Letrozol Teva 2,5 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- △
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Letrozol 2,5 mg
-
Adjuvantno zdravljenje invazivnega zgodnjega raka dojke pri ženskah, pozitivnih na hormonske receptorje, v pomenopavzi.
-
Podaljšano adjuvantno zdravljenje hormonsko odvisnega invazivnega raka dojke pri
ženskah v pomenopavzi, ki so predhodno 5 let prejemale standardno adjuvantno zdravljenje s tamoksifenom.
-
Zdravljenje prve izbire pri ženskah v pomenopavzi s hormonsko odvisnim napredovalim rakom dojke.
-
Napredovali rak dojke po recidivu ali napredovanju bolezni, pri ženskah z naravnim ali umetno povzročenim pomenopavzalnim endokrinim statusom, ki so se prej zdravile z antiestrogeni.
-
Neoadjuvantno zdravljenje žensk po menopavzi s HER-2-negativnim rakom dojke s pozitivnimi hormonskimi receptorji, kadar kemoterapija ni primerna in takojšnji kirurški poseg ni indiciran.
Pri bolnicah z rakom dojke, negativnim na hormonske receptorje, učinkovitost ni bila dokazana.
Odmerjanje
Odrasle in starejše bolnice
Priporočeni odmerek zdravila Letrozol Teva je 2,5 mg enkrat na dan. Za starejše bolnice prilagoditev odmerka ni potrebna.
Pri bolnicah z napredovalo boleznijo ali zasevki naj se zdravljenje z zdravilom Letrozol Teva nadaljuje, dokler napredovanje tumorja ne postane očitno.
V okviru adjuvantnega in podaljšanega adjuvantnega zdravljenja z zdravilom Letrozol Teva naj se zdravljenje nadaljuje 5 let ali dokler ne nastopi recidiv tumorja, kar nastopi prej.
V okviru podaljšanega adjuvantnega zdravljenja, bi lahko prišlo v poštev zaporedno zdravljenje (2 leti uporabe letrozola in nato 3 leta tamoksifena) (glejte poglavje 4.4 in 5.1).
V okviru neoadjuvantnega zdravljenja se lahko uporaba zdravila Letrozol Teva nadaljuje 4 do 8 mesecev, da se doseže optimalno zmanjšanje tumorja. Če odziv ni ustrezen, je treba ukiniti zdravljenje z zdravilom Letrozol Teva in naročiti bolnico na operacijo oziroma se z njo pogovoriti o možnostih nadaljnjega zdravljenja.
Pediatrična populacija
Uporaba zdravila Letrozol Teva se pri otrocih in mladostnikih ne priporoča. Varnost in učinkovitost zdravila Letrozol Teva pri otrocih in mladostnikih, starih do 17 let, nista dokazani. Na voljo so omejeni podatki, zato ni mogoče podati priporočila za odmerjanje.
Okvara ledvic
Pri bolnicah z insuficienco ledvic, pri katerih je očistek kreatinina ≥ 10 ml/min, ni potrebno prilagajanje odmerjanja zdravila Letrozol Teva.
Za primere ledvične insuficience, pri katerih je očistek kreatinina manjši od 10 ml/min ni na voljo dovolj podatkov (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Bolnicam z blagim do zmernim nezadostnim delovanjem jeter (stopnja A ali B na Child-Pughovi lestvici) ni treba prilagoditi odmerka zdravila Letrozol Teva. O bolnicah s hudo okvaro jeter ni na voljo dovolj podatkov. Bolnice s hudo okvaro jeter (stopnja C na Child-Pughovi lestvici) je treba natančno nadzorovati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Način uporabe
Zdravilo Letrozol Teva se jemlje peroralno, lahko sočasno s hrano ali brez nje.
Menopavzni status
Pri bolnicah z nejasnim pomenopavznim statusom je treba za potrditev pomenopavznega statusa pred začetkom zdravljenja z zdravilom Letrozol Teva določiti raven luteinizirajočega hormona (LH), folikle stimulirajočega hormona (FSH) in/ali estradiola. Zdravilo Letrozol Teva smejo dobivati samo ženske s pomenopavznim endokrinim statusom.
Okvara ledvic
Zdravila Letrozol Teva niso raziskovali pri zadostnem številu žensk z očistkom kreatinina, manjšim od 10 ml/min. Razmerje med potencialnim tveganjem in koristjo pri takih bolnicah mora biti skrbno ovrednoteno pred začetkom zdravljenja z zdravilom Letrozol Teva.
Okvara jeter
Pri bolnicah s hudo okvarjenim delovanjem jeter (stopnja C na Child-Pughovi lestvici), sta bila sistemska izpostavljenost in končni razpolovni čas približno dvakrat večja kot pri zdravih prostovoljcih. Zato je treba take bolnice natančno nadzorovati (glejte poglavje 5.2).
Učinek na kosti
Zdravilo Letrozol Teva močno znižuje koncentracijo estrogena v krvi. Bolnicam, ki imajo v anamnezi osteoporozo in/ali zlome ali zvečano tveganje za razvoj osteoporoze, je treba pred začetkom adjuvantnega in podaljšanega zdravljenja ustrezno oceniti njihovo mineralno kostno gostoto s kostno denzitometrijo ter med in po zdravljenju z letrozolom spremljati morebiten razvoj osteoporoze. Če je potrebno, uvedemo zdravljenje ali ukrepe za preprečevanje osteoporoze ter jih skrbno spremljamo. Pri
adjuvantnem zdravljenju pride v poštev tudi režim zaporednega zdravljenja (2 leti uporabe letrozola, ki ji sledijo 3 leta uporabe tamoksifena) glede na varnostni profil bolnice (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.1).
Druga opozorila
Sočasna uporaba zdravila Letrozol Teva s tamoksifenom, drugimi antiestrogeni ali zdravili, ki vsebujejo estrogen, se odsvetuje, ker bi te učinkovine lahko zmanjšale farmakološko delovanje letrozola (glejte poglavje 4.5).
Jemanje zdravila Letrozol Teva ni priporočeno pri bolnicah z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcije glukoze/galaktoze, ker tablete vsebujejo laktozo.
