VISTIDE 75 mg/ml koncentrat za pripravo raztopine za infundiranje

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Zdravilo Vistide je indicirano za zdravljenje citomegalovirusnega (CMV) retinitisa pri odraslih s sindromom pridobljene imunske pomanjkljivosti (AIDS-om), ki nimajo motenega delovanja ledvic. Zdravilo Vistide naj bi uporabljali le, če druga zdravila niso primerna.

Zdravljenje mora predpisati zdravnik, ki ima izkušnje z vodenjem okužbe s HIV.

Pred vsako aplikacijo zdravila Vistide je treba izmeriti kreatinin v serumu in koncentracijo beljakovin v urinu. Z vsako infuzijo zdravila Vistide je treba uporabiti peroralni probenecid in intravensko fiziološko raztopino (za ustrezna priporočila glejte poglavje 4.4, za informacije, kako dobiti probenecid, pa poglavje 6.6).

Odmerjanje

Odrasli:

Začetno zdravljenje. Priporočeni odmerek cidofovira je 5 mg/kg telesne teže (v enourni intravenski infuziji s stalno hitrostjo) enkrat na teden, dva tedna zapored.

Vzdrževalno zdravljenje. Vzdrževalno zdravljenje se začne dva tedna po koncu začetnega. Priporočeni vzdrževalni odmerek cidofovira je 5 mg/kg telesne teže (v enourni intravenski infuziji s stalno hitrostjo) enkrat na dva tedna.

Prenehanje vzdrževalnega zdravljenja s cidofovirom mora biti usklajeno z lokalnimi priporočili za vodenje bolnikov, okuženih s HIV.

Starejši:

Varnost in učinkovitost zdravljenja citomegalovirusne bolezni z zdravilom Vistide pri bolnikih, starejših od 60 let, nista bili dokazani. Starejši imajo pogosto zmanjšano delovanje glomerulov, zato je treba pred aplikacijo zdravila Vistide in med njo posebno pozornost nameniti oceni delovanja ledvic.

Ledvična insuficienca:

Ledvična insuficienca [očistek kreatinina ≤ 55 ml/min ali proteinurija ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl)] je kontraindikacija za uporabo zdravila Vistide (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Jetrna insuficienca:

Varnost in učinkovitost zdravila Vistide pri bolnikih z boleznijo jeter nista bili dokazani, zato ga je treba pri tej populaciji bolnikov uporabljati previdno.

Pediatrična populacija:

Varnost in učinkovitost zdravila Vistide pri otrocih, mlajših od 18 let nista bili dokazani. Podatki niso na voljo. Uporaba zdravila Vistide pri otrocih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.

Način uporabe

Previdnostni ukrepi potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali uporabo zdravila:

Pri pripravi, uporabi in odstranjevanju zdravila Vistide je treba upoštevati ustrezne previdnostne ukrepe, vključno z uporabo primerne varnostne opreme. Raztopino zdravila Vistide je treba pripraviti v biološkem varnostnem sistemu z laminarnim pretokom. Osebje, ki pripravlja raztopino, mora nositi kirurške rokavice, varnostna očala in spredaj zaprto kirurško haljo s stisnjenimi manšetami. Če pride zdravilo Vistide v stik s kožo, jo je treba umiti in temeljito splakniti z vodo. (Glejte poglavje 6.6.)

Zdravilo Vistide je samo za intravensko infundiranje. Ne sme se preseči priporočenega odmerka, pogostnosti uporabe in hitrosti infundiranja. Zdravilo Vistide je treba pred uporabo raztopiti s

100 mililitri 0,9-odstotne (normalne) fiziološke raztopine. Celotno količino je treba bolniku infundirati intravensko s standardno infuzijsko črpalko in stalno hitrostjo v obdobju ene ure. Za zmanjšanje morebitne nefrotoksičnosti je treba z vsako infuzijo zdravila Vistide uporabiti peroralni probenecid in intravensko predhidracijo s fiziološko raztopino (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

Uporaba cidofovira je kontraindicirana pri bolnikih, ki ne morejo dobivati probenecida ali drugih zdravil, ki vsebujejo žveplo (glejte poglavje 4.4, Preprečevanje nefrotoksičnosti).

Zdravilo Vistide je kontraindicirano pri bolnikih z insuficienco ledvic (glejte poglavje 4.2).

Sočasna uporaba zdravila Vistide in drugih potencialno nefrotoksičnih sredstev je kontraindicirana (glejte poglavje 4.4).

