Rak dojke

Docetaksel Sandoz je v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom indiciran za adjuvantno zdravljenje bolnic z

• operabilnim rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami,

• operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami.

  Pri bolnicah z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami mora biti adjuvantno zdravljenje omejeno na bolnice, ki so primerne za prejemanje kemoterapije v skladu z mednarodnimi merili za primarno zdravljenje zgodnjega raka dojke (glejte poglavje 5.1).

  Docetaksel Sandoz v kombinaciji z doksorubicinom je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki zaradi te bolezni še niso prejemale citotoksičnega zdravljenja.

  Docetaksel Sandoz v monoterapiji je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, pri katerih predhodno citotoksično zdravljenje ni bilo uspešno. Predhodna kemoterapija mora vključevati antraciklin ali alkilirajočo učinkovino.

  Docetaksel Sandoz je indiciran v kombinaciji s trastuzumabom za zdravljenje bolnic z metastatskim rakom dojke, katerih tumorji imajo čezmerno izražen HER-2 in ki predhodno niso bile zdravljene s kemoterapijo za metastatsko bolezen.

  Docetaksel Sandoz v kombinaciji s kapecitabinom je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke po neuspešni citotoksični kemoterapiji. Predhodna kemoterapija bi morala vključevati antraciklin.

  Nedrobnocelični pljučni rak

  Docetaksel Sandoz je indiciran za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim

  nedrobnoceličnim pljučnim rakom, pri katerih predhodna kemoterapija ni bila uspešna.

  Docetaksel Sandoz v kombinaciji s cisplatinom je indiciran za zdravljenje kirurško neodstranljivega, lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka pri bolnikih, ki zaradi te bolezni še niso prejemali kemoterapije.

  Rak prostate

  Docetaksel Sandoz je v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom indiciran za zdravljenje

  bolnikov z metastatskim hormonsko neodzivnim rakom prostate.

  Adenokarcinom želodca

  Docetaksel Sandoz je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indiciran za zdravljenje bolnikov z metastatskim adenokarcinomom želodca, vključno z adenokarcinomom na gastroezofagealnem prehodu, ki predhodno še niso bili zdravljeni s kemoterapijo za metastatsko bolezen.

  Rak glave in vratu

  Docetaksel Sandoz je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indiciran za indukcijsko

  zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ploščatoceličnim karcinomom glave in vratu.

Docetaksel se sme uporabljati le v enotah, specializiranih za citotoksično kemoterapijo in samo pod nadzorom zdravnika, izkušenega na področju onkološke kemoterapije (glejte poglavje 6.6).

Odmerjanje

Pri zdravljenju bolnikov z rakom dojke, nedrobnoceličnega pljučnega raka, raka želodca ter raka glave in vratu lahko kot premedikacijo dajemo peroralne kortikosteroide, kot je deksametazon 16 mg na dan (npr. 8 mg dvakrat dnevno) v trajanju treh dni, in sicer z začetkom 1 dan pred aplikacijo docetaksela, razen v primeru kontraindikacij (glejte poglavje 4.4).

Pri zdravljenju bolnikov z metastatskim, proti kastraciji odpornim rakom prostate, je v primeru sočasne uporabe prednizona ali prednizolona priporočena premedikacija s peroralnim deksametazonom 8 mg, 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (glejte poglavje 4.4).

Za zdravljenje bolnikov z metastatskim, hormonsko občutljivim rakom prostate je ne glede na sočasno

uporabo prednizona ali

prednizolona priporočena premedikacija z 8 mg deksametazona peroralno 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infundiranjem docetaksela (glejte poglavje 4.4).

Za ublažitev tveganja hematološke toksičnosti se lahko profilaktično uporabi G-CSF (granulocyte- colony stimulating factor, granulocitne kolonije stimulirajoči faktor).

Docetaksel dajemo v obliki enourne infuzije vsake tri tedne.

Rak dojke

Pri dopolnilnem zdravljenju bolnic z operabilnim rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami in z negativnimi bezgavkami, je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m², apliciran eno uro po doksorubicinu 50 mg/m² in ciklofosfamidu 500 mg/m² vsake tri tedne v 6 ciklih (režim TAC) (glejte tudi »Prilagajanje odmerka med zdravljenjem«).

Za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke je priporočeni odmerek docetaksela v monoterapiji 100 mg/m². Kot zdravljenje prve izbire se docetaksel 75 mg/m² daje v kombinaciji z doksorubicinom (50 mg/m²).

V kombinaciji s trastuzumabom je priporočeni odmerek docetaksela 100 mg/m² vsake tri tedne, s tedensko aplikacijo trastuzumaba. V osrednji raziskavi so s prvo infuzijo docetaksela začeli dan po prvem odmerku trastuzumaba. Nadaljnje odmerke docetaksela so aplicirali takoj po zaključku infuzije trastuzumaba, če so bolniki predhodni odmerek trastuzumaba dobro prenašali. Za odmerjanje in dajanje trastuzumaba, prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

V kombinaciji s kapecitabinom je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m² na tri tedne, kombiniran s kapecitabinom 1.250 mg/m² dvakrat na dan (v 30 minutah po obroku) 2 tedna, čemur sledi enotedenski premor. Za izračun odmerka kapecitabina glede na telesno površino glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

Nedrobnocelični pljučni rak

Pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki v preteklosti še niso prejemali kemoterapije, je priporočena shema odmerjanja docetaksela v odmerku 75 mg/m², ki mu takoj sledi cisplatin v odmerku 75 mg/m², apliciran v 30–60 minutah. Za zdravljenje po neuspešni predhodni na platini temelječi kemoterapiji je priporočeni odmerek 75 mg/m² v monoterapiji.

Rak prostate

Metastatski, proti kastraciji odporen rak prostate

Priporočeni odmerek docetaksela je 75 mg/m². Neprekinjeno dajemo prednizon ali prednizolon v odmerku 5 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 5.1).

Metastatski, hormonsko občutljiv rak prostate

Priporočeni odmerek docetaksela je 75 mg/m² na 3 tedne 6 ciklusov. Nepretrgano je mogoče

uporabljati 5 mg prednizona ali prednizolona peroralno dvakrat na dan.

Adenokarcinom želodca

Priporočeni odmerek docetaksela je 75 mg/m² v obliki enourne infuzije, ki mu sledi cisplatin 75 mg/m² v obliki eno- do triurne infuzije (oboje samo 1. dan); temu sledi 5-fluorouracil 750 mg/m² na dan v obliki 24-urne stalne infuzije 5 dni, z začetkom ob koncu infuzije cisplatina.

Terapija se ponavlja na tri tedne. Pred aplikacijo cisplatina morajo bolniki prejeti premedikacijo z antiemetiki in ustrezno hidracijo. Za zmanjšanje tveganja za hematološke toksične učinke je treba profilaktično uporabiti G-CSF (glejte tudi »Prilagajanje odmerjanja med zdravljenjem«).

Rak glave in vratu

Bolniki morajo dobiti premedikacijo z antiemetiki in primerno hidracijo (pred in po dajanju cisplatina). Za zmanjšanje tveganja za hematološke toksične učinke se lahko profilaktično uporabi G- CSF. Vsi bolniki v krakih raziskav TAX 323 in TAX 324, ki so prejemali docetaksel, so profilaktično prejemali antibiotike.

• Indukcijska kemoterapija, ki ji sledi radioterapija (TAX 323)

  Za indukcijsko zdravljenje bolnikov z inoperabilnim lokalno napredovalim ploščatoceličnim karcinomom glave in vratu (SCCHN – squamous cell carcinoma of the head and neck), je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m² v obliki enourne infuzije, ki ji v prvem dnevu zdravljenja sledi cisplatin 75 mg/m² v obliki enourne infuzije, temu pa sledi 5-fluorouracil v obliki neprekinjene infuzije v odmerku 750 mg/m² na dan pet dni. Ta terapevtska shema se uporablja vsake 3 tedne v 4 ciklusih. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti radioterapijo.

• Indukcijska kemoterapija, ki ji sledi kemoradioterapija (TAX 324)

Za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim (če je kirurško neodstranljiv, če je verjetnost kirurške ozdravitve majhna ali v prizadevanju za ohranitev organa) ploščatoceličnim karcinomom glave in vratu (SCCHN) je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m² v obliki enourne intravenske infuzije 1. dan, ki mu sledi cisplatin 100 mg/m² v 30-minutni do 3-urni

infuziji in nato stalna intravenska infuzija 5-fluorouracila 1000 mg/m²/dan od 1. do 4. dneva. Ta shema zdravljenja se uporablja vsake 3 tedne v 3 ciklusih. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti še kemoradioterapijo.

Za spremembe odmerkov cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti

zdravila.

Prilagajanje odmerka med zdravljenjem

Splošno

Docetaksel je treba aplicirati, ko je število nevtrofilcev ≥ 1,5 x 10⁹ celic/l.

Pri bolnikih, pri katerih so se med zdravljenjem z docetakselom pojavili febrilna nevtropenija, zmanjšanje števila nevtrofilcev na < 0,5 x 10⁹ celic/l za več kot en teden, hude ali kumulativne kožne reakcije ali huda periferna nevropatija, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 100 mg/m² na 75 mg/m² oz. s 75 na 60 mg/m². Če se pri bolniku te reakcije pojavljajo tudi pri odmerku 60 mg/m², je treba zdravljenje prekiniti.

Dopolnilno zdravljenje raka dojke

Pri bolnicah, ki prejemajo docetaksel, doksorubicin in ciklofosfamid (TAC) za adjuvantno zdravljenje raka dojke, je treba upoštevati primarno profilakso z G-CSF. Bolnicam, pri katerih se razvije febrilna nevtropenija in/ali nevtropenična okužba, moramo zmanjšati odmerek docetaksela na 60 mg/m² v vseh naslednjih ciklih (glejte poglavji 4.8). Bolnicam, pri katerih se razvije stomatitis 3. ali 4. stopnje, moramo odmerek zmanjšati na 60 mg/m².