Pri presnovi letrozola delno sodelujeta CYP2A6 in CYP3A4. Cimetidin, ki je šibek in nespecifičen zaviralec encimov CYP450, ni vplival na koncentracije letrozola v plazmi. Učinek močnih zaviralcev CYP450 ni znan.
Doslej ni kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Letrozol Teva v kombinaciji z estrogeni ali drugimi učinkovinami proti raku razen tamoksifena. Tamoksifen, drugi antiestrogeni ali zdravila, ki vsebujejo estrogen, lahko zmanjšajo farmakološko delovanje letrozola. Poleg tega se je izkazalo, da sočasna uporaba tamoksifena z letrozolom precej zniža koncentracije letrozola v plazmi. Sočasna uporaba letrozola s tamoksifenom, drugimi antiestrogeni ali estrogeni se odsvetuje.
Letrozol in vitro zavira izoencim 2A6 in zmerno zavira izoencim 2C19 citokroma P450, vendar klinični pomen ni znan. Zato je potrebna previdnost pri sočasni uporabi letrozola z zdravili, katerih izločanje je odvisno predvsem od teh izoencimov in ki imajo ozek terapevtski indeks (npr. fenitoin, klopidrogel).
Ženske v perimenopavzi in rodni dobi
Zdravilo Letrozol Teva se sme uporabljati samo pri ženskah z jasno dokazanim pomenopavznim statusom (glejte poglavje 4.4). Ker obstajajo poročila o ženskah, pri katerih se je med zdravljenjem z zdravilom Letrozol Teva povrnilo delovanje jajčnikov, čeprav so bile na začetku zdravljenja nedvomno v pomenopavznem statusu, se mora zdravnik z bolnico pogovoriti o ustrezni kontracepciji, če je to potrebno.
Nosečnost
Na podlagi izkušenj pri ljudeh, pri katerih je bilo nekaj posameznih primerov prirojenih napak (spojitev malih sramnih ustnic, dvoumna spolovila), lahko zdravilo Letrozol Teva povzroči prirojene malformacije, če se uporablja med nosečnostjo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Letrozol Teva je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavji 4.3 in 5.3). Dojenje
Ni znano, ali se letrozol in njegovi presnovki izločajo z materinim mlekom. Tveganja za novorojenčke oziroma dojenčke ni mogoče izključiti.
V obdobju dojenja je uporaba zdravila Letrozol Teva kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Plodnost
Letrozol farmakološko deluje tako, da z zaviranjem aromataze zmanjšuje nastajanje estrogena. Pri
ženskah pred menopavzo zaviranje sinteze estrogena privede do povratnega povišanja ravni
gonadotropinov (LH, FSH). Povišane ravni FSH nato stimulirajo rast foliklov in lahko sprožijo ovulacijo.
Zdravilo Letrozol Teva ima majhen učinek na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Ker so pri uporabi zdravila Letrozol Teva opazili utrujenost in omotico in ker redko poročajo o zaspanosti, priporočajo previdnost pri upravljanju motornih vozil in uporabi strojev.
Povzetek varnostnega profila
Pogostost neželenih učinkov zdravila Letrozol Teva temelji predvsem na podatkih iz kliničnih preskušanj.
Neželeni učinki so se pojavili pri skoraj tretjini bolnic z metastazami, ki so se zdravile z zdravilom Letrozol Teva, in pri približno 80 % bolnic, ki so dobivale adjuvantno zdravljenje ali podaljšano adjuvantno zdravljenje. Večina neželenih reakcij je nastopila v prvih nekaj tednih zdravljenja.
V kliničnih študijah so najpogosteje poročali o naslednjih neželenih učinkih: vročinski oblivi, hiperholesterolemija, artralgija, utrujenost, povečano potenje in navzea.
Pomembni dodatni neželeni učinki, ki se lahko pojavijo med uporabo zdravila Letrozol Teva, so učinki na okostje, npr. osteoporoza in/ali zlomi kosti ter kardiovaskularni dogodki (vključno z možgansko-žilnimi in trombemboličnimi dogodki). Kategorija pogostosti teh neželenih učinkov je opisana v Tabeli 1.
Seznam neželenih učinkov v obliki tabele
Pogostost neželenih učinkov zdravila Letrozol Teva temelji predvsem na podatkih iz kliničnih preskušanj.
O neželenih učinkih, ki so našteti v Tabeli 1, so poročali v kliničnih študijah in izkušnjah po začetku trženja zdravila Letrozol Teva.
Tabela 1
Neželeni učinki so razvrščeni po skupinah glede na pogostnost, najprej najpogostejši, pri čemer je uporabljen naslednji dogovor: zelo pogosti (>10%), pogosti (>1% do <10%), občasni (>0.1% do
<1%), redki (>0.01% do <0.1%), zelo redki (<0.01%), neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| Občasni | okužbe sečil |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | |
| Občasni | tumorska bolečina1 |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Občasni | levkopenija |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| Zelo pogosti | hiperholesterolemija |
| Pogosti | anoreksija, zvečan apetit |
| Psihiatrične motnje | |
| Pogosti | depresija |
| Občasni | anksioznost (vključno z živčnostjo), razdražljivost |
| Bolezni živčevja | |
| Pogosti | glavobol, vrtoglavost |
| Občasni | somnolenca, nespečnost, okvara spomina, dizestezija (vključno s parestezijo, hipestezijo), motnja čuta za okus, cerebrovaskularni incident |
| Očesne bolezni | |
| Občasni | katarakta, draženje oči, zamegljen vid |
| Srčne bolezni | |
| Občasni | palpitacije1, tahikardija, ishemični srčni dogodki (vključno z nastopom ali poslabšanjem angine pektoris, angina pektoris, zaradi katere je potrebna operacija, miokardni infarkt in miokardna ishemija) |
| Žilne bolezni | |
| Zelo pogosti | vročinski oblivi |
| Pogosti | hipertenzija |
| Občasni | tromboflebitis (vključno s površinskim in globokim venskim tromboflebitisom) |
| Redki | pljučna embolija, arterijska tromboza, cerebrovaskularni infarkt |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Občasni | dispneja, kašelj |
| Bolezni prebavil | |
| Pogosti | navzeja, bruhanje, dispepsija1, zaprtje, bolečine v trebuhu, driska |
| Občasni | stomatitis1, suha usta |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Občasni | zvišanje jetrnih encimov |
| Neznana pogostnost | hepatitis |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Zelo pogosti | zvečano znojenje |
| Pogosti | alopecija, izpuščaj (vključno z eritematoznim, makulopapularnim, psoriaziformnim in vezikularnim izpuščajem), suha koža |
| Občasni | pruritus, koprivnica |
| Neznana pogostnost | angioedem, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Zelo pogosti | artralgija |
| Pogosti | mialgija, bolečine v kosteh1, osteoporoza, zlomi kosti |
| Občasni | artritis |
| Bolezni sečil | |
| Občasni | zvečana pogostnost uriniranja |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| Pogosti | krvavitev iz nožnice |
| Občasni | izcedek iz nožnice, suha nožnica, bolečine v dojkah |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Zelo pogosti | utrujenost (vključno z astenijo in slabim počutjem) |
