Ozempic 1 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Ozempic 1 mg
Zdravilo Ozempic je namenjeno zdravljenju odraslih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 kot dodatek k dieti in telesni vadbi:
-
kot monoterapija, kadar metformin zaradi intolerance ali kontraindikacij ni primeren,
-
kot dodatek k drugim zdravilom za zdravljenje sladkorne bolezni.
Za rezultate preskušanja v zvezi s kombinacijami, učinki na urejenost glikemije, srčno-žilne bolezni,
ledvične dogodke ter skupinami bolnikov, ki so jih preučili, glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1.
Odmerjanje
Začetni odmerek je 0,25 mg semaglutida enkrat na teden. Po 4 tednih je treba odmerek povečati na 0,5 mg enkrat na teden. Po vsaj 4 tednih zdravljenja z odmerkom 0,5 mg enkrat na teden je mogoče odmerek za dodatno izboljšanje urejenosti glikemije povečati na 1 mg enkrat na teden. Po vsaj
4 tednih zdravljenja z odmerkom 1 mg enkrat na teden je mogoče odmerek za dodatno izboljšanje
urejenosti glikemije povečati na 2 mg enkrat na teden.
0,25-mg odmerek semaglutida ni vzdrževalni odmerek. Tedenski odmerki, večji od 2 mg, niso
priporočljivi.
Če je zdravilo Ozempic dodano obstoječemu zdravljenju z metforminom in/ali tiazolidindioni ali zaviralcu natrij-glukoznega soprenašalca 2 (SGLT2), je mogoče metformin in/ali tiazolidindione ali zaviralec SGLT2 še naprej uporabljati v nespremenjenem odmerku.
Če je zdravilo Ozempic dodano obstoječemu zdravljenju s sulfonilsečnino ali insulinom, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnine ali insulina, da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Za prilagoditev odmerka zdravila Ozempic ni potrebna samokontrola glukoze v krvi. Samokontrola glukoze v krvi je potrebna za prilagoditev odmerka sulfonilsečnine in insulina, še posebej v času uvedbe zdravila Ozempic in zmanjševanja odmerka insulina. Priporočljivo je, da zmanjševanje odmerka insulina poteka postopno.
Izpuščeni odmerek
V primeru izpuščenega odmerka je treba odmerek injicirati čim prej, znotraj 5 dni po izpuščenem odmerku. Če je od izpuščenega odmerka minilo že več kot 5 dni, je treba izpuščeni odmerek preskočiti in naslednji odmerek injicirati na redni dan po urniku. V vsakem primeru lahko bolniki nato nadaljujejo zdravljenje po ustaljenem urniku enkrat na teden.
Spreminjanje dneva injiciranja
Dan tedenskega odmerjanja je po potrebi mogoče spremeniti; pogoj za to je, da je presledek med dvema odmerkoma vsaj 3 dni (> 72 ur). Po izbiri novega dneva za injiciranje zdravila je treba nadaljevati z odmerjanjem enkrat na teden.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna.
Okvara ledvic
Pri zdravljenju bolnikov z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna. Izkušnje z uporabo semaglutida pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic so omejene.
Okvara jeter
Bolnikom z okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Izkušenj z uporabo semaglutida pri bolnikih s hudo okvaro jeter je malo. Pri zdravljenju takšnih bolnikov s semaglutidom je potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost semaglutida pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Za subkutano uporabo.
Zdravilo Ozempic je treba injicirati subkutano v trebuh, stegno ali nadlaket. Mesto injiciranja je mogoče spreminjati brez prilagoditve odmerka. Zdravila Ozempic se ne sme injicirati intravensko ali intramuskularno.
Zdravilo Ozempic je treba injicirati enkrat na teden, ob kateri koli uri, ne glede na obroke. Za dodatne informacije o injiciranju zdravila glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Splošno
Semaglutida se ne sme uporabljati za zdravljenje diabetične ketoacidoze. Semaglutid ni nadomestilo za insulin. Pri bolnikih, odvisnih od insulina, ki so ob začetku zdravljenja z agonistom receptorjev GLP-1 hitro prenehali uporabljati insulin ali so hitro zmanjšali odmerek insulina, so poročali o diabetični ketoacidozi (glejte poglavje 4.2).
Izkušenj pri zdravljenju bolnikov s srčnim popuščanjem razreda IV po razvrstitvi New York Heart Association (NYHA) ni in zato uporaba semaglutida pri teh bolnikih ni priporočljiva.
Aspiracija v povezavi s splošno anestezijo ali globoko sedacijo
Pri bolnikih, ki so prejemali agoniste receptorja GLP-1, ki so bili izpostavljeni splošni anesteziji ali
globoki sedaciji, so poročali o primerih pljučne aspiracije. Zato je treba pred izvajanjem postopkov s
splošno anestezijo ali globoko sedacijo upoštevati povečano tveganje za ostanke želodčne vsebine zaradi zapoznelega praznjenja želodca (glejte poglavje 4.8).
Učinki na prebavila in dehidracija
Uporabo agonistov receptorjev GLP-1 lahko spremljajo neželeni učinki na prebavilih. To je treba upoštevati pri zdravljenju bolnikov z okvarjenim delovanjem ledvic, kajti navzea, bruhanje in driska lahko povzročijo dehidracijo, ta pa lahko v redkih primerih vodi v poslabšanje delovanja ledvic (glejte poglavje 4.8). Bolnike, ki se zdravijo s semaglutidom, je treba seznaniti z možnim tveganjem za dehidracijo v povezavi z neželenimi učinki na prebavila in s potrebnimi previdnostnimi ukrepi za preprečitev pomanjkanja tekočine.
Akutni pankreatitis
Akutni pankreatitis je bil opažen pri uporabi agonistov receptorjev GLP-1. Bolnike je treba seznaniti z značilnimi simptomi akutnega pankreatitisa. V primeru suma na pankreatitis je treba zdravljenje s semaglutidom prekiniti. Če se pankreatitis potrdi, se zdravljenja s semaglutidom ne sme znova uvesti. Pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa je potrebna previdnost.
Hipoglikemija
Bolniki, ki prejemajo semaglutid skupaj s sulfonilsečnino ali insulinom, imajo lahko večje tveganje za hipoglikemijo. Tveganje za hipoglikemijo je mogoče zmanjšati z zmanjšanjem odmerka sulfonilsečnine ali insulina ob začetku zdravljenja s semaglutidom (glejte poglavje 4.8).
Diabetična retinopatija
Pri bolnikih z diabetično retinopatijo, zdravljenih z insulinom in semaglutidom, so opažali večje tveganje za zaplete diabetične retinopatije (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih z diabetično retinopatijo, zdravljenih z insulinom, je treba semaglutid uporabljati previdno. Te bolnike je treba skrbno nadzirati in jih zdraviti v skladu s kliničnimi smernicami. Prehodno poslabšanje diabetične retinopatije povezujejo s hitrim izboljšanjem urejenosti glikemije, vendar drugih vzrokov ni mogoče izključiti.
Izkušenj o uporabi semaglutida v odmerku 2 mg pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z neurejeno ali potencialno nestabilno diabetično retinopatijo ni, zato pri teh bolnikih zdravljenje z 2 mg semaglutida ni priporočljivo.
Nearteritična anteriorna ishemična optična nevropatija (NAION)
Podatki iz epidemioloških študij kažejo na povečano tveganje za nearteritično anteriorno ishemično optično nevropatijo (NAION) med zdravljenjem s semaglutidom. Ni opredeljenega časovnega intervala, v katerem se lahko po začetku zdravljenja razvije NAION. Nenadni izgubi vida mora slediti oftalmološki pregled, zdravljenje s semaglutidom pa je treba prekiniti, če se potrdi NAION (glejte poglavje 4.8).
Bolniki z gastroparezo
Pri bolnikih z gastroparezo, ki se zdravijo s semaglutidom, se lahko pojavijo resnejši ali hudi neželeni učinki na prebavila, zato je pri takšnih bolnikih pri zdravljenju s semaglutidom potrebna previdnost. Zdravljenje s semaglutidom ni priporočljivo pri bolnikih s hudo gastroparezo (glejte poglavje 4.8).
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Semaglutid zakasni praznjenje želodca in tako lahko vpliva na hitrost absorpcije sočasno uporabljenih peroralnih zdravil. Semaglutid je treba uporabljati previdno pri bolnikih, zdravljenih s peroralnimi zdravili, ki zahtevajo hitro absorpcijo iz prebavil.
Paracetamol
Semaglutid zakasni praznjenje želodca, kar je bilo ugotovljeno na podlagi farmakokinetike paracetamola med testiranjem s standardiziranim obrokom. Po sočasni uporabi z 1 mg semaglutida se je AUC0-60min paracetamola zmanjšala za 27 % in njegova Cmax za 23 %. Celotna izpostavljenost
paracetamolu (AUC0-5h) se ni spremenila. Semaglutid v odmerku 2,4 mg po 20 tednih zdravljenja ni imel klinično pomembnih učinkov na hitrost praznjenja želodca, najverjetneje zaradi učinka tolerance. Med uporabo s semaglutidom odmerka paracetamola ni treba prilagoditi.
Peroralni kontraceptivi
Ni pričakovati, da bi semaglutid zmanjšal učinek peroralnih kontraceptivov. Semaglutid namreč ni klinično pomembno spremenil celotne izpostavljenosti etinilestradiolu in levonorgestrelu, če je bil sočasno s semaglutidom uporabljen peroralni kontraceptiv (0,03 mg etinilestradiola/0,15 mg levonorgestrela). Izpostavljenost etinilestradiolu se ni spremenila, v stanju dinamičnega ravnovesja pa so opazili za 20 % večjo izpostavljenost levonorgestrelu. Cmax se ni spremenila za nobeno od učinkovin.
Atorvastatin
Semaglutid po enkratnem odmerku atorvastatina (40 mg) ni spremenil celotne izpostavljenosti atorvastatinu. Cmax atorvastatina se je zmanjšala za 38 %. Ocenili so, da to ni klinično pomembno.
Digoksin
Semaglutid po enkratnem odmerku digoksina (0,5 mg) ni spremenil celotne izpostavljenosti digoksinu ali njegove Cmax.
Metformin
Semaglutid ni spremenil celotne izpostavljenosti metforminu ali njegove Cmax po uporabi 500 mg metformina dvakrat na dan v obdobju 3,5 dneva.
