Avtozma 162 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkinov; oznaka ATC: L04AC07.

Zdravilo Avtozma je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila https://www.ema.europa.eu.

Mehanizem delovanja

Tocilizumab se specifično veže na topne in membransko vezane receptorje za IL-6 (sIL-6R in mIL-6R). Ugotovljeno je, da tocilizumab zavira signaliziranje prek sIL-6R in mIL-6R. IL-6 je pleiotropen proinflamatoren citokin, ki nastaja v različnih vrstah celic, med drugim v celicah T in B, monocitih in fibroblastih. IL-6 je vpleten v različna fiziološka dogajanja, npr. aktiviranje celic T, indukcijo sekrecije imunoglobulinov, indukcijo jetrne sinteze beljakovin akutne faze in stimulacijo hematopoeze. IL-6 je domnevno vpleten v patogenezo nekaterih bolezni, med drugim vnetnih bolezni, osteoporoze in neoplazem.

Farmakodinamični učinki

V kliničnih študijah RA s tocilizumabom so opažali hitro znižanje CRP, hitrosti sedimentacije eritrocitov (SR), serumskega amiloida A (SAA) in fibrinogena. Skladno z vplivom na reaktante akutne faze je bilo zdravljenje s tocilizumabom povezano z zmanjšanjem števila trombocitov znotraj normalnega območja. Opažali so povečanje koncentracije hemoglobina, ker tocilizumab zmanjša učinke IL-6 na nastajanje hepcidina in tako poveča razpoložljivost železa. Pri bolnikih, ki so dobivali tocilizumab, so ugotovili zmanjšanje koncentracije CRP v normalno območje že 2. teden, ohranilo pa se je ves čas zdravljenja.

V klinični študiji GCA (WA28119) so skupaj z rahlimi zvečanji povprečne koncentracije hemoglobina v eritrocitih opažali podobno hitro znižanje CRP in hitrosti sedimentacije eritrocitov. Pri zdravih preiskovancih, ki so dobili tocilizumab v odmerkih od 2 do 28 mg/kg intravensko in 81 do 162 mg subkutano, je bilo absolutno število nevtrofilcev najmanjše 2 do 5 dni po prejemu zdravila. Potem se je število nevtrofilcev povečevalo nazaj proti izhodiščni vrednosti v odvisnosti od odmerka. Pri bolnikih z RA in GCA se je po prejemu tocilizumaba absolutno število nevtrofilcev zmanjšalo primerljivo z zdravimi prostovoljci (glejte poglavje 4.8).

Subkutana uporaba

RA

Klinična učinkovitost

Učinkovitost subkutano danega tocilizumaba za ublažitev znakov in simptomov RA in radiološki odziv so ocenili v dveh randomiziranih, dvojno slepih, kontroliranih multicentričnih študijah. Študija I (SC-I) je zajela bolnike, starejše od 18 let, ki so imeli zmerno do hudo aktiven RA, diagnosticiran po merilih ACR in so imeli izhodiščno vsaj štiri boleče in štiri otekle sklepe. Vsi bolniki so prejeli osnovno zdravljenje z nebiološkimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili. Študija II (SC-II) je zajela bolnike, starejše od 18 let, ki so imeli zmerno do hudo aktiven RA, diagnosticiran po merilih ACR in so imeli izhodiščno vsaj osem bolečih in šest oteklih sklepov.

Prehod z 8 mg/kg intravenske oblike enkrat na 4 tedne na 162 mg subkutano enkrat na teden spremeni izpostavljenost pri bolniku. Obseg se razlikuje glede na bolnikovo telesno maso (večji pri bolnikih z manjšo telesno maso in manjši pri bolnikih z večjo telesno maso), klinični izid pa je skladen z opaženim pri bolnikih, zdravljenih z intravensko obliko.

Klinični odziv

V študiji SC-I so ocenjevali bolnike z zmerno do hudo aktivnim RA, ki se niso zadostno klinično odzvali na svoje obstoječe revmatološko zdravljenje, vključno z enim ali več imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, pri čemer jih približno 20 % v preteklosti ni imelo zadostnega odziva na najmanj enega zaviralca TNF. V SC-I so 1262 bolnikov randomizirali v razmerju 1:1, da so prejeli 162 mg tocilizumaba subkutano vsak teden ali 8 mg/kg tocilizumaba intravensko vsake štiri tedne v kombinaciji z nebiološkimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili. Primarni cilj študije je bila razlika v deležu bolnikov, ki so v 24. tednu dosegli odziv ACR 20.

Rezultati iz študije SC-I so prikazani v preglednici 2.

Preglednica 2. Odzivi ACR v študiji SC-I (% bolnikov) v 24. tednu

TCZ = tocilizumab

a = populacija po protokolu

DMARD = imunomodulirajoče antirevmatično zdravilo (Disease modifying anti-rheumatic drug)

Bolniki v študiji SC-I so imeli povprečno izhodiščno oceno aktivnosti bolezni DAS28 (Disease Activity Score) v subkutani skupini 6,6, v intravenski pa 6,7. V 24. tednu so opazili značilno znižanje (povprečno izboljšanje) DAS28 za 3,5 od izhodišča v obeh zdravljenih skupinah. Tudi delež bolnikov,

ki so dosegli klinično remisijo glede na DAS28 (DAS28 < 2,6) v subkutani (38,4 %) in intravenski

skupini (36,9 %), je bil primerljiv.

Radiološka ocena

V dvojno slepi, kontrolirani, multicentrični študiji pri bolnikih z aktivnim RA (SC-II) so radiološko ocenjevali subkutano dani tocilizumab. V študiji SC-II so ocenjevali bolnike z zmernim do hudo aktivnim RA, ki se niso zadostno klinično odzvali na svoje obstoječe revmatološko zdravljenje, vključno z enim ali več imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, pri čemer jih približno 20 % v preteklosti ni imelo zadostnega odziva na najmanj enega zaviralca TNF. Bolniki so morali biti starejši od 18 let in imeti aktiven RA, diagnosticiran po merilih ACR, izhodiščno so imeli vsaj osem bolečih in šest oteklih sklepov. V SC-II so 656 bolnikov randomizirali v razmerju 2:1, da so prejeli 162 mg tocilizumaba subkutano vsak drugi teden ali placebo v kombinaciji z nebiološkimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili.

V študiji SC-II so radiološko ocenjevali zavrtje strukturne okvare sklepov. Okvaro so izrazili kot spremembo od izhodišča po van der Heijdovi modifikaciji povprečne celotne ocene po Sharpu (mTSS, modified mean total Sharp score). Po 24. tednih so potrdili zavrtje strukturne okvare, na rentgenskih posnetkih je bilo značilno manj znakov napredovanja bolezni v skupini, ki je subkutano prejemala tocilizumab, v primerjavi s placebom (povprečna mTSS 0,62 v primerjavi z 1,23; p = 0,0149 (van Elteren)). Ti rezultati so skladni z opaženimi pri bolnikih, zdravljenih z intravenskim tocilizumabom.