| Pogosti | periferni edem |
| Občasni | splošni edem, zvišana telesna temperatura, suhe sluznice, žeja |
| Preiskave | |
| Pogosti | zvečanje telesne mase |
| Občasni | zmanjšanje telesne mase |
1 O teh neželenih učinkih so poročali samo pri zdravljenju metastatskega raka.
Pri adjuvantnem zdravljenju je bila pogostost nekaterih neželenih učinkov opazno drugačna. V spodnjih tabelah so informacije o pomembnih razlikah med zdravilom Letrozol Teva in zdravljenjem s samim tamoksifenom ali zaporednim zdravljenjem z zdravilom Letrozol Teva in tamoksifenom.
Tabela 2
Adjuvantna monoterapija z zdravilom Letrozol Teva v primerjavi z monoterapijo s tamoksifenom – pomembne razlike med neželenimi učinki
| zdravilo Letrozol Teva, stopnjapojavnosti | tamoksifen, stopnja pojavnosti | |
| Zlom kosti | 10,1 % (13,8 %) | 7,1 % (10,5 %) |
| Osteoporoza | 5,1 % (5,1 %) | 2,7 % (2,7 %) |
| Trombembolični učinki | 2,1 % (2,9 %) | 3,6 % (4,5 %) |
| Miokardni infarkt | 1,0 % (1,5 %) | 0,5 % (1,0 %) |
| Hiperplazija endometrija/ rakendometrija | 0,2 % (0,4 %) | 2,3 % (2,9 %) |
| Opomba: srednje trajanje zdravljenja 60 mesecev. Obdobje poročanja vključuje obdobje zdravljenja in 30 dni po koncu zdravljenja.Odstotki v oklepajih predstavljajo pogostost dogodkov kadar koli po randomizaciji, vključno zobdobjem zdravljenja po študiji. Srednje trajanje spremljanja je bilo 73 mesecev. | ||
Tabela 3
Zaporedno zdravljenje v primerjavi z monoterapijo z zdravilom Letrozol Teva – pomembne razlike med neželenimi učinki
| Monoterapija z zdravilom LetrozolTeva | Zdravilo Letrozol Teva- tamoksifen | Tamoksifen - zdravilo Letrozol Teva | |
| Zlomi kosti | 9,9 % | 7,6 %* | 9,6 % |
| Proliferativne bolezniendometrija | 0,7 % | 3,4 %** | 1,7 %** |
| Hiperholesterolemija | 52,5 % | 44,2 %* | 40,8 %* |
| Vročinski oblivi | 37,7 % | 41,7 %** | 43,9 %** |
| Krvavitev iz nožnice | 6,3 % | 9,6 %** | 12,7 %** |
| * Pomembno manj kot pri monoterapiji z zdravilom Letrozol Teva.** Pomembno več kot pri monoterapiji z zdravilom Letrozol Teva. | |||
Opomba: obdobje poročanja vključuje obdobje zdravljenja in 30 dni po koncu zdravljenja.
Opis izbranih neželenih učinkov
Neželeni učinki na srce
Pri adjuvantnem zdravljenju so poleg učinkov, predstavljenih v Tabeli 2, poročali o naslednjih neželenih učinkih pri uporabi zdravila Letrozol Teva oziroma tamoksifena (pri srednjem trajanju zdravljenja 60 mesecev in 30 dodatnih dneh): angina pektoris, zaradi katere je bila potrebna operacija (1,0 % v primerjavi z 1,0 %); srčno popuščanje (1,1 % v primerjavi z 0,6 %); hipertenzija (5,6 % v primerjavi s 5,7 %); cerebrovaskularni inzult/prehodni ishemični napad (2,1 % v primerjavi z 1,9 %).
Pri podaljšanem adjuvantnem zdravljenju z zdravilom Letrozol Teva (srednje trajanje zdravljenja 5 let) oziroma s placebom (srednje trajanje zdravljenja 3 leta) so poročali o naslednjem: angina pektoris, zaradi katere je bila potrebna operacija (0,8 % v primerjavi z 0,6 %); nastop ali poslabšanje angine pektoris (1,4 % v primerjavi z 1,0 %); miokardni infarkt (1,0 % v primerjavi z 0,7 %); trombembolični dogodek* (0,9 % v primerjavi z 0,3 %); kap/prehodni ishemični napad* (1,5 % v primerjavi z 0,8 %).
Dogodki, ki jih označuje *, so se v obeh krakih zdravljenja statistično pomembno razlikovali.
Neželeni učinki na okostje
Varnostni podatki v zvezi z okostjem, pridobljeni za adjuvantno zdravljenje, so na voljo v Tabeli 2.
Pri podaljšanem adjuvantnem zdravljenju je imelo zlome kosti ali osteoporozo pomembno več bolnic, ki so se zdravile z zdravilom Letrozol Teva (zlomi kosti 10,4 % in osteoporoza 12,2 %), v primerjavi z bolnicami v kraku s placebom (5,8 % oziroma 6,4 %). Srednje trajanje zdravljenja je bilo 5 let za zdravilo Letrozol Teva v primerjavi s 3 leti za placebo.