Sočasno zdravljenje s cisplatinom

Bolnikom, ki uvodoma prejemajo docetaksel v odmerku 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom in so imeli v predhodnem ciklusu zdravljenja najmanjše število trombocitov < 25 x 10⁹ celic/l, bolnikom, pri katerih se pojavi febrilna nevtropenija, in bolnikom z resnimi nehematološkimi toksičnimi učinki je treba odmerek docetaksela v naslednjih ciklusih zmanjšati na 65 mg/m². Za prilagoditve odmerjanja cisplatina glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Sočasno zdravljenje s kapecitabinom

• Za prilagoditve odmerka kapecitabina glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

• Pri bolnikih, pri katerih se prvič pojavijo toksični učinki 2. stopnje, ki trajajo še v času naslednjega zdravljenja z docetakselom/kapecitabinom, zdravljenje preložite, dokler se toksični učinki ne zmanjšajo na stopnjo od 0 do 1 ter znova uporabite 100 % prvotnega odmerka.

• Pri bolnikih, pri katerih se drugič pojavijo toksični učinki 2. stopnje ali prvič učinki 3. stopnje kadarkoli med ciklusom zdravljenja, zdravljenje preložite, dokler se toksični učinki ne zmanjšajo na stopnjo od 0 do 1, nato pa zdravljenje nadaljujte z docetakselom 55 mg/m².

• V primeru vsakega ponovnega pojava toksičnih učinkov ali pojava toksičnih učinkov 4. stopnje,

  odmerek docetaksela prekinite.

  Za prilagajanje odmerka trastuzumaba, glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

  Sočasno zdravljenje s cisplatinom in 5-fluorouracilom

  Če se kljub uporabi G-CSF pojavijo febrilna nevtropenija, dolgotrajna nevtropenija ali nevtropenična okužba, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m². Če se pojavijo nadaljnje epizode zapletene nevtropenije, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 60 na 45 mg/m². V primeru trombocitopenije 4. stopnje je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m². Bolniki ne smejo prejeti novih ciklusov zdravljenja z docetakselom, dokler se število nevtrofilcev ne poveča na > 1,5 x 10⁹ celic/l in število trombocitov na > 100 x10⁹ celic/l. Če ti toksični učinki trajajo, zdravljenje prekinite (glejte poglavje 4.4).

  Priporočeno prilagajanje odmerka v primeru toksičnih učinkov pri bolnikih, ki prejemajo docetaksel sočasno s cisplatinom in 5-fluorouracilom (5-FU):

  Toksični učinek

  Prilagoditev odmerka

  Driska 3. stopnje	Prvi pojav: zmanjšajte odmerek 5-FU za 20 %.Drugi pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 %.
  Driska 4. stopnje	Prvi pojav: zmanjšajte odmerka docetaksela in 5-FU za 20 %. Drugi pojav: prekinite zdravljenje.
  Stomatitis/mukozitis3. stopnje	Prvi pojav: zmanjšajte odmerek 5-FU za 20 %.Drugi pojav: med vsemi naslednjimi ciklusi opustite le 5-FU.Tretji pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 %.
  Stomatitis/mukozitis4. stopnje	Prvi pojav: med vsemi naslednjimi ciklusi opustite le 5-FU. Drugi pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 %.

  Za prilagoditve odmerjanja cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti obeh zdravil.

  V osrednjih preskušanjih SCCHN pri bolnikih, pri katerih so se pojavili nevtropenični zapleti (ki vključuje dolgotrajno nevtropenijo, fibrilno nevtropenijo ali okužbo), so priporočali, naj se v vseh naslednjih ciklusih za profilakso (na primer med 6. in 15. dnem) uporablja G-CSF.

  Posebne skupine bolnikov:

  Bolniki z okvaro jeter

  Glede na farmakokinetične podatke o samostojnem zdravljenju z docetakselom v odmerku 100 mg/m² je za bolnike, ki imajo povišano koncentracijo transaminaze (ALT, AST ali obe) nad 1,5-kratno zgornjo normalno vrednost (ZNV) in alkalno fosfatazo nad 2,5-kratno ZNV, priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m² (glejte poglavji 5.2). Pri bolnikih, ki imajo serumski bilirubin > ZNV in/ali ALT in AST > 3,5-kratno ZNV ter hkrati alkalno fosfatazo > 6-kratno ZNV, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksela ne sme uporabljati, če ni nujno potreben.

  V osrednjih kliničnih preskušanjih docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike s koncentracijami ALT in/ali AST > 1,5 x ZNV ter hkrati s koncentracijo alkalne fosfataze > 2,5 x ZNV in bilirubina > 1 x ZNV; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka in docetaksela se ne sme uporabljati, če ni nujno potreben. Za bolnike z okvaro jeter, zdravljene z docetakselom v kombinaciji za druge indikacije, ni podatkov.

  Pediatrična populacija

  Varnost in učinkovitost uporabe docetaksela pri otrocih z nazofaringealnim karcinomom, starih 1

  mesec do manj kot 18 let, še ni bila potrjena.

  Pri pediatrični populaciji uporaba tudi ni relevantna za naslednje indikacije: rak dojke, nedrobnocelični pljučni rak, rak prostate, rak želodca, rak glave in vratu. To ne vključuje manj diferenciranega nazofaringealnega karcinoma tip II in III.

  Starejši bolniki

  Glede na analizo farmakokinetike pri različnih populacijah ni posebnih navodil za uporabo pri

  starostnikih.

  V kombinaciji s kapecitabinom je pri bolnikih, starih 60 let ali več, priporočljivo začetni odmerek

  kapecitabina zmanjšati na 75 % (glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).

  Način uporabe

  Za navodila glede priprave in dajanja zdravila glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Docetaksela se ne sme uporabljati pri bolnikih z izhodiščnim številom nevtrofilcev < 1,5 x 10⁹ celic/l.

Docetaksela se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter, ker o uporabi pri njih ni podatkov

(glejte poglavji 4.4).

Če se sočasno z docetakselom uporabljajo še druga zdravila, je treba upoštevati tudi njihove

kontraindikacije.

Pri zdravljenju bolnikov z rakom dojke in nedrobnoceličnega pljučnega raka lahko tridnevna premedikacija s peroralnim kortikosteroidom, kot je deksametazon 16 mg na dan (npr. 8 mg dvakrat na dan), ki se začne 1 dan pred aplikacijo docetaksela, zmanjša pogostnost in resnost zastajanja tekočine ter resnost preobčutljivostnih reakcij; če ni kontraindicirana. Pri zdravljenju bolnikov z rakom prostate je premedikacija peroralni deksametazon 8 mg, apliciran 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (glejte poglavje 4.2).

Hematologija

Najpogostejši neželeni učinek docetaksela je nevtropenija. Število nevtrofilcev najbolj upade povprečno po 7 dneh, vendar je ta čas lahko krajši pri bolnikih, ki so že bili intenzivno zdravljeni. Vsem bolnikom, ki prejemajo docetaksel, je treba pogosto pregledovati celotno krvno sliko. Bolniki smejo ponovno prejeti docetaksel šele, ko se število nevtrofilcev znova zveča na vrednost ≥ 1,5 x 10⁹ celic/l (glejte poglavje 4.2).

Če se med zdravljenjem z docetakselom pojavi huda nevtropenija (< 0,5 x 10⁹ celic/l sedem ali več dni), je med naslednjimi ciklusi priporočljivo zmanjšati odmerek ali uporabiti ustrezne simptomatske ukrepe (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, ki so docetaksel prejemali sočasno s cisplatinom in 5-fluorouracilom (TCF), sta se febrilna nevtropenija in nevtropenična okužba redkeje pojavili, če so profilaktično prejemali G-CSF. Bolniki, ki prejemajo TCF, morajo profilaktično prejemati G-CSF za zmanjšanje tveganja za nevtropenične zaplete (febrilna nevtropenija, dolgotrajna nevtropenija ali nevtropenična okužba).

Bolnike, ki prejemajo TCF, je treba skrbno nadzirati (glejte poglavji 4.8).

Pri bolnikih, ki prejemajo docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (TAC), sta se febrilna nevtropenija in/ali nevtropenična okužba pojavili redkeje, kadar so bolniki prejeli primarno profilakso z G-CSF. Primarno profilakso z G-CSF je treba upoštevati pri bolnikih, ki prejemajo dodatno zdravljenje s TAC za raka dojke, za zmanjšanje tveganja za zapleteno nevtropenijo (febrilno nevtropenijo, dolgotrajno nevtropenijo ali nevtropenično okužbo). Bolnike, ki prejemajo TAC, je treba natančno nadzirati (glejte poglavji 4.8).

Gastrointestinalne reakcije

Previdnost je potrebna pri bolnikih z nevtropenijo, še posebej pri tveganjih za nastanek zapletov v prebavilih. Čeprav se je večina primerov pojavila med prvim ali drugim ciklom zdravljenja z docetakselom, se lahko enterokolitis razvije kadar koli in lahko privede do smrti že prvi dan, ko se pojavi. Bolnike je treba skrbno spremljati glede zgodnjih manifestacij resne gastrointestinalne toksičnosti (glejte poglavji 4.4 "Hematologija" in 4.8).

Preobčutljivostne reakcije

Bolnike je treba skrbno opazovati glede preobčutljivostnih reakcij, zlasti med prvim in drugim infundiranjem. Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela, zato mora biti na voljo vse, kar je potrebno za zdravljenje hipotenzije in bronhospazma. V primeru blažjih preobčutljivostnih reakcij, npr. rdečine ali lokalnih kožnih reakcij, zdravljenja ni treba prekiniti. V primeru hudih reakcij, npr. hude hipotenzije, bronhospazma ali generaliziranega izpuščaja oz. eritema, pa je treba zdravljenje z docetakselom takoj prekiniti in uporabiti ustrezno terapijo.

Bolniki, ki so doživeli hudo preobčutljivostno reakcijo, ne smejo ponovno prejeti docetaksela.