V študiji SC-II je bil ACR 20 60,9 %, ACR 50 39,8 % in ACR 70 19,7 % za bolnike, zdravljene s tocilizumabom subkutano vsak drug teden v primerjavi s placebom ACR 20 31,5 %, ACR 50 12,3 % in ACR 70 5,0 %. Bolniki so imeli povprečno izhodiščno oceno DAS28 v subkutani skupini 6,7, v intravenski pa 6,6. V 24. tednu so opazili značilno znižanje DAS28 za 3,1 od izhodišča v subkutani skupini in 1,7 v skupini na placebu, DAS28 < 2,6 pa so opazili pri 32 % v subkutani skupini in 4,0 % v skupini na placebu.

Izidi, povezani s splošnim zdravstvenim stanjem in kakovostjo življenja

V študiji SC-I je bilo povprečno zmanjšanje po HAQ-DI od izhodišča do 24. tedna 0,6 v subkutani in intravenski skupini. Prav tako je bil primerljiv delež bolnikov, ki so v 24. tednu dosegli klinično pomembno izboljšanje po HAQ-DI (sprememba od izhodišča ≥ 0,3 enote) v subkutani (65,2 %) v primerjavi z intravensko skupino (67,4 %) z uravnoteženo razliko v deležih -2,3 % (95-% interval zaupanja, -8,1; 3,4). Po SF-36 je bila povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti v 24. tednu za mentalno komponento ocene 6,22 v subkutani skupini in 6,54 v intravenski skupini, podobna je bila tudi za fizično komponento ocene: 9,49 v subkutani skupini in 9,65 v intravenski skupini.

V študiji SC-II je bilo povprečno zmanjšanje po HAQ-DI od izhodišča do 24. tedna značilno večje pri bolnikih, zdravljenih s tocilizumabom subkutano vsak drugi teden (0,4) v primerjavi s placebom (0,3). Delež bolnikov, ki so dosegli klinično pomembno izboljšanje po HAQ-DI v 24. tednu (sprememba od izhodišča ≥ 0,3 enote), je bil večji pri subkutanem dajanju tocilizumaba vsak drugi teden (58 %) v primerjavi s placebom (46,8 %). Po SF-36 je bila povprečna sprememba od izhodišča za mentalno in fizično komponento ocene značilno večja v skupini s subkutanim tocilizumabom (6,5 in 5,3) v primerjavi s placebom (3,8 in 2,9).

Subkutana oblika

sJIA

Klinična učinkovitost

Pri pediatričnih bolnikih s sJIA, starih od 1 do 17 let, so izvedli 52-tedensko, odprto, multicentrično študijo farmakokinetike/farmakodinamike in varnosti (WA28118) za določitev ustreznega subkutanega odmerka tocilizumaba, ki bi imel primerljiv farmakokinetični/farmakodinamični in varnostni profil v primerjavi z intravenskim režimom.

Bolniki, primerni za vključitev v študijo, so prejemali tocilizumab glede na telesno maso; bolniki s telesno maso ≥ 30 kg (n = 26) so prejemali odmerek 162 mg tocilizumaba vsak teden, bolniki s telesno maso manj kot 30 kg (n = 25) pa so prejemali 162 mg tocilizumaba vsakih 10 dni (n = 8) ali vsaka 2 tedna (n = 17) 52 tednov. Od teh 51 bolnikov je 26 (51 %) tocilizumab prejelo prvič, 25

(49 %) pa jih je predhodno prejemalo intravensko obliko tocilizumaba in ob izhodišču prešlo na

subkutano obliko tocilizumaba.

Eksploratorni rezultati učinkovitosti so pokazali, da je tocilizumab v subkutani obliki izboljšal vse eksploratorne parametre učinkovitosti, vključno z indeksom za juvenilni artritis (JADAS - Juvenile Arthritis Disease Activity Score)-71 pri bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni s tocilizumabom, in ohranil vse eksploratorne parametre učinkovitosti pri bolnikih, ki so prešli z intravenskega na subkutano zdravljenje s tocilizumabom (in ga prejemali v celotnem obdobju študije) pri bolnikih iz obeh skupin glede na telesno maso (pod 30 kg in ≥ 30 kg).

Subkutana oblika

pJIA

Pri pediatričnih bolnikih s pJIA, starimi od 1 do 17 let, so izvedli 52-tedensko, odprto, multicentrično, študijo farmakokinetike/farmakodinamike in varnosti za določitev ustreznega subkutanega odmerka tocilizumaba, ki bi imel primerljiv farmakokinetični/farmakodinamični in varnostni profil v primerjavi z intravenskim režimom.

Bolniki, primerni za vključitev v študijo, so prejemali tocilizumab glede na telesno maso; bolniki s telesno maso ≥ 30 kg (n = 25) so prejemali odmerek 162 mg tocilizumaba vsaka 2 tedna, bolniki s telesno maso manj kot 30 kg (n = 27) pa so prejemali 162 mg tocilizumaba vsake 3 tedne 52 tednov. Od teh 52 bolnikov je 37 (71 %) tocilizumab prejelo prvič, 15 (29 %) pa je predhodno prejemalo intravensko obliko tocilizumaba in ob izhodišču prešlo na subkutano obliko tocilizumaba.

Režima subkutane oblike tocilizumaba 162 mg vsake 3 tedne pri bolnikih s telesno maso, manjšo od 30 kg, in 162 mg vsaka 2 tedna pri bolnikih s telesno maso ≥ 30 kg, zagotavljata farmakokinetično izpostavljenost in farmakodinamične odzive, ki podpirajo izide glede učinkovitosti in varnosti, podobne tistim, ki so bili doseženi z odobrenimi režimi intravenske oblike tocilizumaba za pJIA.

Eksploratorni rezultati učinkovitosti so pokazali, da je tocilizumab v subkutani obliki izboljšal mediani indeks za juvenilni artritis (JADAS - Juvenile Arthritis Disease Activity Score)-71 pri bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni s tocilizumabom, in ohranil mediani JADAS-71 pri bolnikih, ki so prešli z intravenskega na subkutano zdravljenje s tocilizumabom (in ga prejemali v celotnem obdobju študije) pri bolnikih iz obeh skupin glede na telesno maso (pod 30 kg in ≥ 30 kg).

Subkutana oblika

GCA

Klinična učinkovitost

Študija WA28119 je bila randomizirana, multicentrična, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija superiornosti III. faze za oceno učinkovitosti in varnosti tocilizumaba pri bolnikih s GCA.

Vključila je 251 bolnikov z novonastalim GCA ali ponovitvijo GCA; bolniki so bili razvrščeni v eno od štirih terapevtskih skupin. Študija je obsegala 52-tedensko slepo obdobje (1. del), ki mu je sledilo 104-tedensko podaljšanje z odprtim načrtom zdravljenja (2. del). Namen 2. dela je bilo ugotavljanje dolgoročne varnosti in ohranjanja učinkovitosti po 52 tednih zdravljenja s tocilizumabom, deleža ponovitev in potrebe po več kakor 52-tedenskem zdravljenju s tocilizumabom ter pridobitev vpogleda v možen dolgoročni učinek tocilizumaba na varčevanje z glukokortikoidi.

