VIRACEPT 250 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - VIRACEPT 250 mg
Zdravilo VIRACEPT je indicirano za kombinirano protiretrovirusno zdravljenje odraslih, mladostnikov in otrok, starih tri leta ali več, ki so okuženi z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV-1).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Izbira nelfinavirja pri bolnikih, že zdravljenih z zaviralci proteaz (PI – “protease inhibitor”), mora biti osnovana na testiranju virusne odpornosti posameznika in predhodnega zdravljenja.
Glejte poglavje 5.1.
Zdravljenje z zdravilom VIRACEPT mora vpeljati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem okužbe z virusom HIV.
Zdravilo VIRACEPT je treba jemati peroralno in vedno skupaj s hrano (glejte poglavje 5.2).
Bolniki, starejši od 13 let: priporočeni odmerek zdravila VIRACEPT 250 mg filmsko obložene tablete je 1250 mg (pet tablet) dvakrat na dan ali 750 mg (tri tablete) trikrat na dan peroralno.
Učinkovitost odmerjanja dvakrat na dan v primerjavi z odmerjanjem trikrat na dan so proučevali v glavnem pri bolnikih, ki se še niso zdravili s PI (glejte poglavje 5.1).
Bolniki, stari 3 do 13 let: za otroke je priporočeni začetni odmerek 50 do 55 mg/kg telesne mase dvakrat na dan ali 25 do 35 mg/kg telesne mase trikrat na dan.
Priporočeni odmerek filmsko obloženih tablet VIRACEPT za otroke, stare od 3 do 13 let, pri odmerjanju dvakrat na dan je:
| Odmerki za otroke, stare od 3 do 13 let, pri odmerjanju dvakrat na dan | |
| Telesna masa bolnika v kg | Število filmsko obloženih tablet zdravila VIRACEPT 250 mg na odmerek* |
| 18 do < 22 kg | 4 |
| ≥ 22 kg | 5 |
Priporočeni odmerek filmsko obloženih tablet VIRACEPT za otroke, stare od 3 do 13 let, pri odmerjanju trikrat na dan je prikazan v spodnji preglednici. Otroci s telesno maso 10,5-12 kg, 12- 14 kg in 18–22 kg bodo ob vsakem obroku prejeli različno število tablet. Preglednica prikazuje načrt, ki zagotavlja, da otrok vsak dan dobi ustrezen celokupni dnevni odmerek zdravila Viracept glede na njegovo telesno maso.
Predpisovalec zdravila mora svetovati osebi, ki skrbi za bolnika, naj skrbno spremlja povečanje otrokove telesne mase, da zagotovi otroku ustrezen celokupni dnevni odmerek zdravila. Predpisovalec zdravila mora osebi, ki skrbi za bolnika prav tako razložiti, kako pomembno je, da se upoštevajo navodila za odmerjanje ter da se pravilno število tablet vzame pri vsakem odmerku ob obroku.
| Odmerek dan trikrat na dan otrokom, starim od 3 do 13 let | ||||
| Telesna masa bolnika v kg | Priporočeno število tablet ob vsakem obroku | Skupno število tablet na dan | ||
| Število Število tablet Število tablet tablet ob ob kosilu ob večerji zajtrku | ||||
| 7,5 do 8,5 kg | 1 | 1 | 1 | 3 |
| 8,5 do 10,5 kg | 1 | 1 | 1 | 3 |
| 10,5 do 12 kg* | 2 | 1 | 1 | 4 |
| 12 do 14 kg* | 2 | 1 | 2 | 5 |
| 14 do 16 kg | 2 | 2 | 2 | 6 |
| 16 do 18 kg | 2 | 2 | 2 | 6 |
| 18 do 22 kg* | 3 | 2 | 2 | 7 |
| nad 22 kg | 3 | 3 | 3 | 9 |
* Otroci s temi telesnimi masami ne bodo prejeli enakega števila tablet čez dan.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Spremljati je treba virološki in imunološki odziv, da se zagotovi, da ti otroci dosežejo odziv na terapijo.
Pri bolnikih, ki ne morejo pogoltniti tablet, se lahko VIRACEPT tablete raztopi v pol kozarca vode, pri tem pa je treba temeljito mešati z žlico. Po raztopitvi, je treba motno modrikasto tekočino temeljito premešati in takoj zaužiti. Kozarec je treba poplakniti s pol kozarca vode in jo popiti, saj s tem zagotovimo, da se zaužije celoten odmerek.
V kombinaciji z zdravilom VIRACEPT se ne priporoča uporaba kisle hrane ali sokov (npr. pomarančnega soka, jabolčnega soka ali jabolčne čežane), saj ima lahko ta kombinacija grenak okus. VIRACEPT suspenzijo je treba jemati ob obroku.
Predpisovalec zdravila mora zagotoviti, da oseba, ki skrbi za bolnika, razume pomembnost spremljanja skladnosti jemanja zdravila z navodili ter pravilnega načina priprave in dajanja VIRACEPT tablet otrokom v vsakem območju telesne mase.
Ledvična in jetrna okvara: za HIV pozitivne bolnike z ledvično okvaro podatkov ni na voljo, zato posebnih priporočil o odmerjanju ni (glejte poglavje 4.4). Nelfinavir se v glavnem presnavlja in izloča skozi jetra. Ustreznih podatkov za bolnike z jetrno okvaro ni, zato ni posebnih priporočil o odmerjanju (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro je pri jemanju zdravila VIRACEPT potrebna previdnost.
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.
Sočasno jemanje z zdravili, ki imajo ozko terapevtsko okno in ki so substrati za CYP3A4 [npr. terfenadin, astemizol, cisaprid, amiodaron, kvinidin, pimozid, triazolam, peroralno dan midazolam (za previdnost pri parenteralnih oblikah midazolama glejte poglavje 4.5), derivati ergot, lovastatin in simvastatin, alfuzosin in sildenafil, kadar se uporablja za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (za
uporabo sildenafila in drugih zaviralcev PDE-5 pri bolnikih z erektilno disfunkcijo glejte poglavje 4.5)].
Močni induktorji CYP3A (npr. rifampicin, fenobarbital in karbamazepin) zmanjšajo plazemske koncentracije nelfinavirja.
Sočasno jemanje rifampicina je kontraindicirano zaradi zmanjšane izpostavljenosti nelfinavirju. Zdravniki ne smejo uporabiti močnih induktorjev CYP3A4 v kombinaciji z zdravilom Viracept in morajo razmisliti o drugih možnostih zdravljenja, če bolnik jemlje zdravilo VIRACEPT (glejte poglavje 4.5).
Pripravki rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), se med jemanjem nelfinavirja ne smejo uporabljati, ker se lahko zmanjšata koncentracija nelfinavirja v plazmi in njegov terapevtski učinek (glejte poglavje 4.5).
Zdravila VIRACEPT ne smemo sočasno jemati z omeprazolom zaradi zmanjšane izpostavljenosti nelfinavirju in njegovemu aktivnemu presnovku M8 (terc-butil hidroksinelfinavir). Zaradi tega lahko pride do izgube virološkega odziva in možne rezistence na zdravilo VIRACEPT (glejte poglavje 4.5).
Bolnikom moramo povedati, da zdravilo VIRACEPT ne ozdravi okužbe z virusom HIV, da se lahko razvoj okužb ali drugih bolezni, povezanih s HIV, nadaljuje, in da zdravilo VIRACEPT ne odpravi tveganja prenosa okužbe s HIV s spolnim stikom ali okuženo krvjo.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Sindrom imunske reaktivacije: pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - "combination antiretroviral therapy") nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis carinii povzročena pljučnica. Kakršnekoli vnetne simptome je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno.
Jetrno obolenje: varnost in učinkovitost nelfinavirja pri bolnikih, ki imajo hude motnje jetrnega delovanja, nista bili raziskani. Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali C, ki jih zdravimo s kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem, obstaja povečano tveganje za razvoj hudih in potencialno smrtnih jetrnih neželenih dogodkov. Pri sočasnem protivirusnem zdravljenju hepatitisa B ali C, prosimo, glejte tudi ustrezna navodila za uporabo teh zdravil.
Bolniki s predhodno jetrno disfunkcijo, vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom, imajo pri kombiniranem protiretrovirusnem zdravljenju povečano pogostnost nepravilnosti jetrne funkcije. Treba jih je spremljati v skladu s standardno prakso. Če se pri takih bolnikih pojavijo znaki poslabšanja jetrnega obolenja, je treba razmisliti o prekinitvi ali ukinitvi zdravljenja. Uporabe nelfinavirja pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro niso proučevali. Ker takih študij ni na voljo, je potrebna previdnost, saj se lahko pojavi povečanje koncentracij nelfinavirja in/ali zvišanje koncentracij jetrnih encimov.
