Zdravljenje shizofrenije

Zdravljenje zmernih do hudih epizod manije, povezanih z bipolarno motnjo Zdravljenje hudih epizod depresije pri bipolarni motnji

Preprečevanje ponovitve bolezni pri bolnikih z bipolarno motnjo ter bolnikih z epizodami manije ali depresije, ki se odzivajo na zdravljenje s kvetiapinom.

Za vsako indikacijo obstajajo različne sheme odmerjanja. Zato je treba zagotoviti, da bolniki dobijo jasne informacije o ustreznem odmerjanju za njihovo bolezen.

Zdravilo Ketipinor se lahko daje s hrano ali brez nje. Odrasli

Pri zdravljenju shizofrenije je treba zdravilo Ketipinor jemati dvakrat na dan: celokupni dnevni odmerek v prvih štirih dneh zdravljenja je:

1. dan 50 mg

2. dan 100 mg

3. dan 200 mg

4. dan 300 mg

Od 4. dneva zdravljenja naprej je treba odmerek titrirati do običajnega učinkovitega odmerka od 300 do 450 mg na dan. Odvisno od kliničnega odziva in prenašanja zdravila pri posameznem bolniku je dovoljeno odmerek prilagajati v razponu od 150 do 750 mg na dan.

Pri zdravljenju epizod manije, povezanih z bipolarno motnjo, je treba zdravilo Ketipinor dajati dvakrat na dan: celokupni dnevni odmerek v prvih štirih dneh zdravljenja je:

1. dan 100 mg

2. dan 200 mg

3. dan 300 mg

4. dan 400 mg

Do 6. dne je treba odmerke prilagoditi do 800 mg na dan, v korakih, ki ne smejo biti večji od 200 mg na dan. Pri posameznem bolniku je odvisno od kliničnega odziva in prenašanja zdravila odmerek dovoljeno prilagajati v razponu od 200 do 800 mg na dan. Običajen učinkovit odmerek je v razponu od 400 do 800 mg na dan.

Pri zdravljenju epizod depresije pri bipolarni motnji je treba zdravilo Ketipinor dajati enkrat na dan pred spanjem: celokupni dnevni odmerek v prvih štirih dneh zdravljenja je:

1. dan 50 mg

2. dan 100 mg

3. dan 200 mg

4. dan 300 mg

Priporočen dnevni odmerek je 300 mg. V kliničnih preskušanjih pri skupini, ki je prejemala odmerek 600 mg, v primerjavi s skupino, ki je prejemala odmerek 300 mg, ni bilo opažene dodatne koristi (glejte poglavje 5.1). Posamezni bolniki lahko imajo koristi pri odmerku 600 mg. Odmerke, večje od 300 mg, mora uvesti zdravnik z izkušnjami z zdravljenjem bipolarnih motenj. Pri posameznih bolnikih so klinična preskušanja v primeru težav s prenašanjem zdravila pokazala, da je mogoče odmerek zmanjšati na najmanj 200 mg.

Za preprečevanje ponovitve bolezni pri bipolarni motnji: Za preprečevanje ponovitve epizod manije, depresije in mešanih epizod pri bipolarni motnji morajo bolniki, ki se pri akutnem zdravljenju bipolarne motnje odzivajo na kvetiapin, nadaljevati zdravljenje z enakimi odmerki. Pri posameznem bolniku se odvisno od kliničnega odziva in prenašanja zdravila lahko odmerek prilagaja v razponu od 300 do 800 mg na dan razdeljeno na dva odmerka. Pomembno je, da se pri vzdrževalnem zdravljenju daje najmanjši še učinkovit odmerek.

Starejši

Kot pri drugih antipsihotikih in antidepresivih, je treba kvetiapin uporabljati previdno pri starejših, zlasti v začetnem obdobju odmerjanja. Pri njih bo morda potrebno počasnejše titriranje odmerka in tudi dnevni terapevtski odmerki so lahko manjši kot pri mlajših bolnikih, odvisno od kliničnega odziva in prenašanja zdravila pri posameznem bolniku. Srednji plazemski očistek kvetiapina je bil pri starejših bolnikih v primerjavi z mlajšimi bolniki zmanjšan za 30 do 50 %.

Učinkovitost in varnost zdravila pri bolnikih, starejših od 65 let, z epizodami depresije v okviru bipolarne motnje, nista bili ovrednoteni.

Otroci in mladostniki

Uporaba kvetiapina pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva zaradi pomanjkanja podatkov, ki bi podpirali njegovo uporabo v tej starostni skupini. Ugotovitve s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj zdravila so predstavljene v poglavjih 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic ni treba prilagajati odmerka. Okvara jeter

Kvetiapin se obsežno presnovi v jetrih, zato ga je treba pri bolnikih z znano okvaro jeter uporabljati previdno, zlasti v začetnem obdobju odmerjanja. Pri bolnikih z okvaro jeter mora biti začetni odmerek 25 mg na dan. Odmerek se lahko povečuje v korakih po 25 do 50 mg na dan, dokler ni dosežen učinkovit odmerek glede na klinični odziv in prenašanje zdravila pri posameznem bolniku.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov.

