DABROSTON 10 mg filmsko obložene tablete

Pomanjkanje progesterona:

• zdravljenje dismenoreje,

• zdravljenje endometrioze,

• zdravljenje sekundarne amenoreje,

• zdravljenje nerednih menstrualnih ciklusov,

• zdravljenje disfunkcionalne maternične krvavitve,

• zdravljenje predmenstrualnega sindroma,

• zdravljenje grozečega splava,

• zdravljenje habitualnega splava,

• zdravljenje neplodnosti zaradi insuficience rumenega telesa.

  Hormonsko nadomestno zdravljenje

  Hormonsko nadomestno zdravljenje v kombinaciji z estrogeni, fiziološka postmenopavza in stanje po

  ovariektomiji.

Odmerjanje

Odmerek, način jemanja in trajanje zdravljenja se lahko prilagodi stopnji težav in odzivu na zdravljenje.

Dismenoreja

20 mg didrogesterona (2 x 1 filmsko obložena tableta) na dan, od 5. do 25. dne ciklusa.

Endometrioza

20 – 30 mg didrogesterona (2 do 3 x 1 filmsko obložena tableta) na dan od 5. do 25. dne ciklusa ali

neprekinjeno.

Disfunkcionalne maternične krvavitve

Ko se začne zdravljenje, da bi se zaustavilo epizodo krvavenja, je potrebno jemati 20 – 30 mg

didrogesterona (2 - 3 filmsko obložene tablete) na dan 10 dni.

Za nadaljevanje zdravljenja je potrebno jemati 10 – 20 mg didrogesterona (1 – 2 filmsko obloženi tableti) v drugi polovici menstrualnega ciklusa. Začetni dan zdravljenja in število dni zdravljenja sta odvisna od dolžine menstrualnega ciklusa.

Odtegnitvena krvavitev se pojavi, če je bil endometrij zadosti napolnjen z endogenimi ali eksogenimi estrogeni.

Sekundarna amenoreja

10 – 20 mg didrogesterona (1 – 2 filmsko obloženi tableti) na dan vseh 14 dni druge polovice teoretičnega menstrualnega ciklusa za zagotovitev tvorbe optimalne sekretorne transformacije endometrija, ki je bil zadostno napolnjen z endogenimi ali eksogenimi estrogeni.

Predmenstrualni sindrom

10 mg didrogesterona dvakrat na dan (2 x 1 filmsko obložena tableta na dan), od 11. do 25. dne ciklusa. Začetni dan in število dni zdravljenja sta odvisna od dolžine menstrualnega ciklusa.

Neredni menstrualni ciklusi

10 mg didrogesterona (2 x 1 filmsko obložena tableta) na dan, od 11. do 25. dne ciklusa. Začetni dan in število dni zdravljenja sta odvisna od dolžine mentrualnega ciklusa.

Grozeči splav

Začetni odmerek je do 40 mg didrogesterona (4 filmsko obložene tablete), nato vsakih 8 ur po 1 filmsko obložena tableta do prenehanja simptomov. Pozneje je potrebno odmerek postopno zmanjševati.

Habitualni splav

10 mg didrogesterona dvakrat dnevno (2 x 1 filmsko obložena tableta na dan), od 11. do 25. dne ciklusa do koncepcije, pozneje kontinuirano do 12. tedna nosečnosti.

Neplodnost zaradi insuficience rumenega telesa

10 ali 20 mg didrogesterona (1 ali 2 filmsko obloženi tableti) na dan, v drugi polovici ciklusa. Zdravljenje mora trajati najmanj tri zaporedne cikluse.

Uporaba pri mladostnikih

Varnost in učinkovitost didrogesterona pri mladostnikih od 12. do 18. leta ni bila potrjena. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8 in 5.1, toda priporočil o jemanju še ni.

Hormonsko nadomestno zdravljenje v kombinaciji z estrogeni

• neprekinjeno zaporedno zdravljenje

  Estrogen se odmerja neprekinjeno, dodatno se odmerja 10 mg didrogesterona (1 filmsko obložena tableta) na dan nepretrgoma zadnjih 14 dni 28-dnevnega ciklusa.

• ciklično estrogensko zdravljenje

  Ko se estrogeni odmerjajo ciklično z intervalom brez zdravljenja, ponavadi 21 dni zdravljenja in 7 dni brez zdravljenja. 10 mg didrogesterona (1 filmsko obložena tableta) se doda zadnjih 12 – 14 dni estrogenskega zdravljenja.

• neprekinjeno kombinirano zdravljenje (kadar se želi preprečiti krvavenje po prenehanju jemanja) Neprekinjeno se odmerja estrogen in 20 mg didrogesterona (2 x 1 filmsko obložena tableta) na dan.

Način uporabe peroralna uporaba

Filmsko obloženo tableto vzemite celo s kozarcem vode.

Ob uporabi večjega števila tablet na dan je le te potrebno enakomerno porazdeliti preko celega dneva.

