaba drugih intratekalnih zdravil s tofersenom ni bila ocenjena in varnost teh kombinacij
ni znana.
Tofersen ni induktor ali zaviralec oksidativne presnove, ki jo posreduje CYP450, zato naj ne bi vplival na druga zdravila, ki medsebojno delujejo na te presnovne poti.
Nosečnost
Podatkov o uporabi tofersena pri nosečnicah ni. Študije na živalih, v katerih tofersen ni farmakološko aktiven, ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Uporaba tofersena ni priporočljiva pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Dojenje
Podatkov o uporabi tofersena med dojenjem pri ljudeh ni. Razpoložljivi farmakodinamični podatki pri živalih so pokazali izločanje tofersena v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za novorojenčka/dojenčka ne moremo izključiti.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja s tofersenom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o možnih vplivih na sposobnost razmnoževanja pri ljudeh ni. Študije toksičnosti na živalih ne kažejo, da bi imel tofersen škodljive učinke na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).
Tofersen ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike, pri katerih se ob uporabi
tofersena pojavijo motnje vida, je treba opozoriti, naj se izogibajo vožnji ali upravljanju strojev.
Povzetek varnostnega profila
Resni neželeni učinki pri udeležencih, ki so prejemali tofersen, so bili mielitis (4,1 %), zvišanje intrakranialnega tlaka in/ali edem papile (2,7 %), radikulitis (1,4 %) in aseptični meningitis (1,4 %). Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali udeleženci, ki so se zdravili s tofersenom v odmerku 100 mg (n = 147), so bili bolečina (68,7 %), artralgija (36,7 %), utrujenost (30,6 %), povečano število levkocitov v likvorju (27,9 %), zvečane vrednosti beljakovin v likvorju (26,5 %), mialgija (22,4 %) in zvišana telesna temperatura (20,4 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1 000 do <1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1: Neželeni učinki pri udeležencih, zdravljenih z zdravilom Qalsody v študiji 101 in
študiji 102
| Organski sistem | Neželeni učinek | Pogostnost |
| Bolezni živčevja | povečano število levkocitov vlikvorju* | zelo pogosti |
| zvečane vrednosti beljakovin vlikvorju | zelo pogosti | |
| edem papile‡ | pogosti | |
| nevralgija | pogosti | |
| aseptični meningitis†† | pogosti | |
| radikulitis† | pogosti | |
| mielitis§ | pogosti | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija | zelo pogosti |
| mialgija | zelo pogosti | |
| mišično-skeletna togost | pogosti | |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | bolečina‡‡ | zelo pogosti |
| utrujenost | zelo pogosti | |
| zvišana telesna temperatura | zelo pogosti |
* Povečano število levkocitov v likvorju vključuje prednostna izraza povečano število levkocitov v likvorju in pleocitoza.
† Radikulitis vključuje prednostna izraza radikulopatija in lumbalna radikulopatija.
‡ Edem papile vključuje prednostna izraza edem papile in zvišan intrakranialni tlak. Glejte diskusijo v poglavju Opis
izbranih neželenih učinkov.
§ Mielitis vključuje prednostne izraze mielitis, transverzni mielitis in nevrosarkoidoza. Glejte diskusijo v poglavju Opis
izbranih neželenih učinkov.
†† Aseptični meningitis vključuje prednostna izraza kemični meningitis in aseptični meningitis. Glejte diskusijo v poglavju
Opis izbranih neželenih učinkov.
‡‡ Bolečina vključuje prednostne izraze bolečina, bolečina v hrbtu in bolečina v okončini.
Opis izbranih neželenih učinkov
Postopek lumbalne punkcije
Ugotovili so neželene učinke, povezane z uporabo tofersena z lumbalno punkcijo. Neželeni učinki, ki so pogosto povezani z lumbalno punkcijo, so glavobol, bolečina v hrbtu, sindrom po lumbalni punkciji, infekcija. Pogostnost in resnost teh dogodkov sta skladni z dogodki, ki jh pričakujemo po lumbalni punkciji.