Sočasna uporaba zaviralcev citokroma P450 3A4, npr. zaviralcev proteaz HIV, azolskih antimikotikov, eritromicina, klaritromicina in nefazodona, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.5).

Ker ima kvetiapin več indikacij, je treba varnostni profil obravnavati glede na diagnozo posameznega bolnika in odmerek, ki ga prejema.

Otroci in mladostniki (stari od 10 do 17 let)

Uporaba kvetiapina pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva zaradi pomanjkanja podatkov, ki bi podpirali njegovo uporabo v tej starostni skupini. Klinična preskušanja s kvetiapinom so pokazala, da poleg znanega varnostnega profila pri odraslih (glejte poglavje 4.8) pri otrocih in mladostnikih v primerjavi z odraslimi prihaja pogosteje do določenih neželenih dogodkov (povečan apetit, povišana serumska raven prolaktina in ekstrapiramidnih simptomov) in en neželeni dogodek, ki v študijah pri odraslih predhodno še ni bil odkrit (zvišan krvni tlak). Spremembe v testih delovanja ščitnice so bile opažene tudi pri otrocih in mladostnikih.

Poleg tega dolgoročne varnostne posledice zdravljenja s kvetiapinom na rast in razvoj po 26 tednih niso bile preučevane. Dolgoročne posledice na kognitivni in vedenjski razvoj niso znane.

V s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri zdravljenju otrok in mladostnikov s kvetiapinom je bil kvetiapin povezan z večjo pogostnostjo ekstrapiramidnih simptomov (EPS) v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo zaradi shizofrenije in bipolarne manije (glejte poglavje 4.8).

Samomor/samomorilne misli ali klinično poslabšanje

Depresija pri bipolarni motnji je povezana z večjim tveganjem za pojav samomorilnih misli, samopoškodovanja in samomorilnosti (s samomorom povezani dogodki). Takšno tveganje obstaja, vse dokler ne pride do znatnega izboljšanja zdravstvenega stanja. Ker se prvih nekaj tednov zdravljenja ali dlje zdravstveno stanje morda še ne bo izboljšalo, je treba bolnike skrbno spremljati vse dokler ne pride do izboljšanja. Splošne klinične izkušnje kažejo, da se tveganje za samomor v zgodnji fazi izboljšanja lahko poveča.

Poleg tega morajo zdravniki po nenadnem prenehanju zdravljenja s kvetiapinom upoštevati morebitno tveganje s samomorom povezanih dogodkov zaradi znanih dejavnikov tveganja za zdravljeno bolezen. Druga psihiatrična stanja, za katera se predpisuje kvetiapin, je mogoče povezati z večjim tveganjem za s samomorom povezane dogodke. Ta stanja so lahko komorbidna s hudimi epizodami depresije. Zato je treba enake previdnostne ukrepe kot pri zdravljenju bolnikov s hudimi epizodami depresije upoštevati tudi pri zdravljenju bolnikov z drugimi psihiatričnimi motnjami.

Pri bolnikih z anamnezo s samomorom povezanih dogodkov ali bolnikih, ki kažejo precejšnjo stopnjo za samomorilno ideacijo pred začetkom zdravljenja, je znano večje tveganje za samomorilne misli ali poskuse samomora, zato jih je treba med zdravljenjem pozorno spremljati. Metaanaliza s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj antidepresivov pri odraslih bolnikih s psihiatričnimi motnjami je pokazala večje tveganje za samomorilno vedenje pri zdravljenju z antidepresivi v primerjavi s prejemanjem placeba pri bolnikih, mlajših od 25 let.

Bolnike, zlasti tiste z visokim tveganjem, je treba pozorno spremljati med zdravljenjem še posebej v začetni fazi zdravljenja in po sledečih spremembah odmerkov. Bolnike (in njihove skrbnike) je treba opozoriti na potrebo po spremljanju kakršnih koli kliničnih poslabšanj, samomorilnega vedenja ali misli in nenavadnih vedenjskih sprememb ter v primeru prisotnosti teh simptomov takoj poiskati zdravniško pomoč.

V kratkotrajnih s placebom nadzorovanih kliničnih študijah pri bolnikih s hudimi epizodami depresije pri bipolarni motnji je bilo opaženo večje tveganje za pojav s samomorom povezanih dogodkov pri mladih odraslih, mlajših od 25 let, ki so uporabljali kvetiapin v primerjavi s tistimi, ki so uporabljali placebo (3,0 % v primerjavi z 0 %).