Bolniki z jetrno okvaro ne smejo prejeti kolhicina in zdravila VIRACEPT.
Osteonekroza: čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV in/ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART – combination antiretroviral therapy). Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.
Ledvična okvara: ker se nelfinavir močno veže na plazemske proteine, je malo verjetno, da se pomembno izloča s hemodializo ali peritonalno dializo. Previdnostni ukrepi zato pri teh bolnikih niso potrebni.
Bolniki z ledvično okvaro ne smejo prejeti kolhicina in zdravila VIRACEPT.
Sladkorna bolezen in hiperglikemija: pri bolnikih, ki so jemali PI, so zasledili pojav sladkorne bolezni, hiperglikemijo ali poslabšanje obstoječe sladkorne bolezni. Hiperglikemija je bila pri nekaterih bolnikih huda, v posameznih primerih tudi povezana s ketoacidozo. Mnogi od teh bolnikov so imeli dodatna obolenja, nekatere od njih je bilo treba zdraviti z učinkovinami, povezanimi z razvojem sladkorne bolezni ali hiperglikemije.
Bolniki s hemofilijo: pri bolnikih s hemofilijo tipa A in B, zdravljenih s PI, so se pojavile povečane krvavitve, vključno s spontanimi kožnimi hematomi, in krvavitvami v sklepe. Nekateri bolniki so dodatno prejeli faktor VIII. V več kot polovici poročanih primerov so zdravljenje s PI nadaljevali ali ponovno vpeljali, če je bilo prekinjeno. Čeprav mehanizem delovanja še ni pojasnjen, obstaja vzročna povezava. Bolniki s hemofilijo se morajo zavedati možnosti povečane krvavitve.
Lipodistrofija: kombinirano protiretrovirusno zdravljenje je pri nekaterih bolnikih s HIV povezano s prerazporeditvijo telesne maščobe (pridobljena lipodistrofija). Dolgoročne posledice teh dogodkov za zdaj niso znane. Poznavanje mehanizma je nepopolno. Obstajajo hipoteze o povezavi med visceralno lipomatozo in PI ter lipoatrofijo in nukleozidnimi analogi zaviralcev reverzne transkriptaze
(NRTI - “nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors”). Večje tveganje za lipodistrofijo povezujejo s posameznimi dejavniki, kot so višja starost, in z dejavniki povezanimi z zdravilom, kot je dalj časa trajajoče protiretrovirusno zdravljenje in s tem povezane presnovne motnje. Pri kliničnih pregledih je treba oceniti telesne znake prerazporeditve maščevja. Treba je razmisliti še o merjenju serumskih lipidov in krvnega sladkorja na tešče. Motnje lipidov je treba ustrezno klinično obravnavati (glejte poglavje 4.8).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Zaviralci PDE-5: pri predpisovanju sildenafila, tadalafila ali verdenafila za zdravljenje erektilne disfunkcije pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo VIRACEPT, je potrebna posebna previdnost. Pri sočasno danem zdravilu VIRACEPT s temi zdravili se pričakuje, da se bo njihova koncentracija povečala, kar lahko privede do z njimi povezanih neželenih učinkov kot so hipotenzija, sinkopa, spremembe vida in podaljšanje erekcije (glejte poglavje 4.5). Sočasna uporaba sildenafila, predpisanega za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije, z zdravilom VIRACEPT je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Zaviralci reduktaze HMG-CoA (statini): zaviralci reduktaze HMG-CoA lahko medsebojno delujejo z zaviralci proteaz in povečajo tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo. Sočasna uporaba zaviralcev proteaz z lovastatinom ali simvastatinom je kontraindicirana. Drugi zaviralci reduktaze HMG-CoA lahko prav tako medsebojno delujejo z zaviralci proteaz in se morajo uporabljati s previdnostjo.
Sočasno jemanje salmeterola in zdravila VIRACEPT se ne priporoča. Kombinacija lahko povzroči povečano tveganje za kardiovaskularne neželene dogodke, povezane s salmeterolom, vključno z podaljšanim QT, palpitacijami in sinusno tahikardijo.
Nelfinavir se v glavnem presnavlja z izoencimi CYP3A4 in CYP2C19 citokroma P450 (glejte poglavje 5.2). Nelfinavir je tudi zaviralec CYP 3A4. Glede na podatke in vitro nelfinavir v terapevtskih koncentracijah najverjetneje ne zavira drugih izoencimskih oblik citokroma P450.
Kombinacija z drugimi zdravili: previdnost je potrebna pri jemanju zdravila VIRACEPT skupaj z snovmi, ki so induktorji ali zaviralci, in/ali substrati za CYP3A4; takšne kombinacije lahko potrebujejo prilagoditev odmerka (glejte tudi poglavji 4.3 in 4.8).
Substrati za CYP3A4: sočasno jemanje sledečih snovi, ki so substrati za CYP3A4 in ki imajo ozko terapevtsko okno, je kontraindicirano: terfenadin, astemizol, cisaprid, amiodaron, kvinidin, derivati ergot, pimozid, peroralni midazolam triazolam, alfuzosin in sildenafil, kadar se uporablja za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (glejte poglavje 4.3).
Pri sočasni uporabi zaviralcev proteaz s sildenafilom se pričakuje znatno povečanje koncentracij sildenafila, kar lahko privede do povečanega pojava s sildenafilom povezanih neželenih dogodkov, vključno s hipotenzijo, spremembami vida in priapizmom.
Za druge substrate CYP3A4 bo potrebno zmanjšanje odmerka ali razmislek o drugih možnostih zdravljenja (Preglednica 1).
Sočasno jemanje nelfinavirja s flutikazonproprionatom lahko poveča plazemske koncentracije flutikazonproprionata. Razmislite o uporabi drugih zdravilih, kot je beklometazon, ki se ne presnavljajo s CYP3A4.
Sočasna uporaba trazodona in nelfinavirja lahko poveča plazemske koncentracije trazodona in zato je treba razmisliti o nižjem odmerku trazodona.
Sočasno jemanje nelfinavirja s simvastatinom ali lovastatinom lahko privede do značilnega povečanja plazemskih koncentracij simvastatina in lovastatina in je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Razmislite o uporabi drugih zdravil, kot sta pravastatin ali fluvastatin, ki niso substrati CYP3A4. Drugi zaviralci reduktaze HMG-CoA lahko prav tako medsebojno delujejo z zaviralci proteaz in se morajo uporabljati s previdnostjo.
Sočasno jemanje salmeterola in zdravila VIRACEPT se ne priporoča. Kombinacija lahko povzroči povečano tveganje za kardiovaskularne neželene učinke, povezane s salmeterolom, vključno z podaljšanim QT, palpitacijami in sinusno tahikardijo.
Sočasno jemanje varfarina in zdravila VIRACEPT lahko vpliva na koncentracije varfarina. Med zdravljenjem z zdravilom VIRACEPT, še posebej pri uvajanju zdravljenja, se priporoča pozorno spremljanje mednarodnega umerjenega razmerja (IRN – International normalized ration).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Induktorji presnovnih encimov: močni induktorji CYP3A4 (npr. rifampicin, fenobarbital in karbamazepin) lahko zmanjšajo plazemske koncentracije nelfinavirja in njihova sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Pri sočasni uporabi zdravil, ki inducirajo CYP3A4, je potrebna previdnost.
Pričakovati je, da bodo plazemske koncentracije midazolama značilno višje pri peroralnem dajanju midazolama. Nelfinavirja zato ne smemo dajati sočasno z midazolamom, danim peroralno. Če se nelfinavir daje sočasno s parenteralno obliko midazolama, se mora to izvesti v enoti za intenzivno nego, ki zagotavlja natančno klinično spremljanje. Razmisliti je treba o prilagoditvi odmerka midazolama, zlasti, če je bil dan več kot en odmerek midazolama (Preglednica 1).
Zaviralci presnovnih encimov: sočasno jemanje nelfinavirja z zaviralci CYP2C19 (npr. flukonazol, fluoksetin, paroksetin, lansoprazol, imipramin, amitriptilin in diazepam) lahko zmanjša pretvorbo nelfinavirja v njegov glavni aktivni presnovek M8 (terc-butil hidroksinelfinavir) in posledično poveča koncentracije nelfinavirja v plazmi (glejte poglavje 5.2). Na voljo so omejeni podatki kliničnih preskušanj bolnikov, ki so sočasno z nelfinavirjem jemali eno ali več od teh zdravil, nakazujejo pa, da klinično značilen učinek na varnost in učinkovitost ni verjeten. Vendar pa takega učinka ne moremo izključiti.