Pri bolnikih, ki so kdaj imeli preobčutljivostno reakcijo na paklitaksel, lahko obstaja tveganje za pojav preobčutljivostne reakcije na docetaksel, vključno s hujšo preobčutljivostno reakcijo. Te bolnike je treba med uvedbo zdravljenja z docetakselom natančno spremljati.

Kožne reakcije

Na udih (dlaneh in podplatih) so opažali lokalni kožni eritem z edemi in poznejšim luščenjem kože. Poročali so tudi o hudih simptomih, npr. hudih izpuščajih s poznejšim luščenjem kože, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje z docetakselom prekiniti ali opustiti (glejte poglavje 4.2).

Pri zdravljenju z docetakselom so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih (SCAR – severe cutaneous adverse reactions), kot so Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) in akutna generalizirana eksantemska pustuloza (AGEP). Bolnike je treba seznaniti z znaki in simptomi hudih kožnih reakcij in jih natančno spremljati. Če se pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na te reakcije, je treba razmisliti o ukinitvi docetaksela.

Zastajanje tekočine

Bolnike s hudim zastajanjem tekočine, kot so plevralni izliv, perikardialni izliv in ascites, je treba

skrbno spremljati.

Bolezni dihal

Poročali so o akutnem sindromu dihalne stiske, intersticijski pljučnici/pnevmonitisu, intersticijski bolezni pljuč, pljučni fibrozi in odpovedi dihal, ki so lahko povezani s smrtnim izidom. O primerih radiacijske pljučnice so poročali pri bolnikih, ki so sočasno dobivali radioterapijo.

Če se pljučni simptomi poslabšajo ali se pojavijo novi, je treba bolnike skrbno spremljati, takoj preiskati in ustrezno zdraviti. Dokler diagnoza ni na voljo je priporočljivo zdravljenje z docetakselom prekiniti. Zgodnja uporaba podpornih ukrepov lahko pomaga izboljšati stanje. Skrbno je treba oceniti korist nadaljevanja zdravljenja z docetakselom.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih, zdravljenih s 100 mg docetaksela/m² v monoterapiji, ki imajo koncentracijo serumske transaminaze (ALT, AST ali obeh) zvišano nad 1,5-kratno zgornjo normalno vrednost (ZNV) in hkrati zvišano serumsko alkalno fosfatazo nad 2,5-kratno ZNV, obstaja večja nevarnost hudih neželenih reakcij, kot so smrti zaradi zastrupitve (vključno s sepso in gastrointestinalno krvavitvijo, ki sta lahko usodni), febrilna nevtropenija, okužbe, trombocitopenija, stomatitis in astenija. Zato je pri bolnikih z zvišanimi vrednostmi testov jetrne funkcije priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m², teste jetrne funkcije pa je treba opraviti na začetku in pred vsakim ciklusom zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, pri katerih je koncentracija serumskega bilirubina višja od ZNV in/ali koncentracija ALT in AST višja od 3,5-kratne ZNV ter hkrati povišana koncentracija alkalne fosfataze nad 6-kratno ZNV, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksela ne sme uporabljati, razen če ni nujno potreben.

V osrednjem kliničnem preskušanju docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike s koncentracijo ALT in/ali AST > 1,5 × ZNV ter hkrati s koncentracijo alkalne fosfataze > 2,5 × ZNV in bilirubina > 1 × ZNV; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka in docetaksel se ne sme uporabljati, če ni nujno potreben. Za bolnike z okvaro jeter, zdravljene z docetakselom v kombinaciji za druge indikacije, ni podatkov.

Bolniki z okvaro ledvic

O zdravljenju z docetakselom pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni na razpolago nobenih podatkov.

Živčni sistem

Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.2).

Kardiotoksičnost

Pri bolnicah, ki so prejemale docetaksel sočasno s trastuzumabom, so opazili srčno popuščanje, še posebej, če je zdravljenje sledilo kemoterapiji z antraciklinom (doksorubicin ali epirubicin). Srčno popuščanje je lahko zmerno do hudo in je bilo povezano tudi s smrtjo (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnicah, kandidatkah za zdravljenje z docetakselom v kombinaciji s trastuzumabom, je treba opraviti osnovne preiskave za oceno srčne funkcije. Srčno funkcijo je med zdravljenjem treba nadalje nadzorovati (npr. vsake tri mesece), da bi prepoznali bolnice, pri katerih bi se lahko razvila srčna okvara. Za nadaljnje podrobnosti, prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

Pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom v kombiniranih shemah, ki so vključevale doksorubicin, 5- fluorouracil in/ali ciklofosfamid, so poročali o prekatnih motnjah srčnega ritma, vključno s prekatno tahikardijo (včasih s smrtnim izidom) (glejte poglavje 4.8). Izhodiščno je priporočljivo opraviti pregled srca.

Okvara oči

Pri bolnikih, ki so se zdravili z docetakselom, so poročali o cistoidnemu makularnemu edemu (CMO). Bolniki s poslabšanjem vida morajo opraviti pravočasen in temeljit oftalmološki pregled. Če se odkrije CMO, moramo zdravljenje z docetakselom prekiniti in začeti z ustreznim zdravljenjem (glejte poglavje 4.8).

Drugi primarni malignomi

O pojavu drugih primarnih malignomov so poročali, če je bil docetaksel uporabljen v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku, za katera je znano, da so povezana s pojavom drugih primarnih malignomov. Drugi primarni malignomi (vključno z akutno mieloično levkemijo, mielodisplastičnim sindromom in ne-Hodgkinovim limfomom) se lahko pojavijo več mesecev ali let po zdravljenju, ki vključuje docetaksel. Bolnike je treba kontrolirati glede drugih primarnih malignomov (glejte poglavje 4.8).

Sindrom tumorske lize

Po prvem ali drugem ciklu zdravljenja z docetakselom so poročali o sindromu lize tumorja (glejte poglavje 4.8). Bolnike, pri katerih obstaja tveganje za sindrom lize tumorja (npr. bolniki z okvaro ledvic, hiperurikemijo, masivnim tumorjem, hitrim napredovanjem), je treba natančno spremljati. Pred uvedbo zdravljenja je priporočljivo korigirati dehidracijo in zdraviti visoko koncentracijo sečne kisline.

Drugo

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z docetakselom in še 2 meseca po koncu tega zdravljenja uporabljati kontracepcijo. Moški morajo kontracepcijo uporabljati med zdravljenjem z docetakselom in še 4 mesece po koncu tega zdravljenja (glejte poglavje 4.6).

Sočasni uporabi docetaksela z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, klaritromicinom, indinavirom, nefazodonom, nelfinavirom, ritonavirom, sakvinavirom, telitromicinom in vorikonazolom), se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).

Dodatna opozorila pri uporabi dopolnilne terapije raka dojke

Nevtropenični zapleti

Pri bolnicah, pri katerih se pojavijo nevtropenični zapleti (podaljšano nevtropenijo, febrilno nevtropenijo ali okužbo) je treba razmisliti o G-CSF in zmanjšanju odmerka (glejte poglavje 4.2).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi, kot so abdominalne bolečine in občutljivost, zvišana telesna temperatura, driska z nevtropenijo ali brez nje, so lahko zgodnja manifestacija resne gastrointestinalne toksičnosti in jih je treba nemudoma ovrednotiti in zdraviti.

Kongestivno srčno popuščanje (KSP)

Bolnice je med zdravljenjem in v obdobju spremljanja po končanju zdravljenja treba nadzorovati glede simptomov kongestivnega srčnega popuščanja. Pri bolnicah z rakom na dojki s pozitivnimi bezgavkami, zdravljenih s TAC režimom, je tveganje za CHF večje prvo leto po zdravljenju (glejte poglavji 4.8. in 5.1).

Bolnice s 4 ali več pozitivnimi bezgavkami

Opažena korist pri bolnicah s 4 ali več pozitivnimi bezgavkami glede preživetja brez bolezni (DFS) in celotnega preživetja (OS) ni bila statistično pomembna, zato pozitivno razmerje med koristjo in tveganjem za TAC pri bolnicah s 4 ali več pozitivnimi bezgavkami v zaključni analizi ni bilo v celoti dokazano (glejte poglavje 5.1).

Starejši

Previdnost pri uporabi pri adjuvantnem zdravljenju raka dojke

Pri bolnikih, starejših od 70 let, so podatki o uporabi docetaksela v kombinaciji z doksorubicinom in

ciklofosfamidom omejeni.

Previdnost pri uporabi pri raku prostate, odpornem proti kastraciji

V študiji (TAX 327) je bilo od 333 bolnikov z rakom prostate, ki so prejemali docetaksel vsake tri tedne, 209 bolnikov starih 65 let ali več, 68 bolnikov pa je bilo starejših od 75 let. Pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom vsake tri tedne, ki so bili starejši od 65 let, je bila incidenca pojavljanja z zdravljenjem povezanih sprememb na nohtih ≥ 10 % večja kot pri mlajših bolnikih. Incidenca z zdravljenjem povezane zvišane telesne temperature, driske, anoreksije in perifernih edemov je bila za

≥ 10 % višja pri bolnikih nad 75 let v primerjavi z mlajšimi od 65 let.

Previdnost pri uporabi pri adenokarcinomu želodca

Med 300 bolniki (221 bolnikov v III. fazi študije in 79 bolnikov v II. fazi študije), ki so bili zdravljeni z docetakselom v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom v študiji raka želodca, je bilo 74 bolnikov starih 65 let ali več, 4 pa so bili stari 75 let ali več. Incidenca resnih neželenih učinkov je bila pri starejših bolnikih višja kot pri mlajših. Incidenca naslednjih neželenih učinkov (vse stopnje) – letargije, stomatitisa in nevtropenične okužbe – je bila pri bolnikih, starih 65 let ali več, ≥ 10 % višja kot pri mlajših bolnikih. Pri starejših, ki so zdravljeni s TCF, je potreben skrben nadzor.

Pomožne snovi

Zdravilo Docetaksel Sandoz vsebuje etanol

To zdravilo vsebuje 265 mg alkohola (etanola) v enem ml koncentrata za raztopino za infundiranje, kar ustreza 26 vol %. Količina v 1 ml tega zdravila ustreza 7 ml piva in 3 ml vina.