Dva subkutana odmerka tocilizumaba (162 mg vsak teden in 162 mg vsak drugi teden) so primerjali z dvema različnima kontrolnima skupinama s placebom; bolniki so bili randomizirani v razmerju 2:1:1:1.

Vsi bolniki so prejemali osnovno zdravljenje z glukokortikoidom (prednizon). V obeh skupinah s tocilizumabom in v eni skupini s placebom je bila uporabljena vnaprej določena shema 26-tedenskega zmanjševanja prednizona, druga skupina s placebom pa je prejemala vnaprej določeno shemo 52-tedenskega zmanjševanja prednizona, ki predstavlja boljši približek standardni praksi.

Trajanje zdravljenja z glukokortikoidi med presejanjem in pred uporabo tocilizumaba (ali placeba) je bilo podobno v vseh 4 zdravljenih skupinah (glejte preglednico 3).

Preglednica 3. Trajanje zdravljenja s kortikosteroidi med presejanjem v študiji WA28119

Študija je dosegla primarni opazovani dogodek učinkovitosti, ocenjen z deležem bolnikov, ki so po 52 tednih dosegli trajno remisijo brez steroidov z uporabo tocilizumaba in 26-tedenskega zmanjševanja prednizona, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in 26-tedensko zmanjševanje prednizona (preglednica 4).

Dosežen je bil tudi ključni sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti; temeljil je na deležu bolnikov, ki so po 52 tednih dosegli trajno remisijo. Primerjali so tocilizumab skupaj s 26-tedenskim zmanjševanjem prednizona ter placebo skupaj z 52-tedenskim zmanjševanjem prednizona (preglednica 4).

Terapevtski učinek tocilizumaba je bil statistično značilno superioren placebu, kar zadeva doseganje trajne remisije brez steroidov po 52 tednih uporabe tocilizumaba skupaj s 26- tedenskim zmanjševanjem prednizona v primerjavi s placebom in skupaj s 26-tedenskim zmanjševanjem prednizona ali placebom skupaj z 52-tedenskim zmanjševanjem prednizona.

Odstotek bolnikov, ki so po 52 tednih dosegli trajno remisijo, je prikazan v preglednici 4.

Sekundarni opazovani dogodki

Ocena časa do prvega poslabšanja GCA je pokazala značilno manjše tveganje za poslabšanje v skupini, ki je prejemala tocilizumab vsak teden, kot v skupinah s placebom in 26- oziroma 52-tedenskim zmanjševanjem prednizona, ter v skupini, ki je prejemala tocilizumab subkutano vsak drugi teden, kot v skupini s placebom in 26-tedenskim zmanjševanjem prednizona (ob primerjavi na ravni značilnosti 0,01). Subkutana uporaba tocilizumaba vsak teden je v primerjavi s placebom skupaj s 26-tedenskim prednizonom tudi klinično pomembno zmanjšala tveganje za poslabšanje tako pri bolnikih, ki so bili vključeni v preskušanje s ponovitvijo GCA kot pri tistih z novonastalo boleznijo (preglednica 4).

Kumulativni odmerek glukokortikoida

Kumulativni odmerek prednizona je bil po 52 tednih značilno manjši v obeh skupinah s tocilizumabom kot v obeh skupinah s placebom (preglednica 4). V ločeni analizi bolnikov, ki so prejeli rešilni prednizon za zdravljenje poslabšanja GCA v prvih 52 tednih, se je kumulativni odmerek prednizona zelo razlikoval. Mediani odmerek za reševanje bolnikov je bil v skupini s tocilizumabom vsak teden 3129,75 mg in v skupini s tocilizumabom vsak drugi teden 3847 mg. Oba sta bila bistveno manjša kot v skupini s placebom in 26-tedenskim zmanjševanjem prednizona (4023,5 mg) ali v skupini s placebom in 52-tedenskim zmanjševanjem prednizona (5389,5 mg).

Preglednica 4. Rezultati učinkovitosti v študiji WA28119

* p < 0,0001

** p < 0,005 (meja pomembnosti za primarno in ključno sekundarno testiranje superiornosti)

***Opisna vrednost p < 0,005

****Poslabšanje: ponoven pojav znakov ali simptomov GCA in/ali hitrost sedimentacije eritrocitov ≥ 30 mm/h - potreba po

povečanju odmerka prednizona

Remisija: odsotnost poslabšanja in normalizacija CRP

Trajna remisija: remisija od 12. do 52. tedna - Bolniki morajo upoštevati s protokolom predvideno zmanjševanje prednizona

1 Analiza časa (v dnevih) od klinične remisije do prvega poslabšanja bolezni.

2 Vrednosti p so bile določene z uporabo Van Elternove analize za neparametrične podatke.

§ Statistična analiza ni bila izvedena.

NP = ne pride v poštev

RO = razmerje ogroženosti IZ = interval zaupanja

Izidi kakovosti življenja

V študiji WA28119 so rezultate SF-36 razdelili na celokupni oceni telesne in duševne komponente (PCS [telesna] in MCS [duševna]). Povprečna sprememba PCS od izhodišča do 52. tedna je bila večja (tj. kaže večje izboljšanje) v skupinah s tocilizumabom vsak teden in vsak drugi teden [4,10 v prvi, 2,76 v drugi] kot v skupinah s placebom [placebo + 26 tednov -0,28, placebo + 52 tednov -1,49], vendar je bila statistično značilna le razlika med skupino s tocilizumabom vsak teden v kombinaciji s 26-tedenskim zmanjševanjem prednizona in skupino s placebom v kombinaciji z 52- tedenskim zmanjševanjem prednizona (5,59; 99-% IZ: 8,6, 10,32; p = 0,0024). Povprečna sprememba MCS od izhodišča do 52. tedna je bila tako s tocilizumabom vsak teden [7,28] kot vsaka dva tedna [6,12] večja kakor s placebom v kombinaciji z 52-tedenskim zmanjševanjem prednizona [2,84] (vendar razliki nista bili statistično značilni [p = 0,0252 za vsak teden, p = 0,1468 za vsaka dva tedna]) ter podobna kot s placebom v kombinaciji s 26-tedenskim zmanjševanjem prednizona [6,67].

Bolnikovo celotno oceno aktivnosti bolezni so ocenili s pomočjo vizualne analogne lestvice (VAS - Visual Analogue Scale) od 0 do 100 mm. Povprečna sprememba bolnikove celotne ocene po VAS od izhodišča do 52. tedna je bila manjša (tj. kaže večje izboljšanje) v skupinah s tocilizumabom vsak teden in vsak drugi teden [-19,0 v prvi, -25,3 v drugi] kot v skupinah s placebom [placebo + 26 tednov

-3,4, placebo + 52 tednov -7,2], vendar je bila statistično značilna le razlika med skupino s tocilizumabom vsak teden v kombinaciji s 26-tedenskim zmanjševanjem prednizona in skupinama s placebom [placebo + 26-tedensko zmanjševanje p = 0,0059 in placebo + 52-tedensko zmanjševanje p

= 0,0081].