Varfarin in drugi kumarinski derivati
Semaglutid po enkratnem odmerku varfarina (25 mg) ni spremenil celotne izpostavljenosti ali Cmax R-in S-varfarina. Farmakodinamični učinki varfarina, merjeni z mednarodnim normaliziranim razmerjem (INR - International Normalised Ratio), se niso klinično pomembno spremenili. Primeri zmanjšanja INR pa so se pojavili pri sočasni uporabi acenokumarola in semaglutida, zato je pri bolnikih, ki jemljejo varfarin ali druge kumarinske derivate, po uvedbi semaglutida priporočljivo pogosto nadzirati INR.
Ženske v rodni dobi
Priporočljivo je, da ženske v rodni dobi med zdravljenjem s semaglutidom uporabljajo kontracepcijo.
Nosečnost
Študije na živalih so pokazale toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Podatkov o uporabi semaglutida pri nosečnicah je malo. Zato se semaglutida med nosečnostjo ne sme uporabljati. Če želi bolnica zanositi ali če zanosi, je treba zdravljenje s semaglutidom prekiniti. Zaradi dolgega razpolovnega časa je treba semaglutid prenehati uporabljati vsaj 2 meseca pred načrtovano nosečnostjo (glejte poglavje 5.2).
Dojenje
Pri doječih podganah se je semaglutid izločal v mleko. Ker ni mogoče izključiti tveganja za dojenega
otroka, se semaglutida med obdobjem dojenja ne sme uporabljati.
Plodnost
Vpliv semaglutida na plodnost pri človeku ni znan. Semaglutid ni vplival na plodnost podganjih samcev. Pri podganjih samicah je bilo opaženo podaljšanje estrusa in majhno zmanjšanje števila ovulacij ob odmerkih, ki so bili povezani z zmanjšanjem telesne mase samic (glejte poglavje 5.3).
Semaglutid nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Če je uporabljeno v kombinaciji s sulfonilsečnino ali insulinom, je treba bolnikom naročiti, naj upoštevajo
previdnostne ukrepe za preprečitev hipoglikemij med vožnjo in upravljanjem strojev (glejte
poglavje 4.4).
Povzetek varnostnega profila
V 8 preskušanjih faze 3a je bilo semaglutidu do odmerka 1 mg izpostavljenih 4792 bolnikov. Najpogosteje opisani neželeni učinki v kliničnih preskušanjih so bile prebavne motnje, vključno z navzeo (zelo pogosto), drisko (zelo pogosto) in bruhanjem (pogosto). Na splošno so bili ti učinki blagi ali zmerni in kratkotrajni.
Seznam neželenih učinkov
Preglednica 1 prikazuje neželene učinke, ugotovljene v vseh preskušanjih faze 3 (vključno z dolgotrajnim preskušanjem srčno-žilnih izidov) in poročilih iz obdobja trženja zdravila pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (preskušanja so dodatno opisana v poglavju 5.1). Pogostnosti neželenih učinkov (razen zapletov diabetične retinopatije - glejte opombo v preglednici 1) temeljijo na pojavnosti v preskušanjih faze 3a, izključujoč preskušanje srčno-žilnih izidov (za dodatne podrobnosti glejte besedilo pod preglednico).
Učinki so navedeni spodaj glede na organski sistem in absolutno pogostnost. Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1. Pogostnost neželenih učinkov semaglutida| MedDRA organskisistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zeloredki | Neznanapogo-stnost |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutlji-vostc | anafilak-tična reakcija | ||||
| Presnovne in prehransk e motnje | hipoglikemi-jaa v primeru uporabe z insulinom ali sulfonil-sečnino | hipoglikemi-jaa v primeru uporabe z drugimi peroralnimi antidiabe-tiki, zmanjšanjeapetita | ||||
| Bolezni živčevja | omotica, glavobol | spremenjeno zaznavanje okusa(disgevzija) | disestezi-jad | |||
| Očesne bolezni | zapleti diabetične retinopatijeb | nearteri-tična anteriorna ishemična optična nevropa-tija(NAION) | ||||
| Srčne bolezni | zvišanje srčnefrekvence |
| MedDRA organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zeloredki | Neznana pogo-stnost |
| Bolezni prebavil | navzea, driska | bruhanje, bolečine v trebuhu, napihnjenost trebuha, zaprtje, dispepsija, gastritis, gastroezofa-gealna refluksna bolezen, spahovanje,flatulenca | akutni pankreatitis, zakasnelo praznjenje želodca | obstruk-cija črevesjad | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevo-dov | holelitiaza | |||||
| Boleznikože in podkožja | angio-edemd | |||||
| Splošne težave in spremem-be na mestuaplikacije | utrujenost | reakcije na mestu injiciranja | ||||
| Preiskave | povečana koncentra-cija lipaze, povečana koncentra-cija amilaze,zmanjšanje telesne mase |
a) Hipoglikemija, opredeljena kot huda (zahtevala je pomoč druge osebe) ali simptomatska, v kombinaciji s koncentracijo glukoze v krvi < 3,1 mmol/l.
b) Zapleti diabetične retinopatije obsegajo: fotokoagulacijo mrežnice, zdravljenje z intravitrealnimi sredstvi, krvavitev v steklovino, s sladkorno boleznijo povezano slepoto (občasen zaplet). Pogostnost na podlagi preskušanja srčno-žilnih izidov.
c) Skupen izraz, ki zajema tudi s preobčutljivostjo povezane neželene učinke, na primer izpuščaj in urtikarijo.
d) Iz poročil iz obdobja trženja zdravila.
2-letno preskušanje srčno-žilnih izidov in varnosti
V populaciji z velikim srčno-žilnim tveganjem so bile značilnosti neželenih učinkov podobne kot v
drugih preskušanjih faze 3a (opisani so v poglavju 5.1).
Opis izbranih neželenih učinkov
Hipoglikemija
Med uporabo semaglutida v monoterapiji niso opazili hudih hipoglikemij. Hude hipoglikemije so bile opisane predvsem v primerih, ko je bil semaglutid uporabljen s sulfonilsečnino (1,2 % bolnikov,
0,03 primera/bolnik-leto) ali z insulinom (1,5 % bolnikov, 0,02 primera/bolnik-leto). Malo takšnih
primerov (0,1 % bolnikov, 0,001 primerov/bolnik-leto) je bilo zabeleženih med uporabo semaglutida skupaj z nesulfonilsečninskimi peroralnimi antidiabetiki.
Hipoglikemija, kot jo opredeljuje Ameriško združenje za sladkorno bolezen (ADA - American Diabetes Association), se je pojavila pri 11,3 % bolnikov (0,3 dogodka/bolnikovo leto), ko je bil 1 mg semaglutida dodan zaviralcu SGLT2 v preskušanju SUSTAIN 9 v primerjavi z 2,0 % bolnikov
(0,04 dogodka/bolnikovo leto), ki so prejemali placebo. O hudi hipoglikemiji so poročali pri 0,7 % bolnikov (0,01 dogodka/bolnik-leto), ko se je 1 mg semaglutida dodalo zaviralcu SGLT2, in pri 0 % bolnikov, ko se je zaviralcu SGLT2 dodal placebo.
V 40-tedenskem preskušanju faze 3b pri bolnikih, ki so prejemali 1 mg in 2 mg semaglutida, se je večina hipoglikemij (45 od 49 pojavov) pojavila pri uporabi semaglutida v kombinaciji s sulfonilsečnino ali insulinom. V splošnem ni bilo povečanega tveganja za hipoglikemijo pri bolnikih, ki so jemali 2 mg semaglutida.
Neželeni učinki na prebavilih
Pri bolnikih, zdravljenih z 0,5 mg oz. 1 mg semaglutida, se je navzea pojavila pri 17 % prvih in 19,9 % drugih, driska pri 12,2 % prvih in 13,3 % drugih ter bruhanje pri 6,4 % prvih in 8,4 % drugih. Večina teh učinkov je bila blagih do zmernih in so bili kratkotrajni. Prenehanje zdravljenja so omenjeni neželeni učinki povzročili pri 3,9 % oz. 5 % bolnikov. O teh učinkih so najpogosteje poročali v prvih mesecih zdravljenja.
Bolniki z majhno telesno maso imajo lahko med zdravljenjem s semaglutidom več neželenih učinkov
na prebavilih.
V 40-tedenskem preskušanju faze 3b pri bolnikih, ki so prejemali 1 mg in 2 mg semaglutida, se je navzea med prejemniki 1 mg semaglutida pojavila v podobnem deležu kot med prejemniki 2 mg semaglutida. Driska in bruhanje sta se pojavila pri višjem odstotku bolnikov, zdravljenih z 2 mg semaglutida, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z 1 mg semaglutida. Deleža prenehanja zdravljenja zaradi neželenih učinkov na prebavilih sta bila v skupini z 1 mg in skupini z 2 mg semaglutida podobna.
Med sočasno uporabo z zaviralcem SGLT2 v preskušanju SUSTAIN 9 sta se pri bolnikih, ki so prejemali 1 mg semaglutida, pojavila zaprtje pri 6,7 % in gastroezofagealna refluksna bolezen pri 4 % bolnikov; pri bolnikih, ki so prejemali placebo, ni bilo nobenega dogodka. Prevalenca teh dogodkov se sčasoma ni zmanjšala.
Pri bolnikih z gastroparezo se lahko med zdravljenjem s semaglutidom pojavijo resnejši ali hudi
neželeni učinki na prebavila.
Akutni pankreatitis
Pogostnost s presojo potrjenega akutnega pankreatitisa, zabeleženega v kliničnih preskušanjih faze 3a, je bila 0,3 % s semaglutidom in 0,2 % s primerjalnim zdravilom. V 2-letnem preskušanju srčno-žilnih izidov je bila pogostnost s presojo potrjenega akutnega pankreatitisa 0,5 % s semaglutidom in 0,6 % s placebom (glejte poglavje 4.4).
Zapleti diabetične retinopatije
V 2-letnem kliničnem preskušanju so preučili 3297 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 z velikim srčno-žilnim tveganjem, dolgotrajno sladkorno boleznijo in slabo urejeno glikemijo. V tem preskušanju so se presojeni zapleti diabetične retinopatije med zdravljenjem s semaglutidom pojavili pri več bolnikih (3 %) kot med uporabo placeba (1,8 %). To je bilo opaženo pri bolnikih, zdravljenih z insulinom, ki so imeli znano diabetično retinopatijo.