Odmerek tega zdravila 100 mg/m², ki ga prejme odrasla oseba, ki tehta 70 kg, bi povzročil izpostavljenost etanolu približno 71 mg/kg, kar bi lahko povzročilo zvišanje koncentracije alkohola v krvi za približno 11,8 mg/100 ml.

Za primerjavo, za odraslo osebo, ki spije kozarec vina ali 500 ml piva, je koncentracija etanola v krvi

približno 50 mg/100 ml.

Sočasna uporaba z zdravili, ki vsebujejo npr. propilenglikol ali etanol lahko privede do kopičenje etanola in povzroči neželene učinke, zlasti pri majhnih otrocih, pri katerih je sposobnost presnove majhna oz. še nerazvita.

Škoduje osebam, ki trpijo za alkoholizmom.

Vsebnost etanola je treba upoštevati tudi pri nosečnicah, doječih ženskah, otrocih in skupinah z velikim tveganjem, npr. pri bolnikih z boleznijo jeter ali epilepsijo.

Upoštevati je treba možnost učinkov na osrednje živčevje.

Količina alkohola v tem zdravilu lahko spremeni učinke drugih zdravil.

Študije in vitro so pokazale, da lahko presnavljanje docetaksela spremeni sočasna uporaba zdravil, ki inducirajo ali inhibirajo citokrom P450-3A ali se z njim presnavljajo (in ga tako lahko kompetitivno inhibirajo); taka zdravila so ciklosporin, ketokonazol in eritromicin. Posledično je med sočasnim zdravljenjem s temi zdravili potrebna previdnost, saj obstaja možnost znatnega medsebojnega delovanja.

Pri kombinaciji z zaviralci CYP3A4 se lahko zaradi znižane presnove pogostnost docetakselovih neželenih učinkov poveča. Če se sočasni uporabi močnega zaviralca CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, indinavira, nefazodona, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, telitromicina in vorikonazola) ni mogoče izogniti, je treba zagotoviti natančno klinično spremljanje in če je treba, prilagoditi odmerek docetaksela v času zdravljenja z močnim zaviralcem CYP3A4 (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetični študiji pri 7 bolnikih je sočasna uporaba docetaksela in močnega zaviralca CYP3A4 ketokonazola vodila do znatnega zmanjšanja očistka docetaksela za 49 %.

Farmakokinetiko docetaksela v prisotnosti prednizona so preučevali pri bolnikih z metastatskim rakom prostate. Docetaksel se metabolizira s CYP3A4, prednizolon pa je znan induktor CYP3A4. Opazili niso nobenih statistično značilnih učinkov prednizona na farmakokinetiko docetaksela.

Docetaksel se v veliki meri (> 95 %) veže na beljakovine. Možna medsebojna delovanja docetaksela s sočasno uporabljanimi zdravili sicer in vivo niso bila uradno raziskana, a medsebojno delovanje z učinkovinami, močno vezanimi na beljakovine – npr. eritromicinom, difenhidraminom, propranololom, propafenonom, fenitoinom, salicilati, sulfametoksazolom in natrijevim valproatom – in vitro ni vplivalo na vezavo docetaksela na beljakovine. Tudi deksametazon ni vplival na vezavo docetaksela na beljakovine. Docetaksel ni vplival na vezavo digitoksina.

Docetaksel, doksorubicin in ciklofosfamid pri sočasni aplikaciji ne vplivajo na farmakokinetiko drug drugega. Omejeni podatki iz ene same nekontrolirane študije so nakazali interakcijo med docetakselom in karboplatinom. V kombinaciji z docetakselom je bil očistek karboplatina približno 50

% večji od vrednosti, opisanih za uporabo samega karboplatina.

Ženske v rodni dobi / kontracepcija pri moških in ženskah

Ženskam v rodni dobi ter moškim, ki dobivajo docetaksel, je treba odsvetovati nosečnost oziroma zaploditev otroka. Povedati jim je treba, da morajo v primeru zanositve takoj obvestiti lečečega zdravnika.

Zaradi tveganja genotoksičnosti docetaksela (glejte poglavje 5.3) morajo ženske v rodni dobi med zdravljenjem z docetakselom in še 2 meseca po koncu tega zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo. Moški morajo učinkovito kontracepcijo uporabljati med zdravljenjem z docetakselom in še 4 mesece po koncu tega zdravljenja.

Nosečnost

O uporabi docetaksela pri nosečnicah ni podatkov. Dokazano je, da je docetaksel pri kuncih in podganah embriotoksičen in fetotoksičen ter da pri podganah zmanjšuje plodnost. Tako kot druga citotoksična zdravila docetaksel lahko škoduje plodu, če ga dajemo nosečnicam. Zato se docetaksela ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je to nujno potrebno.

Dojenje

Docetaksel je lipofilna snov, vendar ni znano, ali se izloča v materino mleko. Zaradi možnih neželenih učinkov pri dojenčkih je treba dojenje med zdravljenjem z docetakselom prekiniti.

Plodnost

Študije na živalih so pokazale, da lahko docetaksel spremeni plodnost pri moških (glejte poglavje 5.3). Zato se morajo moški, ki se zdravijo z docetakselom, pred zdravljenjem posvetovati glede shranitve sperme.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Količina alkohola v tem zdravilu in neželeni učinki zdravila lahko poslabšajo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji (glejte poglavje 4.8). Zato je treba bolnike opozoriti na možen vpliv vsebnosti alkohola in neželenih učinkov tega zdravila na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji in svetovati, naj ne vozijo ali upravljajo strojev, če se med zdravljenjem pojavijo ti neželeni učinki.

Povzetek varnostnega profila za vse indikacije

Podatke o neželenih učinkih, ki so morda ali verjetno povezani z uporabo docetaksela, so pridobili na

podlagi:

• 1312 bolnikov, ki so v monoterapiji prejemali 100 mg/m² docetaksela, 121 pa jih je prejemalo 75

  mg/m²;

• 258 bolnikov, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom;

• 406 bolnikov, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom;

• 92 bolnic, ki so prejemale docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom;

• 255 bolnikov, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s kapecitabinom;

• 332 (TAX 327) bolnikov, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s prednizonom ali

  prednizolonom (predstavljeni so klinično pomembni z zdravljenjem povezani neželeni dogodki);

• 1276 bolnikov (744 s TAX 316 in 532 s GEICAM 9805), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (predstavljeni so klinično pomembni z zdravljenjem povezani neželeni dogodki);

• 300 bolnikov z adenokarcinomom želodca (221 bolnikov v III. fazi študije in 79 bolnikov v II. fazi študije), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (predstavljeni so klinično pomembni z zdravljenjem povezani neželeni dogodki);

• 174 in 251 bolnikov z rakom glave in vratu, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (predstavljeni so klinično pomembni z zdravljenjem povezani neželeni dogodki).

  Neželeni učinki so bili opisani po merilih »NCI Common Toxicity Criteria« (3. stopnja = G3, 3.– 4.

  stopnja = G3/4, 4. stopnja = G4) z izrazjem COSTART in MedDRA.

  Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

  V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

  Najpogosteje opisane neželene reakcije pri monoterapiji z docetakselom so: nevtropenija (ki je bila reverzibilna in ni bila kumulativna; do največjega znižanja je prišlo povprečno po 7 dneh, huda nevtropenija [< 0,5 x 10⁹ celic/l ] pa je povprečno trajala 7 dni), anemija, alopecija, navzea, bruhanje, stomatitis, driska in astenija. Izrazitost neželenih učinkov docetaksela se lahko poveča, če se zdravilo uporablja sočasno z drugimi kemoterapevtiki.

  Pri kombinaciji s trastuzumabom so predstavljeni neželeni dogodki (vseh stopenj) s pogostnostjo ≥ 10

  %. V kraku raziskave, v katerem so bili bolniki zdravljeni s kombinacijo s trastuzumabom, je prišlo v primerjavi z bolniki, ki so prejemali samo docetaksel, do povečane incidence resnih neželenih učinkov (40 % proti 31 %) in neželenih učinkov stopnje 4 (34 % proti 23 %).

  Pri kombinaciji s kapecitabinom so predstavljeni najpogostejši z zdravljenjem povezani neželeni učinki (≥ 5 %), o katerih so poročali v fazi III kliničnega preizkušanja pri bolnicah z rakom dojke po neuspešnem zdravljenju z antraciklini (glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).

  Pri docetakselu so pogosto opažali naslednje neželene reakcije:

  Bolezni imunskega sistema

  Preobčutljivostne reakcije so se praviloma pojavile v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela in so bile ponavadi blage do zmerne. Najpogosteje opisani simptomi so rdečica, izpuščaj s srbenjem ali brez njega, tiščanje v prsih, bolečine v hrbtu, dispneja in povišana telesna temperatura ali mrzlica. Pri hudih reakcijah so bili značilni hipotenzija in/ali bronhospazem ali generaliziran izpuščaj/eritem (glejte poglavje 4.4).

  Bolezni živčevja

  Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavji 4.4). Za blage do zmerne senzorične motnje so značilne parestezije, dizestezije ali bolečina, vključno s pekočim občutkom. Glavna značilnost nevromotoričnih dogodkov je šibkost.

  Bolezni kože in podkožja

  Pojavljale so se reverzibilne, praviloma blage do zmerne kožne reakcije. Za te reakcije je bil značilen izpuščaj, vključno z lokaliziranimi erupcijami, predvsem na dlaneh in stopalih (vključno s hudim sindromom dlani in stopal), pa tudi na rokah, obrazu in prsnem košu; pogosto jih je spremljalo srbenje. Erupcije so se ponavadi pojavile v enem tednu po infuziji docetaksela. Redkeje so poročali o hudih simptomih, npr. izpuščajih s poznejšo deskvamacijo, zaradi katerih je bilo treba v redkih primerih zdravljenje z docetakselom prekiniti (glejte poglavji 4.4). Za hudo prizadetost nohtov je značilna hipo- ali hiperpigmentacija in včasih bolečine ter oniholiza.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  Reakcije na mestu infundiranja so bile praviloma blage; obsegale so hiperpigmentacijo, vnetje, pordelost ali suhost kože, flebitis ali ekstravazacijo oz. otekanje vene.