Ekstrapiramidni simptomi

V s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri zdravljenju odraslih bolnikov s kvetiapinom je bil kvetiapin povezan z večjo pogostnostjo ekstrapiramidnih simptomov (EPS- "extrapyramidal symptoms") v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo zaradi hudih epizod depresije pri bipolarni motnji (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Uporaba kvetiapina je bila povezana z razvojem akatizije, za katero so značilni subjektivno neprijeten ali mučen nemir in potreba po gibanju, ki jo pogosto spremlja nezmožnost sedenja ali stanja pri miru. Ti simptomi se najpogosteje pojavijo v prvih nekaj tednih zdravljenja. Za bolnike z omenjenimi simptomi je zvečanje odmerka lahko škodljivo.

Tardivna diskinezija

Tardivna diskinezija je sindrom potencialno ireverzibilnih, neprostovoljnih in diskinetičnih premikov, ki se lahko razvijejo pri bolnikih, ki prejemajo antipsihotike, vključno s kvetiapinom. Če se pojavijo znaki ali simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prenehanju zdravljenja z zdravilom Ketipinor. Simptomi tardivne diskinezije se lahko poslabšajo ali celo nastanejo po prenehanju jemanja zdravila (glejte poglavje 4.8).

Somnolenca in omotica

Zdravljenje s kvetiapinom so povezali s somnolenco in podobnimi simptomi, kot je sedacija (glejte poglavje 4.8). V kliničnih preskušanjih zdravljenja bolnikov z bipolarno depresijo so se ti navadno pojavili v prvih treh dneh zdravljenja in so bili pretežno blagi do zmerni. Bolniki z bipolarno depresijo, pri katerih se pojavi zelo izrazita somnolenca, bodo morda potrebovali pogostejše preglede vsaj dva tedna od pojava somnolence ali dokler se simptomi ne izboljšajo; razmisliti je treba tudi o prekinitvi zdravljenja.

Zdravljenje s kvetiapinom je povezano z ortostatsko hipotenzijo in z njo povezano omotico (glejte poglavje 4.8), do katere, podobno kot pri somnolenci, prihaja v času začetnega prilagajanja odmerka. Zaradi tega se lahko zveča pogostnost nezgodnih poškodb (padcev), zlasti pri starejši populaciji. Zato je treba bolnikom svetovati, naj bodo previdni, dokler niso seznanjeni z možnimi učinki tega zdravila.

Srce in ožilje

Zdravilo Ketipinor je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znano srčno-žilno boleznijo, družinsko anamnezo podaljšanja intervala QT, možgansko-žilno boleznijo ali drugih stanjih, ki povečajo nagnjenost k hipotenziji. Zdravilo Ketipinor lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo, zlasti v začetnem obdobju titriranja odmerka, zato je treba odmerek v tem primeru zmanjšati ali ga titrirati postopno. Pri bolnikih z osnovno srčno-žilno boleznijo bo morda potreben počasnejši režim titriranja.

Konvulzije

V nadzorovanih kliničnih preskušanjih ni bilo razlik v pogostnosti konvulzij pri bolnikih, zdravljenih s kvetiapinom ali placebom. Za bolnike z anamnezo konvulzij ni na voljo podatkov o pogostnosti napadov. Kot pri drugih antipsihotikih, je pri zdravljenju bolnikov z anamnezo konvulzij priporočljiva previdnost (glejte poglavje 4.8).

Nevroleptični maligni sindrom

Pojav nevroleptičnega malignega sindroma povezujejo z antipsihotičnim zdravljenjem, vključno s kvetiapinom (glejte poglavje 4.8). Klinični znaki zajemajo hipertermijo, spremembe psihičnega stanja, mišično togost, avtonomno nestabilnost in povišane vrednosti kreatin-fosfokinaze. Če se pojavijo znaki nevroleptičnega malignega sindroma, je treba zdravljenje z zdravilom Ketipinor prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.

Huda nevtropenija

V kliničnih preskušanjih s kvetiapinom so občasno poročali o hudi nevtropeniji (število nevtrofilcev

< 0,5 × 10⁹/L). Huda nevtropenija se je v večini primerov pojavila v nekaj mesecih po začetku jemanja kvetiapina. Očitne povezave z odmerkom ni bilo. Po izkušnjah v obdobju trženja sta levkopenija in/ali nevtropenija po prenehanju zdravljenja s kvetiapinom izginili. Možna dejavnika tveganja za nevtropenijo sta že obstoječe manjše število belih krvnih celic (WBC) in predhodna, z zdravili povzročena nevtropenija. Dajanje kvetiapina je treba prekiniti pri bolnikih s številom nevtrofilcev < 1,0 × 10⁹/L. Pri bolnikih moramo biti pozorni na znake in simptome okužb in redno pregledovati njihovo število nevtrofilcev (dokler ne presežejo vrednosti 1,5 × 10⁹/L) (glejte poglavje 5.1).

Medsebojno delovanje

Glejte tudi poglavje 4.5.