Neposredno intraokularno injiciranje zdravila Vistide je kontraindicirano; neposredno injiciranje lahko spremljata pomembno znižanje očesnega tlaka in okvara vida.

Zdravilo Vistide je formulirano samo za intravensko infundiranje in se ne sme uporabljati na noben drugačen način, vključno z intraokularnim injiciranjem ali zunanje. Infundirati se ga sme samo v vene, v katerih je pretok krvi dovolj velik, da omogoča hitro raztopitev in porazdelitev.

Varnost in učinkovitost zdravila Vistide pri drugih boleznih, razen pri CMV retinitisu in pri odraslih z AIDS-om, nista bili dokazani.

Insuficienca ledvic/hemodializa

Zdravljenja z zdravilom Vistide se ne sme začeti pri bolnikih, ki imajo očistek kreatinina ≤ 55 ml/min ali proteinurijo ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl), ker optimalni začetni in vzdrževalni odmerki za bolnike z zmerno do hudo okvaro ledvic niso znani. Učinkovitost in varnost cidofovira pod takšnimi pogoji nista ugotovljeni.

Dokazano je, da visokopretočna hemodializa zmanjša koncentracijo cidofovira v serumu za približno 75%. Med hemodializo ekstrahirani delež odmerka znaša 51,9 ± 11,0%.

Nefrotoksičnost

Od odmerka odvisni nefrotoksični učinki so med uporabo cidofovira glavni toksični pojavi, ki omejujejo odmerek (glejte poglavje 4.8). Varnost cidofovira ni ugotovljena pri bolnikih, ki dobivajo druge potencialno nefrotoksične učinkovine (npr. tenofovir, aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, intravenski pentamidin, adefovir in vankomicin).

Zdravila Vistide se ne sme dajati sočasno z zdravili, ki vsebujejo tenofovirdizoproksil fumarat zaradi tveganja Fanconijevega sindroma (glejte poglavje 4.5).

Zdravljenje s potencialno nefrotoksičnimi sredstvi je priporočljivo opustiti vsaj 7 dni pred začetkom zdravljenja s cidofovirom.

Pri bolnikih, ki so prejemali odmerke 3,0 mg/kg, 5,0 mg/kg ali 10,0 mg/kg brez sočasne uporabe probenecida, so se pojavili znaki okvare celic proksimalnih tubulov, vključno z glikozurijo, znižanjem fosfata v serumu, sečne kisline in bikarbonata v serumu ter zvišanjem kreatinina v serumu. Znaki nefrotoksičnosti so bili pri nekaterih bolnikih delno reverzibilni. Sočasna uporaba probenecida je za zmanjševanje izrazite nefrotoksičnosti cidofovira bistvena, saj omogoča sprejemljivo razmerje med koristjo in tveganji za zdravljenje s cidofovirom.

Preprečevanje nefrotoksičnosti

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Vsak odmerek cidofovira mora spremljati uporaba peroralnega probenecida in primerna intravenska predhidracija s fiziološko raztopino (za informacije, kako dobiti probenecid, glejte poglavje 6.6). V vseh kliničnih preizkušanjih, pomembnih za oceno klinične učinkovitosti, so sočasno s cidofovirom uporabljali probenecid. Dva grama probenecida je treba dati 3 ure pred odmerkom cidofovira, en gram 2 uri in še en gram 8 ur po koncu enourne infuzije cidofovira (skupaj 4 grame). Za zmanjšanje verjetnosti za navzeo in/ali bruhanje, povezanih z uporabo probenecida, je treba bolnike spodbuditi, naj pred vsakim odmerkom probenecida zaužijejo hrano. Potrebna utegne biti uporaba antiemetika.

Pri bolnikih, ki doživijo simptome alergije ali preobčutljivosti za probenecid (npr. izpuščaj, zvišana telesna temperatura, mrzlica in anafilaksija), je treba razmisliti o profilaktični ali terapevtski uporabi antihistaminika in/ali paracetamola.

Uporaba cidofovira je kontraindicirana pri bolnikih, ki probenecida ne morejo dobivati zaradi klinično pomembne preobčutljivosti zanj ali za druga zdravila, ki vsebujejo žveplo. Uporaba cidofovira brez sočasne uporabe probenecida klinično ni raziskana. Postopek desenzibilizacije na probenecid ni priporočljiv.