Razlika v zdravljenju se je pojavila zgodaj in se je ohranila skozi celotno preskušanje. Zapleti diabetične retinopatije so bili sistematično ovrednoteni le v sklopu preskušanja srčno-žilnih izidov. V kliničnih preskušanjih, ki so trajala do 1 leto in so vključevala 4807 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, so o neželenih učinkih, povezanih z diabetično retinopatijo, poročali pri podobnem deležu bolnikov, zdravljenih s semaglutidom (1,7 %), in bolnikov, ki so prejemali primerjalna zdravila
(2,0 %).
Nearteritična anteriorna ishemična optična nevropatija (NAION)
Rezultati večih večjih epidemioloških študij nakazujejo, da je izpostavljenost semaglutidu pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 povezana s približno dvakrat večjim relativnim tveganjem za razvoj NAION, kar ustreza približno enemu dodatnemu primeru na 10 000 oseb-let zdravljenja.
Prekinitev zdravljenja zaradi neželenega učinka
Pojavnost prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bila med uporabo 0,5 mg semaglutida 6,1 %, med uporabo 1 mg semaglutida 8,7 % in med uporabo placeba 1,5 %. Najpogostejši neželeni učinki, ki so povzročili prekinitev, so bili neželeni učinki na prebavilih.
Reakcije na mestu injiciranja
O reakcijah na mestu injiciranja (npr. izpuščaju ali eritemu na mestu injiciranja) je poročalo 0,6 % bolnikov, ki so prejemali 0,5 mg semaglutida in 0,5 % bolnikov, ki so prejemali 1 mg semaglutida. Te reakcije so bile po navadi blage.
Imunogenost
Skladno z možnimi imunogenimi lastnostmi zdravil, v katerih so beljakovine ali peptidi, se lahko po zdravljenju s semaglutidom pri bolnikih pojavijo protitelesa. Delež bolnikov, ki so imeli pozitiven izvid protiteles proti semaglutidu kadar koli po začetku zdravljenja, je bil majhen (1 do 3 %). Noben bolnik ob koncu preskušanja ni imel nevtralizirajočih protiteles proti semaglutidu ali protiteles proti semaglutidu, ki bi nevtralizirala učinek endogenega GLP-1.
Povečanje srčne frekvence
Med uporabo agonistov GLP-1 so opažali povečanje srčne frekvence. V preskušanjih faze 3a so pri osebah, ki so prejemale zdravilo Ozempic, zabeležili povprečno povečanje za 1 do 6 utripov na minuto od izhodiščne frekvence, ki je bila od 72 do 76 utripov na minuto. V dolgoročnem preskušanju pri osebah s srčno-žilnimi dejavniki tveganja je imelo po 2 letih zdravljenja srčno frekvenco večjo
za > 10 utripov na minuto 16 % preiskovancev, ki so prejemali zdravilo Ozempic, in 11 % tistih, ki so prejemali placebo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih preskušanjih so poročali o prevelikih odmerkih do 4 mg v enkratnem odmerku in do 4 mg
v enem tednu. Najpogostejši neželeni učinek je bila navzea. Vsi bolniki so si opomogli brez zapletov.
Specifičnega protistrupa za preveliko odmerjanje semaglutida ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba začeti ustrezno podporno zdravljenje v skladu z bolnikovimi kliničnimi znaki in simptomi.
Upoštevaje dolg razpolovni čas semaglutida (ki je približno 1 teden) je lahko potrebno podaljšanje obdobja opazovanja in zdravljenja teh simptomov (glejte poglavje 5.2).
Farmakološke lastnosti - Ozempic 1 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje diabetesa, analogi glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1). Oznaka ATC: A10BJ06.
Mehanizem delovanja
Semaglutid je analog GLP-1 s 94 % sekvenčno homologijo s človeškim GLP-1. Semaglutid deluje kot agonist receptorja GLP-1 ter se selektivno veže in aktivira receptor GLP-1, ki je tarča naravnega GLP-1.
GLP-1 je fiziološki hormon, ki opravlja več nalog v regulaciji glukoze in apetita, srčno-žilnem sistemu in ledvicah. Učinki na glukozo in apetit potekajo specifično preko receptorjev GLP-1 v trebušni slinavki in možganih.
Semaglutid znižuje glukozo v krvi v odvisnosti od koncentracije glukoze, tako da spodbuja izločanje insulina in zmanjša izločanje glukagona, kadar je koncentracija glukoze v krvi velika. Mehanizem zniževanja glukoze v krvi vključuje tudi manjšo zakasnitev praznjenja želodca v zgodnji postprandialni fazi. Med hipoglikemijo semaglutid zmanjša izločanje insulina, ne zmanjša pa izločanja glukagona.
Semaglutid zmanjšuje telesno maso in maso telesnega maščevja z zmanjšanjem energijskega vnosa, kot posledico splošnega zmanjšanja apetita. Poleg tega semaglutid zmanjša nagnjenost k uživanju zelo mastne hrane.
Receptorji GLP-1 so izraženi tudi v srcu, ožilju, imunskem sistemu in ledvicah. Mehanizem delovanja semaglutida je verjetno večfaktorski. Posredni učinki so izraženi z ugodnim učinkom semaglutida na lipide v plazmi, znižanje sistoličnega krvnega tlaka in zmanjšanje vnetja v kliničnih študijah, vendar obstajajo verjetno tudi neposredni učinki. V študijah na živalih je semaglutid zmanjšal razvoj ateroskleroze s preprečevanjem napredovanja aortnih plakov in zmanjšanjem vnetja v njih.
Klinični podatki so pokazali, da je semaglutid zmanjšal albuminurijo pri bolnikih z boleznijo ledvic. Farmakodinamični učinki
Vse farmakodinamične ocene so opravili po 12 tednih zdravljenja (vključno s povečanjem odmerka) v stanju dinamičnega ravnovesja z 1 mg semaglutida enkrat na teden.
Glukoza na tešče in postprandialna koncentracija glukoze
Semaglutid zniža koncentracijo glukoze na tešče in postprandialno. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je zdravljenje z 1 mg semaglutida doseglo znižanje koncentracije glukoze tako glede absolutne spremembe od izhodišča (mmol/l) kot relativnega zmanjšanja v primerjavi s placebom (%), in sicer znižanje koncentracije glukoze na tešče (1,6 mmol/l, 22 % znižanje), glukoze 2 uri postprandialno (4,1 mmol/l; 37 % znižanje), povprečne 24-urne koncentracije glukoze (1,7 mmol/l, 22 % znižanje) ter postprandialnih odmikov glukoze preko 3 obrokov (0,6-1,1 mmol/l) v primerjavi s placebom.
Semaglutid je znižal glukozo na tešče že po prvem odmerku.
Delovanje celic beta in izločanje insulina
Semaglutid izboljša delovanje celic beta. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je semaglutid v primerjavi s placebom izboljšal odziv insulina prve in druge faze s 3-kratnim (prva faza) in 2-kratnim (druga faza) povečanjem ter povečal največjo sekrecijsko sposobnost celic beta. Poleg tega je zdravljenje s semaglutidom v primerjavi s placebom povečalo koncentracijo insulina na tešče.
Izločanje glukagona
Semaglutid zniža koncentracijo glukagona na tešče in postprandialno. Pri bolnikih s sladkorno
boleznijo tipa 2 je semaglutid v primerjavi s placebom povzročil naslednja relativna znižanja
koncentracije glukagona: na tešče za 8-21 %, postprandialnega odziva glukagona za 14-15 % in
povprečne 24-urne koncentracije glukagona za 12 %.
Od glukoze odvisno izločanje insulina in glukagona
Semaglutid je znižal povišano koncentracijo glukoze v krvi s stimulacijo izločanja insulina in zmanjšanjem sekrecije glukagona v odvisnosti od koncentracije glukoze. S semaglutidom je bila hitrost izločanja insulina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 primerljiva tisti pri zdravih osebah.
Med inducirano hipoglikemijo semaglutid v primerjavi s placebom ni spremenil protiregulacijskih odzivov zvišanja koncentracije glukagona ter ni okrnil znižanja koncentracije C-peptida pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.
Praznjenje želodca
Semaglutid je povzročil manjšo zakasnitev zgodnjega postprandialnega praznjenja želodca, s čimer se
je zmanjšala hitrost postprandialnega pojavljanja glukoze v krvnem obtoku.
Apetit, energijski vnos in izbira hrane
Semaglutid je v primerjavi s placebom zmanjšal energijski vnos 3 zaporednih ad libitum obrokov za 18-35 %, kar je bilo doseženo s semaglutidom izzvanim zmanjšanjem apetita na tešče in po obrokih, boljšim obvladovanjem uživanja hrane, manjšim hlepenjem po hrani in razmeroma manjšo željo po zelo mastni hrani.
Lipidi na tešče in po obrokih
Semaglutid je v primerjavi s placebom znižal koncentracijo trigliceridov na tešče za 12 % in holesterola v lipoproteinih zelo majhne gostote (VLDL - Very Low Density Lipoproteins) na tešče za 21 %. Postprandialni odziv trigliceridov in holesterola VLDL na zelo masten obrok se je zmanjšal za
> 40 %.
Srčna elektrofiziologija (QTc)
Vpliv semaglutida na repolarizacijo srca so preverili s podrobnim preskušanjem QTc. Semaglutid v
odmerkih do 1,5 mg v stanju dinamičnega ravnovesja ni podaljšal intervala QTc.
Klinična učinkovitost in varnost
Izboljšanje uravnavanja glikemije, zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti zaradi srčno-žilnih dogodkov, zmanjšanje telesne mase in zmanjšanje tveganja za napredovanje kronične ledvične bolezni so sestavni deli zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2.
Učinkovitost in varnost 0,5 mg in 1 mg semaglutida enkrat na teden so ocenili v šestih randomiziranih kontroliranih preskušanjih faze 3a, ki so zajela 7215 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2
(4107 zdravljenih s semaglutidom). V petih preskušanjih (SUSTAIN 1-5) je bil primarni cilj ocena
glikemične učinkovitosti, v enem preskušanju (SUSTAIN 6) pa je bil primarni cilj srčno-žilni izid.
Učinkovitost in varnost 2 mg semaglutida enkrat na teden so ocenili v preskušanju faze 3b (SUSTAIN FORTE), ki je zajela 961 bolnikov.