Za vse skupine so izračunali spremembo ocene utrujenosti po FACIT-Fatigue od izhodišča do 52. tedna. Povprečne ocene [SD] so bile: tocilizumab vsak teden + 26-tedensko 5,61 [10,115], tocilizumab vsak drugi teden + 26-tedensko 1,81 [8,836], placebo + 26-tedensko 0,26 [10,702] in placebo + 52-

tedensko -1,63 [6,753].

Spremembe ocene EQ5D od izhodišča do 52. tedna so bile s tocilizumabom + 26-tedensko 0,10 [0,198], tocilizumab vsak drugi teden + 26-tedensko 0,05 [0,215], placebo + 26-tedensko 0,07 [0,293]

in placebo + 52-tedensko -0,02 [0,159].

Višje ocene pomenijo izboljšanje tako po vprašaniku FACIT-Fatigue kot po vprašalniku EQ5D. Intravenska uporaba

RA

Klinična učinkovitost

Učinkovitost tocilizumaba za ublažitev znakov in simptomov RA so ocenili v petih randomiziranih, dvojno slepih multicentričnih študijah. Študije od I do V so zajele bolnike, stare ≥ 18 let, ki so imeli aktiven RA, diagnosticiran po merilih Ameriškega revmatološkega združenja ACR (American College of Rheumatology) in so imeli izhodiščno vsaj osem bolečih in šest oteklih sklepov.

V študiji I so tocilizumab uporabljali kot monoterapijo in ga dajali intravensko na štiri tedne. V študijah II, III in V so tocilizumab dajali intravensko na štiri tedne v kombinaciji z metotreksatom; primerjava je bila kombinacija placeba in metotreksata. V študiji IV so tocilizumab dajali intravensko na 4 tedne v kombinaciji z drugimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili; primerjava je bila kombinacija placeba in imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil. Primarni cilj vsake od petih študij je bil delež bolnikov, ki so po 24 tednih dosegli odziv ACR 20.

Študija I je ocenila 673 bolnikov, ki 6 mesecev pred randomizacijo niso dobivali metotreksata, predhodnega zdravljenja z metotreksatom pa niso prekinili zaradi klinično pomembnih toksičnih učinkov ali nezadostnega odziva. Večina bolnikov (67 %) dotlej še ni dobivala metotreksata.

Tocilizumab so uporabljali kot monoterapijo v odmerku 8 mg/kg na štiri tedne. Primerjalna skupina so bili bolniki, ki so tedensko dobivali metotreksat (odmerek so jim prilagajali od 7,5 mg do največ 20 mg na teden v obdobju osmih tednov).

Študija II je bila dveletna študija z načrtovano analizo v 24., 52. ter 104. tednu, ocenila je 1196 bolnikov z nezadostnim kliničnim odzivom na metotreksat. Odmerke 4 ali 8 mg/kg tocilizumaba ali placebo so dobivali 52 tednov na štiri tedne kot terapijo z dvojno slepo kontrolo, v kombinaciji s stabilnim odmerkom metotreksata (od 10 do 25 mg na teden). Po 52. tednu so imeli vsi bolniki možnost prejemati odprto zdravljenje s tocilizumabom v odmerku 8 mg/kg. Od bolnikov, ki so zaključili študijo, in ki so bili na začetku randomizirani v skupino s placebom ter metotreksatom, jih je 86 % prejemalo odprto zdravljenje s tocilizumabom 8 mg/kg v 2. letu. Primarni cilj v 24. tednu je bil delež bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20. Po 52 tednih ter 104 tednih sta bila dodatna primarna cilja preprečitev okvare sklepov in izboljšanje funkcijske zmogljivosti.

Študija III je ocenila 623 bolnikov, ki se klinično niso dovolj odzvali na metotreksat. Odmerke 4 ali 8 mg/kg tocilizumaba ali placebo so dobivali na štiri tedne v kombinaciji s stabilnim odmerkom metotreksata (od 10 do 25 mg na teden).

Študija IV je ocenila 1220 bolnikov, ki se niso zadostno odzvali na svoje obstoječe revmatološko zdravljenje, vključno z enim ali več imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili. Odmerke 8 mg/kg tocilizumaba ali placebo so dobivali na štiri tedne v kombinaciji s stabilnimi odmerki imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil.

Študija V je ocenila 499 bolnikov, ki se niso dovolj odzvali na zdravljenje z enim ali več zaviralci TNF ali takšnega zdravljenja niso prenesli. Zdravljenje z zaviralcem TNF je bilo prekinjeno pred randomizacijo. Odmerke 4 ali 8 mg/kg tocilizumaba ali placebo so dobivali na štiri tedne v kombinaciji s stabilnim odmerkom metotreksata (od 10 do 25 mg na teden).

Klinični odziv

V vseh študijah so bili deleži odzivov ACR 20, 50 in 70 po 6 mesecih statistično značilno večji med bolniki, ki so dobivali 8 mg/kg tocilizumaba kot med bolniki v kontrolnih skupinah (preglednica 5). V študiji I so dokazali superiornost 8 mg/kg tocilizumaba nad primerjalno učinkovino metotreksatom.

Učinek zdravljenja je bil pri bolnikih podoben, neodvisno od prisotnosti revmatoidnega faktorja, starosti, spola, rase, števila predhodnih zdravljenj ali stanja bolezni. Čas do začetka odziva je bil hiter (že 2. teden), stopnja odziva pa se je v nadaljevanju zdravljenja še naprej izboljševala. Neprekinjene trajne odzive prek 3 let so opazili v odprtih, podaljšanih fazah študij I–V, ki še potekajo.

V vseh študijah so med zdravljenjem z 8 mg/kg tocilizumaba v primerjavi z uporabo placeba v kombinaciji z metotreksatom ali drugimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili zabeležili značilno izboljšanje vseh posameznih elementov odziva ACR, vključno s številom bolečih in oteklih sklepov, bolnikovo in zdravnikovo oceno bolezni, kazalci preostalih sposobnosti, oceno bolečine in CRP.

Bolniki v študijah I–V so imeli povprečno izhodiščno oceno aktivnosti bolezni DAS28 (Disease Activity Score) od 6,5 do 6,8. Pri bolnikih, zdravljenih s tocilizumabom, so ugotovili značilno znižanje (povprečno izboljšanje) DAS28 za 3,1 do 3,4 od izhodišča v primerjavi s kontrolnimi bolniki (1,3 do 2,1). Delež bolnikov, ki so dosegli klinično remisijo glede na DAS28 (DAS28 < 2,6), je bil po 24 tednih značilno večji med bolniki, ki so dobivali tocilizumab (28–34 %), kot med kontrolnimi bolniki (1–12 %). V študiji II je 65 % bolnikov doseglo DAS28 < 2,6 po 104 tednih v primerjavi z

48 % bolnikov po 52 tednih ter 33 % bolnikov po 24 tednih.

V kumulativni analizi študij II, III in IV je bil delež bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20, 50 in 70, značilno večji med prejemniki 8 mg/kg tocilizumaba skupaj z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili kot med prejemniki 4 mg/kg tocilizumaba skupaj z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (ACR 20: 59 % v prim. s 50 %, ACR 50: 37 % v prim. s 27 %, ACR 70: 18 % v prim. z 11 %; p < 0,03). Podobno je dosegel remisijo glede na DAS28 (DAS28 < 2,6) značilno večji delež bolnikov, ki so dobivali 8 mg/kg tocilizumaba skupaj z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, kot bolnikov, ki so dobivali 4 mg/kg tocilizumaba skupaj z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (31 % v prim. s 16 %; p < 0,0001).