Sočasno jemanje kvetiapina in močnih induktorjev jetrnih encimov, kot sta karbamazepin ali fenitoin, bistveno zniža plazemsko koncentracijo kvetiapina, kar lahko vpliva na učinkovitost zdravljenja s kvetiapinom. Pri bolnikih, ki prejemajo induktor jetrnih encimov, je zdravljenje s kvetiapinom dovoljeno uvesti samo, če zdravnik meni, da koristi kvetiapina odtehtajo tveganja zaradi prekinitve zdravljenja z induktorjem jetrnih encimov. Pomembno je, da je kakršna koli sprememba induktorja

postopna, po potrebi je induktor treba nadomestiti z zdravilom, ki ne inducira jetrnih encimov (npr. natrijevim valproatom).

Telesna masa

Pri bolnikih, zdravljenih s kvetiapinom, so poročali o povečanju telesne mase, zato je te bolnike treba spremljati in jih obravnavati, kot je klinično primerno in v skladu z veljavnimi smernicami za antipsihotike (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Hiperglikemija

Redko so poročali o hiperglikemiji in/ali pojavu ali poslabšanju sladkorne bolezni, občasno povezane s ketoacidozo ali komo, vključno z nekaj smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). V nekaterih primerih je bilo ugotovljeno predhodno povečanje telesne mase, kar bi lahko bil predispozicijski dejavnik.

Priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje v skladu z veljavnimi smernicami za antipsihotike. Bolnike, ki prejemajo kateri koli antipsihotik, vključno s kvetiapinom, je treba opazovati glede znakov in simptomov hiperglikemije (npr. polidipsije, poliurije, polifagije in šibkosti), bolnike, ki imajo sladkorno bolezen ali dejavnike tveganja zanjo, pa redno spremljati, da bi odkrili poslabšanje nadzora nad glukozo. Redno je treba spremljati telesno maso.

Lipidi

V kliničnih preskušanjih s kvetiapinom sta bila opažena porast trigliceridov, holesterola LDL in celokupnega holesterola ter znižanje holesterola HDL (glejte poglavje 4.8). Spremembe v lipidih je treba ustrezno klinično obravnavati.

Tveganje za presnovne motnje

Glede na opažene spremembe v telesni masi, ravni glukoze (glejte poglavje o hiperglikemiji) in lipidov v krvi, opaženih v kliničnih študijah, lahko pride do poslabšanja profila presnovnega tveganja pri bolnikih (vključno s tistimi z normalnimi izhodiščnimi vrednostmi), kar je treba ustrezno klinično obravnavati (glejte poglavje 4.8).

Podaljšanje intervala QT

V kliničnih preskušanjih in pri uporabi v skladu s Povzetkom glavnih značilnosti zdravila kvetiapin ni bil povezan s stalnim povečevanjem absolutnih intervalov QT. V obdobju trženja so poročali o podaljšanju intervala QT pri kvetiapinu v terapevtskih odmerkih (glejte poglavje 4.8) in pri prevelikem odmerjanju (glejte poglavje 4.9). Podobno kot pri drugih antipsihotičnih zdravilih, je tudi pri kvetiapinu potrebna pozornost pri bolnikih s srčno-žilnimi boleznimi ali družinsko anamnezo podaljšanja intervala QT. Obenem je potrebna previdnost, če je kvetiapin predpisan skupaj z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT, ali hkrati z nevroleptiki, zlasti pri starejših bolnikih, pri bolnikih s prirojenim sindromom dolgega intervala QT ter pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, hipertrofijo srca, hipokaliemijo ali hipomagneziemijo (glejte poglavje 4.5).

Akutni odtegnitveni simptomi

Po nenadnem prenehanju zdravljenja s kvetiapinom so poročali o akutnih odtegnitvenih simptomih, kot so nespečnost, navzea, glavobol, diareja, bruhanje, omotica in razdražljivost. Priporočljivo je postopno prenehanje zdravljenja, ki traja vsaj en ali dva tedna (glejte poglavje 4.8).

Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco

Kvetiapin ni odobren za zdravljenje bolnikov s psihozo, povezano z demenco.

V randomiziranih, s placebom nadzorovanih preskušanjih so pri populaciji dementnih bolnikov ob uporabi nekaterih atipičnih antipsihotikov zabeležili približno 3-kratno povečanje tveganja za možgansko-žilne neželene dogodke. Mehanizem za tovrstno povečano tveganje ni znan. Povečanega tveganja ni mogoče izključiti za ostale antipsihotike ali druge populacije bolnikov. Pri uporabi kvetiapina je potrebna previdnost pri zdravljenju bolnikov z dejavniki tveganja za možgansko kap.

V metaanalizi atipičnih antipsihotičnih zdravil so poročali, da pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z demenco, obstaja povečano tveganje za smrt v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo. Toda v dveh 10-tedenskih, s placebom nadzorovanih študijah s kvetiapinom pri isti populaciji bolnikov (n = 710; povprečna starost: 83 let; razpon: 56–99 let) je bila pojavnost umljivosti pri bolnikih, zdravljenih s kvetiapinom, 5,5 % in 3,2 % v skupini, ki je prejemala placebo. Bolniki v teh preskušanjih so umrli zaradi vzrokov, ki so se skladali s pričakovanji za to populacijo. Ti podatki ne potrjujejo vzročne povezave med zdravljenjem s kvetiapinom in smrtjo pri starejših bolnikih z demenco.