Farmakološke lastnosti - Letrozol 2,5 mg
Farmakoterapevtska skupina: endokrino zdravljenje; hormonski antagonisti in sorodne učinkovine; zaviralci aromataze.
Oznaka ATC: L02BG04.
Farmakodinamični učinki
V primerih, v katerih je rast tumorskega tkiva odvisna od prisotnosti estrogenov in ukinitev spodbujanja rasti predpogoj za odziv tumorja, uporabljamo endokrino zdravljenje. Pri ženskah v pomenopavzi izvirajo estrogeni predvsem iz delovanja encima aromataze, ki spreminja androgene nadledvičnice, predvsem androstendion in testosteron, v estron in estradiol. Zaviranje biosinteze estrogenov v perifernih tkivih in v rakastem tkivu samem lahko zato dosežemo tako, da specifično zavremo encim aromatazo.
Letrozol je nesteroiden zaviralec aromataze. Aromatazo zavira tako, da se kompetitivno veže na hem encimske podenote citokroma P450 ter posledično zmanjšuje biosintezo estrogenov v vseh tkivih, v
katerih je le-ta prisotna.
Posamezni odmerki po 0,1 mg, 0,5 mg in 2,5 mg letrozola pri zdravih ženskah v pomenopavzi zmanjšajo serumski estron oziroma estradiol za 75%, 78% oziroma 78% od izhodiščne vrednosti. Maksimalna supresija je dosežena v 48-78 urah.
Pri bolnicah v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke dnevni odmerki po 0,1 mg do 5 mg pri vseh zdravljenih bolnicah zmanjšajo plazemsko koncentracijo estradiola, estrona in estronovega sulfata za 75-95% od izhodiščne vrednosti. Pri odmerkih po 0,5 mg in več so bile vrednosti estrona in estronovega sulfata pogosto pod mejo merljivosti testov, kar kaže na to, da se s takimi odmerki doseže večja supresija estrogenov. Pri vseh teh bolnicah se je estrogenska supresija vzdrževala ves čas zdravljenja.
Letrozol zavira aktivnost aromataze zelo specifično. Zavrtosti nastajanja steroidov v nadledvičnicah niso opazili. Nikakršnih klinično pomembnih sprememb plazemskih koncentracij kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona in ACTH ali plazemske aktivnosti renina niso opazili pri bolnicah v pomenopavzi, zdravljenih z dnevnim odmerkom 0,1 do 5 mg letrozola. Test spodbujanja z ACTH, opravljen po 6 in 12 tednih zdravljenja z dnevnimi odmerki 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg in 5 mg, ni kazal na kakršno koli zmanjšanje nastajanja aldosterona ali kortizola. Dodajanje glukokortikoidov in mineralokortikoidov zato ni potrebno.
V plazemskih koncentracijah androgenov (androstendiona in testosterona) pri zdravih ženskah v pomenopavzi, ki so prejele enkratne odmerke po 0,1 mg, 0,5 mg in 2,5 mg letrozola, ali v plazemskih koncentracijah androstendiona pri bolnicah v pomenopavzi, zdravljenih z dnevnimi odmerki 0,1 mg do 5 mg letrozola, niso zaznali sprememb. Kar kaže, da zavrtost biosinteze estrogenov ne vodi v kopičenje androgenih prekurzorjev. Letrozol pri bolnicah ne vpliva niti na plazemske ravni LH in FSH niti na delovanje ščitnice, ki ga vrednotimo s TSH in privzemom T3 in T4.
Adjuvantno zdravljenje
Študija BIG 1-98
BIG 1-98 je bila multicentrična, dvojno slepa študija, v kateri je bilo več kot 8000 bolnic v pomenopavzi z zgodnjim rakom dojke s pozitivnim receptorskim statusom naključno izbranih za enega od naslednjih režimov zdravljenja:
A. tamoksifen 5 let; B. Letrozol Teva 5 let; C. tamoksifen 2 leti in nato Letrozol Teva 3 leta; D.
Letrozol Teva 2 leti in nato tamoksifen 3 leta.
Primarni cilj raziskave je bil preživetje brez bolezni (disease free survival-DFS), sekundarni cilji opazovanja pa so bili čas do pojava oddaljenih metastaz (time to distant metastasis -TDM), preživetje brez oddaljene ponovitve bolezni (distant disease free survival -DDFS), celotno preživetje (overall survival - OS), preživetje brez generalizacije bolezni (systemic disease-free survival - SDFS), invazivni rak kontralateralne dojke in čas do ponovitve raka dojke.
Rezultati učinkovitosti po srednjem času spremljanja 26 in 60 mesecev
Podatki v Tabeli 4 izražajo rezultate primarne temeljne analize na podlagi podatkov iz krakov z monoterapijo (A in B) in iz dveh krakov z zamenjavo zdravila (C in D) pri srednjem trajanju zdravljenja 24 mesecev in srednjem trajanju spremljanja 26 mesecev ter pri srednjem trajanju zdravljenja 32 mesecev in srednjem trajanju spremljanja 60 mesecev.
Petletni stopnji DFS sta bili 84 % za zdravilo Letrozol Teva in 81,4 % za tamoksifen.
Tabela 4
Primarna temeljna analiza: Preživetje brez bolezni in celotno preživetje pri srednjem trajanju spremljanja 26 mesecev in srednjem trajanju spremljanja 60 mesecev (populacija z namenom zdravljenja - intention to treat (ITT))
| Primarna temeljna analiza | ||||||
| Srednje trajanje spremljanja 26 mesecev | Srednje trajanje spremljanja 60 mesecev | |||||
| zdravilo Letrozol Teva n=4003 | tamoksifen n=4007 | RT1 (95-odstotni IZ)p | zdravilo Letrozol Teva n=4003 | tamoksifen n=4007 | RT1 (95-odstotni IZ)p | |
| Preživetje brez bolezni (primarni cilj opazovanja) – dogodki (opredeljeni vprotokolu2) | 351 | 428 | 0,81(0,70; 0,93)0,003 | 585 | 664 | 0,86(0,77; 0,96)0,008 |
| Celotno preživetje (sekundarni cilj opazovanja) številoumrlih | 166 | 192 | 0,86(0,70; 1,06) | 330 | 374 | 0,87(0,75; 1,01) |
RT = razmerje tveganja; IZ = interval zaupanja
1 Test log-rank, stratificiran z randomizirano možnostjo in uporabo kemoterapije (da/ne)
2 Dogodki DFS: lokalna ponovitev, metastaze na oddaljenem mestu, invaziven rak na drugi dojki, druga primarna malignost (ne na dojkah), smrt zaradi katerega koli vzroka brez predhodnega pojava raka.