Preglednica 5. Odzivi ACR v študijah, kontroliranih s

placebom/metotreksatom/imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (% bolnikov).

TCZ - tocilizumab

MTX - metotreksat

DMARD - imunomodulirajoče antirevmatično zdravilo (Disease modifying anti-rheumatic drug)

** - p < 0,01, tocilizumab v primerjavi s placebom + metotreksatom/imunomodulirajočim antirevmatičnim zdravilom

*** - p < 0,0001, tocilizumab v primerjavi s placebom + metotreksatom/imunomodulirajočim antirevmatičnim zdravilom

Pomembnejša klinična odzivnost

Po 2 letih zdravljenja s tocilizumabom v kombinaciji z metotreksatom je 14 % bolnikov doseglo

pomembnejšo klinično odzivnost (vzdrževanje odziva ACR 70 24 tednov ali več).

Radiološka ocena

V študiji II so pri bolnikih z nezadostnim odzivom na metotreksat radiološko ocenjevali zavrtje strukturne okvare sklepov. Okvaro so izrazili kot spremembo ocene po modificiranem Sharpu in njenih elementov: ocene erozij in ocene zožitve sklepne špranje. Pri bolnikih, ki so dobivali tocilizumab, so potrdili zavrtje strukturne okvare sklepov, saj je bilo na rentgenskih posnetkih značilno manj znakov napredovanja bolezni kot pri bolnikih v kontrolni skupini (preglednica 6).

V odprti, podaljšani fazi študije II se je zaviranje strukturne okvare sklepov pri bolnikih, ki so prejemali tocilizumab in metotreksat, ohranilo v drugem letu zdravljenja. Povprečna sprememba celotne ocene po Sharp-Genant od izhodišča po 104 tednih je bila signifikantno nižja pri bolnikih, ki so bili randomizirani v skupino s tocilizumabom 8 mg/kg ter metotreksatom (p < 0,0001), v primerjavi s tistimi, ki so bili randomizirani v skupino s placebo ter metotreksatom.

Preglednica 6. Povprečne radiološke spremembe v 52 tednih študije II

MTX - metotreksat

TCZ - tocilizumab

* - p ≤ 0,0001, tocilizumab v primerjavi s placebom + metotreksatom

** - p < 0,005, tocilizumab v primerjavi s placebom + metotreksatom

Po 1 letu zdravljenja s tocilizumabom in metotreksatom pri 85 % bolnikov (n = 348) ni bilo napredovanja strukturne okvare sklepov, opredeljene kot spremembe v celotni oceni po Sharpu 0 ali manj, v primerjavi s 67 % bolnikov, ki so prejemali placebo in metotreksat (n = 290) (p ≤ 0,001). To se je ohranilo po 2 letih zdravljenja (83 %; n = 353). Pri 93 % (n = 271) bolnikov ni bilo napredovanja med 52. in 104. tednom.

Izidi, povezani s splošnim zdravstvenim stanjem in kakovostjo življenja

Bolniki, zdravljeni s tocilizumabom, so dosegli izboljšanje vseh izidov po navedbi bolnikov: vprašalniki HAQ-DI (Health Assessment Questionaire-Disability Index), SF-36 (Short Form-36) in FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Pri bolnikih, zdravljenih s tocilizumabom, so v primerjavi s tistimi, ki so dobivali imunomodulirajoča zdravila, ugotovili statistično značilno izboljšanje ocen po HAQ-DI. Med odprto, podaljšano fazo študije II je bilo izboljšanje funkcijske zmogljivosti ohranjeno do 2 leti. Po 52. tednu je povprečna sprememba po HAQ-DI znašala - 0,58 v skupini s tocilizumabom 8 mg/kg in metotreksatom v primerjavi z - 0,39 v skupini s placebom in metotreksatom. Povprečna sprememba po HAQ-DI je bila po 104. tednu v skupini s tocilizumabom 8 mg/kg in metotreksatom ohranjena (- 0,61).

Koncentracija hemoglobina

Po 24 tednih so pri tocilizumabu v primerjavi z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili ugotovili statistično značilno izboljšanje koncentracije hemoglobina (p < 0,0001). Povprečna koncentracija hemoglobina se je povečala do 2. tedna in je ves čas do 24. tedna ostala v normalnem območju.

Tocilizumab v primerjavi z adalimumabom v monoterapiji

V 24-tedenski dvojno slepi študiji VI (WA19924) so pri 326 bolnikih z RA, ki niso prenašali metotreksata ali za katere so smatrali, da nadaljevanje zdravljenja z metotreksatom ni primerno (vključno s tistimi, ki se niso zadostno odzvali na zdravljenje z metotreksatom) primerjali zdravljenje s tocilizumabom v monoterapiji z zdravljenjem z adalimumabom v monoterapiji. Bolniki v skupini s tocilizumabom so prejeli intravensko infuzijo tocilizumaba (8 mg/kg) vsake 4 tedne in subkutano injekcijo placeba vsaka 2 tedna. Bolniki v skupini z adalimumabom so prejeli subkutano injekcijo adalimumaba (40 mg) vsaka 2 tedna in intravensko infuzijo placeba vsake 4 tedne. Učinek zdravljenja s tocilizumabom je bil statistično značilno boljši kot z adalimumabom v kontroli aktivnosti bolezni od začetka zdravljenja do 24. tedna za primarni cilj študije, spremembo DAS28, in za vse sekundarne cilje (preglednica 7).

Preglednica 7. Rezultati učinkovitosti za študijo VI (WA19924)

a p vrednost je prilagojena glede na regijo in trajanje RA za vse končne cilje ter dodatno za začetno vrednost pri vseh nadaljnjih končnih ciljih.

b Za manjkajoče podatke so uporabili imputacijo za neodzivne bolnike. Za nadzor multiplicitete so uporabili Holm- Bonferronijevo korekcijo.