V preglednici 1 so opisane interakcije nelfinavirja in izbranih zdravil, ki opisujejo vpliv nelfinavirja na farmakokinetiko sočasno danih zdravil in vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko nelfinavirja.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preglednica 1: Medsebojno delovanje zdravil in priporočeni odmerki pri uporabi z drugimi zdravili
| Zdravila po terapevtskih področjih (odmerek nelfinavirja uporabljen v študiji) | Vplivi na koncentracije zdravil% spremembe | Priporočila glede sočasnega dajanja zdravil |
| Nukleozidni analogi zaviralcev reverzne transkriptaze | ||
| Klinično pomembnih medsebojnih delovanj med nelfinavirjem in nukleozidnimi analogi (posebno kombinacije zidovudin in lavimudin, stavudin ter stavudin in didanozin) niso opazili. Za zdaj ni dokazov za nezadostno učinkovitost zidovudina v CŽS, ki bi jih lahko povezovali z blagim zmanjšanjem koncentracij zidovudina v plazmi ob sočasnem uživanju nelfinavirja. Ker je priporočeno jemanje didanozina na prazen želodec, moramo zdravilo VIRACEPT jemati (s hrano) eno uro po didanozinu ali več kot 2 uri pred njim. | ||
| Zaviralci proteaz | ||
| ritonavir 500 mg enkratni odmerek(nelfinavir 750 mg trikrat na dan, 6 dni)ritonavir 500 mg dvakrat na dan, 3 odmerki(nelfinavir 750 enkratni odmerek)ritonavir 100 mg ali 200 mg dvakrat na dan(nelfinavir 1250 mg dvakrat na dan, jemanje zjutraj)ritonavir 100 mg ali 200 mg dvakrat na dan(nelfinavir 1250 mg dvakrat na dan, jemanje zvečer) | AUC ritonavirja ↔Cmax ritonavirja ↔Koncentracija nelfinavirja ni bila merjena.Koncentracija ritonavirja ni bila merjena.AUC nelfinavirja ↑ 152 %Koncentracija ritonavirja ni bila merjena.AUC nelfinavirja ↑ 20 % AUC presnovka M8 ↑ 74 %Koncentracija ritonavirja ni bila merjena.AUC nelfinavirja ↑ 39 % AUC presnovka M8 ↑ 86 % | Ni potrebno prilagajati odmerka za nobeno od zdravil.Ni potrebno prilagajati odmerka za nobeno od zdravil.Med nizkimi odmerki ritonavirja (100 ali 200 mg dvakrat na dan) ni bilo klinično značilnih razlik glede učinkov na AUC nelfinavirja in M8. Klinični pomen teh ugotovitev še ni znan. |
| indinavir 800 mg enkratni odmerek(nelfinavir 750 mg trikrat na dan, 7 dni)indinavir 800 mg vsakih 8 ur, 7 dni(nelfinavir 750 mg enkratni odmerek) | AUC indinavirja ↑ 51 % Cmax indinavirja ↔Koncentracija nelfinavirja ni bilamerjena.Koncentracija indinavirja ni bila merjena.AUC nelfinavirja ↑ 83 % | Varnosti kombinacije indinavirja in nelfinavirja niso ugotovili. |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravila po terapevtskih področjih (odmerek nelfinavirja uporabljen v študiji) | Vplivi na koncentracije zdravil% spremembe | Priporočila glede sočasnega dajanja zdravil |
| sakvinavir 1200 mg enkratni odmerek(nelfinavir 750 mg trikrat na dan, 4 dni)sakvinavir 1200 mg trikrat na dan (nelfinavir 750 mg enkratni odmerek) | AUC sakvinavirja ↑ 392 % Koncentracija nelfinavirja ni bila merjena.Koncentracija sakvinavirja ni bila merjena.AUC nelfinavirja ↑ 30 % | |
| amprenavir 800 mg trikrat na dan (nelfinavir 750 mg trikrat na dan) | AUC amprenavirja ↔Cmin amprenavirja ↑ 189 % AUC nelfinavirja ↔ | Ni potrebno prilagajati odmerka za nobeno od zdravil. |
| Nenukleozidni analogi zaviralcev reverzne transkriptaze | ||
| efavirenz 600 mg enkrat na dan (nelfinavir 750 mg trikrat na dan) | AUC efavirenza ↔AUC nelfinavirja ↓ 20 % | Ni potrebno prilagajati odmerka za nobeno od zdravil. |
| delavirdin 400 mg trikrat na dan (nelfinavir 750 mg trikrat na dan) | AUC delavirdina ↓ 31 % AUC nelfinavirja ↑ 107 % | Varnosti kombinacije niso ugotovili, zato jemanja te kombinacije ne priporočamo. |
| nevirapin | Med sočasnim jemanjem nevirapina in nelfinavirja ni treba prilagajati odmerkov. | |
| Zdravila proti okužbam | ||
| rifabutin 300 mg enkrat na dan (nelfinavir 750 mg trikrat na dan)rifabutin 150 mg enkrat na dan (nelfinavir 750 mg trikrat na dan) | AUC rifabutina ↑ 207 % AUC nelfinavir ↓ 32 %AUC rifabutina ↑ 83 % AUC nelfinavirja ↓ 23 % | Pri sočasnem jemanju nelfinavirja 750 mg trikrat na dan ali 1250 mg dvakrat na dan in rifabutina je treba odmerek rifabutina zmanjšati na 150 mg enkrat na dan.Pri sočasnem jemanju nelfinavirja 750 mg trikrat na dan ali 1250 mg dvakrat na dan in rifabutina je treba odmerek rifabutina zmanjšati na 150 mg enkrat na dan. |
| rifampicin 600 mg enkrat na dan, 7 dni(nelfinavir 750 mg vsakih 8 ur, 5-6 dni) | Koncentracija rifampicina ni bila merjena.AUC nelfinavirja ↓ 82 % | Sočasna uporaba rifampicina in nelfinavirja je kontraindicirana. |
| ketokonazol | Koncentracija ketokonazola ni bila merjena.AUC nelfinavirja ↑ 35 % | Sočasno jemanje nelfinavirja in močnega zaviralca CYP3A, ketokonazola, je povečalo plazemsko AUC nelfinavirja za 35 %. Sprememba koncentracije nelfinavirja ni klinično pomembna, zato pri sočasni uporabi ketokonazola in nelfinavirja ni treba prilagajati odmerkov. |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravila po terapevtskih področjih (odmerek nelfinavirja uporabljen v študiji) | Vplivi na koncentracije zdravil% spremembe | Priporočila glede sočasnega dajanja zdravil |
| Peroralni kontraceptivi | ||
| 17 α-etinilestradiol 35 μg enkratdnevno, 15 dni(nelfinavir 750 mg vsakih 8 ur, 7 dni) | AUC etinilestradiola ↓ 47 % Koncentracija nelfinavirja ni bila merjena. | Kontraceptivov, ki vsebujejo etinilestradiol, z nelfinavirjem ne smemo jemati sočasno. Razmisliti je treba o drugih metodah kontracepcije. |
| noretindron 0,4 mg enkrat na dan, 15 dni(nelfinavir 750 mg vsakih 8 ur, 7 dni) | AUC noretindrona ↓ 18 % Koncentracija nelfinavirja ni bila merjena. | Kontraceptivov, ki vsebujejo noretindron, z nelfinavirjem ne smemo jemati sočasno. Razmisliti je treba o drugih metodah kontracepcije. |
| Zaviralci reduktaze HMG-CoA (statini) | ||
| Ker povečane koncentracije zaviralcev reduktaze HMG-CoA lahko povzročijo miopatijo, vključno z rabdomiolizo, kombinacija teh zaviralcev z nelfinavirjem ni priporočljiva. | ||
| simvastatin ali lovastatin (nelfinavir 1250 mg dvakrat na dan) | AUC simvastatina ↑ 505 % AUC ↔ nelfinavirja koncentracija nelfinavirja ni bila merjena. | Kombinacija simvastatina ali lovastatina in nelfinavirja je kontraindicirana (glejte kontraindikacije). |
| atorvastatin 10 mg enkrat na dan (nelfinavir 1250 mg dvakrat na dan) | AUC atorvastatina ↑ 74 %AUC koncentracija nelfinavirja ni bila merjena. | Presnova atorvastatina je manj odvisna od CYP3A4. Pri sočasnem jemanju nelfinavirja in atorvastatina je treba dati najnižji možni odmerek atorvastatina. |
| pravastatin, fluvastatin, rosuvastatin | Presnova pravastatina in fluvastatina ni odvisna od CYP3A4, zato ni pričakovati medsebojnega delovanja z nelfinavirjem. Če je potrebno zdravljenje z zaviralci HMG-CoA reduktaze, se priporočata pravastatin ali fluvastatin.Rosuvastatin se lahko daje z nelfinavirjem toda bolnike je potrebno spremljati. | |
| Antikonvulzivi | ||
| fenitoin 300 mg enkrat na dan, 7 dni(nelfinavir 1250 mg dvakrat na dan, 14 dni) | AUC fenitoina ↓ 29 % prosti fenitoin ↓ 28 % | Prilagajanje odmerkov nelfinavirja ni priporočljivo. Nelfinavir lahko povzroči zmanjšanje AUC fenitoina, zato je med sočasnim zdravljenjem z nelfinavirjem treba spremljati koncentracije fenitoina. |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravila po terapevtskih področjih (odmerek nelfinavirja uporabljen v študiji) | Vplivi na koncentracije zdravil% spremembe | Priporočila glede sočasnega dajanja zdravil |