  Zastajanje tekočine je vključevalo dogodke, kot so periferni edemi, redkeje plevralni izliv, perikardialni izliv, ascites in povečanje telesne mase. Periferni edemi se ponavadi začnejo na nogah in lahko postanejo generalizirani; telesna masa se lahko poveča za 3 kg ali več. Zastajanje tekočine je kumulativno po incidenci in izrazitosti (glejte poglavje 4.4).

  Tabelarični seznam neželenih učinkov pri bolnicah z rakom dojke za docetaksel 100 mg/m² v

  monoterapiji

  Organski sistemi poMedDRA	Zelo pogosti neželeniučinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužbe (G3/4: 5,7 %; vključno s sepso in pljučnico, smrtne pri 1,7 %)	okužbe, povezane z nevtropenijo G4 (G3/4: 4,6 %)
  Bolezni krvi inlimfatičnega sistema	nevtropenija (G4: 76,4 %);anemija (G3/4: 8,9 %);febrilna nevtropenija	trombocitopenija (G4: 0,2%)
  Bolezni imunskegasistema	preobčutljivost (G3/4: 5,3%)

  Presnovne inprehranske motnje	izguba apetita
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (G3: 4,1 %); periferna motorična nevropatija (G3/4: 4 %); motnje okušanja (hudaoblika: 0,07 %)
  Srčne bolezni		aritmija (G3/4: 0,7 %)	srčno popuščanje
  Žilne bolezni		hipotenzija, hipertenzija, krvavitev
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	dispneja (huda oblika: 2,7%)
  Bolezni prebavil	stomatitis (G3/4:5,3 %);driska (G3/4: 4 %); navzea (G3/4: 4 %); bruhanje (G3/4: 3 %)	zaprtost (huda oblika:0,2 %);bolečina v trebuhu (hudaoblika: 1 %);krvavitev v prebavilih (huda oblika: 0,3 %)	ezofagitis (huda oblika:0,4 %)
  Bolezni kože in podkožja	izpadanje las;kožna reakcija (G3/4: 5,9%);bolezni nohtov (hudaoblika: 2,6 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	bolečine v mišicah (hudaoblika: 1,4 %)	bolečine v sklepih
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	zastajanje tekočine (hudaoblika: 6,5 %);astenija (huda oblika: 11,2%);bolečina	reakcija na mestu infundiranja; nekardialna bolečina vprsih (huda oblika: 0,4 %)
  Preiskave		G3/4 zvišana koncentracija bilirubina v krvi (< 5 %);G3/4 zvišana koncentracija alkalne fosfataze v krvi (< 4 %); G3/4 zvišana koncentracija AST (< 3%);G3/4 zvišanakoncentracija ALT (< 2%)

  Opis izbranih neželenih učinkov pri bolnicah z rakom dojke za docetaksel 100 mg/m2 v monoterapiji

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  Redki: krvavitve, povezane s trombocitopenijo, stopnje 3/4.

  Bolezni živčevja

  Podatki o reverzibilnosti so na voljo za 35,3 % bolnikov, pri katerih so se po zdravljenju z docetakselom kot monoterapijo v odmerku 100 mg/m² pojavili nevrotoksični učinki. Motnje so spontano izginile v 3 mesecih.

  Bolezni kože in podkožja

  Zelo redki: en primer alopecije, ki na koncu študije ni bila reverzibilna. 73 % kožnih reakcij je bilo reverzibilnih v 21 dneh.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  Srednji kumulativni odmerek do prekinitve zdravljenja je znašal več kot 1.000 mg/m² in srednji čas do odprave zastajanja tekočine 16,4 tedna (razpon od 0 do 42 tednov). Zmeren oz. hud zastoj se kasneje pojavi pri bolnikih, ki dobijo premedikacijo (srednji kumulativni odmerek: 818,9 mg/m²), kot pri tistih, ki je ne (srednji kumulativi odmerek: 489,7 mg/m²); vendar je pri nekaterih bolnikih opisan med zgodnjimi ciklusi zdravljenja.

  Tabelarični seznam neželenih učinkov pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč za docetaksel 75

  mg/m² v monoterapiji

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužbe (G3/4: 5 %)
  Bolezni krvi in limfatičnegasistema	nevtropenija (G4: 54,2 %); anemija (G3/4: 10,8 %); trombocitopenija (G4: 1,7 %)	febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (blažje oblike)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (G3/4: 0,8 %)	periferna motorična nevropatija (G3/4: 2,5 %)
  Srčne bolezni		aritmija (blažje oblike)
  Žilne bolezni		hipotenzija
  Bolezni prebavil	navzea (G3/4: 3,3 %); stomatitis (G3/4: 1,7 %); bruhanje (G3/4: 0,8 %);driska (G3/4: 1,7 %)	zaprtost
  Bolezni kože in podkožja	alopecija;kožna reakcija (G3/4: 0,8 %);	bolezni nohtov (huda oblika: 0,8%)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		bolečine v mišicah
  Splošne težave in spremembe namestu aplikacije	astenija (huda oblika: 12,4 %); zastajanje tekočine (huda oblika: 0,8 %);bolečina
  Preiskave		G3/4 zvišana koncentracijabilirubina v krvi (< 2 %)

  Tabelarični seznam neželenih učinkov pri bolnicah z rakom dojke za docetaksel 75 mg/m² v

  kombinaciji z doksorubicinom

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (G3/4: 7,8 %)
  Bolezni krvi inlimfatičnega sistema	nevtropenija (G4: 91,7%);

  	anemija (G3/4: 9,4 %); febrilna nevtropenija; trombocitopenija (G4:0,8 %)
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (G3/4:1,2 %)
  Presnovne in prehranskemotnje		anoreksija
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (G3: 0,4 %)	Periferna motorična nevropatija (G3/4: 0,4 %)
  Srčne bolezni		srčno popuščanje; aritmija (blažje oblike)
  Žilne bolezni			hipotenzija
  Bolezni prebavil	navzea (G3/4: 5%);stomatitis (G3/4: 7.8%);driska (G3/4: 6.2%);bruhanje (G3/4: 5%);zaprtost
  Bolezni kože in podkožja	alopecija;bolezni nohtov (hudaoblika: 0,4 %);kožne reakcije (blažjeoblike)
  Bolezni mišično- skeletnega sistema invezivnega tkiva		bolečine v mišicah
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (huda oblika:8,1 %);zastajanje tekočine (hudaoblika: 1,2 %);bolečina	reakcija na mestu infundiranja
  Preiskave		G3/4 zvišana koncentracija bilirubina v krvi (< 2,5 %);G3/4 zvišanakoncentracija alkalne fosfataze v krvi (< 2,5 %)	G3/4 zvišanakoncentracija AST (< 1%);G3/4 zvišanakoncentracija ALT (< 1%)

  Tabelarični seznam neželenih učinkov pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč za docetaksel 75

  mg/m² v kombinaciji s cisplatinom

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeni učinki
  Infekcijske in parazitskebolezni	okužba (G3/4: 5,7 %)
  Bolezni krvi inlimfatičnega sistema	nevtropenija (G4:51,5 %);anemija (G3/4: 6,9 %); trombocitopenija (G4: 0,5%)	febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskega sistema	preobčutljivost (G3/4: 2,5%)
  Presnovne in prehranskemotnje	anoreksija

  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (G3: 3,7 %); periferna motoričnanevropatija (G3/4: 2 %)
  Srčne bolezni		aritmija (G3/4: 0,7 %)	srčno popuščanje
  Žilne bolezni		hipotenzija (G3/4: 0,7 %)
  Bolezni prebavil	navzea (G3/4: 9,6 %); bruhanje (G3/4: 7,6 %); driska (G3/4: 6,4 %); stomatitis (G3/4: 2 %)	zaprtost
  Bolezni kože in podkožja	alopecija;bolezni nohtov (huda oblika: 0,7 %);kožna reakcija (G3/4: 0,2%)
  Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva	bolečine v mišicah (hudaoblika: 0,5 %)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (huda oblika: 9,9%);zastajanje tekočine (huda oblika: 0,7 %);zvišana telesnatemperatura (G3/4: 1,2%)	reakcija na mestu infundiranja; bolečina
  Preiskave		G3/4 zvišana koncentracija bilirubina v krvi (2,1 %);G3/4 zvišanakoncentracija ALT (1,3%)	G3/4 zvišana koncentracija AST (0,5 %);G3/4 zvišana koncentracija alkalne fosfataze v krvi (0,3 %)

  Tabelarični seznam neželenih učinkov pri bolnicah z rakom dojke za docetaksel 100 mg/m² v

  kombinaciji z trastuzumabom

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Bolezni krvi in limfatičnegasistema	nevtropenija (G3/4: 32 %); febrilna nevtropenija (vključno z nevtropenijo, povezano s povišano telesno temperaturo in uporabo antibiotikov) ali nevtropeničnasepsa
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija
  Psihiatrične motnje	nespečnost
  Bolezni živčevja	parestezije; glavobol; motnjeokušanja; hipestezija
  Očesne bolezni	povečano solzenje; vnetje očesne veznice
  Srčne bolezni		srčno popuščanje
  Žilne bolezni	limfedem
  Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora	epistaksa; faringolaringealnabolečina; nazofaringitis;dispneja;

  	kašelj; rinoreja
  Bolezni prebavil	navzea; driska; bruhanje; zaprtost;stomatitis; dispepsija; bolečina v trebuhu
  Bolezni kože in podkožja	alopecija; eritem; izpuščaj; bolezninohtov
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	bolečine v mišicah; bolečine vsklepih; bolečine v okončinah; bolečine v kosteh; bolečine v hrbtu
  Splošne težave in spremembe namestu aplikacije	astenija; periferni edemi; pireksija; utrujenost; vnetje sluznice; bolečina; gripi podobno obolenje;bolečina v prsih; mrzlica	letargija
  Preiskave	povečanje telesne mase

  Opis izbranih neželenih učinkov pri bolnicah z rakom dojke za docetaksel 100 mg/m² v kombinaciji s

  trastuzumabom

  Srčne bolezni

  O simptomatskem srčnem popuščanju so poročali pri 2,2 % bolnicah, ki so dobivale docetaksel in trastuzumab, v primerjavi z 0 % bolnic, ki so dobivali samo docetaksel. V kraku raziskave z docetakselom in trastuzumabom je 64 % bolnic predhodno dobivalo antracikline kot adjuvantno terapijo; v kraku, v katerem so bolnice dobivale samo docetaksel, je bil ta delež 55%.