Disfagija

Pri uporabi kvetiapina so poročali o disfagiji (glejte poglavje 4.8). Kvetiapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z večjim tveganjem za aspiracijsko pljučnico.

Venska trombembolija (VTE)

Pri uporabi antipsihotikov so poročali o primerih venske trombembolije (VTE). Ker so pri bolnikih, zdravljenih z antipsihotiki, pogosto prisotni dejavniki tveganja za vensko trombembolijo, je pred in med zdravljenjem s kvetiapinom treba opredeliti vse dejavnike tveganja za vensko trombembolijo ter uvesti ustrezne preventivne ukrepe.

Pankreatitis

Pri kliničnih preskušanjih in po izkušnjah v obdobju trženja so poročali o pankreatitisu, vendar pa ni bila ugotovljena vzročna povezava. V poročilih v obdobju trženja so bili pri velikem številu bolnikov prisotni dejavniki, ki so znano povezani s pankreatitisom, kot so zvišano število trigliceridov (glejte poglavje 4.4 Lipidi), žolčni kamni in uživanje alkohola.

Dodatne informacije

Podatki o uporabi kvetiapina v kombinaciji z divalproeksom ali litijem pri zdravljenju akutnih zmernih do hudih epizod manije so omejeni; kombinirano zdravljenje so bolniki dobro prenašali (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Podatki so v tretjem tednu pokazali aditivni učinek.

Ketipinor tablete 100 mg, 200 mg in 300 mg vsebujejo laktozo monohidrat (glejte poglavje 2). Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze, ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Glede na primarne učinke kvetiapina na osrednji živčni sistem je potrebna previdnost pri uporabi kvetiapina v kombinaciji z drugimi zdravili s centralnim delovanjem in uživanjem alkohola.

Citokrom P450 (CYP) 3A4 je encim, ki je primarno odgovoren za presnovo kvetiapina s citokromom P450. V študiji medsebojnega delovanja pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba kvetiapina (v odmerku 25 mg) s ketokonazolom, zaviralcem CYP3A4, povzročila 5- do 8-kratno povečanje AUC vrednosti za kvetiapin. Sočasna uporaba kvetiapina z zaviralci CYP3A4 je zato kontraindicirana. Prav tako ni priporočljivo jemanje kvetiapina skupaj s sokom grenivke.

V preskušanju z večkratnim odmerjanjem pri bolnikih za oceno farmakokinetike kvetiapina, uporabljenega pred in med zdravljenjem s karbamazepinom (znanim induktorjem jetrnih encimov), je bilo ugotovljeno, da sočasna uporaba karbamazepina pomembno zviša očistek kvetiapina. To povečanje očistka je zmanjšalo sistemsko izpostavljenost kvetiapinu (izmerjeno z AUC vrednostjo) v povprečju na 13-%; pri nekaterih bolnikih so opazili še večji učinek. To povečanje očistka je zmanjšalo sistemsko izpostavljenost kvetiapinu (izmerjeno z AUC vrednostjo) v povprečju na 13 % izpostavljenost glede na uporabo samega kvetiapina; pri nekaterih bolnikih so opazili še večji učinek. Kot posledica tega medsebojnega delovanja se lahko pojavijo nižje plazemske koncentracije, kar lahko vpliva na učinkovitost zdravljenja s kvetiapinom.

Sočasna uporaba kvetiapina in fenitoina (drug induktor mikrosomalnih encimov) je povzročilo izrazito povečanje očistka kvetiapina za približno 450 %.

Pri bolnikih, ki prejemajo induktor jetrnih encimov, je zdravljenje s kvetiapinom dovoljeno uvesti samo, če zdravnik meni, da koristi kvetiapina odtehtajo tveganja zaradi opustitve induktorja jetrnih encimov. Pomembno je, da je kakršna koli sprememba induktorja postopna, in če je potrebno, je induktor treba nadomestiti z zdravilom, ki ne inducira jetrnih encimov (npr. natrijevim valproatom) (glejte poglavje 4.4).

Pri sočasni uporabi kvetiapina z antidepresivom imipraminom (znanim zaviralcem CYP 2D6) ali fluoksetinom (znanim zaviralcem CYP 3A4 in CYP 2D6) se farmakokinetika kvetiapina ni bistveno spremenila.

Pri sočasni uporabi kvetiapina z antipsihotikom risperidonom ali haloperidolom se farmakokinetika kvetiapina ni bistveno spremenila. Pri sočasni uporabi kvetiapina in tioridazina se je očistek kvetiapina povečal za približno 70 %.