| Zaviralci protonske črpalke | ||
| omeprazol 20 mg dvakrat na dan, 4 dni, dan 30 minut pred nelfinavirjem(nelfinavir 1250 mg dvakrat na dan, 4 dni) | Koncentracija omeprazola ni bila merjena.AUC nelfinavirja ↓ 36 % Cmax nelfinavirja ↓ 37 % Cmin nelfinavirja ↓ 39 % AUC presnovka M8 ↓ 92 % Cmax presnovka M8 ↓ 89 % Cmin presnovka M8 ↓ 75 % | Omeprazola sočasno z nelfinavirjem ne smemo dajati. Absorpcija nelfinavirja se lahko zmanjša, če se poveča želodčni pH, neglede na vzrok. Sočasna uporaba nelfinavirja in omeprazola lahko povzroči izgubo virološkega odziva, zato je kontraindicirana. Previdnost je potrebna, ko se nelfinavir jemlje skupaj z drugimi zaviralci protonske črpalke. |
| Sedativi/anksiolitiki | ||
| midazolam | Študije medsebojnega delovanja benzodiazepinov in nelfinavirja niso bile izvedene. | Midazolam se obsežno presnavlja preko CYP3A4. Sočasno dajanje midazolama z nelfinavirjem lahko v veliki meri poviša koncentracijo tega benzodiazepina. Na osnovi podatkov drugih zaviralcev CYP3A4 je pričakovati, da bodo plazemske koncentracije midazolama značilno višje pri peroralnem dajanju midazolama. Nelfinavirja zato ne smemo dajati sočasno z midazolamom, danim peroralno. Če se nelfinavir daje sočasno s parenteralno obliko midazolama, se mora to izvesti v enoti za intenzivno nego ali podobnem okolju, ki zagotavlja natančno klinično spremljanje in ustrezno medicinsko oskrbo v primeru respiratorne depresije in/ali podaljšane sedacije.Razmisliti je treba o prilagoditvi odmerka midazolama, zlasti, če je bil dan več kot en odmerek midazolama. |
| Antagonisti receptorjev H1, agonisti 5-HT | ||
| terfenadin, astemizol, cisaprid | Nelfinavir poveča plazemske koncentracije terfenadina.Podobno medsebojno delovanje je možno z astemizolom in cisapridom. | Nelfinavir se sočasno z terfenadinom, astemizolom ali cisapridom ne sme dajati, ker obstaja možnost, da povzroči nevarne in/ali življenjsko ogrožujoče srčne aritmije. |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravila po terapevtskih področjih (odmerek nelfinavirja uporabljen v študiji) | Vplivi na koncentracije zdravil% spremembe | Priporočila glede sočasnega dajanja zdravil |
| Antagonisti receptorjev endotelina | ||
| bosentan | Ni bilo proučevano. Sočasna uporaba bosentana in nelfinavirja lahko poveča plazemske koncentracije bosentana. | Kadar se daje sočasno z nelfinavirjem, se mora spremljati prenašanje bosentana. |
| Analgetiki | ||
| metadon 80 mg + 21 mg enkrat na dan, > 1 mesec(nelfinavir 1250mg dvakrat na dan, 8 dni | AUC metadona ↓ 47 % | V tej študiji se pri nobenem bolniku niso pojavili odtegnitveni sindromi. Glede na farmakokinetične spremembe pa se pri nekaterih bolnikih, ki prejmejo obe zdravili, lahko pričakuje pojav odtegnitvenega sindroma. V tem primeru je treba zvečati odmerek metadona.AUC metadona se lahko zmanjša pri sočasni uporabi metadona z nelfinavirjem. Morda bo potrebno zvečati odmerke metadona med sočasnim zdravljenjem z nelfinavirjem. |
| Inhalacijski/nazalen steroid | ||
| flutikazon | ↑ flutikazon | Sočasna uporaba flutikazonproprionata in zdravila VIRACEPT lahko poveča plazemske koncentracije flutikazonproprionata.Uporabljajte previdno. Premislite o uporabi drugih možnih zdravil, kot je beklometazon, ki se ne presnavljajo s CYP3A4, posebej pri dolgotrajni uporabi. |
| Antidepresivi | ||
| trazodon | ↑ trazodon | Sočasna uporaba trazodona in zdravila VIRACEPT lahko poveča plazemske koncentracije trazodona. Pri sočasni uporabi je potrebna previdnost. Razmisliti je treba o manjšem odmerku trazodona. |
| Zaviralec PDE-5 za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (PAH) | ||
| tadalafil | Ni bilo proučevano. Sočasna uporaba tadalafila in nelfinavirja lahko poveča plazemske koncentracije tadalafila. | Sočasno dajanje tadalafila za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije z zdravilom VIRACEPT se ne priporoča. |
| sildenafil | Ni bilo proučevano. Sočasna uporaba sildenafila in nelfinavirja lahko poveča plazemske koncentracije sildenafila. | Sildenafil je pri sočasnem dajanju z zdravilom VIRACEPT kontraindiciran (glejte kontraindikacije). |
| Zdravila po terapevtskih področjih (odmerek nelfinavirja uporabljen v študiji) | Vplivi na koncentracije zdravil% spremembe | Priporočila glede sočasnega dajanja zdravil |
| Zaviralec PDE-5 za zdravljenje erektilne disfunkcije (ED) | ||
| tadalafil | Ni bilo proučevano. Sočasna uporaba tadalafila in nelfinavirja lahko poveča plazemske koncentracije tadalafila. | Uporabljajte ob sočasnem povečanem spremljanju neželenih učinkov, povezanih s povečano izpostavljenostjo tadalafilu. |
| sildenafil | Ni bilo proučevano. Sočasna uporaba sildenafila in nelfinavirja lahko poveča plazemske koncentracije sildenafila. | Začetni odmerek sildenafila ne sme preseči 25 mg v 48 urah. Uporabljajte ob sočasnem povečanem spremljanju neželenih učinkov, povezanih s povečano izpostavljenostjo sildenafilu. |
| vardenafil | Ni bilo proučevano. Sočasna uporaba vardenafila in nelfinavirja lahko poveča plazemske koncentracije vardenafila. | Uporabljajte sočasno s povečanim spremljanjem neželenih učinkov, povezanih s povečano izpostavljenostjo verdenafilu. |
| Zdravila za zdravljenje protina | ||
| kolhicin | Ni bilo proučevano. Sočasna uporaba kolhicina in nelfinavirja lahko poveča plazemske koncentracije kolhicina. | Če je potrebno zdravljenje z nelfinavirjem, se pri bolnikih z normalno ledvično ali jetrno funkcijo priporoča znižanje odmerka kolhicina ali prekinitev zdravljenja s kolhicinom.Bolnikom z ledvično ali jetrno okvaro se ne sme dati kolhicina z nelfinavirjem (glejte poglavje 4.4). |
| Pripravki rastlinskega izvora | ||
| šentjanževka | Pri sočasni uporabi pripravka rastlinskega izvora, ki vsebuje šentjanževko (Hypericum perforatum) in nelfinavirja se lahko zmanjšajo koncentracije nelfinavirja v plazmi.Šentjanževka inducira encime, ki presnavljajo učinkovino, in/ali transportne proteine. | Pripravki rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko, se sočasno z nelfinavirjem ne smejo uporabljati. Če bolnik že jemlje šentjanževko, naj z njenim jemanjem prekine, preveriti pa je treba virusno koncentracijo in, če je mogoče, koncentracije nelfinavirja. Po prekinitvi jemanja šentjanževke lahko pride do porasta koncentracij nelfinavirja in zato bo morda treba prilagoditi odmerek nelfinavirja. Induktivni učinek šentjanževke na encime lahko traja vsaj še 2 tedna po prekinitvi zdravljenja s šentjanževko. |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
↑ kaže povečanje, ↓ kaže zmanjšanje, ↔ kaže minimalno razliko (< 10 %)
V študijah reproduktivne toksičnosti pri podganah pri odmerkih, ki zagotavljajo primerljivo sistemsko izpostavljenost s tisto pri kliničnih odmerkih, ni bilo opaziti neželenih učinkov povezanih z zdravljenjem. Klinične izkušnje z uporabo zdravila VIRACEPT pri nosečnicah so pomanjkljive.