Celokupne klinične značilnosti neželenih učinkov so bile pri tocilizumabu in adalimumabu podoben. Delež bolnikov z resnimi neželenimi učinki je bil med zdravljenima skupinama uravnotežen (tocilizumab 11,7 % v primerjavi z adalimumabom 9,9 %). Tipi neželenih učinkov v skupini s tocilizumabom so bili skladni z znanimi varnostnimi značilnostmi tocilizumaba, o neželenih učinkih so poročali s podobno pogostnostjo v primerjavi s preglednico 1. O večji incidenci infekcijskih in parazitskih bolezni so poročali v skupini s tocilizumabom (48 % v primerjavi z 42 %), razlik v incidenci resnih okužb pa ni bilo (3,1 %). Pri obeh študijskih zdravljenjih so se pojavili enaki vzorci sprememb laboratorijskih varnostnih parametrov (zmanjšanje števila nevtrofilcev in trombocitov, zvišanje ALT, AST in lipidov), vendar pa je bila pri tocilizumabu v primerjavi z adalimumabom magnituda spremembe in pogostnost izraženih nepravilnosti večja. Pri štirih bolnikih (2,5 %) iz skupine, ki je prejemala tocilizumab in dveh bolnikih (1,2 %) iz skupine, ki je prejemala adalimumab, se je pojavilo zmanjšanje števila nevtrofilcev stopnje 3 ali 4 po CTC. Pri enajstih bolnikih (6,8 %) iz skupine, ki je prejemala tocilizumab in petih bolnikih (3,1 %) iz skupine, ki je prejemala adalimumab, se je pojavilo zvišanje ALT stopnje 2 ali več po CTC. Povprečno povišanje LDL od pričetka zdravljenja je bilo 0,64 mmol/l (25 mg/dl) pri bolnikih v skupini s tocilizumabom in 0,19 mmol/l (7 mg/dl) pri bolnikih v skupini z adalimumabom. Varnost, ki so jo opazili v skupini s tocilizumabom, je bila v skladu z znanimi varnostnimi značilnostmi tocilizumaba, novih ali nepričakovanih neželenih učinkov niso opazili (glejte preglednico 1).

Značilnost farmakokinetike tocilizumaba je nelinearno izločanje, ki je kombinacija linearnega očistka in Michaelis-Mentenovega izločanja. Nelinearni del izločanja tocilizumaba povzroči povečanje izpostavljenosti, ki je več kot sorazmerno odmerku. Farmakokinetični parametri tocilizumaba se s časom ne spreminjajo. Zaradi odvisnosti celotnega očistka od koncentracije tocilizumaba v serumu je tudi razpolovni čas tocilizumaba odvisen od koncentracije in se spreminja s koncentracijo zdravila v serumu. Populacijske farmakokinetične analize doslej v nobeni od testiranih populacij bolnikov niso pokazale razmerja med navideznim očistkom in prisotnostjo protiteles proti zdravilu.

RA

Intravenska uporaba

Farmakokinetiko tocilizumaba so proučili s populacijsko farmakokinetično analizo podatkov 3552 bolnikov RA, ki so 24 tednov na 4 tedne dobivali enourno infuzijo 4 ali 8 mg/kg tocilizumaba, ali 24 tednov 162 mg tocilizumaba subkutano bodisi enkrat tedensko ali vsak drugi teden.

Za tocilizumab, uporabljen v odmerku 8 mg/kg vsake 4 tedne, so bili ocenjeni naslednji parametri (napovedano povprečje ± standardni odklon): površina pod krivuljo (AUC) v stanju dinamičnega ravnovesja = 38.000 ± 13.000 h•µg/ml, najmanjša koncentracija (Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/ml in največja koncentracija (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml; deleža kopičenja sta bila majhna (1,32 za AUC in 1,09 za Cmax). Delež je bil večji za Cmin (2,49), kar je pričakovano glede na nelinearen prispevek očistka pri manjših koncentracijah. Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo za Cmax doseženo po prvi uporabi, za AUC po 8 tednih in za Cmin po 20 tednih. AUC, Cmin in Cmax tocilizumaba so se zvečale s povečanjem telesne mase. Pri telesni masi ≥ 100 kg je napovedano povprečje (± standardni odklon) ocenjenih parametrov znašalo: AUC v stanju dinamičnega ravnovesja 50.000 ± 16.800 h•μg/ml, najmanjša koncentracija (Cmin) 24,4 ± 17,5 µg/ml in največja koncentracija (Cmax) 226 ± 50,3 μg/ml. Te vrednosti so večje kot povprečne vrednosti za zgoraj omenjeno populacijo bolnikov (tj. za vse telesne mase).

Krivulja odmerek-odziv za tocilizumab je pri večji izpostavljenosti bolj položna, kar pomeni manjše poraste učinkovitosti pri vsakem nadaljnjem povečanju koncentracije tocilizumaba; tako pri bolnikih, zdravljenih z več kot 800 mg tocilizumaba, niso dokazali klinično pomembnih porastov učikovitosti. Odmerki tocilizumaba, večji od 800 mg na infuzijo, torej niso priporočljivi (glejte poglavje 4.2).

Porazdelitev

Pri bolnikih z RA je bil centralni volumen porazdelitve 3,72 l in periferni volumen porazdelitve 3,35 l,

tako da je volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 7,07 l.

Izločanje

Po intravenski uporabi se tocilizumab iz obtoka odstrani v dveh fazah. Celotni očistek tocilizumaba je

odvisen od koncentracije in je vsota linearnega in nelinearnega očistka. Linearni očistek so ocenili kot

parameter v analizi populacijske farmakokinetike, znašal je 9,5 ml/h. Od koncentracije odvisni nelinearni očistek igra pomembno vlogo pri nizkih koncentracijah tocilizumaba. Ko je pot nelinearnega očistka nasičena, očistek pri višjih koncentracijah tocilizumaba določa predvsem linearni očistek.

Razpolovni čas (t1/2) tocilizumaba je odvisen od koncentracije. V stanju dinamičnega ravnovesja po odmerku 8 mg/kg na 4 tedne se je efektivni t1/2 skrajševal z zniževanjem koncentracij v odmernem intervalu od 18 dni do 6 dni.

Linearnost

Farmakokinetični parametri tocilizumaba se s časom niso spreminjali. Z odmerkoma 4 in 8 mg/kg na 4 tedne so ugotovili več kot odmerku sorazmerno povečanje AUC in Cmin. Cmax je naraščala sorazmerno odmerku. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila AUC po odmerku 8 mg/kg 3,2-krat večja, Cmin pa 30-krat večja kot po odmerku 4 mg/kg.

Subkutana uporaba

Farmakokinetiko tocilizumaba so proučili s populacijsko farmakokinetično analizo podatkov 3552 bolnikov z RA, ki so se zdravili s 162 mg subkutano vsak teden, 162 mg subkutano vsak drugi teden in 4 ali 8 mg/kg intravensko vsake 4 tedne 24 tednov.

Farmakokinetični parametri tocilizumaba se s časom niso spreminjali. Za odmerek 162 mg vsak teden je bila pričakovana povprečna (± SD) površina pod krivuljo AUC1 teden v stanju dinamičnega ravnovesja = 7970 ± 3432 µg•h/ml, najmanjša koncentracija (Cmin) = 43,0 ± 19,8 µg/ml in največja koncentracija (Cmax) = 49,8 ± 21,0 µg/ml. Deleži kopičenja so bili 6,32 za AUC, 6,30 za Cmin in 5,27 za Cmax. Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo za AUC, Cmin in Cmax doseženo po 12 tednih.

Za odmerek 162 mg vsak drugi teden je bila pričakovana povprečna (± SD) površina pod krivuljo

AUC2 tedna v stanju dinamičnega ravnovesja = 3430 ± 2660 µg•h/ml, najmanjša koncentracija (Cmin)

= 5,7 ± 6,8 µg/ml in največja koncentracija (Cmax) = 13,2 ± 8,8 µg/ml. Deleži kopičenja so bili 2,67 za AUC, 6,02 za Cmin in 2,12 za Cmax. Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo za AUC in Cmin doseženo po 12 tednih, za Cmax pa po 10 tednih.