Pri sočasni uporabi kvetiapina s cimetidinom se farmakokinetika kvetiapina ni spremenila. Farmakokinetika litija se pri sočasni uporabi s kvetiapinom ni spremenila.

Farmakokinetika natrijevega valproata in kvetiapina se med njuno sočasno uporabo ni klinično pomembno spremenila. Retrospektivna študija pri otrocih in mladostnikih, ki so prejemali valproat ali kvetiapin ali oboje, je pri skupini s kombiniranim zdravljenjem v primerjavi s skupino s samostojnim zdravljenjem pokazala večjo pogostnost levkopenije in nevtropenije.

Formalne študije medsebojnega delovanja s pogosto uporabljanimi zdravili za srčno-žilne bolezni niso bile izvedene.

Potrebna je previdnost pri jemanju kvetiapina skupaj z zdravili, za katere je znano, da povzročajo elektrolitsko neravnovesje ali podaljšajo interval QT.

Pri bolnikih, ki so jemali kvetiapin, so poročali o lažnih pozitivnih rezultatih pri encimsko-imunskih testih za metadon ali triciklične antidepresive. Priporočljiva je potrditev dvomljivih rezultatov imunskega presejalnega testa z ustrezno kromatografsko tehniko.

Nosečnost

Varnost in učinkovitost kvetiapina med nosečnostjo še nista dokazani. Doslej v študijah na živalih ni bilo znakov, ki bi kazali na škodljive učinke, čeprav možnih učinkov na oči ploda še niso preučevali. Zdravilo Ketipinor se sme zato uporabljati med nosečnostjo samo, če koristi zdravljenja upravičujejo možna tveganja. Po nosečnostih, pri katerih je bil uporabljen kvetiapin, so opazili neonatalne odtegnitvene simptome. Pri novorojenčkih, ki so bili v tretjem trimesečju nosečnosti izpostavljeni

antipsihotikom (vključno s kvetiapinom), obstaja tveganje neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitveni simptomi, ki se lahko razlikujejo glede na resnost in trajanje po porodu. Poročali so o pojavu vznemirjenosti, hipertonije, hipotonije, tremorja, somnolence, dihalnih stisk in motenj pri hranjenju. Zato je treba novorojenčke pozorno spremljati (glejte poglavje 4.8).

Dojenje

Objavljena so bila poročila o izločanju kvetiaptina v materino mleko, vendar pa količina izločanja ni bila dosledna. Ženskam, ki dojijo, je zato treba svetovati, da naj se izogibajo dojenju med zdravljenjem z zdravilom Ketipinor.

Zaradi primarnih učinkov na osrednji živčni sistem lahko kvetiapin ovira dejavnosti, ki zahtevajo miselno zbranost. Zato je treba bolnikom svetovati, da naj ne vozijo ali upravljajo s stroji, dokler ni znana njihova individualna dovzetnost za ta učinek.

Najpogosteje poročani neželeni učinki kvetiapina so somnolenca, omotica, suha usta, blaga astenija, zaprtost, tahikardija, ortostatska hipotenzija in dispepsija.

Kot pri drugih antipsihotikih, so tudi pri kvetiapinu poročali o povečanju telesne mase, sinkopi, nevroleptičnem malignem sindromu, levkopeniji, nevtropeniji in perifernem edemu.

Pogostnost pojavljanja neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem s kvetiapinom, je navedena v spodnji preglednici v skladu z obliko, ki jo priporoča svet Council for International Organizations of Medical Sciences (delovna skupina CIOMS III; 1995).

1. Glejte poglavje 4.4.

2. Pojavi se lahko somnolenca, navadno v prvih dveh tednih zdravljenja, ki med nadaljnjo uporabo kvetiapina praviloma mine.

3. Pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali kvetiapin, so opazili nesimptomatsko zvišanje serumskih transaminaz (ALT, AST) (prehod kadar koli iz normalnega do > 3-kratne zgornje meje razpona normalnih vrednosti) ali encima γ-GT. Ta zvišanja so bila med nadaljevanjem zdravljenja s kvetiapinom ponavadi reverzibilna.

4. Tako kot druga antipsihotična zdravila, ki delujejo tudi kot blokatorji α¹-adrenergičnih receptorjev, tudi kvetiapin pogosto povzroči ortostatsko hipotenzijo, ki je povezana z omotico, tahikardijo in pri nekaterih bolnikih s sinkopo, kar je zlasti pogosto v začetnem obdobju titriranja odmerka (glejte poglavje 4.4).

5. V zelo redkih primerih so poročali o poslabšanju obstoječe sladkorne bolezni.

6. Izračun pogostnosti neželenih učinkov je bil izdelan samo na osnovi podatkov v obdobju trženja.

7. Vrednost glukoze v krvi na tešče ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L) ali vrednost glukoze po obroku

   ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mmol/L) vsaj v enem primeru.