Zdravilo VIRACEPT lahko med nosečnostjo dajemo le, če pričakovana korist upravičuje možno tveganje za zarodek.
Priporočeno je, da s HIV okužene ženske pod nobenim pogojem ne dojijo svojih otrok, da bi preprečile prenos virusa HIV. Študije pri podganah v laktaciji so pokazale, da se nelfinavir izloča v
mleko. Podatkov o tem, ali se nelfinavir izloča tudi v materino mleko pri človeku, ni. Če matere prejemajo zdravilo VIRACEPT, morajo dojenje prekiniti.
Zdravilo VIRACEPT nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Varnost zdravila VIRACEPT 250 mg tablete so proučevali v kontroliranih kliničnih preskušanjih pri več kot 1300 bolnikih. Večina bolnikov v teh študijah je prejela 750 mg trikrat na dan, bodisi samega ali v kombinaciji z nukleozidnimi analogi, ali 1250 mg dvakrat na dan v kombinaciji z nukleozidnimi analogi.
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali in so verjetno povezani z nelfinavirjem so driska, navzea in kožni izpuščaji. V razvrstitvah pogostosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Neželeni učinki iz kliničnih študij z nelfinavirjem
Neželeni učinki iz kliničnih študij so povzeti v preglednici 2. Seznam vključuje tudi izbrane laboratorijske nepravilnosti, ki so jih opazili z nelfinavirjem (pri 48 tednih).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preglednica 2: Pogostost neželenih učinkov in izbranih laboratorijskih nepravilnosti iz študij faze II in III. (zelo pogosti (≥ 10 %), pogosti (≥ 1 % in < 10 %))
| Organski sistem | Neželeni učinki | |
| pogostost neželenih učin | kov | |
| stopnja 3 in 4 | vse stopnje | |
| Bolezni prebavil | ||
| zelo pogosti | Driska | |
| pogosti | navzea, flatulenca | |
| Bolezni kože in podkožja | ||
| pogosti | kožni izpuščaj | |
| Preiskave | ||
| pogosti | povečana alanin aminotransferaza, | |
| povečana aspartat aminotransferaza, | ||
| nevtropenija, povečana keratinin | ||
| fosfokinaza, znižano število | ||
| nevtrofilcev |
Otroci in novorojenčki
V študijah zdravljenja pediatričnih bolnikov (študije 524, 556, PACTG 377/725 in PENTA-7) je nelfinavir v celoti prejemalo približno 400 bolnikov do 96 tednov. Profil neželenih učinkov, ki so ga opazili v pediatričnih študijah, je bil podoben profilu neželenih učinkov pri odraslih. Pri otrocih je bil najpogosteje poročani neželeni dogodek driska. Najpogosteje opažena laboratorijska nenormalnost je bila nevtropenija/levkopenija. Zaradi neželenih dogodkov je zdravljenje med potekom teh kliničnih preskušanj prekinilo manj kot 13 % bolnikov.
Postmarketinške izkušnje z nelfinavirjem
Resni in neresni neželeni učinki iz spontanega poročanja v obdobju trženja zdravila (nelfinavir uporabljan kot edini zaviralec proteaze ali v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili), ki v predhodno navedenih neželenih učinkih v poglavju 4.8 niso omenjeni, so povzeti spodaj. Ker podatki izhajajo iz sistema spontanega poročanja, pogostnosti neželenih učinkov ni mogoče potrditi.
Bolezni imunskega sistema:
Občasni (≥ 0,1 % - ≤ 1 %): preobčutljivostne reakcije, vključno z bronhospazmi, zvišano telesno temperaturo, pruritisom, obraznim edemom in makulopapularnim izpuščajem ali buloznim dermatitisom.
Presnovne in prehranske motnje:
Občasni–redki (≥ 0,01 % - ≤ 1 %): kombinirano protiretrovirusno zdravljenje je pri bolnikih s HIV povezano s prerazporeditvijo telesne maščobe (pridobljena lipodistrofija), vključno z izgubo periferne in obrazne podkožne maščobe, povečanjem maščobe na trebuhu in visceralnega maščevja, hipertrofijo prsi in dorzocervikalnim kopičenjem maščob (lipohipertrofija, bivolja grba).
Redki (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): pojav sladkorne bolezni ali poslabšanje že obstoječe sladkorne bolezni.
Bolezni prebavil:
Občasni (≥ 0,1 % - ≤ 1 %): bruhanje; pankreatitis/zvišana amilaza.
Redki (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): napenjanje v trebuhu.
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:
Redki (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): hepatitis, povečane vrednosti jetrnih encimov in zlatenica pri uporabi nelfinavirja v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva:
Redki (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): pri zaviralcih proteaz, zlasti v kombinaciji z nukleozidnimi analogi, so se pojavile povečane vrednosti kreatinin-fosfokinaze, mialgija, miozitis in rabdomioliza.
Žilne bolezni:
Redki (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): povečana spontana krvavitev pri bolnikih s hemofilijo.
Bolezni kože in podkožja:
Zelo redki (≤ 0,01 %),vključno z osamljenimi poročili: multiformni eritem.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Pediatrična populacija:
Spodaj so našteti še dodatni neželeni učinki, o katerih so poročali po prihodu zdravila na trg. Pogostnost teh neželenih učinkov ni znana, saj so podatki zbrani s spontanim poročanjem: hipertrigliceridemija, anemija, povečana koncentracija mlečne kisline v krvi in pljučnica.
Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART). Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).
Kombinirano protiretrovirusno zdravljenje povezujejo tudi s presnovnimi motnjami, kot so povečana koncentracija trigliceridov v krvi, povečana koncentracija holesterola v krvi, odpornost na insulin, hiperglikemija in hiperlaktemija (glejte poglavje 4.4).
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - "combination antiretroviral therapy") nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe (glejte poglavje 4.4).
Pri ljudeh je malo izkušenj s prevelikim odmerjanjem zdravila VIRACEPT. Za preveliko odmerjanje nelfinavirja ni specifičnega antidota. Če je indicirano, lahko izločanje neabsorbiranega nelfinavirja dosežemo z bruhanjem ali izpiranjem želodca. Neabsorbirani nelfinavir je mogoče odstraniti tudi z dajanjem aktivnega oglja. Ker se nelfinavir močno veže na beljakovine, ga iz krvi z dializo ni mogoče odstraniti v večji količini.
Preveliko odmerjanje nelfinavirja lahko teoretično povezujemo s podaljšanjem intervala Q-T v EKG (glejte tudi poglavje 5.3). Bolnike, ki so zaužili prevelike odmerke zdravila, je smiselno spremljati.
Farmakološke lastnosti - VIRACEPT 250 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij; Oznaka ATC: J05AE04.
Mehanizem delovanja: HIV-proteaza je encim, ki proteolitsko cepi prekurzorje virusnih polibeljakovin na posamezne beljakovine, ki jih najdemo v infektivnem virusu HIV. Cepitev virusnih polibeljakovin je bistvena za zorenje infektivnega virusa. Nelfinavir se reverzibilno veže na aktivno mesto HIV- proteaze in prepreči cepitev polibeljakovin, kar povzroči nastanek nezrelih neinfektivnih virusnih delcev.
Protivirusna aktivnost in vitro: protivirusno aktivnost nelfinavirja in vitro so ugotovili tako v akutnih kot tudi v kroničnih okužbah s HIV v limfoblastoidnih celičnih linijah, limfocitih periferne krvi in monocitih/makrofagih. Nelfinavir je bil učinkovit proti širokemu obsegu laboratorijskih linij in kliničnih izolatov HIV-1 in HIV-2 linij ROD. EC95 (95 % učinkovita koncentracija) nelfinavirja je bila v območju 7 do 111 nM (srednja vrednost 58 nM). Nelfinavir je imel v kombinaciji z zaviralci reverzne transkriptaze, zidovudinom (ZDV), lamivudinom (3TC), didanozinom (ddI), zalcitabinom (ddC) in stavudinom (d4T), aditivne do sinergistične učinke proti virusu HIV brez povečane citotoksičnosti.