Rezultati po srednjem času spremljanja 73 mesecev (samo v krakih z monoterapijo)
V Tabeli 5 je predstavljena dolgoročna posodobitev analize krakov z monoterapijo, s katero so preverili učinkovitost monoterapije z zdravilom Letrozol Teva v primerjavi z monoterapijo s tamoksifenom (srednje trajanje adjuvantnega zdravljenja: 5 let).
Tabela 5
Analiza krakov z monoterapijo: Preživetje brez bolezni in celotno preživetje po srednjem času spremljanja 73 mesecev (populacija z namenom zdravljenja - intention to treat (ITT))
| zdraviloLetrozol Teva | Tamoksifen n=2459 | Razmerje tveganja1(95-odstotni IZ) | Vrednost p | |
| Preživetje brez bolezni (primarnicilj opazovanja)2 | 509 | 565 | 0,88 (0,78; 0,99) | 0,03 |
| Čas do pojava oddaljenih metastaz(sekundarni cilj opazovanja) | 257 | 298 | 0,85 (0,72; 1,00) | 0,045 |
| Celotno preživetje (sekundarni ciljopazovanja) – umrli | 303 | 343 | 0,87 (0,75; 1,02) | 0,08 |
| Cenzurirana analiza DFS3 | 509 | 543 | 0,85 (0,75; 0,96) | |
| Cenzurirana analiza OS3 | 303 | 338 | 0,82 (0,70; 0,96) |
1 Test log-rank, stratificiran z randomizirano možnostjo in uporabo kemoterapije (da/ne)
2 Dogodki DFS: lokalna ponovitev, metastaze na oddaljenem mestu, invaziven rak na drugi dojki, druga primarna malignost (ne na dojkah), smrt zaradi katerega koli vzroka brez predhodnega pojava raka.
3 Podatki iz kraka s tamoksifenom, cenzurirani na datum selektivnega prehoda na letrozol
Analiza zaporednega zdravljenja
V analizi zaporednega zdravljenja je obravnavano drugo primarno vprašanje študije BIG 1-98, in sicer ali je zaporedno zdravljenje s tamoksifenom in letrozolom učinkovitejše od monoterapije. Med zaporednim zdravljenjem in monoterapijo ni bilo pomembnih razlik v točkah DFS, OS, SDFS ali DDFS (Tabela 6).
Tabela 6
Analiza zaporednega zdravljenja z letrozolom kot začetno endokrino učinkovino, kar zadeva preživetje brez bolezni (populacija, ki je prešla na zaporedno zdravljenje)
| n | Število dogodkov1 | Razmerje tveganja2 | (97,5-odstotni IZ) | Vrednost p(Coxov model) | |
| [Letrozol →] tamoksifen | 1460 | 160 | 0,92 | (0,72; 1,17) | 0,42 |
| Letrozol | 1463 | 178 |
1 Definicija protokola, vključno z drugimi primarnimi malignostmi razen na dojkah, po prehodu / po več kot dveh letih
2 Prilagojeno glede na uporabo kemoterapije
Po primerjavi randomiziranih parov ni bilo pomembnih razlik v točkah DFS, OS, SDFS ali DDFS v nobeni analizi zaporednega zdravljenja (Tabela 7).
Tabela 7
Analize zaporednega zdravljenja, kar zadeva preživetje brez bolezni po randomizaciji (populacija z namenom zdravljenja - intention to treat (ITT))
| Letrozol → tamoksifen | Letrozol | |
| Število bolnic | 1540 | 1546 |
| Število bolnic z dogodki DFS (definicija protokola) | 236 | 248 |
| Razmerje tveganja1 (99-odstotni IZ) | 0,96 (0,76; 1,21) | |
| Letrozol → tamoksifen | Tamoksifen2 | |
| Število bolnic | 1540 | 1548 |
| Število bolnic z dogodki DFS (definicija protokola) | 236 | 269 |
| Razmerje tveganja1 (99-odstotni IZ) | 0,87 (0,69; 1,09) | |
1 Prilagojeno glede na uporabo kemoterapije (da/ne)
2 624 (40 %) bolnic iz skupine s tamoksifenom je selektivno prešlo na uporabo letrozola, ko so leta 2005 razkrili slepo zdravljenje
Študija D2407
D2407 je bila odprta, randomizirana, multicentrična študija varnosti, ki je potekala po odobritvi in je bila zasnovana za primerjavo učinkov adjuvantnega zdravljenja z letrozolom in tamoksifenom na mineralno kostno gostoto (MKG) in profile lipidov v serumu. Skupno 262 bolnic je bilo razvrščenih v skupino z letrozolom za 5 let ali v skupino s tamoksifenom za 2 leti, čemur je sledilo še 3-letno zdravljenje z letrozolom.
Po 24 mesecih so opazili statistično pomembno razliko v primarni končni točki; MKG ledvenega predela hrbtenice (L2–L4) se je pri zdravljenju z letrozolom zmanjšala za 4,1 % (srednja vrednost) v primerjavi z zmanjšanjem za 0,3 % (srednja vrednost) pri tamoksifenu.
V 2 letih zdravljenja se osteoporoza ni pojavila pri nobeni od bolnic, ki so imele normalno izhodiščno MKG, medtem ko je med zdravljenjem nastopila osteoporoza pri samo eni od bolnic, ki so izhodiščno imele osteopenijo (vrednost T = –1,9) (ocena med glavnim pregledom).
Rezultati za MKG kolka so bili podobni tistim za ledveni predel hrbtenice, vendar manj izraziti.
Med zdraviloma ni bilo pomembne razlike, kar zadeva stopnjo zlomov: 15 % v kraku z letrozolom in
17 % v kraku s tamoksifenom.