Preskušanje faze 3b (SUSTAIN OPTIMIZE), ki je zajelo 573 bolnikov, so izvedli z namenom raziskave učinkovitosti in varnosti subkutanega semaglutida v odmerku 2 mg enkrat tedensko kot dodatek k zdravljenju z zmanjšanim odmerkom insulina glargin, v primerjavi z zdravljenjem izključno s titriranjem odmerka insulina glargin.
V dodatnem preskušanju faze 3b (SUSTAIN 7), ki je zajelo 1201 bolnika, so izvedli primerjavo učinkovitosti in varnosti 0,5 mg semaglutida enkrat na teden z 0,75 mg dulaglutida enkrat na teden ter 1 mg semaglutida enkrat na teden z 1,5 mg dulaglutida enkrat na teden. Za proučitev učinkovitosti in varnosti semaglutida kot dodatka zdravljenju z zaviralcem SGLT2 so izvedli preskušanje faze 3b (SUSTAIN 9).
Zdravljenje s semaglutidom je v primerjavi s placebom in aktivnimi primerjalnimi zdravili (sitagliptinom, insulinom glargin, eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem (ER) in dulaglutidom) pokazalo trajno, statistično superiorno in klinično pomembno znižanje HbA1c in telesne mase za obdobje do 2 leti.
Na učinkovitost semaglutida niso vplivali starost, spol, rasa, etnično poreklo, izhodiščni indeks telesne mase (ITM), izhodiščna telesna masa (kg), trajanje sladkorne bolezni ali stopnja okvare delovanja ledvic.
Rezultati se nanašajo na obdobje zdravljenja pri vseh randomiziranih preiskovancih (analize na
podlagi mešanih modelov za ponovljene meritve ali večkratne imputacije).
Izvedeno je bilo tudi preskušanje faze 3b (SUSTAIN 11) za primerjavo učinka semaglutida in insulina aspart; oba sta bila dodana metforminu in optimiziranemu insulinu glargin (100 enot).
Preskušanje faze 3b (FLOW) je bilo izvedeno z namenom ocenjevanja ledvičnih izidov in je vključevalo 3533 bolnikov. Preučevali so učinek semaglutida 1 mg enkrat na teden v primerjavi s placebom na napredovanje okvare ledvic pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično ledvično boleznijo.
Preskušanje faze 3b (STRIDE) je bilo izvedeno z namenom ocenjevanja funkcionalne zmogljivosti in je vključevalo 792 bolnikov. Preučevali so učinek semaglutida 1 mg enkrat na teden v primerjavi s placebom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in periferno arterijsko boleznijo.
Podrobne informacije so navedene v nadaljevanju.
SUSTAIN 1 – Monoterapija
V 30-tedenskem, dvojno slepem, s placebom kontroliranem preskušanju so 388 bolnikov, nezadostno urejenih z dieto in telesno vadbo, randomizirali na 0,5 mg ali 1 mg semaglutida enkrat na teden ali na placebo.
Preglednica 2. SUSTAIN 1: Rezultati v 30. tednu| semaglutid 0,5 mg | semaglutid1 mg | placebo | |
| Populacija z namenom zdravljenja(ITT – intent-to-treat) (N) | 128 | 130 | 129 |
| HbA1c (%) | |||
| Izhodišče (povprečje) | 8,1 | 8,1 | 8,0 |
| Sprememba od izhodišča v 30.tednu | -1,5 | -1,6 | 0 |
| Razlika v primerjavi s placebom [95 % IZ] | -1,4 [-1,7; -1,1]a | -1,5 [-1,8; -1,2]a | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c < 7 % | 74 | 72 | 25 |
| Glukoza v plazmi na tešče (mmol/l) | |||
| Izhodišče (povprečje) | 9,7 | 9,9 | 9,7 |
| Sprememba od izhodišča v 30.tednu | -2,5 | -2,3 | -0,6 |
| Telesna masa (kg) | |||
| Izhodišče (povprečje) | 89,8 | 96,9 | 89,1 |
| Sprememba od izhodišča v 30.tednu | -3,7 | -4,5 | -1,0 |
| Razlika v primerjavi s placebom [95 % IZ] | -2,7 [-3,9; -1,6]a | -3,6 [-4,7; -2,4]a | - |
ap < 0,0001 (2-stransko) za superiornost
SUSTAIN 2 – Semaglutid v primerjavi s sitagliptinom, oba v kombinaciji z 1 ali 2 peroralnima antidiabetičnima zdraviloma (metforminom in/ali tiazolidindioni)
V 56-tedenskem, z učinkovino kontroliranem, dvojno slepem preskušanju so 1231 bolnikov randomizirali na 0,5 mg semaglutida enkrat na teden, 1 mg semaglutida enkrat na teden ali na 100 mg sitagliptina enkrat na dan, vse v kombinaciji z metforminom (94 %) in/ali tiazolidindioni (6 %).
Preglednica 3. SUSTAIN 2: Rezultati v 56. tednu| semaglutid 0,5 mg | semaglutid1 mg | sitaglipin 100 mg | |
| Populacija z namenom zdravljenja(ITT – intent-to-treat) (N) | 409 | 409 | 407 |
| HbA1c (%) | |||
| Izhodišče (povprečje) | 8,0 | 8,0 | 8,2 |
| Sprememba od izhodišča v 56.tednu | -1,3 | -1,6 | -0,5 |
| Razlika v primerjavi s sitagliptinom [95 % IZ] | -0,8 [-0,9; -0,6]a | -1,1 [-1,2: -0,9]a | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c < 7 % | 69 | 78 | 36 |
| Glukoza v plazmi na tešče (mmol/l) | |||
| Izhodišče (povprečje) | 9,3 | 9,3 | 9,6 |
| Sprememba od izhodišča v 56.tednu | -2,1 | -2,6 | -1,1 |
| Telesna masa (kg) | |||
| Izhodišče (povprečje) | 89,9 | 89,2 | 89,3 |
| Sprememba od izhodišča v 56.tednu | -4,3 | -6,1 | -1,9 |
| Razlika v primerjavi s sitagliptinom [95 % IZ] | -2,3 [-3,1; -1,6]a | -4,2 [-4,9; -3,5]a | - |
HbA1c (%)
sprememba od izhodišča
telesna masa (kg)
sprememba od izhodišča
ap < 0,0001 (2-stransko) za superiornost
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, ,
,
,
,
, ,
,
,
,
,
,
čas od randomizacije (tedni) semaglutid 0,5 mg semaglutid 1 mg sitagliptin
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
čas od randomizacije (tedni)
semaglutid 0,5 mg semaglutid 1 mg sitagliptin
Slika 1: Povprečna sprememba HbA1c (%) in telesne mase (kg) od izhodišča do 56. tedna
SUSTAIN 7 – Semaglutid v primerjavi z dulaglutidom, oba v kombinaciji z metforminom
V 40-tedenskem odprtem preskušanju so 1201 bolnika, ki je prejemal metformin, randomizirali v razmerju 1:1:1:1 na 0,5 mg semaglutida, 0,75 mg dulaglutida, 1 mg semaglutida oziroma 1,5 mg dulaglutida - vse v odmerku enkrat na teden.
V preskušanju so primerjali 0,5 mg semaglutida z 0,75 mg dulaglutida in 1 mg semaglutida z 1,5 mg dulaglutida.
Najpogostejši neželeni učinki so bili bolezni prebavil, ki so se pojavljali pri primerljivem deležu
bolnikov, ki so prejemali 0,5 mg semaglutida (129 bolnikov [43 %]), 1 mg semaglutida (133 bolnikov
[44 %]) in 1,5 mg dulaglutida (143 bolnikov [48 %]). Bolezni prebavil so se pojavljale manj pogosto pri bolnikih, ki so prejemali 0,75 mg dulaglutida (100 bolnikov [33 %]).
V 40. tednu je bilo povišanje frekvence srčnega utripa pri bolnikih, ki so jemali 0,5 mg semaglutida in 1 mg semaglutida 2,4 oz. 4,0, pri bolnikih, ki so jemali dulaglutid (0,75 mg in 1,5 mg) pa se je srčna frekvenca povišala za 1,6 oz. 2,1 utrip na minuto.
Preglednica 4. SUSTAIN 7: Rezultati v 40. tednu| semaglutid 0,5 mg | semaglutid1 mg | dulaglutid 0,75 mg | dulaglutid 1,5 mg | |
| Populacija z namenom zdravljenja(ITT – intent-to-treat) (N) | 301 | 300 | 299 | 299 |
| HbA1c (%) | ||||
| Izhodišče (povprečje) | 8,3 | 8,2 | 8,2 | 8,2 |
| Sprememba od izhodišča v 40.tednu | -1,5 | -1,8 | -1,1 | -1,4 |
| Razlika v primerjavi z dulaglutidom [95 % IZ] | -0,4b[-0,6; -0,2]a | -0,4c[-0,6; -0,3]a | - | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c< 7 % | 68 | 79 | 52 | 67 |
| Glukoza v plazmi na tešče (mmol/L) | ||||
| Izhodišče (povprečje) | 9,8 | 9,8 | 9,7 | 9,6 |
| Sprememba od izhodišča po40 tednih | -2,2 | -2,8 | -1,9 | -2,2 |
| Telesna masa (kg) | ||||
| Izhodišče (povprečje) | 96,4 | 95,5 | 95,6 | 93,4 |
| Sprememba od izhodišča v40. tednu | -4,6 | -6,5 | -2,3 | -3,0 |
| Razlika v primerjavi z dulaglutidom [95 % IZ] | -2,3b[-3,0; -1,5]a | -3,6c[-4,3; -2,8]a | - | - |
ap < 0,0001 (2-stransko) za superiornost
b semaglutid 0,5 mg v primerjavi z dulaglutidom 0,75 mg
HbA1c (%)
sprememba od izhodišča
telesna masa (kg)
sprememba od izhodišča
c semaglutid 1 mg v primerjavi z dulaglutidom 1,5 mg
.
.
.
.
.
.
.
..
. .
. . .
. .
.
.
.
.
.
. .
. .
.
.
čas od randomizacije (tedni)
semaglutid 0,5 mg semaglutid 1 mg
dulaglutid 0,75 mg dulaglutid 1,5 mg
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
čas od randomizacije (tedni)
semaglutid 0,5 mg semaglutid 1 mg
dulaglutid 0,75 mg dulaglutid 1,5 mg
Slika 2. Povprečna sprememba HbA1c (%) in telesne mase (kg) od izhodišča do 40. tedna
SUSTAIN 3 – Semaglutid v primerjavi z eksenatidom ER, oba v kombinaciji z metforminom ali z metforminom in sulfonilsečnino
V 56-tedenskem preskušanju z odprtim načrtom zdravljenja so 813 bolnikov, ki so prejemali samo metformin (49 %), metformin s sulfonilsečnino (45 %) ali kakšno drugo zdravljenje (6 %), randomizirali na 1 mg semaglutida ali na 2 mg eksenatida ER enkrat na teden.