Odpornost: virus se lahko izogne učinku nelfinavirja s pomočjo mutacij virusne proteaze na aminokislinskih mestih 30, 88 in 90.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
In vitro: izolati HIV z zmanjšano občutljivostjo za nelfinavir so bili izbrani in vitro. HIV izolate izbranih bolnikov, zdravljenih z nelfinavirjem samim ali v kombinaciji z zaviralci reverzne transkriptaze, so proučevali glede na fenotipske (n = 19) in genotipske (n = 195, od tega je bilo ocenljivih 157) spremembe v kliničnih preskušanjih, ki so potekale v obdobju od 2 do 82 tednov. Pri
> 10 % bolnikov z ocenljivimi izolati so opazili eno ali več mutacij virusne proteaze na aminokislinskih mestih 30, 35, 36, 46, 71, 77 in 88. Od 19 bolnikov, za katere so na kliničnih izolatih opravili fenotipske in genotipske analize, se je pri 9 izolatih bolnikov pokazala zmanjšana občutljivost (5- do 93-krat) na nelfinavir v in vitro. Izolati vseh 9 bolnikov so imeli eno ali več mutacij gena virusne proteaze. Najpogostejše mesto mutacije je bilo aminokislinsko mesto 30.
Navzkrižna odpornost in vitro: pri izolatih HIV, ki so jih pridobili od 5 bolnikov med zdravljenjem z nelfinavirjem, so odkrili 5- do 93-krat manjšo občutljivost za nelfinavir v in vitro v primerjavi z izolati ob začetku zdravljenja, niso pa odkrili skladnega zmanjšanja občutljivosti za indinavir, ritonavir, sakvinavir ali amprenavir in vitro. Nasprotno pa so po zdravljenju z ritonavirjem pri 6 od 7 kliničnih izolatov z zmanjšano občutljivostjo za ritonavir (8- do 113-krat) in vitro v primerjavi z izolati na začetku zdravljenja opazili tudi zmanjšano občutljivost za nelfinavir in vitro (5- do 40-krat). Pri izolatu HIV, ki so ga pridobili od bolnika, ki je prejemal zdravljenje s sakvinavirjem, so opazili zmanjšano občutljivost za sakvinavir (7-krat), niso pa opazili zmanjšane občutljivosti za nelfinavir.
Navzkrižna odpornost med nelfinavirjem in zaviralci reverzne transkriptaze je zaradi različnih tarčnih encimov malo verjetna. Klinični izolati (n = 5) z zmanjšano občutljivostjo za zidovudin, lamivudin ali nevirapin ostajajo in vitro povsem občutljivi za nelfinavir.
In vivo: skupna incidenca mutacije D30N virusne proteaze ocenljivih izolatov (n = 157) bolnikov, ki so prejemali samostojno zdravljenje z nelfinavirjem ali nelfinavir v kombinaciji z zidovudinom in lamivudinom ali stavudinom, je bila 54,8 %. Skupna incidenca drugih mutacij, povezanih s primarno odpornostjo na zaviralce proteaz, je bila 9,6 % za L90M zamenjavo, zamenjav na mestih 48, 82 in 84 pa niso opazili.
Klinični farmakodinamični podatki: zdravljenje s samim nelfinavirjem ali v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi učinkovinami dokazano zmanjšuje virusno obremenitev in poveča število celic CD4 pri HIV-1 seropozitivnih bolnikih. Zmanjšanje HIV RNA pri monoterapiji z nelfinavirjem je bilo manj izrazito in krajše. Učinke nelfinavirja (samega ali kombiniranega z drugimi protiretrovirusnimi
učinkovinami) na biološke označevalce aktivnosti bolezni, število celic CD4 in virusno RNA, so proučevali v številnih študijah, ki so vključevale bolnike, okužene s HIV-1.
Učinkovitost sheme odmerjanja dvakrat na dan so primerjali s shemo odmerjanja trikrat na dan z zdravilom VIRACEPT 250 mg tablete primarno pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s PI. V randomizirani odprti študiji so pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s PI, primerjali supresijo HIV RNA pri jemanju 1250 mg nelfinavirja dvakrat na dan in pri jemanju 750 mg nelfinavirja trikrat na dan. Hkrati so bolniki prejemali tudi stavudin (30 do 40 mg dvakrat na dan) in lamivudin (150 mg dvakrat na dan).
| Delež bolnikov s HIV RNA pod mejo detekcije (občutljive in zelo občutljive metode) v 48. tednu | ||||
| Metoda | Analizni postopek | Viracept dvakrat na dan (%) | Viracept trikrat na dan (%) | 95 % interval zaupanja |
| Občutljive | Opaženi podatki | 135/164 (82 %) | 146/169 (86 %) | (-12, +4) |
| LOCF | 145/200 (73 %) | 161/206 (78 %) | (-14, +3) | |
| ITT (NC = F) | 135/200 (68 %) | 146/206 (71 %) | (-12, +6) | |
| Zelo občutljive | Opaženi podatki | 114/164 (70 %) | 125/169 (74 %) | (-14, +5) |
| LOCF | 121/200 (61 %) | 136/206 (66 %) | (-15, +4) | |
| ITT (NC = F) | 114/200 (57 %) | 125/206 (61 %) | (-13, +6) | |
LOCF (last observation carried forward) = zadnje opazovanje, prenešeno naprej ITT (intention to treat) = vključeni v zdravljenje
NC = F (non-completers= failures): nedokončano zdravljenje = neuspeh
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Pri odmerjanju dvakrat na dan so bile najvišje koncentracije nelfinavirja v plazmi v primerjavi z odmerjanjem trikrat na dan statistično značilno višje. Majhne, statistično nepomembne razlike so opazili pri drugih farmakokinetičnih parametrih, nobena od razlik pa ne predstavlja prednosti enega ali drugega režima odmerjanja. Čeprav študija pri 542 bolnikih, pretežno še nezdravljenih s protiretrovirusnimi zdravili, ni pokazala statistično značilnih razlik med dvema režimoma odmerjanja v učinkovitosti, pa pomembnost teh ugotovitev pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, ni znana.
V študiji 297 HIV-1 seropozitivnih bolnikov, ki so jemali zidovudin, lamivudin in nelfinavir (2 različna odmerka) ali le zidovudin in lamivudin, je bilo začetno srednje število celic CD4 288 celic/mm3, začetna srednja koncentracija HIV RNA v plazmi pa 5,21 log10 kopij/ml
(160.394 kopij/ml). Srednje zmanjšanje HIV RNA v plazmi po 24 tednih, določeno z uporabo metode PCR (< 400 kopij/ml), je bilo 2,33 log10 pri bolnikih, ki so prejemali kombinirano zdravljenje s
750 mg nelfinavirja trikrat na dan, pri tistih, ki so jemali le zidovudin in lamivudin, pa 1,34 log10. Po 24 tednih je bil odstotek bolnikov, pri katerih se je HIV RNA v plazmi zmanjšala pod mejo zaznave metode (< 400 kopij/ml), 81 % za skupine, zdravljene s 750 mg nelfinavirja trikrat na dan v kombinaciji z zidovudinom in lamivudinom, ter 8 % za skupine, zdravljene le z zidovudinom in lamivudinom. Po 24 tednih je bilo srednje število celic CD4 povečano za 150 celic/mm3 v skupini, zdravljeni s 750 mg nelfinavirja trikrat na dan v kombinaciji z zidovudinom in lamivudinom, in
95 celic/mm3 v skupini, zdravljeni le z zidovudinom in lamivudinom. Po 48 tednih je približno 75 % bolnikov, zdravljenih s 750 mg nelfinavirja trikrat na dan v kombinaciji z zidovudinom in
lamivudinom, ostalo pod mejo zaznave (< 400 kopij/ml); srednje število celic CD4 se je v tej skupini po 48 tednih povečalo za več kot 198 celic/mm3.
Med skupinama, ki sta prejemali nelfinavir dvakrat in trikrat na dan, ni bilo pomembnih razlik v varnosti ali prenosljivosti. Neželeni učinki katere koli intenzivnosti, neodvisno od povezave z zdravilom v preskušanju, so se pojavili pri enakem deležu bolnikov v obeh skupinah.
Plazemske koncentracije nekaterih zaviralcev HIV-1 proteaze, ki se presnavljajo pretežno s CYP3A4, se lahko povišajo s sočasnim dajanjem majhnih odmerkov ritonavirja, ki je zaviralec te presnove. V primerih zdravljenja s posameznimi zaviralci proteaz, ki so podvrženi temu medsebojnemu delovanju, je treba sočasno dajati majhne odmerke ritonavirja (podporna terapija), da se povečajo koncentracije v plazmi in se doseže najugodnejši protivirusni učinek. Koncentracije nelfinavirja v plazmi, ki se pretežno presnavlja s CYP2C19 in le delno s CYP3A4, niso močno povišane ob sočasnem jemanju z ritonavirjem in zato sočasno jemanje nelfinavirja z majhnimi odmerki ritonavirja ni potrebno. Dve
študiji sta primerjali varnost in učinkovitost nelfinavirja (brez podporne terapije) z zaviralci proteaz ob podporni terapiji z ritonavirjem, vsakega v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi učinkovinami.