Srednje ravni skupnega holesterola so se v kraku s tamoksifenom po 6 mesecih znižale za 16 % v primerjavi z izhodiščem; to znižanje se je pri naslednjih preiskavah ohranilo še do 24 mesecev. V kraku z letrozolom so se skozi čas ohranile sorazmerno stabilne ravni skupnega holesterola, kar je privedlo do statistično pomembnih razlik v korist tamoksifena na vsaki časovni točki.
Podaljšano adjuvantno zdravljenje (MA-17)
V multicentrični, dvojno slepi, randomizirani, s placebom kontrolirani študiji (MA-17), na več kot 5100 bolnicah v pomenopavzi s primarnim rakom dojke s pozitivnim ali neznanim receptorskim statusom, so bile bolnice, ki po zaključenem adjuvantnem zdravljenju s tamoksifenom (4,5 do 6 let) niso imele znakov bolezni, po randomizaciji uvrščene v skupino z zdravilom Letrozol Teva ali s placebom; zdravljenje je trajalo 5 let.
Primarna končna točka je bilo preživetje brez bolezni, opredeljeno kot interval med randomizacijo in najzgodnejšim pojavom lokalne ponovitve, metastaz na oddaljenem mestu ali raka na drugi dojki.
Prva načrtovana vmesna analiza, opravljena po srednjem trajanju spremljanja približno 28 mesecev (25 % bolnic so spremljali najmanj 38 mesecev), je pokazala, da je zdravilo Letrzol Teva v primerjavi s placebom pomembno zmanjšalo tveganje za ponovitev raka dojke za 42 % (RT 0,58; 95-odstotni IZ, p = 0,00003). Opazili so prednost zdravljenja z letrozolom ne glede na stanje bezgavk. V celotnem preživetju ni bilo pomembnih razlik: zdravilo Letrozol Teva 51 smrti; placebo 62; RT 0,82; 95-odstotni IZ 0,56; 1,19).
Po prvi vmesni analizi študija ni bila več slepa in se je nadaljevala odprto, bolnicam v kraku s placebom pa je bil dovoljen prehod na zdravilo Letrozol Teva za obdobje do 5 let. Za prehod na zdravilo Letrozol Teva se je odločilo več kot 60 % bolnic, ki so ustrezale pogoju (brez bolezni v času razkritja). V končno analizo je bilo vključenih 1551 žensk, ki so prešle s placeba na zdravilo Letrozol Teva 31 mesecev (srednja vrednost; razpon od 12 do 106 mesecev) po zaključku adjuvantnega zdravljenja s tamoksifenom. Po prehodu je bilo srednje trajanje zdravljenja z zdravilom Letrozol Teva 40 mesecev.
Končna analiza, ki so jo opravili po srednjem trajanju spremljanja 62 mesecev, je potrdila, da se je pri zdravljenju z zdravilom Letrozol Teva tveganje za ponovitev raka dojke pomembno zmanjšalo.
Tabela 8
Preživetje brez bolezni in celotno preživetje (spremenjena populacija z namenom zdravljenja - intention to treat (ITT))
| Srednje trajanje spremljanja 28 mesecev | Srednje trajanje spremljanja 62 mesecev | |||||
| Letrozol | Placebo | RT | Letrozol | Placebo | RT | |
| n=2582 | n=2586 | (95- | n=2582 | n=2586 | (95-odstotni | |
| odstotni | IZ)2 | |||||
| IZ)2 | Vrednost p | |||||
| Vrednost p | ||||||
| Preživetje brez bolezni3 | ||||||
| Dogodki | 92 | 155 | 0,58 | 209 | 286 | 0,75 |
| (3,6 %) | (6,0 %) | (0,45; 0,76) | (8,1 %) | (11,1 %) | (0,63; 0,89) | |
| 0,00003 | ||||||
| 4-letna stopnja DFS | 94,4 % | 89,8 % | 94,4 % | 91,4 % | ||
| Preživetje brez bolezni3, vključno s smrtmi zaradi katerega koli vzroka | ||||||
| Dogodki | 122 | 193 | 0,62 | 344 | 402 | 0,89 |
| (4,7 %) | (7,5 %) | (0,49; 0,78) | (13,3 %) | (15,5 %) | (0,77; 1,03) | |
| 5-letna stopnja DFS | 90,5 % | 80,8 % | 88,8 % | 86,7 % | ||
| Oddaljene metastaze | ||||||
| Dogodki | 57 | 93 | 0,61 | 142 | 169 | 0,88 |
| (2,2 %) | (3,6 %) | (0,44; 0,84) | (5,5 %) | (6,5 %) | (0,70; 1,10) | |
| Celotno preživetje | ||||||
| Smrti | 51 | 62 | 0,82 | 236 | 232 | 1,13 |
| (2,0 %) | (2,4 %) | (0,56; 1,19) | (9,1 %) | (9,0 %) | (0,95; 1,36) | |
| Smrti4 | -- | -- | -- | 2365 | 1706 | 0,78 |
| (9,1 %) | (6,6 %) | (0,64; 0,96) | ||||
| RT = razmerje tveganja; IZ = interval zaupanja1 Ob razkritju študije leta 2003 je 1551 bolnic v randomiziranem kraku s placebom (60 % tistih, ki so ustrezale pogoju za prehod, tj. da so bile brez bolezni) prešlo na letrozol povprečno 31 mesecev po randomizaciji. Selektivni prehod ni upoštevan v analizah, ki so predstavljene tukaj.2 Stratificirano po receptorskem statusu, stanju bezgavk in predhodni adjuvantni kemoterapiji.3 Definicija protokola za dogodke preživetja brez bolezni: lokalna ponovitev, metastaze na oddaljenem mestu ali rak na drugi dojki.4 Pojasnjevalna analiza s cenzuro trajanja spremljanja na datum prehoda (če se je zgodil) v kraku s placebom.5 Srednje spremljanje 62 mesecev.6 Srednje spremljanje do prehoda (če se je zgodil) 37 mesecev. | ||||||
V podštudiji MA-17, s katero so raziskali vpliv na kosti in kjer so bolnice sočasno dobivale kalcij in vitamin D, se je MKG v primerjavi z izhodiščem pri zdravilu Letrozol Teva bolj zmanjšala kot pri placebu. Edina statistično pomembna razlika se je zgodila po 2 letih, in sicer pri MKG kolka (srednje zmanjšanje z letrozolom za 3,8 % v primerjavi s srednjim zmanjšanjem s placebom za 2,0 %).