Preglednica 5. SUSTAIN 3: Rezultati v 56. tednu| semaglutid1 mg | eksenatid ER 2 mg | |
| Populacija z namenom zdravljenja(ITT – intent-to-treat) (N) | 404 | 405 |
| HbA1c (%) | ||
| Izhodišče (povprečje) | 8,4 | 8,3 |
| Sprememba od izhodišča v 56. tednu | -1,5 | -0,9 |
| Razlika v primerjavi z eksenatidom [95 % IZ] | -0,6 [-0,8; -0,4]a | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c < 7 % | 67 | 40 |
| Glukoza v plazmi na tešče (mmol/l) | ||
| Izhodišče (povprečje) | 10,6 | 10,4 |
| Sprememba od izhodišča v 56. tednu | -2,8 | -2,0 |
| Telesna masa (kg) | ||
| Izhodišče (povprečje) | 96,2 | 95,4 |
| Sprememba od izhodišča v 56. tednu | -5,6 | -1,9 |
| Razlika v primerjavi z eksenatidom [95 % IZ] | -3,8 [-4,6; -3,0]a | - |
ap < 0,0001 (2-stransko) za superiornost
SUSTAIN 4 – Semaglutid v primerjavi z insulinom glargin, oba v kombinaciji z 1 ali 2 peroralnima antidiabetičnima zdraviloma (metforminom ali metforminom in sulfonilsečnino)
V 30-tedenskem primerjalnem preskušanju z odprtim načrtom zdravljenja so 1089 bolnikov randomizirali na 0,5 mg semaglutida enkrat na teden ali 1 mg semaglutida enkrat na teden ali na insulin glargin enkrat na dan, vse ob osnovnem zdravljenju z metforminom (48 %) ali metforminom in sulfonilsečnino (51 %).
Preglednica 6. SUSTAIN 4: Rezultati v 30. tednu| semaglutid 0,5 mg | semaglutid1 mg | insulin glargin | |
| Populacija z namenom zdravljenja(ITT – intent-to-treat) (N) | 362 | 360 | 360 |
| HbA1c (%) | |||
| Izhodišče (povprečje) | 8,1 | 8,2 | 8,1 |
| Sprememba od izhodišča v 30. tednu | -1,2 | -1,6 | -0,8 |
| Razlika v primerjavi z insulinom glargin [95 % IZ] | -0,4 [-0,5; - 0,2]a | -0,8 [-1,0; -0,7]a | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c < 7 % | 57 | 73 | 38 |
| Glukoza v plazmi na tešče (mmol/l) | |||
| Izhodišče (povprečje) | 9,6 | 9,9 | 9,7 |
| Sprememba od izhodišča v 30. tednu | -2,0 | -2,7 | -2,1 |
| Telesna masa (kg) | |||
| Izhodišče (povprečje) | 93,7 | 94,0 | 92,6 |
| Sprememba od izhodišča v 30. tednu | -3,5 | -5,2 | +1,2 |
| Razlika v primerjavi z insulinom glargin [95 % IZ] | -4,6 [-5,3; - 4,0]a | -6,34 [-7,0; -5,7]a | - |
ap < 0,0001 (2-stransko) za superiornost
SUSTAIN 5 – Semaglutid v primerjavi s placebom, oba v kombinaciji z bazalnim insulinom
V 30-tedenskem dvojno slepem, s placebom kontroliranem preskušanju so 397 bolnikov, nezadostno urejenih z bazalnim insulinom (z metforminom ali brez), randomizirali na 0,5 mg semaglutida enkrat na teden, 1 mg semaglutida enkrat na teden ali na placebo.
Preglednica 7. SUSTAIN 5: Rezultati v 30. tednu| semaglutid 0,5 mg | semaglutid1 mg | placebo | |
| Populacija z namenom zdravljenja(ITT – intent-to-treat) (N) | 132 | 131 | 133 |
| HbA1c (%) | |||
| Izhodišče (povprečje) | 8,4 | 8,3 | 8,4 |
| Sprememba od izhodišča v 30.tednu | -1,4 | -1,8 | -0,1 |
| Razlika v primerjavi s placebom [95 % IZ] | -1,4 [-1,6; -1,1]a | -1,8 [-2,0; -1,5]a | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c < 7 % | 61 | 79 | 11 |
| Glukoza v plazmi na tešče (mmol/l) | |||
| Izhodišče (povprečje) | 8,9 | 8,5 | 8,6 |
| Sprememba od izhodišča v 30.tednu | -1,6 | -2,4 | -0,5 |
| Telesna masa (kg) | |||
| Izhodišče (povprečje) | 92,7 | 92,5 | 89,9 |
| Sprememba od izhodišča v 30.tednu | -3,7 | -6,4 | -1,4 |
| Razlika v primerjavi s placebom [95 % IZ] | -2,3 [-3,3; -1,3]a | -5,1 [-6,1; -4,0]a | - |
ap < 0,0001 (2-stransko) za superiornost
SUSTAIN FORTE – Semaglutid v odmerku 2 mg v primerjavi s semaglutidom v odmerku 1 mg
V 40-tedenskem dvojno slepem preskušanju so 961 bolnikov, nezadostno urejenih z metforminom s sulfonilsečnino ali brez nje, randomizirali na 2 mg semaglutida enkrat na teden ali 1 mg semaglutida enkrat na teden.
Po 40 tednih je zdravljenje z 2 mg semaglutida povzročilo statistično superiorno znižanje HbA1c
v primerjavi z 1 mg semaglutida.
Preglednica 8. SUSTAIN FORTE: Rezultati v 40. tednu| semaglutid1 mg | semaglutid2 mg | |
| Populacija z namenom zdravljenja(ITT – intent-to-treat) (N) | 481 | 480 |
| HbA1c (%) | ||
| Izhodišče (povprečje) | 8,8 | 8,9 |
| Sprememba od izhodišča v 40. tednu | -1,9 | -2,2 |
| Razlika v primerjavi z 1 mg semaglutida [95-% IZ] | - | -0,2 [-0,4; -0,1]a |
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c < 7 % | 58 | 68 |
| Glukoza v plazmi na tešče (mmol/l) | ||
| Izhodišče (povprečje) | 10,9 | 10,7 |
| Sprememba od izhodišča v 40. tednu | -3,1 | -3,4 |
| Telesna masa (kg) | ||
| Izhodišče (povprečje) | 98,6 | 100,1 |
| Sprememba od izhodišča v 40. tednu | -6,0 | -6,9 |
| Razlika v primerjavi z 1 mg semaglutida [95-% IZ] | -0,9 [-1,7; -0,2]b |
ap < 0,001 (2-stransko) za superiornost
bp < 0,05 (2-stransko) za superiornost
SUSTAIN OPTIMIZE – Semaglutid 2 mg kot dodatek k zdravljenju z zmanjšanim odmerkom insulina glargin v primerjavi z zdravljenjem izključno s titriranjem odmerka insulina glargin
V 40-tedensko odprto preskušanje s primerjalnim zdravilom je bilo vključenih 573 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in prekomerno telesno maso ali debelostjo (ITM ≥ 25 kg/m2), zdravljenih z odmerkom bazalnega insulina ≤ 40 enot/dan. Randomizirali so jih na subkutani semaglutid 2 mg enkrat tedensko kot dodatek k zdravljenju z zmanjšanim odmerkom insulina glargin ali na zdravljenje izključno s titriranjem odmerka insulina glargin. Odmerek insulina glargin je bil zmanjšan za 10 enot ob začetku zdravljenja s semaglutidom in ob vsakem nadaljnjem povečanju odmerka semaglutida, titracija insulina pa je potekala tekom celotnega trajanja preskušanja.
Po 40. tednih je zdravljenje s semaglutidom 2 mg kot dodatek zmanjšanemu odmerku insulina glargin izkazalo statistično superiorno znižanje HbA1c, telesne mase in dnevnega odmerka bazalnega insulina v primerjavi z zdravljenjem izključno s titriranjem odmerka insulina glargin.
Preglednica 9. SUSTAIN OPTIMIZE: Rezultati v 40. tednu| semaglutid 2 mg kot dodatek zmanjšanemu odmerku insulinaglargin | insulin glargin(titrirani odmerek) | |
| Populacija z namenom zdravljenja(ITT – intent-to-treat) (N) | 288 | 285 |
| HbA1c (%) | ||
| Izhodišče (povprečje) | 7,9 | 7,9 |
| Sprememba od izhodišča v 40. tednu | -1,4 | -0,6 |
| Razlika v primerjavi z insulinom glargin [95-% IZ] | -0,74 [-0,90; -0,59]a | - |
| Telesna masa (kg) | ||
| Izhodišče (povprečje) | 93 | 95 |
| Sprememba od izhodišča v 40. tednu | -8 | 0,5 |
| Razlika v primerjavi z insulinom glargin [95-% IZ] | -8,5 [-9,52; -7,39]a | - |
| Dnevni odmerek insulina (enote) | ||
| Izhodišče (povprečje) | 26 | 26,5 |
| Relativna sprememba od izhodišča v40. tednu (%) | -17,8 | 104,1 |
| Razlika v primerjavi z insulinom glargin [95-% IZ] | -121,9 [-143,1; -100,6]a | - |
| Bolniki (%), ki so v 40. tednu dosegli odmerek insulina 0 enot | 12,91 | 0,1 |
| Bolniki (%), ki so v 40. tednu dosegli vsaj 50-% znižanje odmerkainsulina glede na izhodišče | 35,62 | 0,71 |
ap < 0,0001 (2-stransko) za superiornost
SUSTAIN 9 – Semaglutid v primerjavi s placebom kot dodatek zaviralcu SGLT2 ± metforminu ali sulfonilsečnini
V 30-tedenskem dvojno slepem, s placebom kontroliranem preskušanju so 302 bolnika, nezadostno urejena z zaviralcem SGLT2 (z metforminom ali sulfonilsečnino ali brez), randomizirali na 1,0 mg semaglutida enkrat na teden ali na placebo.