Mielitis in/ali radikulitis
V kliničnih študijah je 6 udeležencev, ki so prejemali tofersen 100 mg, poročalo o resnih reakcijah mielitisa (4,1 %). Število odmerkov tofersena, prejetih pred pojavom mielitisa, je bilo od 5 do
58 odmerkov. Štirje udeleženci so bili simptomatski, 2 pa asimptomatska. Vseh 6 udeležencev je imelo nenormalne izvide slikanja z magnetno resonanco (MRI - magnetic resonance imaging), povezane z dogodkom. Pri dveh udeležencih, ki sta prekinila zdravljenje, je dogodek po prekinitvi zdravljenja izzvenel. Pri preostalih štirih udeležencih dogodek ni povzročil prekinitve zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Dva udeleženca, ki sta prejemala tofersen 100 mg, sta poročala o resnih reakcijah radikulitisa (1,4 %). Število odmerkov tofersena, prejetih pred pojavom radikulitisa, je bilo od 1 odmerka do 24 odmerkov. Obe reakciji sta bili simptomatski. En udeleženec je imel nenormalen izvid MRI, povezan z dogodkom, en udeleženec pa je imel normalen izvid MRI. Noben udeleženec ni prekinil zdravljenja. Reakcije so izzvenele s posledicami pri enem udeležencu in brez posledic pri drugem udeležencu (glejte poglavje 4.4).
Zvišan intrakranialni tlak in/ali edem papile
Štirje udeleženci, ki so prejemali tofersen 100 mg, so poročali o resnih reakcijah zvišanega intrakranialnega tlaka in/ali edema papile (2,7 %). Število odmerkov tofersena, prejetih pred pojavom povišanega intrakranialnega tlaka in/ali edema papile, je bilo od 7 do 18 odmerkov. Vse 4 reakcije zvišanega intrakranialnega tlaka in/ali edema papile so bile simptomatske. Pri štirih udeležencih je bil
izvid MRI brez izsledkov, povezanih z dogodkom. Ena reakcija je nazadnje privedla do trajne prekinitve zdravljenja s tofersenom, ena reakcija pa do začasne prekinitve zdravljenja s tofersenom. Vse reakcije so bile obvladljive s standardno oskrbo (glejte poglavje 4.4).
Aseptični ali kemični meningitis
Dva udeleženca, ki sta prejemala tofersen 100 mg, sta poročala o resnih reakcijah aseptičnega ali kemičnega meningitisa (1,4 %). Število odmerkov tofersena, prejetih pred pojavom aseptičnega ali kemičnega meningitisa, je bilo od 5 do 7 odmerkov. Obe reakciji aseptičnega ali kemičnega meningitisa sta bili simptomatski. Pri enem udeležencu je bil izvid MRI brez izsledkov, povezanih z dogodkom. En udeleženec je prenehal zdravljenje s tofersenom, drugi pa ne.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Qalsody 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na živčevje, oznaka ATC: N07XX22
SOD1-ALS je primarno avtosomno dominantna bolezen, ki prizadene približno 2 % populacije z ALS. Mutacije v genu SOD1 povzročijo kopičenje toksične oblike proteina SOD1. Ugotovljenih je bilo več kot 200 edinstvenih mutacij SOD1, povezanih z ALS, z mediano trajanja bolezni približno 2,3 leta.
Mehanizem delovanja
Človeški gen SOD1 kodira velike količine dimernega encima, imenovanega baker/cink superoksid dismutaza (Cu/ZnSOD ali SOD1), ki katalizira transmutacijo superoksida (O -) v kisik (O ) in vodikov
2 2
peroksid (H2O2). Pri bolnikih s SOD1-ALS mutacije v genu SOD1 povzročijo kopičenje toksične oblike proteina SOD1, kar povzroči poškodbe aksonov in nevrodegeneracijo.
Tofersen je protismiselni oligonukleotid (ASO - antisense oligonucleotide), ki je komplementaren delu 3′ neprevedene regije (3′UTR) mRNA za človeški SOD1 in se veže na mRNA po Watson-Crickovem pravilu baznih parov (hibridizacija). Ta hibridizacija tofersena s sorodno mRNA povzroči razgradnjo mRNA za SOD1, ki jo posreduje RNaza-H, kar zmanjša količino sinteze proteinov SOD1.