Zdravilo DABROSTON je kontraindicirano v naslednjih primerih:

• preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• tumorji, odvisni od progesterona v anamnezi,

• meningiom ali meningiom v preteklosti,

• nepojasnjene vaginalne krvavitve,

• hude motnje v delovanju jeter, idiopatski ikterus v nosečnosti, Dubin-Johnsonov sindrom (konstitucijska hiperbilirubinemija), Rotorjev sindrom (idiopatska hiperbilirubinemija),

• kontraindikacije za uporabo estrogenov je treba upoštevati, kadar se le-ti uporabljajo v

kombinaciji z didrogesteronom.

Pred začetkom zdravljenja z didrogesteronom zaradi nenormalne krvavitve je potrebno razjasniti etiologijo krvavitve.

V prvih mesecih zdravljenja se lahko pojavijo vmesne krajše krvavitve. Če se vmesna krvavitev pojavi po že dalj časa trajajočem zdravljenju ali če se nadaljuje kljub prekinitvi zdravljenja, je potrebno raziskati vzrok te krvavitve. To lahko vključuje tudi biopsijo endometrija za izključitev malignosti endometrija.

Stanja, ki potrebujuejo nadzor

Če je prisotno katero od spodaj navedenih stanj, je bilo prisotno v preteklosti in/ali se je poslabšalo med nosečnostjo ali med predhodnim hormonskim zdravljenjem, je potrebno bolnico skrbno nadzirati. Potrebno je upoštevati, da se lahko sledeča stanja spet pojavijo ali se poslabšajo med zdravljenjem z didrogesteronom, zaradi česar je potrebno zdravljenje prekiniti:

• porfirija,

• depresija,

• nenormalno delovanje jeter zaradi akutne ali kronične bolezni jeter.

Meningiom

V povezavi z uporabo didrogesterona so poročali o pojavu meningiomov (posameznih ali več). Bolnice je treba spremljati glede znakov in simptomov meningiomov v skladu s klinično prakso. Če pri bolnici odkrijejo meningiom, je treba prekiniti zdravljenje z zdravilom Dabroston (glejte poglavje 4.3). Po prekinitvi zdravljenja so opazili zmanjšanje tumorja.

Druga stanja

Naslednja opozorila in previdnostni ukrepi so potrebni, kadar se didrogesteron uporablja v

kombinaciji z estrogeni za hormonsko nadomestno zdravljenje (HNZ):

Glejte tudi opozorila in previdnostne ukrepe v informacijah za estrogenska zdravila.

Za zdravljenje postmenopavznih simptomov naj se uporablja HNZ le v primerih, ko je prizadeta kakovost življenja. V vsakem primeru je potrebno enkrat letno skrbno pretehtati koristi in tveganje. HNZ naj se nadaljuje le v primeru, ko koristi pretehtajo tveganje.

Dokazi glede tveganja, povezanega s HNZ pri zdravljenju predčasne menopavze, so omejeni. Zaradi nizke stopnje absolutnega tveganja pri mlajših ženskah je lahko ravnovesje med koristmi in tveganjem ugodnejše kot pri starejših ženskah.

Zdravniški pregled/spremljanje

Pred začetkom ali ponovno uvedbo HNZ je potrebno vzeti popolno osebno in družinsko anamnezo. Potreben je fizični pregled (vključujoč medenico in dojke) in pozornost glede na kontraindikacije ter opozorila in previdnostne ukrepe. Med zdravljenjem so potrebni redni periodični kontrolni pregledi s

pogostnostjo, ocenjeno individualno, glede na stanje pri posamezni bolnici. Bolnice morajo biti obveščene, naj o vsaki spremembi v dojkah obvestijo zdravnika ali medicinsko osebje (glejte ''rak na dojkah'' spodaj). Preiskave, npr. mamografija, naj se izvajajo v skladu s trenutno prakso oz. prilagojeno glede na individualne klinične potrebe.

Hiperplazija endometrija in karcinom

Pri ženskah z nepoškodovano maternico se poveča tveganje za hiperplazijo endometrija ali karcinom v primeru dalj časa trajajočega zdravljenja samo z estrogeni. Dodatek progestagenov, kot je didrogesteron, ciklično najmanj 12 dni na mesec / na 28-dnevni ciklus, ali neprekinjeno kombinirano zdravljenje z estrogeni-progestageni pri nehisterektomiranih ženskah lahko prepreči povečano tveganje zaradi hormonskega nadomestnega zdravljenja samo z estrogeni.

Rak na dojki

Celokupni dokazi kažejo povečano tveganje za razvoj raka na dojki pri ženskah, ki jemljejo kombinirana estrogensko-progestagenska zdravila ali samo estrogenska zdravila, kar je odvisno od trajanja hormonskega nadomestnega zdravljenja.