Poleg probenecida morajo bolniki tik pred vsako infuzijo cidofovira intravensko dobiti skupno en liter 0,9-odstotne fiziološke raztopine. Bolniki, ki prenesejo dodatno obremenitev s tekočino, lahko z vsakim odmerkom cidofovira dobijo skupno do 2 litra 0,9-odstotne (normalne) fiziološke raztopine. Prvi liter fiziološke raztopine je treba infundirati v teku 1 ure tik pred infuzijo cidofovira, drugi liter (če se uporabi) pa v obdobju od 1 do 3 ur, ki se začne hkrati z infuzijo cidofovira ali takoj po njej.

Če kreatinin v serumu naraste na ≥ 44 µmol/l (≥ 0,5 mg/dl) ali se pojavi trajna proteinurija ≥ 2+, je treba zdravljenje s cidofovirom prekiniti in priporočljiva je intravenska hidracija. Pri bolnikih s proteinurijo ≥ 2+ je treba opraviti intravensko hidracijo in preiskavo ponoviti. Če je proteinurija ≥ 2+ prisotna tudi po hidraciji, je treba zdravljenje s cidofovirom prekiniti. Nadaljnja uporaba cidofovira pri bolnikih s stalno proteinurijo ≥ 2+ po intravenski hidraciji lahko povzroči dodatne znake okvare proksimalnih tubulov, vključno z glikozurijo, znižanjem fosfata v serumu, sečne kisline in bikarbonata v serumu ter zvišanjem kreatinina v serumu.

Če se delovanje ledvic spremeni, je treba uporabo zdravila prekiniti in morda končati. Za tiste bolnike, ki popolnoma okrevajo po okvari ledvic, ki jo je povzročil cidofovir, razmerje med koristjo in tveganji pri ponovni uvedbi cidofovira še ni raziskano.

Opazovanje bolnikov

Kaže, da je proteinurija zgoden in občutljiv kazalec nefrotoksičnih učinkov cidofovira. Pri bolnikih, ki dobivajo cidofovir, je treba koncentracijo kreatinina v serumu in beljakovin v urinu določiti v vzorcih, dobljenih v 24 urah pred vsakim odmerkom cidofovira. Prav tako je treba pred vsakim odmerkom cidofovira pregledati diferencialno krvno sliko (glejte poglavje 4.8).

Očesni neželeni učinki

Bolnikom, ki dobivajo cidofovir, je treba svetovati, naj redno opravljajo oftalmološke preglede zaradi morebitnega pojava uveitisa/iritisa in očesne hipotonije. Če v primeru uveitisa/iritisa ni odziva na zdravljenje z lokalnim kortikosteroidom ali če se stanje poslabša oziroma če se iritis/uveitis po uspešnem zdravljenju ponovi, je treba uporabo cidofovira prekiniti.

Drugo

Cidofovir je treba obravnavati kot potencialen kancerogen za človeka (glejte poglavje 5.3).

Zaradi potencialno zvečanega tveganja za očesno hipotonijo je treba zdravljenje s cidofovirom previdno pretehtati pri bolnikih z diabetesom mellitusom.

Moškim bolnikom je treba povedati, da je cidofovir pri živalih povzročil zmanjšanje teže mod in hipospermijo. Tega v kliničnih študijah cidofovira sicer niso opazili, vendar se takšne spremembe lahko pojavijo tudi pri človeku in povzročijo neplodnost. Moškim je treba svetovati, naj uporabljajo pregradno kontracepcijsko zaščito med zdravljenjem s cidofovirom in do 3 mesece po njem (glejte poglavji 4.6 in 5.3).

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Nadaljevati je treba z ustreznimi previdnostnimi ukrepi, da bi preprečili prenos HIV na druge. Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje približno 2,5 mmol (ali 57 mg) natrija na vialo, kar morajo upoštevati bolniki, ki

so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

Obstaja tveganje, da bi lahko sočasno zdravljenje z zdravilom Vistide in zdravili, ki vsebujejo tenofovirdizoproksil fumarat, povzročilo farmakodinamične interakcije in zvišanje tveganja za Fanconijev sindrom (glejte poglavje 4.4).

Probenecid zveča AUC zidovudina. Bolnike, ki jemljejo obe zdravili, je treba skrbno opazovati glede hematološke toksičnosti, ki jo povzroča zidovodin.

Za druge zaviralce nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTI), ki se jih uporablja sočasno s probenecidom, je treba za ustrezna priporočila upoštevati njihove povzetke glavnih značilnosti.

V kliničnih preizkušanjih niso proučili interakcij cidofovira/probenecida in drugih zdravil proti HIV, ali zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje običajnih kroničnih virusnih okužb v tej populaciji, kot je s HCV in HBV povezan hepatitis.