Farmakodinamični učinki
Skupna vrednost proteina SOD1 v likvorju
Skupno vrednost SOD1 v likvorju so merili v študijah 101, del C (VALOR) in 102 kot posredno
merilo stopnje, do katere se učinkovina veže na svojo tarčo.
V študiji 101, del C, so v 28. tednu pri skupini, ki je prejemala tofersen, opazili 35-odstotno zmanjšanje skupne vrednosti proteina SOD1 v likvorju (razmerje geometrijskih sredin glede na izhodiščno vrednost) v primerjavi z 2-odstotnim zmanjšanjem glede na izhodiščno vrednost pri
ustreznih udeležencih, ki so v populaciji ITT prejemali placebo (razlika v razmerjih geometrijskih sredin za tofersen v primerjavi s placebom: 34 % (95-% IZ: 23 %; 43 %)). Skupna vrednost SOD1 v likvorju se je zmanjševala do približno 56. dne, nato pa se je zmanjšanje ohranilo skozi čas.
Biomarker plazemska lahka veriga nevrofilamentov (NfL)
Plazemsko lahko verigo nevrofilamentov (NfL - neurofilament light chain) so merili v študijah 101, del C (VALOR) in 102 kot marker aksonske poškodbe in nevrodegeneracije.
V študiji 101, del C, se je v 28. tednu pri udeležencih, ki so prejemali tofersen (ITT), povprečna plazemska NfL zmanjšala za 55 % (razmerje geometrijskih sredin glede na izhodiščno vrednost), medtem ko se je v skupini s placebom povečala za 12 % (razlika v razmerjih geometrijskih sredin za tofersen v primerjavi s placebom: 60 % (95-% IZ: 51 %; 67 %)). Vrednosti NfL v plazmi so se zmanjševale do približno 113. dne, nato pa se je zmanjšanje ohranilo skozi čas. Zmanjšanje NfL v likvorju je bilo skladno z zmanjšanjem, ki so ga opazili v plazmi.
Slika 1: Študija 101, del C in študija 102: prilagojeno razmerje geometrijskih sredin
plazemske NfL glede na izhodiščne vrednosti GNeaojmeatnrijčšni kovsardedrantjerarazmzmerejrajegLeoSmgeletrdiejsnkaihvsrreeddnionst NfL v plazmi ob izhodiščuplazemske NfL glede na izhodiščne vrednosti po tednih študije za populacijo ITT
placebo + tofersen 100 mg z odloženim začetkom n = tofersen 100 mg z zgodnjim začetkom n =
placebo + tofersen 100 mg z odloženim začetkom (N = 36) tofersen 100 mg z zgodnjim začetkom (N = 72)
Tedni od izhodišča 233AS101, del C
0,25
0,50
0,75
1,00
1,25
1,50
Okrajšave: NfL = lahka veriga nevrofilamentov; ANCOVA = analiza kovariance (analysis of covariance); MI = večkratna imputacija; LS = najmanjši kvadrat (least square).
Opomba 1: Izhodišče je opredeljeno kot vrednost na 1. dan pred klinično študijo zdravila. Če vrednost prvega dne manjka, se kot izhodiščna vrednost uporabi vrednost (vključno s presejalnim obiskom), ki je najbližja prvemu odmerku in je bila izmerjena pred njim.
Opomba 2: Vrednosti pod mejo določljivosti (BLQ - below limit of quantitation) so pri izračunih nastavljene na polovico spodnje meje določljivosti (LLOQ - lower limit of quantitation, 4,9 pg/ml). Za manjkajoče podatke se uporablja večkratna imputacija.
Opomba 3: Analiza ITT temelji na modelu ANCOVA z naravno logaritemsko transformacijo podatkov. Model vključuje sospremenljivke za ustrezno izhodiščno vrednost, tj. logaritemsko vrednost, izhodiščno trajanje bolezni od začetka simptomov in uporabo riluzola ali edaravona.
Opomba 4: V spodnji tabeli je predstavljeno število udeležencev z nemanjkajočimi opazovanimi podatki pri vsakem
obisku.