Preglednica 10. SUSTAIN 9: Rezultati v 30. tednu| semaglutid1 mg | placebo | |
| Populacija z-namenom-zdravljenja(ITT – intent-to-treat) (N) | 151 | 151 |
| HbA1c (%) | ||
| Izhodišče (povprečje) | 8,0 | 8,1 |
| Sprememba od izhodišča v 30. tednu | -1,5 | -0,1 |
| Razlika v primerjavi s placebom [95 % IZ] | -1,4 [-1,6; -1,2]a | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c < 7 % | 78,7 | 18,7 |
| Glukoza v plazmi na tešče (mmol/l) | ||
| Izhodišče (povprečje) | 9,1 | 8,9 |
| Sprememba od izhodišča v 30. tednu | -2,2 | 0,0 |
| Telesna masa (kg) | ||
| Izhodišče (povprečje) | 89,6 | 93,8 |
| Sprememba od izhodišča v 30. tednu | -4,7 | -0,9 |
| Razlika v primerjavi s placebom [95 % IZ] | -3,8 [-4,7; -2,9]a | - |
aVrednost p < 0,0001 (2-stranska) za superiornost, prilagojena za večkratno testiranje na podlagi hierarhičnega
testiranja vrednosti HbA1c in telesne mase.
SUSTAIN 11 - Semaglutid v primerjavi z insulinom aspart kot dodatek insulinu glargin + metforminu V 52-tedenskem odprtem preskušanju so 1748 oseb, ki so imele neustrezno urejeno sladkorno bolezen tipa 2, po 12-tedenskem uvajalnem obdobju z insulinom glargin in metforminom randomizirali (v razmerju 1:1) na prejemanje semaglutida enkrat na teden (0,5 mg ali 1,0 mg) ali insulina aspart trikrat na dan. Povprečno trajanje sladkorne bolezni v vključeni populaciji je bilo 13,4 leta, povprečni HbA1c 8,6 % in ciljni HbA1c od 6,5 do 7,5 %.
Zdravljenje s semaglutidom je do 52. tedna znižalo HbA1c (-1,5 % s semaglutidom in -1,2 % z insulinom aspart).
Hudih hipoglikemij je bilo v obeh terapevtskih skupinah malo (4 epizode s semaglutidom in 7 z
insulinom aspart).
Povprečna izhodiščna telesna masa se je s semaglutidom zmanjšala (-4,1 kg), z insulinom aspart pa
povečala (+2,8 kg); 52. teden je bila ocenjena razlika med zdravljenjema -6,99 kg (95 % IZ -7,41 do
-6,57).
Kombinacija z monoterapijo s sulfonilsečnino
V preskušanju SUSTAIN 6 (glejte podpoglavje »Srčno-žilne bolezni«) je 123 bolnikov izhodiščno prejemalo monoterapijo s sulfonilsečnino. Izhodiščno je bil HbA1c v skupini z 0,5 mg semaglutida
8,2 %, z 1 mg semaglutida 8,4 % in s placebom 8,4 %. V 30. tednu je bila sprememba HbA1c v skupini z 0,5 mg semaglutida -1,6 %, z 1 mg semaglutida -1,5 % in s placebom 0,1 %.
Kombinacija s pripravljeno mešanico insulina z/brez 1 ali 2 peroralnima antidiabetikoma
V preskušanju SUSTAIN 6 (glejte podpoglavje »Srčno-žilne bolezni«) je 867 bolnikov izhodiščno uporabljalo pripravljeno mešanico insulina (z enim ali več peroralnih antidiabetičnih zdravil ali brez njih). Izhodiščno je bil HbA1c v skupini z 0,5 mg semaglutida 8,8 %, z 1 mg semaglutida 8,9 % in s placebom 8,9 %. V 30. tednu je bila sprememba HbA1c v skupini z 0,5 mg semaglutida -1,3 %, z 1 mg semaglutida -1,8 % in s placebom -0,4 %.
Srčno-žilne bolezni
V 104-tedenskem dvojno slepem preskušanju (SUSTAIN 6) so 3297 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in velikim srčno-žilnim tveganjem randomizirali (ob optimalnem režimu zdravljenja) na 0,5 mg semaglutida enkrat na teden, 1 mg semaglutida enkrat na teden ali ustrezen placebo in jih nato
spremljali 2 leti. Skupaj je preskušanje dokončalo 98 % bolnikov in za 99,6 % bolnikov je bilo ob koncu preskušanja znano vitalno stanje.
Starostna porazdelitev populacije v preskušanju je bila naslednja: 1598 bolnikov (48,5 %) starih
≥ 65 let, 321 (9,7 %) bolnikov starih ≥ 75 let in 20 (0,6 %) bolnikov starih ≥ 85 let. Normalno delovanje ledvic ali blago okvaro ledvic je imelo 2358 bolnikov, zmerno okvaro 832 bolnikov in hudo okvaro ali končno odpoved ledvic 107 bolnikov. 61 % je bilo moških, povprečna starost je bila 65 let in povprečni ITM je bil 33 kg/m2. Povprečno trajanje sladkorne bolezni je bilo 13,9 leta.
Primarni opazovani dogodek je bil čas od randomizacije do prvega pojava katerega od pomembnih srčno-žilnih neželenih dogodkov (MACE - Major Adverse Cardiovascular Events): srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida.
Skupno število primarnih opazovanih dogodkov MACE je bilo 254, od teh 108 (6,6 %) med prejemniki semaglutida in 146 (8,9 %) med prejemniki placeba. Za rezultate glede primarnih in sekundarnih srčno-žilnih dogodkov glejte sliko 4. Zdravljenje s semaglutidom je povzročilo 26-odstotno zmanjšanje tveganja za primarni sestavljeni izid smrti zaradi srčno-žilnih vzrokov, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida. Skupno število srčno-žilnih smrti je bilo 90 (s semaglutidom 44 [2,7 %]), miokardnih infarktov brez smrtnega izida 111 (s semaglutidom 47 [2,9 %]) in možganskih kapi brez smrtnega izida 71 (s semaglutidom 27 [1,6 %]) (slika 4). Glavna razloga za zmanjšanje tveganja za primarni sestavljeni izid sta bila
zmanjšanje deleža možganskih kapi brez smrtnega izida (39 %) in miokardnega infarkta brez smrtnega izida (26 %) (slika 3).
semaglutid
placebo
Število izpostavljenih tveganju
razmerje ogroženosti: 0.74
Bolniki z dogodkom (%)
95 % IZ [0,58; 0,95]
Čas od randomizacije (tedni)
semaglutid placebo
Slika 3. Kaplan-Meierjev prikaz časa do prvega pojava sestavljenega izida: srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida (SUSTAIN 6)| razmerje ogroženosti | semaglutid | placebo |
| (95 % IZ) | N (%) | N (%) |
| 1648 | 1649 | |
| (100) | (100) |
| 0,74 | 108 | 146 | |
| (0,58- 0,95) | (6,6) | (8,9) | |
| 0,98 | 44 | 46 | |
| (0,65-1,48) | (2,7) | (2,8) | |
| 0,61 | 27 | 44 | |
| (0,38-0,99) | (1,6) | (2,7) | |
| 0,74 | 47 | 64 | |
| (0,51-1,08) | (2,9) | (3,9) | |
| 1,05 | 62 | 60 | |
| (0,74-1,50) | (3,8) | (3,6) | |
| 1 | 5 | ||
| v korist placeba |
Celotna populacija (FAS (Full Analysis Set) Population) Primarni opazovani dogodek – MACE
Elementi MACE
Srčno-žilna smrt
Možganska kap brez smrtnega izida Miokardni infarkt brez smrtnega izida
Drugi sekundarni opazovani dogodki
Smrt zaradi vseh vzrokov
0,2
v korist semaglutida
Slika 4. Drevesni diagram: analiza časa do prvega pojava sestavljenega izida po posameznih elementih MACE in do pojava smrti zaradi vseh vzrokov (SUSTAIN 6)Opaženih je bilo 158 dogodkov novonastale nefropatije in poslabšanja nefropatije. Razmerje ogroženosti [95 % IZ] za čas do nefropatije (novonastala perzistentna makroalbuminurija, perzistentna podvojitev vrednosti serumskega kreatinina, potreba po stalnem nadomestnem ledvičnem zdravljenju in smrt zaradi bolezni ledvic) je bilo 0,64 [0,46; 0,88]; glavni razlog je bila novonastala perzistentna makroalbuminurija.
V 52-tedenskem dvojno slepem preskušanju (STRIDE, NCT04560998) je bilo 792 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in periferno arterijsko boleznijo z intermitentno klavdikacijo stopnje Fontaine IIa randomiziranih na semaglutid 1 mg enkrat na teden ali placebo, kot dodatek k standardnemu zdravljenju. Primarni opazovani cilj je bila sprememba največje prehojene razdalje pri testu na tekaški stezi s konstantno obremenitvijo med izhodiščem in 52. tednom. Sekundarni potrditveni cilji so bile spremembe v oceni po vprašalniku Vascular Quality of Life Questionnaire-6 (VascuQoL-6) od izhodišča do 52. tedna in razlika v prehojeni razdalji brez bolečin od izhodišča do
52. tedna. VascuQoL-6 je vprašalnik, ki vsebuje domene, kot so bolečina, socialni in čustveni vpliv ter omejitve pri izvajanju aktivnosti. Ocena se giba od 6 do 24, pri čemer višje vrednosti pomenijo boljše zdravstveno stanje. Povprečna starost med udeleženci v preskušanju je bila 67 let in 75,4 % bolnikov je bilo moških. Povprečni ITM je bil 29,6 kg/m2 in povprečno trajanje sladkorne bolezni je bilo
13,3 leta.
V preskušanju STRIDE je zdravljenje s semaglutidom 1 mg enkrat tedensko statistično značilno izboljšalo izide funkcionalne zmogljivosti (največja prehojena razdalja, prehojena razdalja brez bolečin) in simptomov ter vplive intermitentne klavdikacije, poročane s strani bolnikov, (celokupna ocena po vprašalniku VascuQoL-6) v 52. tednu v primerjavi s placebom. 13 % relativno izboljšanje predstavlja mediano razliko v največji prehojeni razdalji v dolžini 26 metrov, določeno na tekaški stezi s konstantno obrementivijo [12 – 41], 95 % IZ (preglednica 11).