V podštudiji MA-17, s katero so raziskali vpliv na ravni lipidov, ni bilo pomembnih razlik med letrozolom in placebom, kar zadeva skupni holesterol ali koncentracije lipidnih frakcij.
V posodobljeni podštudiji kakovosti življenja ni bilo pomembnih razlik med zdraviloma, kar zadeva rezultat za telesno ali duševno komponento ali rezultat za katero koli domeno na lestvici SF-36. Na lestvici MENQOL je pomembno več žensk v kraku z zdravilom Letrozol Teva imelo težave (večinoma v prvem letu zdravljenja) s simptomi, ki izhajajo iz odtegnitve estrogena (vročinski oblivi in suhost nožnice), v primerjavi s krakom s placebom. Simptom, ki je nastopil pri večini bolnic v obeh krakih, so bile bolečine v mišicah; statistično pomembna razlika je bila v korist placeba.
Neoadjuvantno zdravljenje
Opravili so dvojno slepo preskušanje (P024) s 337 bolnicami po menopavzi in z rakom dojke, ki so bile naključno razvrščene za 4-mesečno dobivanje zdravila Letrozol Teva (2,5 mg) ali 4-mesečno dobivanje tamoksifena. Ob izhodišču so vse bolnice imele tumorje v stadijih T2-T4c, N0-2, M0, ER in/ali s pozitivnim receptorskim statusom PgR in za nobeno bolnico ni bila primerna operacija z ohranitvijo dojke. Na podlagi klinične ocene je bilo v kraku z zdravilom Letrozol Teva 55 % objektivnih odzivov v primerjavi s 36 % v kraku s tamoksifenom (p < 0,001). To odkritje so dosledno potrdili z ultrazvokom (zdravilo Letrozol Teva 35 % v primerjavi s tamoksifenom 25 %, p = 0,04) in mamografijo (zdravilo Letrozol Teva 34 % v primerjavi s tamoksifenom 16 %, p < 0,001). Skupaj
45 % bolnic v skupini z zdravilom Letrozol Teva in 35 % bolnic v skupini s tamoksifenom (p = 0,02) je prestalo zdravljenje za ohranitev dojke.
Med 4-mesečnim obdobjem zdravljenja pred operacijo je pri kliničnem ovrednotenju bolezen napredovala pri 12 % bolnic, ki so dobivale zdravilo Letrozol Teva, in pri 17 % bolnic, ki so dobivale tamoksifen.
Zdravljenje prve izbire
V kontroliranem, dvojno slepem preskusu so kot zdravljenje prve izbire pri ženskah v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke primerjali Letrozol Teva, v odmerku 2,5 mg, s tamoksifenom, v odmerku 20 mg. Pri 907 ženskah je bil letrozol boljši od tamoksifena glede časa do napredovanja (primarni cilj) in celotnega objektivnega odziva, časa do prenehanja učinkovitosti zdravljenja in klinične koristnosti.
Rezultati so povzeti v Tabeli 9:
Tabela 9
Rezultati po srednjem času spremljanja 32 mesecev
| Spremenljivka | Statistični parametri | Letrozol n=453 | Tamoksifen n=454 |
| Čas do napredovanja bolezni | mediana | 9.4 mesecev | 6.0 mesecev |
| (95% interval zaupanja (IZ) za mediano) | (8,9; 11,6 mesecev) | (5,4; 6,3 mesecev) | |
| koeficient tveganja (HR) | 0,72 | ||
| (95% IZ za HR) | (0,62; 0,83) | ||
| P | <0.0001 | ||
| Pogostnost objektivnega odziva (ORR) | CR+PR | 145 (32%) | 95 (21%) |
| (95% IZ za pogostost) | (28, 36%) | (17, 25%) | |
| razmerje verjetnosti | 1,78 | ||
| (95% IZ za razmerje verjetnosti) | (1,32, 2,40) | ||
| P | 0.0002 | ||
Čas do napredovanja bolezni je bil značilno daljši in pogostnost odziva je bila značilno višja pri letrozolu ne glede na to, ali so bolnice hkrati dobivale adjuvantno antiestrogensko zdravljenje ali ne. Čas do napredovanja bolezni je bil značilno daljši pri letrozolu ne glede na prevladujočo lokacijo bolezni. Mediani čas do napredovanja bolezni je bil 12,1 mesecev za Letrozol Teva in 6,4 mesecev za tamoksifen pri bolnicah, ki so imele samo bolezen mehkih tkiv; pri bolnicah z visceralnimi metastazami pa je bil srednji čas pri zdravilu Letrozol Teva 8,3 meseca in pri tamoksifenu 4,6 meseca.
Študija je bila zastavljena tako, da je bolnicam ob napredovanju bolezni omogočala prehod na drugo zdravljenje ali izstop iz študije. Približno 50% bolnic je prešlo na drugo vrsto zdravljenja, prehod je bil po 36 mesecih praktično končan. Mediani čas do prehoda je bil 17 mesecev (z zdravila Letrozol Teva na tamoksifen) in 13 mesecev (s tamoksifena na zdravilo Letrozol Teva).
Mediano celostno preživetje pri bolnicah z napredovalim rakom dojke, ki so prejemale Letrozol Teva v prvi liniji zdravljenja je bilo 34 mesecev v primerjavi s 30 meseci pri bolnicah, ki so prejemale tamoksifen (test logrank P=0,53, neznačilno). Dejstvo, da zdravilo Letrozol Teva ni nudil prednosti glede celostnega preživetja, je razložljivo z zasnovo raziskave, ki je omogočala prehajanje z ene vrste zdravljenja na drugo.
Zdravljenje druge izbire
Opravili so dve dobro kontrolirani klinični preskušanji, v katerih so primerjali dva odmerka letrozola (0,5 mg in 2,5 mg) z megestrolacetatom oziroma z aminoglutetimidom, pri ženskah v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke, ki so se že zdravile z antiestrogeni.