Elektrofiziologija srca
V študiji 101, del C so bile meritve EKG in vrednosti v skupini s tofersenom 100 mg (n = 41) podobne kot v skupini s placebom (n = 34). Pojavnost nepravilnosti pri meritvah EKG je bila večja v skupini s tofersenom v primerjavi s skupino s placebom. Pri 8 udeležencih (11,3 %) v skupini s tofersenom je bilo, v primerjavi z 2 udeležencema (5,6 %) v skupini s placebom, ugotovljeno največje povečanje od izhodiščne vrednosti v Fridericiajevi formuli (QTcF) > 30 do 60 ms. Klinični pomen tega neravnovesja ni znan. Pri nobenem udeležencu v skupini s tofersenom ali placebom se interval QTcF v primerjavi z izhodiščno vrednostjo ni povečal za več kot 60 ms. Pri nobenem udeležencu interval QTcF po izhodiščni vrednosti ni bil večji od 480 ms.
Imunogenost
Zelo pogosto so bila zaznana protitelesa proti zdravilu (ADA – anti-drug antibodies). Dokazov o
vplivu ADA na učinkovitost ali varnost niso opazili. Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost tofersena je bila ocenjena v 28-tedenski randomizirani, dvojno slepi, s placebom
nadzorovani klinični študiji (študija 101, del C) pri udeležencih, starih od 23 do 78 let, z oslabelostjo zaradi ALS in mutacijo SOD1, potrjeno v centralnem laboratoriju. Sto osem (108) udeležencev je bilo naključno izbranih v razmerju 2:1 za zdravljenje s tofersenom 100 mg ali placebom 24 tednov (3 polnilni odmerki, ki jim je sledilo 5 vzdrževalnih odmerkov). Ocenjenih je bilo dvainštirideset (42) edinstvenih mutacij SOD1, med katerimi so bile najpogostejše p.Ile114Thr (n = 20), p.Ala5Val (n = 17), p.Gly94Cys (n = 6) in p.His47Arg (n = 5). Sočasna uporaba riluzola in/ali edaravona je bila dovoljena udeležencem, ki so prejemali stabilen odmerek riluzola vsaj 30 dni oziroma stabilen odmerek edaravona vsaj 60 dni pred začetkom študije.
Izhodiščne značilnosti bolezni v celotni populaciji z namenom zdravljenja (ITT) so bile na splošno podobne pri udeležencih, zdravljenih s tofersenom (n = 72), in udeležencih, ki so prejemali placebo (n = 36), z izhodiščno skupno oceno po Dopolnjeni funkcijski ocenjevalni lestvici za bolnike z ALS (ALSFRS-R - ALS Functional Rating Scale-Revised) 36,9 (SD: 5,9) v skupini s tofersenom in 37,3 (SD: 5,81) v skupini s placebom. Skupina s tofersenom je imela krajši mediani čas od pojava
simptomov (11,4 meseca; razpon: 1,7; 145,7) v primerjavi s skupino s placebom (14,6 meseca; razpon: 2,4; 103,2) in višjo mediano izhodiščno raven plazemske NfL (78,5 pg/ml; razpon 5 do 329) v primerjavi s skupino s placebom (64,6 pg/ml; razpon: 8 do 370).
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila sprememba skupnega rezultata na lestvici ALSFRS-R od izhodiščne vrednosti do 28. tedna. Rezultati so bili številčno ugodnejši za tofersen, vendar niso bili statistično značilni (populacija ITT: prilagojena povprečna razlika med tofersenom in placebom [95-% IZ]: 1,4 [-1,3; 4,1]). Številčno večje razlike med tofersenom in placebom so po 28 tednih opazili pri bolnikih z izhodiščnimi vrednostmi NfL nad mediano [povprečna razlika (95-% IZ) 3,9 (-1,0; 8,9)] v primerjavi z bolniki z izhodiščnimi vrednostmi NfL pod mediano [0,6 (-1,3; 4,2)] Sekundarni klinični rezultati prav tako niso bili statistično značilni.
Za dolgoročno spremljanje, so imeli udeleženci, ki so zaključili del C študije 101, možnost vključitve v odprto podaljšano študijo (študija 102), v kateri so vsi udeleženci prejeli 100 mg tofersena. Skupno se je v študijo 102 vključilo 95 (88 %) udeležencev, n = 63 v skupini z zgodnjim začetkom
(skupina ES: udeleženci, randomizirani na tofersen v delu C študije 101) in n = 32 v skupini s placebom/odloženim začetkom (skupina DS: udeleženci, randomizirani na placebo v delu C študije 101). V času končne integrirane analize je študijo 102 zaključilo 33,3 % (12/36) udeležencev v skupini s placebom/odloženim začetkom in 47,2 % (34/72) udeležencev v skupini z zgodnjim začetkom, pri čemer je bil mediani čas možnega spremljanja v obeh študijah 4,9 leta (razpon: 3,6 do 5,4 leta).