Študija M98-863 je randomizirana, preskušanje je dvojno slepo s 653 bolniki, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi učinkovinami, in preiskuje zdravljenje z lopinavirjem/ritonavirjem (400/100 mg dvakrat na dan, n = 326) v primerjavi z nelfinavirjem (750 mg trikrat na dan, n = 327), vsakega v kombinaciji z lamivudinom (150 mg dvakrat na dan) in stavudinom (40 mg dvakrat na dan). Mediana začetne vrednosti HIV-1 RNK je bila 4,98 log10 kopij/ml v skupini, zdravljeni z nelfinavirjem, in
5,01 log10 kopij/ml v skupini, zdravljeni z lopinavirjem/ritonavirjem. Mediana začetnega števila celic CD4+ je bila 232 celic/mm3 v obeh skupinah. V 48. tednu je 63 % bolnikov, zdravljenih z nelfinavirjem, in 75 % bolnikov, zdravljenih z lopinavirjem/ritonavirjem, imelo HIV-1 RNK
< 400 kopij/ml, medtem ko je 52 % bolnikov, zdravljenih z nelfinavirjem, in 67 % bolnikov, zdravljenih z lopinavirjem/ritonavirjem, imelo HIV-1 RNK < 50 kopij/ml (namen zdravljenja, odsotnost = neuspeh). Povprečno povečanje števila celic CD4+ od začetne vrednosti je bilo v 48. tednu 195 celic/mm3 v skupini, zdravljeni z nelfinavirjem, in 207 celic/mm3 v skupini, zdravljeni z lopinavirjem/ritonavirjem. V obdobju 48-tedenskega zdravljenja je imelo HIV-1 RNK < 50 kopij/ml statistično značilno večji delež bolnikov v skupini, zdravljeni z lopinavirjem/ritonavirjem, v primerjavi s skupino, zdravljeno z nelfinavirjem.
Študija APV3002 je randomizirana, preskušanje je odprto s 649 bolniki z napredovalo boleznijo HIV, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi učinkovinami, in preiskuje zdravljenje s fosamprenavirjem/ritonavirjem (1400 mg/200 mg enkrat na dan, n = 322) v primerjavi z nelfinavirjem (1250 mg dvakrat na dan, n = 327), vsakega v kombinaciji z lamivudinom (150 mg dvakrat na dan in abakavirjem (300 mg dvakrat na dan). Mediana začetne vrednosti HIV-1 RNK je bila
4,8 log10 kopij/ml v obeh skupinah. Mediana začetne vrednosti števila celic CD4+ je bila 177 x 106 celic/l v skupini, zdravljeni z nelfinavirjem, in 166 x 106 celic/l v skupini, zdravljeni s fosamprenavirjem/ritonavirjem. V 48. tednu je 68 % bolnikov v skupini, zdravljeni z nelfinavirjem, in
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
69 % bolnikov, zdravljenih s fosamprenavirjem/ritonavirjem, imelo koncentracijo HIV-1 RNK v plazmi < 400 kopij/ml, kar je kazalo na enakost med skupinama, medtem ko je imelo 53 % bolnikov v skupini, zdravljeni z nelfinavirjem, in 55 % bolnikov v skupini, zdravljeni s fosamprenavirjem/ritonavirjem, HIV-1 RNK < 50 kopij/ml (namen zdravljenja, ponoven pojav/ukinitev = neuspeh). Mediana povečanja števila celic CD4+ od začetne vrednosti v 48 tednih je bila 207 celic/mm3 v skupini, zdravljeni z nelfinavirjem, in 203 celic/mm3 v skupini, zdravljeni s fosamprenavirjem/ritonavirjem. Virološki neuspeh je bil večji v skupini, zdravljeni z nelfinavirjem (17 %), kot v skupini, zdravljeni s fosamprenavirjem/ritonavirjem (7 %). Odpornost proti potrebnemu zdravljenju z nukleozidnimi analogi zaviralcev reverzne transkriptaze (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors – NRTI) je bilo značilno manj pogosto pri fosamprenavirju/ritonavirju v primerjavi z nelfinavirjem (13 % v primerjavi s 57 %; p < 0,001).
Farmakokinetične lastnosti nelfinavirja so proučevali pri zdravih prostovoljcih in pri s HIV okuženih bolnikih. Med zdravimi prostovoljci in s HIV okuženimi bolniki ni bilo bistvenih razlik.
Absorpcija: po enkratnih ali večkratnih peroralnih odmerkih 500 do 750 mg (dve do tri 250 mg tablete), zaužitih s hrano, so bile največje koncentracije nelfinavirja v plazmi dosežene v 2 do 4 urah.
Po večkratnem odmerjanju s 750 mg vsakih 8 ur 28 dni (stanje dinamičnega ravnovesja), so znašale največje koncentracije v plazmi (Cmax) v povprečju 3 do 4 µg/ml, pred naslednjim odmerkom pa 1 do 3 µg/ml. Večji porast koncentracij nelfinavirja v plazmi glede na pričakovano raven so opazili po enkratnih odmerkih, pri večkratnem odmerjanju pa ne.
V farmakokinetični študiji pri HIV-pozitivnih bolnikih so primerjali večkratne odmerke 1250 mg dvakrat na dan z večkratnimi odmerki 750 mg trikrat na dan 28 dni. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo VIRACEPT dvakrat na dan (n = 10), je bila Cmax nelfinavirja v plazmi 4,0 ± 0,8 μg/ml, najnižje koncentracije v plazmi pred naslednjim odmerkom zjutraj 2,2 ± 1,3 μg/ml in zvečer 0,7 ± 0,4 μg/ml. Pri bolnikih (n = 11), ki so zdravilo VIRACEPT prejemali trikrat na dan, so bile največje
koncentracije nelfinavirja v plazmi (Cmax) 3,0 ± 1,6 μg/ml, najnižje koncentracije pred naslednjim odmerkom zjutraj 1,4 ± 0,6 μg/ml in zvečer 1,0 ± 0,5 μg/ml. Razliko med jutranjimi in popoldanskimi ali večernimi najnižjimi koncentracijami pred naslednjim odmerkom pri odmerjanju dvakrat in trikrat na dan so opazili tudi pri zdravih prostovoljcih, ki so prejeli odmerek v točno določenih 8- ali
12- urnih intervalih.
Farmakokinetika nelfinavirja je bila med odmerjanjem dvakrat in trikrat na dan podobna. Pri bolnikih, ki so prejemali 1250 mg nelfinavirja dvakrat na dan je bila AUC0-24 nelfinavirja 52,8 ± 15,7 μg•h/ml (n = 10), pri jemanju 750 mg trikrat na dan pa je bila 43,6 ± 17,8 μg•h/ml (n = 11). Najnižja izpostavljenost zdravilu tik pred ponovnim odmerkom je bila vsaj dvajsetkrat večja kot srednja IC95 skozi celoten dozirni interval za obe shemi odmerjanja. Klinične pomembnosti povezave med in vitro meritvami učinkovitosti zdravila in kliničnim izidom niso ugotovili. Po enkratnih odmerkih so ugotovili več kot od odmerka sorazmeren porast plazemskih koncentracij nelfinavirja, po večkratnem odmerjanju tega niso opazili.
Absolutne biološke uporabnosti zdravila VIRACEPT niso določili.