8. Pogostejše pojavljanje disfagije med uporabo kvetiapina v primerjavi s placebom so zabeležili samo v kliničnih preskušanjih pri bipolarni depresiji.

9. Na podlagi > 7 % povečanja telesne mase v primerjavi z izhodiščem. Pojavi se pretežno v prvih tednih zdravljenja.

10. V akutnem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju s samostojnim zdravljenjem, v katerem so ocenjevali simptome po prekinitvi zdravljenja, so najpogosteje opazili naslednje odtegnitvene simptome: nespečnost, navzea, glavobol, diarejo, bruhanje, omotico in razdražljivost. Pojavnost simptomov se je pomembno zmanjšala en teden po prenehanju zdravljenja.

11. Trigliceridi ≥ 200 mg/dL (≥ 2,258 mmol/L) (bolniki, stari ≥ 18 let) ali ≥ 150 mg/dL (≥ 1,694 mmol/L) (bolniki, stari < 18 let) vsaj v enem primeru.

12. Holesterol ≥ 240 mg/dL (≥ 6,2064 mmol/L) (bolniki, stari ≥ 18 let) ali ≥ 200 mg/dL (≥ 5,172 mmol/L) (bolniki, stari < 18 let) vsaj v enem primeru. Povečanje holesterola LDL

    ≥ 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/L) je bilo zelo pogosto opisano. Povprečna sprememba pri bolnikih s tem povečanjem je bila 41,7 mg/dL (≥ 1,07 mmol/L).

13. Glejte besedilo spodaj.

14. Število trombocitov ≤ 100 × 10⁹/L vsaj v enem primeru.

15. Na podlagi poročil o neželenih dogodkov v kliničnih preskušanjih povišanje krvnih vrednosti kreatin-fosfokinaze ni povezano z nevroleptičnim malignim sindromom.

16. Ravni prolaktina (bolniki > 18 let): > 20 μg/L (> 869,56 pmol/L) moški; > 30 μg/L (> 1.304,34 pmol/L) ženske kadar koli.

17. Lahko povzroči padce.

18. Holesterol HDL: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) moški; < 50 mg/dL (1,282 mmol/L) ženske kadar koli.

19. Pojavnost bolnikov s spremembo QT iz < 450 ms na ≥ 450 ms z zvišanjem ≥ 30 ms. V s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih s kvetiapinom sta bili povprečna sprememba in pojavnost bolnikov s klinično pomembno spremembo QT podobni pri zdravljenju s placebom in kvetiapinom.

20. Prehod iz > 132 mmol/L na ≤ 132 mmol/L vsaj v enem primeru.

21. Med zdravljenjem ali kmalu po prenehanju zdravljenja s kvetiapinom so poročali o primerih samomorilne ideacije in samomorilnega vedenja (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

22. Glejte poglavje 5.1.

23. Znižana raven hemoglobina na ≤ 13 g/dL (8,07 mmol/L) moški, ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) ženske vsaj v enem primeru se je pojavila pri 11 % bolnikov, zdravljenih s kvetiapinom, v vseh preskušanjih, vključno z odprtimi razširjenimi preskušanji. Pri teh bolnikih je bilo povprečno največje znižanje hemoglobina -1,50 g/dL kadar koli.

24. O tem se je najpogosteje poročalo pri tahikardiji, omotici, ortostatski hipotenziji in/ali osnovnih boleznih srca/dihal.

25. Na podlagi sprememb od normalne osnovne do potencialno klinično pomembne vrednosti kadar koli po začetku vseh preskušanj. Spremembe pri celokupnem T^4, prostem T^4, celokupnem T³ in prostem T³ so opredeljene kot < 0,8 × LLN (pmol/L) in sprememba pri TSH je > 5 mIU/L kadar koli.

26. Na podlagi pogostejšega bruhanja pri starejših bolnikih (≥ 65 let).

27. Spremembe pri nevtrofilcih od ≥ 1,5 × 10⁹/L pri osnovni vrednosti < 0,5 × 10⁹/L kadar koli med zdravljenjem.

28. Na podlagi sprememb od normalne osnovne do potencialno klinično pomembne vrednosti kadar koli po začetku vseh preskušanj. Spremembe pri eozinofilcih so opredeljene kot > 1 × 10⁹celic/L kadar koli.

29. Na podlagi sprememb od normalne osnovne do potencialno klinične pomembne vrednosti kadar koli po začetku vseh preskušanj. Spremembe pri številu belih krvnih celic (WBC) so opredeljene kot

    ≤ 3 × 10⁹celic/L kadar koli.

30. Na podlagi poročil o neželenih dogodkih presnovnega sindroma pri vseh kliničnih preskušanjih zdravljenja s kvetiapinom.

31. Pri nekaterih bolnikih je bilo v kliničnih študijah opaženo več kot eno poslabšanje presnovnih dejavnikov v povezavi s telesno maso, ravnjo glukoze in lipidov (glejte poglavje 4.4).