Čas do napredovanja bolezni pri letrozolu v odmerku 2,5 mg se ni značilno razlikoval od časa do
napredovanja bolezni pri megestrolacetatu (P=0,07). Opazili so statistično značilne razlike v korist letrozola v odmerku 2,5 mg v primerjavi z megestrolacetatom v celotni objektivni odzivnosti tumorja (24% proti 16%, P=0,04) in v času do prenehanja učinkovitosti zdravljenja (P=0,04). Celostno preživetje se med obema skupinama ni značilno razlikovalo (P=0,2).
V drugi študiji se odzivnost med letrozolom v odmerku 2,5 mg in aminoglutetimidom ni značilno razlikovala (P=0,06). Letrozol v odmerku 2,5 mg je bil statistično boljši od aminoglutetimida glede časa do napredovanja bolezni (P=0,008), časa do prenehanja učinkovitosti zdravljenja (P = 0,003) in celotnega preživetja (P = 0,002).
Rak dojke pri moških
Uporabe zdravila Letrozol Teva pri moških z rakom dojke niso raziskali.
Absorpcija
Letrozol se hitro in popolnoma absorbira iz prebavil (povprečna absolutna biološka uporabnost: 99,9%). Hrana rahlo zmanjša hitrost absorpcije (mediani tmax: 1 ura na tešče proti 2 uram po obroku; in povprečna Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l na tešče proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po obroku), vendar se obseg absorpcije (AUC) ne spremeni. Menijo, da manjši učinek na hitrost absorpcije nima kliničnega pomena, zato lahko bolnice jemljejo letrozol ne glede na čas obrokov.
Porazdelitev
Okrog 60% letrozola je vezanega na plazemske beljakovine, predvsem na albumine (55%). Koncentracija letrozola v rdečih krvničkah je okrog 80% tiste v plazmi. Po dajanju 2,5 mg letrozola, označenega s 14C, je približno 82% radioaktivnosti v plazmi pripadalo nespremenjeni spojini.
Sistemska izpostavljenost presnovkom je zato majhna. Letrozol se hitro in obsežno porazdeli po tkivih. Navidezni porazdelitveni prostor v stanju dinamičnega ravnovesja je okrog 1,87 ± 0,47 l/kg.
Biotransformacija in izločanje
Poglavitna pot odstranjevanja letrozola iz telesa je presnovni očistek v farmakološko neaktiven karbinolni presnovek (Clm = 2,1 l/h), vendar je razmeroma počasen, če ga primerjamo s pretokom krvi skozi jetra (okrog 90 l/h). Ugotovili so, da izoencima citokroma P450, 3A4 in 2A6, lahko spreminjata letrozol v ta presnovek. Nastajanje manj pomembnih neidentificiranih presnovkov in neposredno izločanje skozi ledvici in z blatom imata le manj pomembno vlogo v celotnem odstranjevanju letrozola iz telesa. V dveh tednih po aplikaciji 2,5 mg letrozola, označenega s 14C, zdravim prostovoljkam v pomenopavzi so 88,2 ± 7,6% radioaktivnosti prestregli iz urina in 3,8 ± 0,9% iz blata. Vsaj 75% radioaktivnosti, prestrežene iz urina do 216 ur po aplikaciji (84,7 ± 7,8% odmerka), so pripisali glukuronidu karbinolnega presnovka, okrog 9% dvema neidentificiranima presnovkoma, 6% pa nespremenjenemu letrozolu.
Navidezni končni razpolovni čas v plazmi je okrog 2 dni. Po dnevni uporabi 2,5 mg letrozola se stanje dinamičnega ravnovesja doseže v 2 do 6 tednih. Plazemska koncentracija letrozola je v stanju dinamičnega ravnovesja 7-krat višja kot koncentracija, izmerjena po enem samem odmerku 2,5 mg letrozola ter 1,5-krat do 2-krat višja od predvidene koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja, ki so jo napovedali iz koncentracij, izmerjenih po enem samem odmerku, kar kaže na rahlo nelinearnost v farmakokinetiki letrozola pri dnevnem odmerku 2,5 mg. Ker se koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja s časom vzdržujejo, lahko sklepamo, da ne prihaja do stalnega kopičenja letrozola.
Posebne skupine
Starejši
Starost ni vplivala na farmakokinetiko letrozola.
Okvara ledvic
V študiji, ki je zajela 19 prostovoljk z različnimi stopnjami delovanja ledvic (24-urni očistek kreatinina 9-116 ml/min), niso našli nobenega učinka na farmakokinetiko letrozola po enem samem odmerku 2,5 mg.
Okvara jeter
V podobni študiji, ki je zajela osebe z različnimi stopnjami delovanja jeter, so bile povprečne vrednosti AUC prostovoljk z zmerno okvaro jeter (ocena B na Child-Pughovi lestvici) za 37% večje kot pri normalnih osebah, a še vedno v mejah, znotraj katerih so pri osebah, ki nimajo okvarjene funkcije jeter. V študiji, v kateri so primerjali farmakokinetiko letrozola po enem samem peroralnem odmerku pri osmih osebah moškega spola s cirozo jeter in težko okvaro jeter (ocena C na Child-Pughovi lestvici) s farmakokinetiko pri zdravih prostovoljkah (N=8), sta se AUC in t1/2 zvečala za 95% oziroma 187%. Zato je treba zdravilo Letrozol Teva pri takih bolnicah uporabljati previdno in prej ovrednotiti razmerje med tveganjem in koristjo.
Farmacevtski podatki - Letrozol 2,5 mg
Jedro tablete:
laktoza monohidrat
koruzni škrob hipromeloza 6cps (E464)
mikrokristalna celuloza (E460) natrijev karboksimetilškrob (vrsta A)
brezvodni, koloidni silicijev dioksid (E551) magnezijev stearat (E572)
Obloga:
Opadry 03B82927 (vsebuje hipromelozo 6cps (E464), titanov dioksid (E171), rumeni železov oksid (E172), makrogol, smukec (E553b)).
PVC/PVdC/ aluminijasti pretisni omot. Velikosti pakiranj: 10, 30, 60, 90, 100 tablet. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.