Zgodnejši začetek zdravljenja s tofersenom (skupina ES) je bil povezan s trendi zmanjšanja upada na lestvici ALSFRS-R, odstotka predvidene SVC in kompozitne ocene HHD v primerjavi s placebom/odloženim začetkom zdravljenja s tofersenom (skupina DS), čeprav razlike niso bile statistično značilne.
Zgodnejši začetek zdravljenja s tofersenom (skupina ES) je bil povezan z navideznim zmanjšanjem tveganja za smrt ali trajno ventilacijo (razmerje tveganja [95 % IZ]: 0,64 [0,28; 1,46]) in tveganja za smrt (razmerje tveganja [95 % IZ]: 0,52 [0,20; 1,36]). Mediana časa do dogodka ni bilo mogoče oceniti zaradi omejenega števila opaženih dogodkov. Med udeleženci v integrirani analizi dela C študije 101 in študije 102, pri katerih je bila večja verjetnost za hitrejše napredovanje bolezni (na podlagi višjih ravni NfL v plazmi ob izhodišču), je bila mediana časa do smrti ali trajne ventilacije v skupini ES 253,6 tedna v primerjavi s 76,0 tedna v skupini s placebom/odloženim začetkom zdravljenja.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij s tofersenom za vse podskupine pediatrične populacije z ALS (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Zdravilo je pridobilo dovoljenje za promet v „izjemnih okoliščinah“. To pomeni, da zaradi redkosti bolezni ni bilo mogoče pridobiti vseh podatkov o zdravilu. Evropska agencija za zdravila bo vsako leto ponovno pregledala vse nove podatke, ki bodo na voljo. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Farmakokinetika posamičnih in večkratnih odmerkov tofersena, danega z intratekalno injekcijo, je bila opredeljena v plazmi in likvorju odraslih udeležencev z ALS z mutacijo SOD1 ter v tkivu iz obdukcij umrlih udeležencev klinične študije (n = 3).
Absorpcija
Maksimalno najmanjšo koncentracijo v likvorju je dosegel pri tretjem odmerku, ki je bil zadnji odmerek v polnilnem obdobju. Pri mesečnem odmerjanju po polnilni fazi je bilo kopičenje majhno ali ga ni bilo (razmerje kopičenja je manj kot 2-kratno). Tofersen iz likvorja hitro pride v sistemski obtok, mediani čas do največje koncentracije (Tmax) v plazmi znaša od 2 do 6 ur po intratekalnem (i.t.) dajanju. Po mesečnem vzdrževalnem odmerjanju ni prišlo do kopičenja pri meritvah plazemske izpostavljenosti (Cmax in AUC).
Porazdelitev
Po intratekalnem dajanju se je tofersen obsežno porazdelil po centralnem živčnem sistemu in dosegel terapevtsko raven v ciljnih tkivih hrbtenjače. Mediana vrednost AUC v plazmi pri 100 mg (podatki iz študije 101, del C) po prvem odmerku je bila 13973,1 ng/ml*h; mediana največje plazemske koncentracije (Cmax) pa je bila 824,3 ng/ml in se je pojavila 4-6 ur po odmerku. V študijah 101 in 102 je bila mediana volumna porazdelitve v plazmi ocenjena na 48,7 l (124 % KV), v skupini z odmerkom 100 mg pa na 43,0 l (123 % KV). Analiza farmakokinetike kaže, da se intratekalno (i.t.) uporabljen tofersen obsežno porazdeli v tkivih centralnega živčnega sistema (CNS) in hitro preide iz likvorja v sistemski obtok.