Absorpcija

Po subkutanem odmerjanju pri bolnikih z RA je bil čas do največje serumske koncentracije

tocilizumaba tmax 2,8 dni. Biološka uporabnost subkutane formulacije je bila 79 %.

Izločanje

Za subkutano dajanje je pri bolnikih z RA v stanju dinamičnega ravnovesja od koncentracije odvisni

navidezni t1/2 do 12 dni za 162 mg vsak teden in 5 dni za 162 mg vsak drugi teden.

sJIA

Subkutana uporaba

Farmakokinetiko tocilizumaba pri bolnikih s sJIA so ovrednotili s populacijsko farmakokinetično analizo, ki je vključevala 140 bolnikov; bolnike so zdravili z odmerkom 8 mg/kg intravensko vsaka 2 tedna (bolniki s telesno maso ≥ 30 kg), odmerkom 12 mg/kg intravensko vsaka 2 tedna (bolniki s telesno maso pod 30 kg), odmerkom 162 mg subkutano vsak teden (bolniki s telesno maso ≥ 30 kg) ali 162 mg subkutano vsakih 10 dni ali vsaka 2 tedna (bolniki s telesno maso pod 30 kg).

Razpoložljivih podatkov o izpostavljenosti po subkutanem dajanju tocilizumaba pri bolnikih s sJIA, mlajših od 2 let, s telesno maso manj kot 10 kg, je malo.

Bolniki s sJIA morajo ob prejemu subkutane oblike tocilizumaba tehtati najmanj 10 kg (glejte poglavje 4.2).

Preglednica 8. Predvideno povprečje ± SD farmakokinetičnih parametrov v stanju dinamičnega ravnovesja po subkutanem odmerjanju pri bolnikih s sJIA

*τ = 1 teden ali 2 tedna za dva subkutana režima

Po subkutanem odmerjanju je bilo približno 90 % stanja dinamičnega ravnovesja doseženega do 12. tedna za oba 162-mg režima, vsak teden in vsaka 2 tedna.

Absorpcija

Po subkutanem odmerjanju pri bolnikih s sJIA je razpolovni čas absorpcije znašal približno 2 dneva;

biološka uporabnost za subkutano obliko pri bolnikih s sJIA je bila 95 %.

Porazdelitev

Pri pediatričnih bolnikih je bil centralni volumen porazdelitve 1,87 l in periferni volumen porazdelitve 2,14 l, tako da je volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 4,01 l.

Izločanje

Celotni očistek tocilizumaba je odvisen od koncentracije in je vsota linearnega in nelinearnega očistka. Linearni očistek so ocenili kot parameter v analizi populacijske farmakokinetike in je pri pediatričnih bolnikih s sJIA znašal 5,7 ml/h. Po subkutanem dajanju je efektivni t1/2 tocilizumaba pri bolnikih s sJIA med odmernim intervalom v stanju dinamičnega ravnovesja do 14 dni za oba 162-mg režima, vsak teden in vsaka 2 tedna.

pJIA

Subkutana uporaba

Farmakokinetiko tocilizumaba pri bolnikih s pJIA so ovrednotili s populacijsko farmakokinetično analizo, ki je vključevala 237 bolnikov; bolnike so zdravili z odmerkom 8 mg/kg intravensko vsake 4 tedne (bolniki s telesno maso ≥ 30 kg), odmerkom 10 mg/kg intravensko vsake 4 tedne (bolniki s telesno maso pod 30 kg), odmerkom 162 mg subkutano na 2 tedna (bolniki s telesno maso ≥ 30 kg) ali 162 mg subkutano vsake 3 tedne (bolniki s telesno maso pod 30 kg).

Preglednica 9. Predvideno povprečje ± SD farmakokinetičnih parametrov v stanju dinamičnega ravnovesja po subkutanem odmerjanju pri bolnikih s pJIA

*τ = 2 tedna ali 3 tedne za dva subkutana režima

Po intravenskem odmerjanju je bilo približno 90 % stanja dinamičnega ravnovesja doseženega do 12. tedna za odmerek 10 mg/kg (telesna masa < 30 kg) in do 16. tedna za odmerek 8 mg/kg (telesna masa

≥ 30 kg). Po subkutanem odmerjanju je bilo približno 90 % stanja dinamičnega ravnovesja doseženega

do 12. tedna za oba 162-mg subkutana režima, vsaka 2 tedna in vsake 3 tedne.

Absorpcija

Po subkutanem odmerjanju pri bolnikih s pJIA je razpolovni čas absorpcije znašal približno 2 dneva;

biološka uporabnost za subkutano obliko pri bolnikih s pJIA je bila 96 %.

Porazdelitev

Pri pediatričnih bolnikih je bil centralni volumen porazdelitve 1,97 l in periferni volumen porazdelitve 2,03 l, tako da je volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 4,0 l.

Izločanje

Populacijska farmakokinetična analiza je pri bolnikih s pJIA pokazala, da velikost telesa vpliva na linearni očistek, zato je treba upoštevati odmerjanje na osnovi telesne mase (glejte preglednico 9).

Po subkutanem dajanju je efektivni t1/2 tocilizumaba pri bolnikih s pJIA med odmernim intervalom v stanju dinamičnega ravnovesja do 10 dni za bolnike s telesno maso < 30 kg (162 mg vsak tretji teden) in do 7 dni za bolnike s telesno maso ≥ 30 kg (162 mg vsak drugi teden). Po intravenski uporabi se tocilizumab iz obtoka odstrani v dveh fazah. Celotni očistek tocilizumaba je odvisen od koncentracije in je vsota linearnega in nelinearnega očistka. Linearni očistek so ocenili kot parameter v analizi populacijske farmakokinetike, znašal je 6,25 ml/h. Od koncentracije odvisni nelinearni očistek igra pomembno vlogo pri nizkih koncentracijah tocilizumaba. Ko je pot nelinearnega očistka nasičena, očistek pri višjih koncentracijah tocilizumaba določa predvsem linearni očistek.

GCA

Subkutana uporaba

Farmakokinetiko tocilizumaba so pri bolnikih z GCA ugotavljali z modelom populacijske farmakokinetike na podlagi podatkov za 149 bolnikov z GCA, zdravljenih s 162 mg subkutano vsak teden ali 162 mg subkutano vsak drugi teden. Razviti model je imel enako zgradbo kot model populacijske farmakokinetike, oblikovan pred tem na podlagi podatkov bolnikov z RA (glejte preglednico 10).

Preglednica 10. Predvideno povprečje ± SD farmakokinetičnih (FK) parametrov v stanju dinamičnega ravnovesja po subkutani uporabi pri bolnikih z GCA

*τ = 2 tedna ali 1 teden za dva subkutana režima

Profil v stanju dinamičnega ravnovesja je bil po uporabi tocilizumaba vsak teden skoraj raven, z zelo majhnimi nihanji med najnižjimi in najvišjimi vrednostmi, medtem ko so bila nihanja pri uporabi tocilizumaba vsak drugi teden občutna. Približno 90-% stanje dinamičnega ravnovesja (AUCτ) je bilo pri uporabi vsak drugi teden doseženo do 14. tedna in pri uporabi vsak teden do 17. tedna.