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  Zelo pogosti: Hematološka toksičnost je bila večja pri bolnicah, ki so dobivale trastuzumab in docetaksel, kot pri tistih, ki so dobivale samo docetaksel (32 % nevtropenije stopnje 3/4 v primerjavi z 22 %; po merilih NCI-CTC). Zavedati se je treba, da je to verjetno podcenjen delež, kajti znano je, da docetaksel sam v odmerku 100 mg/m² povzroči nevtropenijo pri 97 % bolnikov, 76 % stopnje 4, na podlagi najnižjega števila celic v krvi. Pri bolnicah, zdravljenih s trastuzumabom (Herceptin^®) in docetakselom, je bila večja tudi incidenca febrilne nevtropenije/nevtropenične sepse (23 % v primerjavi s 17 % pri bolnicah, ki so dobivale samo docetaksel).

  Tabelarični seznam neželenih učinkov pri bolnicah z rakom dojke za docetaksel 75 mg/m² v

  kombinaciji s kapecitabinom

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni		kandidoza v ustih (G3/4: < 1%)
  Bolezni krvi in limfatičnegasistema	nevtropenija (G3/4: 63 %);anemija (G3/4: 10 %)	trombocitopenija (G3/4: 3 %)
  Presnovne in prehranske motnje	izguba apetita (G3/4: 1 %);zmanjšan apetit	dehidracija (G3/4: 2 %)
  Bolezni živčevja	motnje okušanja (G3/4: < 1%); parestezije (G3/4: < 1%)	omotica;glavobol (G3/4: < 1 %);periferna nevropatija
  Očesne bolezni	povečano solzenje
  Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora	faringolaringealnabolečina (G3/4: 2 %)	dispneja(G3/4: 1 %); kašelj (G3/4: < 1 %);krvavitev iz nosu (G3/4: < 1 %)
  Bolezni prebavil	stomatitis (G3/4: 18 %); driska (G3/4: 14 %); navzea (G3/4: 6 %); bruhanje (G3/4: 4 %); zaprtost (G3/4: 1 %);bolečina v trebuhu (G3/4: 2 %);	bolečina v zgornjem delu trebuha; suha usta

  	dispepsija
  Bolezni kože in podkožja	sindrom dlani in stopal (G3/4:24%);alopecija (G3/4: 6 %); bolezni nohtov (G3/4: 2 %)	dermatitis; eritemski izpuščaj (G3/4: < 1%); obarvanje nohtov; oniholiza (G3/4: 1 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	bolečine v mišicah (G3/4: 2 %); bolečine v sklepih (G3/4: 1 %)	bolečine v okončinah (G3/4: < 1%); bolečine v hrbtu (G3/4: 1 %)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (G3/4: 3 %); pireksija (G3/4: 1 %);utrujenost/šibkost (G3/4: 5 %);periferni edemi (G3/4: 1 %)	letargija;bolečina
  Preiskave		povečanje telesne mase; G3/4povišana koncentracija bilirubina v krvi (9 %)

  Tabelarični seznam neželenih učinkov pri bolnikih z metastatskim rakom prostate, odpornim na kastracijo, za docetaksel 75 mg/m² v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (G3/4: 3,3 %)
  Bolezni krvi in limfatičnegasistema	nevtropenija (G3/4: 32 %); anemija (G3/4: 4,9 %)	trombocitopenija (G3/4: 0,6 %);febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (G3/4: 0,6 %)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija (G3/4: 0,6 %)
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (G3/4: 1,2 %);motnje okušanja (G3/4: 0 %)	periferna motorična nevropatija (G3/4: 0 %)
  Očesne bolezni		povečano solzenje (G3/4:0,6 %)
  Srčne bolezni		zmanjšanje funkcije levegasrčnega prekata (G3/4: 0,3 %)
  Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora		krvavitev iz nosu (G3/4: 0 %); dispneja (G3/4: 0, 6 %); kašelj (G3/4: 0 %)
  Bolezni prebavil	navzea (G3/4: 2.4%);driska (G3/4: 1.2%);stomatitis/faringitis (G3/4: 0,9 %); bruhanje (G3/4: 1,2 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija;bolezni nohtov (blažje oblike)	eksfoliativni izpuščaj (G3/4: 0,3%)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		bolečine v sklepih (G3/4: 0,3 %); bolečine v mišicah (G3/4: 0,3 %)
  Splošne težave in spremembe namestu aplikacije	utrujenost (G3/4: 3,9 %); zastajanje tekočine (huda oblika:0,6 %)

  Tabelarični seznam neželenih učinkov za dodatno zdravljenje z docetakselom 75 mg/m² v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom pri bolnicah z rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami (TAX 316) in negativnimi bezgavkami (GEICAM 9805) – zbrani podatki

  Organski sistemi poMedDRA

  Zelo pogosti neželeniučinki

  Pogosti neželeni učinki

  Občasni neželeni učinki

  Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (G3/4: 2,4 %); nevtropenična okužba (G3/4: 2,6%)
  Bolezni krvi inlimfatičnega sistema	anemija (G3/4: 3%);nevtropenija (G3/4: 59,2%); trombocitopenija(G3/4: 1,6%); febrilna nevtropenija (G3/4: NA)
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (G3/4: 0,6%)
  Presnovne in prehranskemotnje	anoreksija (G3/4: 1,5 %)
  Bolezni živčevja	motnje okušanja (G3/4: 0,6 %); periferna senzorična nevropatija(G3/4: 0,1 %)	periferna motorična nevropatija (G3/4: 0 %);	omedlevica (G3/4: 0 %); nevrotoksičnost (G3/4: 0%); somnolenca (G3/4:0%)
  Očesne bolezni	vnetje očesne veznice (G3/4: 0,1 %)	povečano solzenje (G3/4:0,1 %)
  Srčne bolezni		aritmija (G3/4: 0,2 %)
  Žilne bolezni	vročinski oblivi (G3/4:0,5 %)	hipotenzija (G3/4: 0 %) flebitis (G3/4: 0 %)	limfni edem (G3/4: 0 %)
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora		kašelj (G3/4: 0 %)
  Bolezni prebavil	navzea (G3/4: 5 %); stomatitis (G3/4: 6 %); bruhanje (G3/4: 4,2 %); driska (G3/4: 3,4 %);zaprtost (G3/4: 0,5 %)	bolečina v trebuhu (G3/4:0,4 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija (dolgotrajno < 3%); bolezni kože (G3/4:0,6 %); bolezni nohtov (G3/4: 0,4 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	bolečine v mišicah (G3/4:0,7 %); bolečine v sklepih (G3/4: 0,2 %)
  Motnje reprodukcije in dojk	amenoreja (G3/4: NA)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (G3/4: 10 %); zvišana telesna temperatura (G3/4: NA); periferni edemi (G3/4:0,2 %)
  Preiskave		povečanje telesne mase (G3/4: 0 %);zmanjšanje telesne mase(G3/4: 0,2%)

  Opis izbranih neželenih učinkov za adjuvantno terapijo z docetakselom 75 mg/m² v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom pri bolnicah z rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami (TAX 316) in negativnimi bezgavkami (GEICAM 9805)

  Bolezni živčevja

  V študiji TAX316 se je pri 84 bolnicah (11,3 %) v kraku TAC in pri 15 bolnicah (2 %) v kraku FAC med zdravljenjem pojavila periferna senzorična nevropatija, ki je trajala še med obdobjem

  spremljanja. Na koncu spremljanja (mediani čas spremljanja 8 let) so periferno senzorično nevropatijo še vedno opažali pri 10 bolnicah (1,3 %) v kraku TAC in pri 2 bolnicah (0,3 %) v kraku FAC.

  V študiji GEICAM 9805 se je med zdravljenjem nastala periferna senzorična nevropatija nadaljevala še med obdobjem spremljanja pri 10 bolnicah (1,9 %) v kraku TAC in pri 4 bolnicah (0,8 %) v kraku FAC. Na koncu spremljanja (mediani čas spremljanja 10 let in 5 mesecev) so periferno senzorično nevropatijo še vedno opažali pri 3 bolnicah (0,6 %) v kraku TAC in pri 1 bolnici (0,2 %) v kraku FAC.

  Srčne bolezni

  V študiji TAX316 je pri 26 bolnicah (3,5 %) v kraku s TAC režimom in pri 17 bolnicah (2,3 %) v kraku s FAC režimom prišlo do kongestivnega srčnega popuščanja. Pri vseh bolnicah, z izjemo ene v vsakem kraku, so kongestivno srčno popuščanje diagnosticirali več kot 30 dni po obdobju zdravljenja. V kraku s TAC režimom sta zaradi srčnega popuščanja umrli dve bolnici, v kraku s FAC režimom pa so zaradi srčnega popuščanja umrle 4 bolnice.

  V študiji GEICAM 9805 je pri 3 bolnicah (0,6 %) v kraku TAC in 3 bolnicah (0,6 %) v kraku FAC v

  obdobju spremljanja prišlo do kongestivnega srčnega popuščanja.

  Na koncu spremljanja (dejanski mediani čas spremljanja 10 let in 5 mesecev) ni imela kongestivnega srčnega popuščanja (KSP) nobena bolnica v kraku TAC in 1 bolnica v kraku TAC je umrla zaradi dilatativne kardiomiopatije, še trajajoče KSP pa so zabeležili pri 1 bolnici (0,2 %) v kraku FAC.