Znano je, da probenecid zveča izpostavljenost številnim zdravilom (npr. paracetamolu, acikloviru, zaviralcem angiotenzinske konvertaze, aminosalicilni kislini, barbituratom, benzodiazepinom, bumetanidu, klofibratu, metotreksatu, famotidinu, furosemidu, nesteroidnim protivnetnim zdravilom, teofilinu in zidovudinu).

Zato je pomembno, da zdravniki, ki cidofovir/probenecid predpišejo skupaj z drugimi zdravili, preverijo veljavni povzetek glavnih značilnosti probenecida (oz. ustrezen referenčni vir o zdravilu) ter navodila za predpisovanje drugih sočasno uporabljenih zdravil, da bi dobili celotne informacije o interakcijah zdravil in drugih lastnostih posameznega zdravila.

Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri moških in ženskah:

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem s cidofovirom in po njem. Moškim je treba svetovati, naj uporabljajo pregradno kontracepcijsko zaščito med zdravljenjem s cidofovirom in do 3 mesece po njem (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost:

Podatkov o uporabi cidofovira pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravila Vistide ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.

Dojenje:

Ni znano, ali se cidofovir/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem s cidofovirom je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost:

Ni študij o vplivu cidofovira na sposobnost razmnoževanja moških ali žensk. Moškim bolnikom je treba povedati, da je cidofovir pri živalih povzročil zmanjšanje teže mod in hipospermijo. Tega v kliničnih študijah cidofovira sicer niso opazili, vendar se takšne spremembe lahko pojavijo tudi pri človeku in povzročijo neplodnost.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Cidofovir ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Med zdravljenjem s cidofovirom se lahko pojavijo neželeni učinki, npr. astenija. Zdravnik se mora o tem pogovoriti z bolnikom in priporočila oblikovati individualno, glede na stanje bolezni in prenašanje zdravila.

Spodnja tabela po organskih sistemih in pogostnosti navaja neželene učinke, ugotovljene v kliničnih preskušanjih ali med pomarketinškim spremljanjem. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti

(≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) ali neznano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Med pomarketinškim obdobjem zabeleženi neželeni učinki so napisani v ležeči pisavi.

Neželeni učinki, morda ali verjetno povezani s cidofovirjem na podlagi kliničnih preskušanj in pomarketinškega spremljanja

Med primeri odpovedi ledvic (in spremembami, katerih vzrok je lahko odpoved ledvic, npr. zvišanje kreatinina v krvi, proteinurija, glikozurija), opisanimi v pomarketinškem obdobju, je bilo tudi nekaj takšnih s smrtnim izidom. Opisani so primeri akutne odpovedi ledvic po le enem ali dveh odmerkih cidofovirja.

Pojav glikozurije, proteinurije/aminacidurije, hipourikemije, hipofosfatemije in/ali hipokaliemije mora zbuditi sum na Fanconijev sindrom, povezan s cidofovirjem.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Spodnja tabela navaja neželene učinke, zabeležene v kliničnih preskušanjih, ki so morda ali verjetno povezani s probenecidom:

Poleg tega lahko probenecid povzroči tudi druge neželene učinke, med drugim anoreksijo, bolečine v dlesnih, zardevanje, alopecijo, omotico, anemijo in polakisurijo. Pojavile so se preobčutljivostne reakcije z dermatitisom, srbenjem, urtikarijo in, redko, anafilaksijo in Stevens-Johnsonovim sindromom. Poročali so o levkopeniji, nekrozi jeter, nefrotskem sindromu in aplastični anemiji.

Pojavila se je tudi hemolitična anemija, ki je lahko povezana s pomanjkanjem G6DP. Zato je pomembno, da zdravniki, ki skupaj predpišejo probenecid in cidofovir, preverijo veljavni povzetek glavnih značilnosti probenecida (oz. ustrezen referenčni vir o zdravilu) za celotne informacije o varnosti in drugih značilnostih tega zdravila.

Opisana sta dva primera prevelikega odmerjanja cidofovira. V obeh primerih je do prevelikega odmerjanja prišlo med prvim začetnim odmerkom in nadaljnja terapija s cidofovirom ni bila uporabljena. En bolnik je dobil en sam odmerek 16,4 mg/kg, drugi bolnik pa en sam odmerek 17,3 mg/kg. Oba bolnika sta bila hospitalizirana in sta dobila profilaktični peroralni probenecid in

intenzivno hidracijo 3 do 7 dni. Pri enem od teh bolnikov je prišlo do majhne prehodne spremembe v delovanju ledvic, pri drugem pa se delovanje ledvic ni spremenilo (glejte poglavje 4.4).