Vezava na plazemske beljakovine
Tofersen se pri klinično pomembnih ali večjih plazemskih koncentracijah (0,1 in 3 µg/ml) močno veže na človeške plazemske beljakovine (≥ 98 %), kar omejuje glomerulno filtracijo in zmanjšuje izločanje učinkovine z urinom. Verjetnost medsebojnega delovanja zdravil zaradi tekmovanja za vezavo na plazemske beljakovine je zelo majhna.
Biotransformacija
Tofersen se presnavlja s hidrolizo, posredovano z eksonukleazo (3'- in 5'), in ni substrat za encime CYP450 ali njihov inhibitor oziroma induktor.
Izločanje
Pričakuje se, da se nespremenjeni tofersen in njegovi presnovki primarno izločajo z urinom. Čeprav pri ljudeh ni mogoče izmeriti razpolovnega časa v tkivu CNS, so v tkivu CNS opic vrste cynomolgus izmerili povprečni končni razpolovni čas izločanja, ki je znašal 31 do 40 dni. Mediana plazemskega očistka pri udeležencih v študijah 101 in 102 je bila ocenjena na 8,20 l/h (47,3 % KV), pri odmerku 100 mg pa na 6,02 l/h (48,2 % KV).
Linearnost/nelinearnost
V likvorju se farmakokinetika intratekalno uporabljenega tofersena pri odmerkih od 20 mg do 100 mg
poveča manj kot sorazmerno z odmerkom.
V plazmi se farmakokinetika intratekalno uporabljenega tofersena pri odmerkih od 20 mg do 100 mg
poveča več kot sorazmerno z odmerkom.
Imunogenost
Kaže, da prisotnost protiteles proti zdravilu (ADA) zmanjšuje plazemski očistek za 37,9 %.
Značilnosti pri posebnih populacijah bolnikov
Starejši
Od 166 bolnikov, ki so v kliničnih študijah prejemali tofersen, je bilo 22 bolnikov starih 65 let in več, vključno z dvema bolnikoma, starima 75 let in več. Med temi bolniki niso opazili splošnih razlik v klinični farmakokinetiki, vendar so podatki omejeni.
Ledvična okvara
Farmakokinetike tofersena pri bolnikih z ledvično okvaro niso preučevali.
Jetrna okvara
Farmakokinetike tofersena pri bolnikih z jetrno okvaro niso preučevali.
Farmacevtski podatki - Qalsody 100 mg
natrijev hidrogenfosfat kalijev klorid
kalcijev klorid dihidrat magnezijev klorid heksahidrat natrijev klorid
natrijev dihidrogenfosfat dihidrat voda za injekcije
60 mesecev
Pogoji začasnega shranjevanja
Viala zdravila Qalsody se lahko v originalni ovojnini shranjuje do 14 dni pri sobni temperaturi (shranjujte pri temperaturi do 30 °C).
Neodprte viale zdravila Qalsody je mogoče po potrebi vzeti iz hladilnika in jih vanj vrniti. Neodprte viale je mogoče jemati iz originalne ovojnine največ 6 dni in jih shranjevati pri sobni temperaturi za največ 6 ur na dan.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje začasnega shranjevanja neodprtih vial zdravila glejte poglavje 6.3.
20 ml viala iz prozornega stekla tipa I z zamaškom iz klorobutilne gume in aluminijasto prekrivno zaporko s snemljivim plastičnim gumbom.
Zdravilo Qalsody je na voljo v pakiranju z 1 vialo.
Pri pripravi in intratekalnem dajanju tofersena je treba uporabljati aseptično tehniko.
Samo za enkratno uporabo.
Navodila za pripravo viale:
-
Pred uporabo ohlajeno vialo pustite, da se segreje na sobno temperaturo (25 °C) brez uporabe zunanjih virov toplote.
-
Viale ne smete stresati.
-
Zdravilo Qalsody ne vsebuje konzervansov. Ko raztopino potegnete v injekcijsko brizgo, jo je treba takoj uporabiti (v 4 urah po odstranitvi iz hladilnika) pri sobni temperaturi, v nasprotnem primeru jo je treba zavreči.
-
Preden raztopino z brizgo potegnete iz viale, jo je treba vizualno pregledati. Raztopina ne sme vsebovati vidnih delcev. Uporabiti smete samo bistro in brezbarvno do rahlo rumeno raztopino. V nasprotnem primeru viale ne smete uporabiti.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.