  Bolezni kože in podkožja

  V študiji TAX316 so o alopeciji, ki je bila po zaključku kemoterapije še vedno prisotna v obdobju spremljanja, poročali pri 687 od 744 bolnic (92,3 %) v kraku s TAC režimom in pri 645 od 736 bolnic (87,6%) v kraku s FAC režimom.

  Ob zaključku obdobja spremljanja (dejanski mediani čas spremljenja 8 let), so alopecijo, ki je še trajala, ugotavljali pri 29 bolnicah (3,9 %) v kraku s TAC režimom in pri 16 bolnicah (2,2 %) v kraku s FAC režimom.

  V študiji GEICAM 9805 so nadaljnjo prisotnost alopecije, ki se je začela med obdobjem zdravljenja in je trajala v obdobje spremljanja, zabeležili pri 49 bolnicah (9,2%) v kraku TAC in pri 35 bolnicah (6,7%) v kraku FAC. Alopecija, povezana s študijskim zdravilom, je nastopila ali se poslabšala v obdobju spremljanja pri 42 bolnicah (7,9%) v kraku TAC in pri 30 bolnicah (5,8%) v kraku FAC.

  Na koncu spremljanja (mediani čas spremljanja 10 let in 5 mesecev) so alopecijo še vedno opažali pri 3 bolnicah (0,6 %) v kraku TAC in pri 1 bolnici (0,2 %) v kraku FAC.

  Motnje reprodukcije in bolezni dojk

  V študiji TAX316 so amenorejo, ki se je pojavila med obdobjem zdravljenja in je trajala še med obdobjem spremljanja po koncu kemoterapije, zabeležili pri 202 od 744 bolnic v kraku TAC (27,2 %) in pri 125 od 736 bolnic v kraku FAC (17,0 %). Na koncu spremljanja (mediani čas spremljanja 8 let) so amenorejo še vedno opažali pri 121 od 744 bolnic v kraku TAC (16,3 %) in pri 86 bolnicah v kraku FAC (11,7 %).

  V študiji GEICAM 9805 so nadaljnjo prisotnost amenoreje, ki se je začela med obdobjem zdravljenja in je trajala v obdobje spremljanja, zabeležili pri 18 bolnicah (3,4 %) v kraku TAC in pri 5 bolnicah (1,0 %) v kraku FAC. Na koncu spremljanja (mediani čas spremljanja 10 let in 5 mesecev) so amenorejo še vedno opažali pri 7 bolnicah (1,3 %) v kraku TAC in pri 4 bolnicah (0,8 %) v kraku FAC.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  V študiji TAX316 so periferne edeme, ki so se pojavili med obdobjem zdravljenja in so trajali še med obdobjem spremljanja po koncu kemoterapije, opažali pri 119 od 744 bolnic v kraku TAC (16,0 %) in pri 23 od 736 bolnic v kraku FAC (3,1 %). Na koncu spremljanja (dejanski mediani čas spremljanja 8 let) je v kraku TAC periferne edeme še vedno imelo 19 bolnic (2,6 %), v kraku FAC pa 4 bolnice (0,5

  %). V študiji TAX316 so limfedem, ki se je pojavil med obdobjem zdravljenja in je trajal še med obdobjem spremljanja po koncu kemoterapije, zabeležili pri 11 od 744 bolnic v kraku TAC (1,5 %) in pri 1 od 736 bolnic v kraku FAC (0,1 %). Na koncu spremljanja (dejanski mediani čas spremljanja 8 let) so še trajajoč limfedem opažali pri 6 bolnicah v kraku TAC (0,8 %) in pri 1 bolnici v kraku FAC (0,1 %). V študiji TAX316 so astenijo, ki se je pojavila med obdobjem zdravljenja in je trajala še med obdobjem spremljanja po koncu kemoterapije, zabeležili pri 236 od 744 bolnicah v kraku TAC (31,7

  %) in pri 180 od 736 bolnicah v kraku FAC (24,5 %). Na koncu spremljanja (dejanski mediani čas spremljanja 8 let) so še trajajočo astenijo opažali pri 29 bolnicah v kraku TAC (3,9 %) in pri 16 bolnicah v kraku FAC (2,2 %).

  V študiji GEICAM 9805 so se med zdravljenjem nastali periferni edemi nadaljevali še med obdobjem spremljanja pri 4 bolnicah (0,8 %) v kraku TAC in pri 2 bolnicah (0,4 %) v kraku FAC. Na koncu spremljanja (mediani čas spremljanja 10 let in 5 mesecev) ni imela perifernih edemov nobena bolnica (0 %) v kraku TAC, še vedno pa so bili prisotni pri 1 bolnici (0,2 %) v kraku FAC. Limfedem, ki se je začel med obdobjem zdravljenja, se je med obdobjem spremljanja nadaljeval pri 5 bolnicah (0,9 %) v kraku TAC in pri 2 bolnicah (0,4 %) v kraku FAC. Na koncu spremljanja so limfedem še vedno opažali pri 4 bolnicah (0,8 %) v kraku TAC in pri 1 bolnici (0,2 %) v kraku FAC.

  Nadaljnjo prisotnost astenije, ki se je začela med obdobjem zdravljenja trajala v obdobje spremljanja, so zabeležili pri 12 bolnicah (2,3 %) v kraku TAC in pri 4 bolnicah (0,8 %) v kraku FAC. Na koncu spremljanja je astenija še trajala pri 2 bolnicah (0,4 %) v kraku TAC in pri 2 bolnicah v kraku FAC.

  Akutna levkemija / Mielodisplastični sindrom

  Po 10 letih spremljanja v študiji TAX316 so akutno levkemijo zabeležili pri 3 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC (0,4 %), in pri 1 od 736 bolnic, ki so prejemale FAC (0,1 %). Zaradi AML je med obdobjem spremljanja umrla 1 bolnica v skupini TAC (0,1 %) in 1 bolnica v skupini FAC (0,1 %) (mediani čas spremljanja 8 let). Mielodisplastični sindrom so zabeležili pri 2 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC (0,3 %), in pri 1 od 736 bolnic, ki so prejemale FAC (0,1 %).

  Po 10-letnem obdobju spremljanja v študiji GEICAM 9805 se je akutna levkemija pojavila pri 1 od 532 (0,2 %) bolnic v kraku TAC. O nobenem takem primeru niso poročali pri bolnicah v kraku FAC. Niti v prvi niti v drugi zdravljeni skupini pri nobeni bolnici niso ugotovili mielodisplastičnega sindroma.

  Nevtropenični zapleti

  Razpredelnica spodaj kaže, da se je pogostnost pojavljanja nevtropenije 4. stopnje, febrilne nevtropenije in nevtropenične okužbe pri bolnicah, ki so bile deležne primarne G-CSF profilakse po tem, ko je postala obvezna v kraku s TAC režimom, zmanjšala - GEICAM študija.

  Nevtropenični zapleti pri bolnicah, ki so prejemale TAC s primarno G-CSF profilakso ali brez nje

  (GEICAM 9805)

  	Brez primarneG-CSF profilakse(n = 111)n (%)	S primarnoG-CSF profilakso(n = 421)n (%)
  Nevtropenija (4. stopnje)	104 (93,7)	135 (32,1)
  Febrilna nevtropenija	28 (25,2)	23 (5,5)
  Nevtropenična okužba	14 (12,6)	21 (5,0)
  Nevtropenična okužba (3. - 4. stopnje)	2 (1,8)	5 (1,2)

  Tabelarični seznam neželenih učinkov pri adenokarcinomu želodca za docetaksel v odmerku 75 mg/m²

  v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	nevtropenična okužba; okužba (G3/4: 11,7 %)
  Bolezni krvi in limfatičnegasistema	anemija (G3/4: 20,9 %); nevtropenija (G3/4: 83,2 %); trombocitopenija (G3/4:8,8 %);febrilna nevtropenija

  Bolezni imunskega sistema	preobčutljivost (G3/4: 1,7 %)
  Presnovne in prehranske motnje	izguba apetita (G3/4: 11,7 %)
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (G3/4: 8,7 %)	omotica (G3/4: 2,3 %); periferna motorična nevropatija (G3/4: 1,3%)
  Očesne bolezni		povečano solzenje (G3/4: 0 %)
  Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta		motnje sluha (G3/4: 0 %)
  Srčne bolezni		aritmija (G3/4: 1,0 %)
  Bolezni prebavil	driska (G3/4: 19,7 %); navzea (G3/4: 16 %); stomatitis (G3/4: 23,7 %); bruhanje (G3/4: 14,3 %)	zaprtost (G3/4: 1,0 %); bolečine v prebavilih (G3/4: 1,0%);ezofagitis/disfagija/odinofagija(G3/4: 0,7 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija (G3/4: 4,0 %)	srbeč izpuščaj (G3/4: 0,7 %); bolezni nohtov (G3/4: 0,7 %); luščenje kože (G3/4: 0 %)
  Splošne težave in spremembe namestu aplikacije	letargija (G3/4: 19,0 %); zvišanatelesna temperatura (G3/4: 2,3 %);zastajanje tekočine (hudo / življenje ogrožajoče: 1 %)

  Opis izbranih neželenih učinkov pri adenokarcinomu želodca za docetaksel 75 mg/m2 v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 17,2 % bolnikov, nevtropenična okužba pa pri 13,5 % bolnikov, ne glede na uporabo G-CSF. G-CSF so uporabili za sekundarno profilakso pri 19,3 % bolnikov (pri 10,7 % ciklusov zdravljenja). Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 12,1 % bolnikov, ki so dobivali profilakso z G-CSF, in pri 15,6 % tistih, ki je niso, nevtropenična okužba pa se je pojavila pri 3,4 % bolnikov, ki so dobivali profilakso z G-CSF, in pri 12,9 % tistih, ki je niso (glejte poglavje 4.2).