Učinek hrane na peroralno absorpcijo
Hrana poveča izpostavljenost nelfinavirju in zmanjša farmakokinetične razlike nelfinavirja v primerjavi z uživanjem zdravila na tešče. Zdravi prostovoljci so v eni študiji prejeli 1250 mg enkratni odmerek zdravila VIRACEPT (5 x 250 mg tablete) na tešče ali po obroku (trije obroki z različnim številom kalorij in vsebnostjo maščob). V drugi študiji so zdravi prostovoljci prejeli 1250 mg enkratni odmerek zdravila VIRACEPT (5x 250 mg tablete) na tešče ali po obroku (dva obroka z različno vsebnostjo maščob). Rezultati obeh študij so povzeti spodaj:
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Povečanje AUC, Cmax in Tmax nelfinavirja po obroku v primerjavi z uživanjem zdravila na tešče po 1250 mg odmerku zdravila VIRACEPT (5 x 250 mg tablete)
| Število kcal | %maščobe | Število oseb | - kratno povečanje AUC | - kratno povečanje Cmax | Povečanje Tmax (h) |
| 125 | 20 | n=21 | 2,2 | 2,0 | 1,00 |
| 500 | 20 | n=22 | 3,1 | 2,3 | 2,00 |
| 1000 | 50 | n=23 | 5,2 | 3,3 | 2,00 |
Povečanje AUC, Cmax in Tmax nelfinavirja po obroku z nizko vsebnostjo maščob (20 %) v primerjavi z obrokom z visoko vsebnostjo maščob (50 %) in v primerjavi z uživanjem zdravila na tešče po 1250 mg odmerku zdravila VIRACEPT (5 x 250 mg tablete)
| Število kcal | %maščob | Število oseb | - kratno povečanje AUC | - kratno povečanje Cmax | Povečanje Tmax (h) |
| 500 | 20 | n=22 | 3,1 | 2,5 | 1,8 |
| 500 | 50 | n=22 | 5,1 | 3,8 | 2,1 |
Izpostavljenost nelfinavirju narašča s povečanjem števila kalorij ali vsebnostjo maščob v obroku, ki se zaužije skupaj z zdravilom VIRACEPT.
Porazdelitev: nelfinavir se v serumu v visokem odstotku (≥ 98 %) veže na beljakovine. Pri živalih in ljudeh so ocenjeni volumni porazdelitve (2 do 7 l/kg) presegali volumen celotne telesne tekočine, kar nakazuje obsežno prehajanje nelfinavirja v tkiva.
Presnova: nelfinavir se in vitro presnavlja z več izoencimi citokroma P 450, vključno s CYP3A, CYP2C19/C9 in CYP2D6. V plazmi so našli enega glavnega in več manj pomembnih oksidiranih presnovkov. Glavni oksidirani presnovek, M8 (terc-butil hidroksinelfinavir), ima in vitro enako protivirusno aktivnost kot učinkovina, njegovo tvorbo katalizira polimorfni citokrom CYP2C19. Nadaljnjo razgradnjo M8 najverjetneje katalizira CYP3A4. Pri bolnikih z normalno aktivnostjo CYP2C19 je raven tega presnovka v plazmi približno 25 % celotne plazemske koncentracije nelfinavirja in njegovih presnovkov. Pričakovati je, da bodo pri bolnikih s slabo aktivnostjo CYP2C19
ali pri bolnikih, ki sočasno prejemajo močne zaviralce CYP2C19 (glejte poglavje 4.5), plazemske koncentracije nelfinavirja zvišane, koncentracije terc-butil hidroksinelfinavirja pa zanemarljivo nizke ali celo nemerljive.
Izločanje: ocene očistka po peroralnih enkratnih odmerkih (24 do 33 l/h) in večkratnih odmerkih (26 do 61 l/h) nakazujejo srednje do veliko biološko uporabnost nelfinavirja v jetrih. Končna razpolovna doba v plazmi je 3,5 do 5 ur. Večina (87 %) peroralnega 750 mg odmerka, ki vsebuje nelfinavir 14C, se je izločila z blatom; celotna radioaktivnost v blatu sestoji iz 22 % nelfinavirja in 78 % številnih oksidiranih presnovkov. Le 1 do 2 % odmerka se izloči z urinom, največ kot nespremenjeni nelfinavir.
Farmakokinetika pri posebnih populacijah:
Otroci:
Pri otrocih, starih med 2 in 13 let, so očistki peroralno vnešenega nelfinavirja približno 2- do 3-krat večji kot pri odraslih z večjo variabilnostjo med posamezniki. Po jemanju peroralnega praška ali tablet VIRACEPT v odmerkih po približno 25 do 30 mg/kg trikrat na dan s hrano, so bile plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja podobne koncentracijam doseženim pri odraslih bolnikih, ki so prejemali 750 mg zdravila trikrat na dan.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Farmakokinetiko nelfinavirja so proučevali v 5 študijah s pediatričnimi bolniki, od rojstva do 13 let starosti. Bolniki so prejemali zdravilo VIRACEPT bodisi trikrat na dan ali dvakrat na dan s hrano ali z obroki. Režimi odmerjanja in pripadajoče vrednosti AUC24 so povzete spodaj.
Povzetek AUC24 nelfinavirja v stanju dinamičnega ravnovesja pri pediatričnih študijah
| Številka protokola | Režim odmerjanja1 | N2 | Starost | Hrana zaužita z zdravilom Viracept | AUC24 (mg.h/l) aritmetična sredina ± SD |
| AG1343-524 | 20 (19-28) mg/kg trikrat na dan | 14 | 2-13 let | Prašek z mlečno | 56,1 ± 29,8 |
| formulo, pudingom ali vodo, kot del lahkega obroka, ali tableta | |||||
| zaužita z lahkim | |||||
| obrokom | |||||
| PACTG-725 | 55 (48-60) mg/kg | 6 | 3-11 let | S hrano | 101,8 ± 56,1 |
| dvakrat na dan | |||||
| PENTA 7 | 40 (34-43) mg/kg | 4 | 2-9 mesecev | Z mlekom | 33,8 ± 8,9 |
| trikrat na dan | |||||
| PENTA 7 | 75 (55-83) mg/kg | 12 | 2-9 mesecev | Z mlekom | 37,2 ± 19,2 |
| dvakrat na dan | |||||
| PACTG-353 | 40 (14-56) mg/kg dvakrat na dan | 10 | 6 tednov1 teden | Prašek z vodo, mlekom, nadaljevalno formulo, nadaljevalno formulo, izdelano iz izolatov beljakovin iz soje, sojinim mlekom ali prehranskimi dopolnili | 44,1 ± 27,445,8 ± 32,1 |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
1Odmerek določen s protokolom (dejanski razpon odmerkov)
2N: število oseb s farmakokinetičnimi rezultati, ki jih je mogoče oceniti
Vrednosti Cpred naslednjim odmerkom v preglednici niso predstavljene, ker niso na voljo za vse študije
Na voljo so tudi farmakokinetični podatki za 86 bolnikov (starih od 2 do 12 let), ki so prejemali zdravilo VIRACEPT 25 - 35 mg/kg trikrat na dan v študiji AG1343-556. Farmakokinetični podatki iz študije AG1343-556 so bili bolj raznoliki kot podatki iz drugih študij, ki so bile narejene na pediatrični populaciji; 95 % interval zaupanja za AUC24 je bil od 9 do 121 mg.h/l.
Na splošno je uporaba zdravila VIRACEPT pri pediatrični populaciji povezana z velikimi razlikami v izpostavljenosti zdravilu. Vzrok za te velike razlike ni znan, lahko pa je posledica neskladnosti prehranjevanja pri pediatričnih bolnikih.
Starejši:
Za starejše bolnike podatki niso na voljo.
Bolniki z jetrno okvaro:
Farmakokinetike večkratnega odmerjanja nelfinavirja pri HIV pozitivnih bolnikih z jetrno okvaro niso proučevali.
Farmakokinetika nelfinavirja po enkratnem odmerku 750 mg je bila proučevana pri bolnikih z jetrno okvaro in zdravih prostovoljcih. Opaženo je bilo 49- do 69 % povečanje AUC nelfinavirja v skupini z motnjami jetrnega delovanja z okvaro (Child-Turcotte razredi od A do C) v primerjavi z zdravo skupino. Na podlagi rezultatov te študije ni mogoče narediti posebnih priporočil za odmerjanje nelfinavirja. V drugi študiji so ocenjevali farmakokinetiko nelfinavirja v stanju dinamičnega ravnovesja (1250 mg dvakrat na dan 2 tedna) pri odraslih HIV seronegativnih osebah z blago (Child-
Pugh A; n=6) ali zmerno (Child-Pugh B; n=6) jetrno okvaro. AUC in Cmax nelfinavirja se v primerjavi s kontrolno skupino z normalno funkcijo jeter, nista pomembno razlikovala od skupine z blago jetrno okvaro, v skupini z zmerno jetrno okvaro pa je bil AUC višji za 62 %, Cmax pa za 22 %.
Farmacevtski podatki - VIRACEPT 250 mg
Ena tableta vsebuje naslednje pomožne snovi:
Jedro tablete: kalcijev silikat, krospovidon, magnezijev stearat,
indigotin (E132) v obliki praška.
Obloga tablete: hipromeloza, gliceriltriacetat.
Shranjujte v originalnem vsebniku. Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.
Filmsko obložene tablete VIRACEPT so na voljo v plastičnih steklenicah HDPE, opremljenih z za otroke varnimi HDPE zaporkami s polietilensko podlogo po 270 ali 300 tablet. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.