Preglednica 11. Izidi funkcionalne zmogljivosti in celokupna ocena po vprašalniku VascuQoL-6 iz preskušanja STRIDE| Populacija z-namenom-zdravljenjaa | Zdravilo OzempicN = 396 | placeboN = 396 |
| Največja prehojena razdalja (metri) | ||
| 52. teden | ||
| Izhodiščnab mediana | 184,50 | 185,75 |
| Razmerje napram izhodiščni mediani | 1,21 | 1,08 |
| Razmerje med zdravljenjema (HL ocena) [95 % IZ]c | 1,13 [1,056; 1,211]* | |
| Bolniki (%), ki so pri sebi doživeli pomembnespremembed | 49,1 | 35,1 |
| Prehojena razdalja brez bolečin (metri), 52. teden | ||
| Izhodiščnab mediana | 119,00 | 109,00 |
| Razmerje napram izhodiščni mediani | 1,21 | 1,10 |
| Razmerje med zdravljenjema (HL ocena) [95 % IZ]c | 1,11 [1,033; 1,197]* | |
| Celokupna ocena po VascuQoL-6, 52. teden | ||
| Izhodiščna mediana | 15,0 | 15,0 |
| Sprememba od izhodiščne mediane | 2,0 | 1,0 |
| Razlika v zdravljenju (HL ocena) [95 % IZ]c | 1,00 [0,478; 1,518]* | |
HL = ocena po Hodges-Lehmann-u za premik lokacijskega parametra (mediana vseh parnih razlik med semaglutidom in
placebom); IZ = interval zaupanja.
a Populacija z-namenom-zdravljenja vključuje vse randomizirane bolnike. Manjkajoči podatki v 52. tednu zaradi smrti ali fizične nezmožnosti opravljati testiranja na tekaški stezi so bili obravnavani s kompozitno strategijo. Podatki z obiskov po izhodišču, ki so bili manjkajoči iz drugih razlogov, so bili vnešeni z uporabo modela multiple imputacije znotraj skupin, definiranih z randomizacijo zdravljenja in statusom zaključenosti v 52. tednu.
b Izhodišče je bilo določeno kot povprečje meritev prehojene razdalje, izmerjene ob začetnem izhodiščnem obisku (teden 0).
c 95 % IZ so bili ocenjeni z metodo po Hodges-Lehmann-u.
* p < 0,05 (dvostransko) za superiornost semaglutida napram placebu, pridobljeno z Wilcoxonovim testom vsote rangov, prilagojenim za multipliciteto.
d Pomembna sprememba pri bolniku pri največji prehojeni razdalji v 52. tednu je definirana kot izboljšanje za vsaj 1,2 (20 %) glede na prehojeno razdaljo ob izhodišču. Ocene so pridobljene z uporabo analize po načelu sidranja na podlagi izboljšanja ene kategorije po lestvici PGI-S (bolnikov splošni vtis resnosti - Patient Global Impression of Severity). Binarni izid so analizirali z uporabo modela logistične regresije, pri katerem je bil določitveni faktor randomizirano zdravljenje.
Ledvični izidi
V dvojno slepem preskušanju za oceno ledvičnih izidov (FLOW) je bilo 3533 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično ledvično boleznijo z eGFR 50-75 ml/min/1,73 m2 ter razmerjem albumin-kreatinin (UACR - Urine Albumin-Creatinine Ratio) >300 in <5000 mg/g ali eGFR 25-
<50 ml/min/1,73 m2 ter UACR >100 in <5000 mg/g randomiziranih (kot dodatek k standardnemu
režimu zdravljenja) na semaglutid 1 mg enkrat na teden ali ustrezen placebo.
Študija je bila predčasno ustavljena zaradi učinkovitosti, ki je bila ugotovljena po načrtovani vmesni analizi na podlagi priporočila neodvisnega odbora za spremljanje podatkov (DMC - Data Monitoring Committee). Mediani čas spremljanja je bil 40,9 mesecev.
Povprečna starost populacije je bila 66,6 let in 69,7 % preiskovancev je bilo moških. Povprečni ITM ob izhodišču je bil 32,0 kg/m2. Povprečno trajanje sladkorne bolezni ob izhodišču je bilo 17,4 let in povprečni HbA1c ob izhodišču je bil 7,8 % (61,5 mmol/mol). Povprečna eGFR ob izhodišču je bila 47 ml/min/1,73 m2 in mediano UACR je bilo 568 mg/g. Ob izhodišču je bilo približno 95 % bolnikov zdravljenih z zaviralci sistema renin-angiotenzin-aldosteron in 16 % z zaviralci SGLT2.
Semaglutid je bil (kot dodatek k standardnemu režimu zdravljenja) v primerjavi s placebom superioren pri preprečevanju primarnega sestavljenega izida, ki vključuje dolgotrajno ≥ 50 % zmanjšanje eGFR, razvoj dolgotrajne eGFR <15 ml/min/1,73 m2, uvedbo kronične nadomestne ledvične terapije, smrt zaradi bolezni ledvic ali srčno-žilno smrt z razmerjem ogroženosti 0,76 [0,66; 0,88]95 % IZ, kar ustreza relativnemu zmanjšanju tveganja za napredovanje bolezni ledvic za 24 % (glejte sliko 5). Posamezne
komponente primarnega sestavljenega izida so prispevale k učinku zdravljenja, vendar je bilo smrti zaradi bolezni ledvic malo (glejte sliko 6).
bolniki z dogodkom (%)
Semaglutid je (kot dodatek k standardnemu režimu zdravljenja) pokazal superiornost v primerjavi s placebom pri zmanjšanju letne stopnje spremembe eGFR z ocenjeno razliko v zdravljenju v vrednosti 1,16 (ml/min/1,73 m2/leto) [0,86; 1,47]95 % IZ. Zdravljenje s semaglutidom je izboljšalo celokupno preživetje z značilnim zmanjšanjem smrtnosti iz vseh vzrokov (glejte sliko 6).
razmerje ogroženosti: 0,76
95 % IZ [0,66 – 0,88]
Število izpostavljenih tveganju semaglutid placeboČas od randomizacije (tedni)
semaglutid placebo Slika 5. Kumulativna pojavnost funkcije časa do prvega pojava primarnega sestavljenega izida: dolgotrajno ≥ 50 % zmanjšanje eGFR, razvoj dolgotrajne eGFR <15 ml/min/1,73 m2, vpeljava kronične nadomestne ledvične terapije, smrt zaradi bolezni ledvic ali srčno-žilna smrt (FLOW)HR [95 % IZ]
število dogodkov/ analiziranih posameznikov (sema 1,0 mg; placebo)
| Primarni opazovani dogodek | 0,76 [0,66; 0,88] | 331/1767; 410/1766 |
| dolgotrajno ≥ 50 % zmanjšanje eGFR | 0,73 [0,59; 0,89] | 165/1766; 213/1766 |
| dolgotrajna eGFR <15 | 0,80 [0,61; 1,06] | 92/1767; 110/1766 |
| nadomestna ledvična terapija | 0,84 [0,63; 1,12] | 87/1767; 100/1766 |
| smrt zaradi bolezni ledvic | 0,97 [0,27; 3,49] | 5/1767; 5/1766 |
| srčno-žilna smrt | 0,71 [0,56; 0,89] | 123/1767; 169/1766 |
| Elementi MACE | 0,82 [0,68; 0,98] | 212/1767; 254/1766 |
| miokardni infarkt brez smrtnega izida | 0,80 [0,55; 1,15] | 52/1767; 64/1766 |
| možganska kap brez smrtnega izida | 1,22 [0,84; 1,77] | 63/1767; 51/1766 |
| srčno-žilna smrt | 0,71 [0,56; 0,89] | 123/1767; 169/1766 |
| Smrt zaradi vseh vzrokov | 0,80 [0,67; 0,95] | 227/1767; 279/1766 |
v prid sema 1,0 mg
v prid placebu
0,2 0,5 1 2 5
Slika 6. Drevesni diagram: analiza časa do prvega pojava primarnega sestavljenega izida in njegovih komponent, prvega pojava MACE in posameznih komponent MACE ter smrti zaradi vseh vzrokov (FLOW)Telesna masa
Po enem letu zdravljenja je zmanjšanje telesne mase za ≥ 5 % in ≥ 10 % doseglo več bolnikov z 0,5 mg (46 % in 13 %) in 1 mg (52-62 % in 21-24 %) semaglutida kot s primerjalnima zdraviloma sitagliptinom (18 % in 3 %) in eksenatidom ER (17 % in 4 %).
V 40-tedenskem preskušanju v primerjavi z dulaglutidom je ≥ 5-odstotno oz. ≥ 10-odstotno zmanjšanje telesne mase doseglo več prejemnikov 0,5 mg semaglutida (44 % oz. 14 %) kot prejemnikov 0,75 mg dulaglutida (23 % oz. 3 %) ter več prejemnikov 1 mg semaglutida (do 63 % oz. 27 %) kot prejemnikov 1,5 mg dulaglutida (30 % oz. 8 %).
V preskušanju SUSTAIN 6 je bilo ob optimalnem režimu zdravljenja opaženo značilno zmanjšanje telesne mase od izhodišča do 104. tedna pri uporabi 0,5 mg semaglutida (-3,6 kg) in 1 mg semaglutida (-4,9 kg) v primerjavi s placebom 0,5 mg (-0,7 kg) in placebom 1 mg (-0,5 kg).
V preskušanju za ocenjevanje ledvičnih izidov FLOW je zdravljenje s semaglutidom 1 mg (kot dodatek k standardnemu režimu zdravljenja) pri 104. tednu povzročilo trajno zmanjšanje telesne mase v primerjavi s placebom (-5,6 kg za semaglutid in -1,4 kg za placebo).
Krvni tlak
Med uporabo 0,5 mg in 1 mg semaglutida v kombinaciji s peroralnimi antidiabetiki ali bazalnim insulinom so opažali značilno znižanje povprečnega sistoličnega krvnega tlaka (od 3,5 do 5,1 mmHg z 0,5-mg odmerkom ter od 5,4 do 7,3 mmHg z 1-mg odmerkom). Kar zadeva diastolični krvni tlak, med semaglutidom in primerjalnimi zdravili ni bilo značilnih razlik. Po 40 tednih je bilo znižanje sistoličnega krvnega tlaka med prejemniki 2 mg semaglutida 5,3 mmHg in med prejemniki 1 mg semaglutida 4,5 mmHg.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila (EMA) je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Ozempic za vse podskupine pediatrične populacije za sladkorno bolezen tipa 2 (za informacije o pediatrični uporabi glejte poglavje 4.2).