Na podlagi trenutno opredeljene farmakokinetike je v tej populaciji v stanju dinamičnega ravnovesja opazna za 50 % večja najmanjša koncentracija tocilizumaba pred naslednjim odmerkom v primerjavi s povprečno koncentracijo v velikem naboru podatkov populacije z RA. Razlogi za te razlike niso znani. Farmakokinetičnih razlik ne spremljajo izrazite razlike farmakodinamičnih parametrov in tako klinični pomen ni znan.

Pri bolnikih z GCA so zabeležili večjo izpostavljenost zdravilu pri bolnikih z manjšo telesno maso. Pri odmernem režimu 162 mg enkrat na teden je bila pri bolnikih s telesno maso, manjšo od 60 kg, Csrednja v stanju dinamičnega ravnovesja 51 % večja kot pri bolnikih s telesno maso od 60 do 100 kg. Pri odmernem režimu 162 mg enkrat na dva tedna je bila pri bolnikih s telesno maso, manjšo od 60 kg, Csrednja v stanju dinamičnega ravnovesja 129 % večja kot pri bolnikih s telesno maso od 60 do 100 kg. Podatkov za bolnike s telesno maso nad 100 kg je malo (n = 7).

Absorpcija

Po subkutani uporabi pri bolnikih z GCA je bil t1/2 absorpcije približno 4 dni. Biološka uporabnost subkutane oblike je bila 0,8. Mediani tmax je bil 3 dni po uporabi tocilizumaba vsak teden in 4,5 dni po uporabi vsak drugi teden.

Porazdelitev

Pri bolnikih z GCA je bil centralni volumen porazdelitve 4,09 l in periferni volumen porazdelitve 3,37

l, tako da je volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 7,46 l.

Izločanje

Celotni očistek tocilizumaba je odvisen od koncentracije in je vsota linearnega in nelinearnega očistka. Linearni očistek so ocenili kot parameter v analizi populacijske farmakokinetike in je bil pri bolnikih z GCA 6,7 ml/h.

Pri bolnikih z GCA je bil v stanju dinamičnega ravnovesja efektivni t1/2 tocilizumaba od 18,3 do 18,9 dneva s shemo 162 mg vsak teden in od 4,2 do 7,9 dneva s shemo 162 mg vsak drugi teden. Pri velikih koncentracijah v serumu, ko v celotnem očistku tocilizumaba prevladuje linearni očistek, so na podlagi populacijskih ocen parametra ugotovili efektivni t1/2 približno 32 dni.

Posebne populacije

Okvara ledvic: formalnih študij o vplivu okvare ledvic na farmakokinetiko tocilizumaba niso izvedli. Večina bolnikov v študijah RA in GCA iz analize populacijske farmakokinetike je imela normalno delovanje ledvic ali blago okvaro ledvic. Blaga okvara ledvic (ocenjeni očistek kreatinina po Cockcroft-Gaultovi formuli) ni vplivala na farmakokinetiko tocilizumaba.

Približno tretjina bolnikov v študiji GCA je imela izhodiščno zmerno okvaro ledvic (ocenjeni očistek

kreatinina od 30 do 59 ml/min). Pri teh bolnikih niso ugotovili vpliva na izpostavljenost tocilizumabu. Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi.

Okvara jeter: formalnih študij o vplivu okvare jeter na farmakokinetiko tocilizumaba niso izvedli.

Starost, spol in etnična pripadnost: analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z RA in GCA so

pokazale, da starost, spol in etnična pripadnost ne vplivajo na farmakokinetiko tocilizumaba.

Rezultati populacijske farmakokinetične analize za bolnike s sJIA in pJIA so potrdili, da je velikost telesa edina spremenljivka, ki ima znaten vpliv na farmakokinetiko tocilizumaba, vključno z izločanjem in absorpcijo, tako da je treba upoštevati odmerjanje na osnovi telesne mase (glejte preglednici 8 in 9).

L-histidin

L-histidinijev monoklorid monohidrat L-treonin

L-metionin polisorbat 80 voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

4 leta

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte. Ko napolnjeni injekcijski peresnik vzamete iz hladilnika, ga lahko hranite do 3 tedne pri temperaturi, enaki ali nižji od 30 °C. Po potrebi lahko napolnjen injekcijski peresnik v teh 3 tednih enkrat vrnete v hladilnik in ga shranite v hladilniku do izteka roka uporabnosti. Če ga ne uporabite v 3 tednih, ga morate zavreči.

Napolnjeni injekcijski peresnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo in

vlago.

0,9 ml raztopine za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi (steklo tipa I) z vstavljeno iglo, ki vsebuje 162 mg zdravila Avtozma v napolnjenem injekcijskem peresniku. Injekcijska brizga je zaprta s trdnim varovalom za injekcijsko iglo (poliizoprenska guma in polipropilen) in sterilnim elastomernim zamaškom bata, prevlečenim s fluorotekom (s silikonom).

Zdravilo Avtozma napolnjen injekcijski peresnik za uporabo pri bolnikih je na voljo v pakiranjih, ki vsebujejo:

• 1 napolnjen injekcijski peresnik

• 2 napolnjena injekcijska peresnika

• 4 napolnjene injekcijske peresnike

• 12 (3 pakiranja po 4) napolnjenih injekcijskih peresnikov (skupna pakiranja) Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Zdravilo Avtozma je na voljo v napolnjenem injekcijskem peresniku za enkratno uporabo. Po tem, ko vzamemo napolnjeni injekcijski peresnik iz hladilnika, ga pustimo 45 minut, da doseže sobno temperaturo (18 °C do 28 °C), preden zdravilo Avtozma injiciramo. Napolnjenega injekcijskega peresnika se ne sme stresati. Po odstranitvi pokrovčka je treba z injiciranjem pričeti v 3 minutah, da preprečimo, da bi se zdravilo izsušilo in zaprlo injekcijsko iglo. Če napolnjenega injekcijskega peresnika ne uporabimo v 3 minutah po odstranitvi pokrovčka, ga je treba zavreči v zabojnik za ostre predmete, odporen proti vbodom.

Če se po pritisku ščitnika za iglo oranžni indikator ne premakne, je treba napolnjeni injekcijski peresnik zavreči v zabojnik za ostre predmete, odporen proti vbodom. Istega napolnjenega injekcijskega peresnika ne poskušajte uporabiti ponovno. Če boste poskusili napolnjen injekcijski peresnik ponovno uporabiti, bo zaklenjen, igla pa bo pokrita s ščitnikom za iglo. Injiciranja ne ponavljajte z drugim napolnjenim injekcijskim peresnikom. Za pomoč pokličite zdravstvenega delavca.

Ne uporabite zdravila, če je raztopina motna ali vsebuje lebdeče delce, če je barva zdravila drugačna od brezbarvne do rumene in če ste opazili, da je napolnjeni injekcijski peresnik poškodovan.

Izčrpna navodila za aplikacijo zdravila Avtozma v napolnjenem injekcijskem peresniku so v navodilu za uporabo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.