  Tabelarični seznam neželenih učinkov pri raku glave in vratu za docetaksel v odmerku 75 mg/m² v

  kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom

  • Indukcijska kemoterapija, ki ji sledi radioterapija (TAX 323)

    Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeni učinki
    Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (G3/4: 6,3 %); nevtropenična okužba
    Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno scistami in polipi)		bolečina zaradi raka (G3/4:0,6 %)
    Bolezni krvi inlimfatičnega sistema	nevtropenija (G3/4: 76,3%); anemija (G3/4: 9,2%); trombocitopenija(G3/4: 5,2 %)	febrilna nevtropenija
    Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (blažjeoblike)
    Presnovne inprehranske motnje	izguba apetita (G3/4: 0,6%)

    Bolezni živčevja	disgevzija/parozmija; periferna senzorična nevropatija (G3/4: 0,6 %)	omotica
    Očesne bolezni		povečano solzenje; vnetje očesne veznice
    Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta		motnje sluha
    Srčne bolezni		miokardna ishemija (G3/4: 1,7 %)	aritmija (G3/4: 0,6 %)
    Žilne bolezni		bolezen ven (G3/4: 0,6 %)
    Bolezni prebavil	navzea (G3/4: 0,6 %); stomatitis (G3/4: 4,0 %); driska (G3/4: 2,9 %); bruhanje (G3/4: 0,6 %)	zaprtost; ezofagitis/disfagija/ odinofagija (G3/4: 0,6 %); bolečina v trebuhu; dispepsija; krvavitev vprebavilih (G3/4: 0,6 %)
    Bolezni kože in podkožja	alopecija (G3/4: 10,9 %)	srbeč izpuščaj; suha koža; luščenje kože (G3/4: 0,6 %)
    Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva		bolečine v mišicah (G3/4:0,6 %)
    Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	letargija (G3/4: 3,4 %); zvišana telesna temperatura (G3/4: 0,6%); zastajanje tekočine;edemi
    Preiskave		povečanje telesne mase

  • Indukcijska kemoterapija, ki ji s sledi kemoradioterapija (TAX 324)

  Organski sistemi poMedDRA	Zelo pogosti neželeniučinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeni učinki
  Infekcijske inparazitske bolezni	okužba (G3/4: 3,6 %)	nevtropenična okužba
  Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno scistami in polipi)		bolečina zaradi raka (G3/4:1,2 %)
  Bolezni krvi inlimfatičnega sistema	nevtropenija (G3/4:83,5 %);anemija (G3/4: 12,4 %);trombocitopenija(G3/4: 4,0 %);febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskega sistema			preobčutljivost
  Presnovne inprehranske motnje	izguba apetita (G3/4:12,0 %)
  Bolezni živčevja	disgevzija/parozmija(G3/4: 0,4 %);periferna senzorična nevropatija (G3/4:1,2 %)	omotica (G3/4: 2,0 %); periferna motorična nevropatija (G3/4: 0,4 %)
  Očesne bolezni		povečano solzenje	vnetje očesne veznice

  Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta	motnje sluha (G3/4: 1,2 %)
  Srčne bolezni		aritmija (G3/4: 2,0 %)	miokardna ishemija
  Žilne bolezni			bolezen ven
  Bolezni prebavil	navzea (G3/4: 13,9 %); stomatitis (G3/4:20,7 %);bruhanje (G3/4:8,4 %);driska (G3/4: 6,8 %); ezofagitis/disfagija/ odinofagija (G3/4: 12,0 %);zaprtost (G3/4: 0,4 %)	dispepsija (G3/4: 0,8 %); bolečina v prebavilih (G3/4: 1,2 %);krvavitev v prebavilih (G3/4: 0,4 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija (G3/4: 4,0 %); srbeč izpuščaj	suha koža; luščenje kože
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		bolečine v mišicah (G3/4:0,4 %)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	letargija (G3/4: 4,0 %); zvišana telesna temperatura (G3/4: 3,6%);zastajanje tekočine (G3/4: 1,2);edemi (G3/4: 1,2 %)
  Preiskave	zmanjšanje telesne mase		povečanje telesne mase

  Izkušnje v obdobju trženja

  Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

  O drugih primarnih malignomih (pogostnost ni znana), vključno z ne-Hodgkinovim limfomom, so poročali v povezavi z docetakselom, kadar je bil ta uporabljen v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku, za katera je znano, da so povezana s pojavom drugih primarnih malignomov. O akutni mieloični levkemiji in mielodisplastičnem sindromu so (s pogostnostjo "občasno") poročali v ključnih kliničnih študijah pri raku dojke s shemo TAC.

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  Poročali so o zaviranju delovanja kostnega mozga in drugih neželenih hematoloških reakcijah. Poročali so o diseminirani intravaskularni koagulaciji (DIK), pogosto v povezavi s sepso ali multiorgansko odpovedjo.

  Bolezni imunskega sistema

  Poročali so o nekaj primerih anafilaktičnega šoka, včasih s smrtnim izidom.

  Pri bolnikih, ki so predhodno imeli preobčutljivostne reakcije na paklitaksel, so bile zabeležene preobčutljivostne reakcije na docetaksel (neznana pogostnost).

  Bolezni živčevja

  Ob uporabi docetaksela so opažali redke primere konvulzij ali prehodne izgube zavesti. Te reakcije se včasih pojavijo med infundiranjem zdravila.

  Očesne bolezni

  Poročali so o zelo redkih primerih prehodnih motenj vida (bliskanje, bliskajoča svetloba, skotomi), ki so se praviloma pojavili med infundiranjem zdravila in v povezavi s preobčutljivostnimi reakcijami. Po prekinitvi infundiranja so bili reverzibilni. Redko so poročali o solzenju z vnetjem veznice ali brez njega ter o obstrukciji solzovoda s posledičnim čezmernim solzenjem. Pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom, so poročali o primerih cistoidnega makularnega edema (CMO).

  Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

  Poročali so o redkih primerih ototoksičnosti, okvar sluha in/ali poslabšanja sluha.

  Srčne bolezni

  Poročali so o redkih primerih miokardnega infarkta.

  Pri bolnicah, zdravljenih z docetakselom v kombiniranih shemah, ki so vključevale doksorubicin, 5- fluorouracil in/ali ciklofosfamid, so poročali o prekatnih motnjah srčnega ritma, vključno s prekatno tahikardijo (neznana pogostnost), včasih s smrtnim izidom.

  Žilne bolezni

  Redko so poročali o venskih trombembolijah.

  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

  Redko so poročali o akutnem sindromu dihalne stiske in primerih intersticijske pljučnice/pnevmonitisa, intersticijske bolezni pljuč, pljučni fibrozi in odpovedi dihanja, ki je včasih bilo smrtno. Poročali so o redkih primerih radiacijskega pnevmonitisa pri bolnikih, pri katerih se je sočasno izvajala radioterapija.

  Bolezni prebavil

  Poročali so o redkih primerih enterokolitisa, vključno s kolitisom, ishemičnim kolitisom in nevtropeničnim enterokolitisom, z možnim smrtnim izidom (pogostnost ni znana).

  Poročali so o redkih primerih dehidracije zaradi gastrointestinalnih dogodkov, vključno z

  enterokolitisom in perforacijo prebavil. Poročali so o redkih primerih ileusa in zapore črevesa.

  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

  Poročali so o zelo redkih primerih hepatitisa, včasih s smrtnim izidom, predvsem pri bolnikih z že

  prisotnimi obolenji jeter.

  Bolezni kože in podkožja

  Pri zdravljenju z docetakselom so poročali o kožnem eritematoznem lupusu, o buloznih erupcijah, npr. o multiformnem eritemu in o hudih kožnih neželenih učinkih kot so Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) in akutna generalizirana eksantemska pustuloza (AGEP). V nekaterih primerih so k pojavu teh učinkov lahko prispevali sočasni dejavniki.

  Pri zdravljenju z docetakselom so poročali o spremembah, podobnih sklerodermalnim spremembam. Pred nastankom teh sprememb je ponavadi prisoten periferni limfni edem. Poročali so o primerih dalj časa trajajoče alopecije (neznana pogostnost).

  Bolezni sečil

  Poročali so ledvični insuficienci in odpovedi ledvic. Pri približno 20 % teh primerov ni bilo prisotnih nobenih dejavnikov tveganja za akutno odpoved ledvic, kot so sočasna uporaba nefrotoksičnih zdravil in prebavne motnje.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  Redko so poročali o pojavu pomnjenja obsevanja.

  Na mestu prejšnje ekstravazacije so opažali reakcijo pomnjenja na mestu injiciranja (ponovitev kožne reakcije na mestu predhodne ekstravazacije med dajanjem docetaksela na druge mestu) (neznana pogostnost).

  Zastoja tekočine niso spremljale akutne epizode oligurije ali hipotenzije. V redkih primerih so poročali o dehidraciji in pljučnem edemu.

  Presnovne in prehranske motnje

  Poročali so o primerih neravnovesja elektrolitov. Opisani so bili primeri hiponatriemije, večinoma povezani z dehidracijo, bruhanjem in pljučnico. Opazili so hipokaliemijo, hipomagneziemijo in hipokalciemijo, običajno v povezavi z boleznimi prebavil, zlasti z drisko. Poročali so o sindromu lize tumorja, ki je lahko smrten (neznana pogostnost).

  Mišično-skeletna motnja

  Med zdravljenjem z docetakselom so poročali o miozitisu (neznana pogostnost).

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

  Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

  SI-1000 Ljubljana

  Tel: +386 (0)8 2000 500

  Faks: +386 (0)8 2000 510

  e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Obstaja nekaj poročil o prevelikem odmerjanju. Pri prevelikem odmerjanju docetaksela ni znanega protisredstva. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika pridržati v specializirani enoti in natančno spremljati njegove vitalne funkcije. Pri prevelikih odmerkih je mogoče pričakovati eksacerbacijo neželenih učinkov. Glavni pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja so zaviranje delovanja kostnega mozga, periferni nevrotoksični učinki in mukozitis. Po odkritju prevelikega odmerjanja mora bolnik čim prej dobiti terapevtski G-CSF. Uporabiti je treba še druge ustrezne simptomatske ukrepe, ki so potrebni.