V primerjavi z naravnim GLP-1 ima semaglutid daljši razpolovni čas (približno 1 teden), zato je primeren za subkutano apliciranje enkrat na teden. Glavni mehanizem podaljšanja razpolovnega časa je vezava na albumine, ki zmanjša ledvični očistek učinkovine in jo zaščiti pred presnovno razgradnjo, poleg tega pa semaglutid stabilizira tudi proti razgradnji z encimom DPP-4.
Absorpcija
Največja koncentracija je bila dosežena 1 do 3 dni po injiciranju odmerka. Izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja je bila dosežena po 4 do 5 tednih injiciranja enkrat na teden. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je bila povprečna koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja po subkutani uporabi 0,5 mg približno 16 nmol/l in 1 mg približno 30 nmol/l. V preskušanju, kjer so primerjali 1 mg in 2 mg semaglutida, so bile povprečne koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja 27 nmol/l za 1 mg in 54 nmol/l za 2 mg semaglutida. Izpostavljenost semaglutidu se je ob odmerkih 0,5 mg, 1 mg in 2 mg povečala sorazmerno z odmerkom. Izpostavljenost je bila po subkutanem injiciranju semaglutida v trebuh, stegno ali nadlaket podobna. Absolutna biološka uporabnost subkutanega semaglutida je bila 89 %.
Porazdelitev
Povprečni volumen porazdelitve semaglutida po subkutani uporabi pri bolnikih s sladkorno boleznijo
tipa 2 je bil približno 12,5 l. Semaglutid je v veliki meri vezan na albumin v plazmi (> 99 %).
Biotransformacija
Pred izločanjem se semaglutid obsežno presnovi s proteolitičnim razcepom peptidne hrbtenice in nadaljnjo beta-oksidacijo stranske maščobnokislinske verige. Domneva se, da je v presnovo semaglutida vključen encim nevtralna endopeptidaza (NEP).
Izločanje
V preskušanju enkratnega subkutanega odmerka radioaktivno označenega semaglutida so ugotovili, da sta primarni poti izločanja semaglutidu podobnih spojin urin in blato; približno 2/3 teh spojin sta se izločili v urinu in približno 1/3 v blatu. Približno 3 % odmerka se je izločilo v urinu kot nespremenjeni
semaglutid. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je bil očistek semaglutida približno 0,05 l/h. Ker je eliminacijski razpolovni čas približno 1 teden, je semaglutid v obtoku prisoten še približno 5 tednov po zadnjem odmerku.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Po podatkih študij faze 3a, ki so zajele bolnike v starosti od 20 do 86 let, starost ni vplivala na farmakokinetiko semaglutida.
Spol, rasa in etnično poreklo
Spol, rasa (bela rasa, črna rasa, Azijci) in etnično poreklo (latinskoameriško poreklo v primerjavi z ne-latinskoameriškim poreklom) niso vplivali na farmakokinetiko semaglutida.
Telesna masa
Telesna masa vpliva na izpostavljenost semaglutidu. Višja telesna masa zmanjša izpostavljenost;
20-odstotna razlika v telesni masi med posamezniki povzroči približno 16-odstotno razliko v izpostavljenosti. Odmerka semaglutida 0,5 mg in 1 mg zagotovita ustrezno sistemsko izpostavljenost v razponu telesne mase od 40 do 198 kg.
Okvara ledvic
Okvara ledvic ni klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko semaglutida. To je bilo dokazano z enkratnim odmerkom 0,5 mg semaglutida pri bolnikih z različnimi stopnjami okvare ledvic (blaga, zmerna, huda ali bolniki na dializi) v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Prav tako je bilo to dokazano pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in okvaro ledvic na podlagi podatkov študij faze 3a, toda izkušenj pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic je malo.
Okvara jeter
Okvara jeter ni vplivala na izpostavljenost semaglutidu. Farmakokinetiko semaglutida so pri bolnikih z različnimi stopnjami okvare jeter (blaga, zmerna, huda) v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem jeter ocenili v preskušanju z enkratnim odmerkom 0,5 mg semaglutida.
Pediatrična populacija
Uporaba semaglutida pri pediatričnih bolnikih ni raziskana.
Imunogenost
Protitelesa proti semaglutidu so se med zdravljenjem z 1 mg in 2,4 mg semaglutida pojavila redko (glejte poglavje 4.8) in ta odziv po vsem sodeč ni vplival na farmakokinetiko semaglutida.
Farmacevtski podatki - Ozempic 1 mg
Napolnjen injekcijski peresnik
natrijev hidrogenfosfat dihidrat propilenglikol
fenol
klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) voda za injekcije
Napolnjena injekcijska brizga
natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid
klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) voda za injekcije
Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Napolnjen injekcijski peresnik
Pred prvo uporabo 3 leta
Po prvem odprtju
Rok uporabnosti
Ozempic 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg in 2 mg (peresniki s 4 odmerki)
6 tednov
Ozempic 0,5 mg in 1 mg (peresnika z 8 odmerki)
8 tednov
Shranjujte pri temperaturi do 30 °C ali v hladilniku (2 °C–8 °C). Zdravila Ozempic ne zamrzujte. Kadar injekcijskega peresnika ne uporabljate, naj bo pokrit s pokrovčkom za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Napolnjena injekcijska brizga 2 leti
Zdravilo Ozempic lahko do 28 dni shranjujete izven hladilnika pri temperaturi do 30 °C. Injekcijsko
brizgo zavrzite, če je bila izven hladilnika več kot 28 dni.
Shranjujte v hladilniku (2 °C– 8 °C). Ne shranjujte v bližini hladilnega elementa.
Zdravila Ozempic ne zamrzujte.
Napolnjen injekcijski peresnik
Injekcijski peresnik naj bo pokrit s pokrovčkom za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3. Napolnjena injekcijska brizga
Injekcijsko brizgo shranjujte v originalni škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Napolnjen injekcijski peresnik
1,5-ml ali 3-ml steklen vložek (steklo tipa I), na eni strani zaprt z gumijastim batom (klorobutil) in na drugi strani z aluminijastim pokrovčkom z vstavljeno plastjo laminirane gume (bromobutil/poliizopren). Vložek je vgrajen v napolnjen injekcijski peresnik za enkratno uporabo iz polipropilena, polioksimetilena, polikarbonata in akrilonitrilbutadien-stirena.
Napolnjena injekcijska brizga
1-ml steklena injekcijska brizga (steklo tipa I) s pritrjeno iglo iz nerjavečega jekla, togim ščitnikom igle (tip II/poliizopren) in gumijastim batom (tipa I/klorobutil). V napolnjeni injekcijski brizgi je vgrajen potisni bat iz polipropilena, vsebuje tudi držalo za prste iz polipropilena.
Velikosti pakiranja
Napolnjen injekcijski peresnik
Ozempic 0,25 mg raztopina za injiciranje
En napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 1,5 ml raztopine in omogoča odmerjanje 4 odmerkov po 0,25 mg.
1 napolnjen injekcijski peresnik in 4 igle NovoFine Plus za enkratno uporabo.
Ozempic 0,5 mg raztopina za injiciranje
1,5 ml: en napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 1,5 ml raztopine in omogoča odmerjanje 4 odmerkov po 0,5 mg.
1 napolnjen injekcijski peresnik in 4 igle NovoFine Plus za enkratno uporabo.
3 napolnjeni injekcijski peresniki in 12 igel NovoFine Plus za enkratno uporabo.
3 ml: en napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 3 ml raztopine in omogoča odmerjanje 4 odmerkov po 0,5 mg.
1 napolnjen injekcijski peresnik in 4 igle NovoFine Plus za enkratno uporabo.
3 napolnjeni injekcijski peresniki in 12 igel NovoFine Plus za enkratno uporabo.
3 ml: en napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 3 ml raztopine in omogoča odmerjanje 8 odmerkov po 0,5 mg.
1 napolnjen injekcijski peresnik in 8 igel NovoFine Plus za enkratno uporabo.
Ozempic 1 mg raztopina za injiciranje
En napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 3 ml raztopine in omogoča odmerjanje 4 odmerkov po 1 mg. 1 napolnjen injekcijski peresnik in 4 igle NovoFine Plus za enkratno uporabo.
3 napolnjeni injekcijski peresniki in 12 igel NovoFine Plus za enkratno uporabo.
En napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 3 ml raztopine in omogoča odmerjanje 8 odmerkov po 1 mg. 1 napolnjen injekcijski peresnik in 8 igel NovoFine Plus za enkratno uporabo.
Ozempic 2 mg raztopina za injiciranje
En napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 3 ml raztopine in omogoča odmerjanje 4 odmerkov po 2 mg. 1 napolnjen injekcijski peresnik in 4 igle NovoFine Plus za enkratno uporabo.
3 napolnjeni injekcijski peresniki in 12 igel NovoFine Plus za enkratno uporabo. Napolnjena injekcijska brizga
Ozempic 0,25 mg raztopina za injiciranje
Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 0,5 ml raztopine in vsebuje 1 odmerek po 0,25 mg. 4 napolnjene injekcijske brizge.
Ozempic 0,5 mg raztopina za injiciranje
Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 0,5 ml raztopine in vsebuje 1 odmerek po 0,5 mg. 4 napolnjene injekcijske brizge.
Ozempic 1 mg raztopina za injiciranje
Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 0,5 ml raztopine in vsebuje 1 odmerek po 1 mg. 4 napolnjene injekcijske brizge.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Zdravila Ozempic se ne sme uporabiti, če raztopina ni bistra in brezbarvna ali skoraj brezbarvna. Zdravila Ozempic se ne sme uporabiti, če je bilo zamrznjeno.
Neuporabljeno zdravilo in preostali odpadni material je treba zavreči v skladu z lokalnimi predpisi.
Napolnjen injekcijski peresnik
Bolnika opozorite, naj po vsakem injiciranju zdravila injekcijsko iglo zavrže in naj injekcijski peresnik shranjuje brez nameščene igle. To lahko prepreči zamašitev igle, kontaminacijo, okužbo, iztekanje raztopine in netočno odmerjanje.
Injekcijski peresnik je namenjen izključno za uporabo pri enem samem bolniku.
Zdravilo Ozempic je mogoče injicirati z iglami za enkratno uporabo, debeline 30 G, 31 G ali 32 G in
dolžine do 8 mm.
Napolnjena injekcijska brizga
Injekcijska brizga je samo za enkratno uporabo.