32. Glejte poglavje 4.6.

33. Lahko se pojavijo ob začetku zdravljenja ali blizu začetka zdravljenja in so lahko povezani s hipotenzijo in/ali sinkopo. Pogostnost temelji na poročilih o neželenih dogodkih bradikardije in sorodnih dogodkih v vseh kliničnih preskušanjih s kvetiapinom.

    O primerih podaljšanja intervala QT, ventrikularne aritmije, nenadne nepojasnjene smrti, zastoja srca in torsades de pointes so poročali pri uporabi nevroleptikov in se vrednotijo kot učinki zdravil iz tega razreda.

    Otroci in mladostniki (stari od 10 do 17 let)

    Pri otrocih in mladostnikih je treba upoštevati enake neželene učinke zdravila kot so zgoraj opisani za odrasle. V naslednji preglednici so povzeti neželeni učinki zdravila, ki se pri otrocih in mladostnikih (starih od 10 do 17 let) pojavljajo v višji kategoriji pogostnosti kot pri odrasli populaciji, ali neželeni učinki zdravila, ki pri odrasli populaciji niso bili ugotovljeni.

    Pogostnost neželenih dogodkov je opredeljena kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100,

    < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, < 1/100), redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000).

    Presnovne in prehranske motnje

    Zelo pogosti: povečan apetit Preiskave

    Zelo pogosti: povečana vrednost prolaktina¹, zvišanje krvnega tlaka²

    Bolezni živčevja

    Zelo pogosti: ekstrapiramidni simptomi³

    Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

    Pogosti: razdražljivost⁴

    1. Ravni prolaktina (bolniki, stari < 18 let): > 20 μg/L (> 869,56 pmol/L) moški; > 26 μg/L

       (> 1.130,428 pmol/L) ženske kadar koli. Pri manj kot 1 % bolnikov je prišlo do zvišane ravni prolaktina > 100 μg/L.

    2. Na podlagi sprememb nad klinično pomembnimi izhodiščnimi vrednostmi (prirejeno po merilih zavoda National Institutes of Health) ali zvišanja sistoličnega tlaka > 20 mmHg ali diastoličnega tlaka > 10 mmHg kadar koli v dveh akutnih (3- do 6-tedenskih) s placebom nadzorovanih preskušanjih pri otrocih in mladostnikih.

    3. Glejte poglavje 5.1.

    4. Opomba: Pogostnost je enaka kot pri odraslih, vendar pa ima lahko razdražljivost pri otrocih in mladostnikih drugačne klinične posledice kot pri odraslih.

V kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja, so v primerih akutnega prevelikega odmerjanja s 13,6 grama oziroma 6 gramov samega kvetiapina, poročali o smrtnih primerih. Vendar so poročali tudi o preživetju bolnikov po akutnem prevelikem odmerjanju do 30 g kvetiapina. V obdobju trženja zdravila so opisani zelo redki primeri prevelikega odmerjanja samo kvetiapina, ki so povzročili smrt ali komo. Poleg tega so pri določanju prevelikega odmerka pri samostojnem zdravljenju s kvetiapinom poročali o naslednjih dogodkih: podaljšanje intervala QT, konvulzije, epileptični status, rabdomioliza, respiratorna depresija, zapora seča, zmedenost, delirij in/ali vznemirjenost.

Učinki prevelikega odmerjanja lahko bolj ogrožajo bolnike z obstoječo hudo srčno-žilno boleznijo (glejte poglavje 4.4).

Na splošno so bili opisani znaki in simptomi posledica pretiranih znanih farmakoloških učinkov zdravila, tj. zaspanost in sedacija, tahikardija in hipotenzija.

Ravnanje v primeru prevelikega odmerka

Specifičnega antidota za kvetiapin ni. Pri hudih znakih zastrupitve je treba pomisliti na možnost zaužitja več različnih zdravil. Priporočljivo je izvesti postopke intenzivne terapije, vključno z vzpostavitvijo in vzdrževanjem prehodnih dihalnih poti, zagotovitvijo ustrezne oksigenacije in ventilacije ter spremljanjem in podporo srčno-žilnega sistema. Čeprav možnosti preprečevanja absorpcije prevelikih odmerkov niso preučevali, lahko razmislimo tudi o možnosti izpiranja želodca (po intubaciji, če je bolnik nezavesten) pri hudi zastrupitvi in, če je mogoče, v eni uri od zaužitja.

Lahko razmislite tudi o uporabi aktivnega oglja skupaj z odvajalom.

V primeru prevelikega odmerjanja kvetiapina je treba refraktorno hipotenzijo ustrezno obravnavati, na primer z intravenskimi tekočinami in/ali simpatomimetiki. Uporabi epinefrina in dopamina se je treba izogniti, saj lahko stimulacija receptorjev beta poslabša hipotenzijo zaradi blokade α-receptorjev, inducirane s kvetiapinom.

Dokler bolnik ne okreva, sta potrebna spremljanje in zdravniški nadzor.