Kombinirano zdravljenje z estrogeni-progestageni: randomizirana s placebom kontrolirana raziskava Women's Health Initiative (WHI) in metaanaliza prospektivnih epidemioloških raziskav sta enotni v odkritju povečanega tveganja za raka na dojki pri ženskah, ki so na kombiniranem estrogensko-progestagenskem hormonskem nadomestnem zdravljenju, kar postane očitno po približno 3 (1 – 4) letih. Rezultati velike metaanalize so pokazali, da se po prenehanju zdravljenja povečano tveganje zmanjšuje s časom, čas, ki je potreben za povrnitev na izhodišče, pa je odvisen od trajanja uporabe HNZ. Če je ženska uporabljala HNZ več kot 5 let, lahko tveganje obstaja še 10 let ali več.

HNZ, posebno kombinirano estrogensko-progestagensko hormonsko nadomestno zdravljenje, poveča gostoto mamografskih slik, kar lahko prizadene radiološko zaznavo raka na dojki.

Rak jajčnikov

Rak jajčnikov je bistveno redkejši od raka dojke. Epidemiološki podatki iz obširne metaanalize kažejo rahlo zvečano tveganje pri ženskah, ki uporabljajo samo estrogensko ali kombinacijo estrogenskega in progestagenskega HNZ, kar postane očitno po petih letih uporabe in se po prenehanju sčasoma počasi zmanjšuje. Nekatere druge študije, vključno s preskušanjem WHI, kažejo, da je uporaba kombiniranih HNZ lahko povezana s podobnim ali rahlo manjšim tveganjem (glejte poglavje 4.8).

Venski trombembolizem

Hormonsko nadomestno zdravljenje je povezano z 1,3- do 3-krat večjim tveganjem za razvoj venskega trombembolizma (VTE), t.j. globoka venska tromboza ali pljučni embolizem. Pojav takega dogodka je bolj verjeten v prvem letu HNZ kot kasneje.

Bolniki z znanim trombofiličnim stanjem imajo povečano tveganje za VTE in HNZ lahko še poveča to tveganje. Zato je HNZ pri teh bolnikih kontraindicirano.

Splošno prepoznani dejavniki tveganja za VTE vključujejo uporabo estrogenov, višjo starost, večje operacije, dolgoročno imobilizacijo, debelost (BMI > 30 kg/m²), nosečnost/obdobje po porodu, sistemski eritematozni lupus (SLE) in karcinom. Ni še zaključka o možni vlogi varikoznih ven pri VTE.

Pri vseh bolnikih po operaciji je potrebno premisliti o profilaktičnih meritvah za preprečitev VTE po operaciji. Če izbrani operaciji sledi dolgoročna imobilizacija, je priporočljivo 4 do 6 tednov pred tem začasno prekiniti HNZ. Zdravljenje naj se ne začne ponovno, dokler bolnica ni spet normalno mobilizirana.

Če bolnica v preteklosti ni imela VTE, vendar s prvo stopnjo relativno glede na trombozo v mladosti, lahko zdravnik bolnici ponudi pregled po predhodni skrbni poučitvi glede njegovih omejitev (s pregledov se lahko zazna le del trombolitičnih okvar).

Če je identificirana trombolitična okvara, ki se loči od tromboz družinskih članov ali če je okvara huda (npr. pomanjkanje antitrombina, proteina S ali proteina C ali kombinacija okvar), je HNZ kontraindicirano.

Pri bolnicah, ki so na kroničnem antikoagulantnem zdravljenju, je potrebno skrbno pretehtati koristi in tveganja za HNZ.

Če se po začetku zdravljenja razvije VTE, je potrebno zdravljenje prekiniti. Bolnice je potrebno opozoriti, naj takoj, ko zaznajo potencialne znake trombembolije (npr. boleče otekanje nog, nenadna bolečina v prsih, dispneja), kontaktirajo svojega zdravnika.

Koronarna arterijska bolezen

S strani randomiziranih kontroliranih raziskav ni dokazov, da bi kombinirano estrogensko-progestagensko zdravljenje ali le estrogensko zdravljenje delovalo preventivno proti srčnemu infarktu pri bolnicah z ali brez obstoječe koronarne arterijske bolezni.

Kombinirano estrogensko-progestagensko zdravljenje: relativno tveganje za koronarno arterijsko bolezen je med zdravljenjem rahlo povečano. Ker je osnovno absolutno tveganje za koronarno arterijsko bolezen močno odvisno od let, je število posebnih primerov koronarne arterijske bolezni zaradi estrogensko-progestagenskega zdravljenja zelo majhno pri zdravih bolnicah blizu menopavze, se pa povečuje s starostjo.

Ishemični infarkt

Kombinirano estrogensko-progestagensko hormonsko zdravljenje in samo estrogensko zdravljenje sta povezana z do 1,5-kratnim povečanjem tveganja za ishemični infarkt. Relativno tveganje se ne spreminja s starostjo in časom do menopavze. Ker pa je osnovno tveganje za infarkt močno odvisno od starosti, skupno tveganje za infarkt pri ženskah, ki so na hormonskem nadomestnem zdravljenju, narašča s starostjo.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

In vitro podatki kažejo, da največjo presnovno pot, pri kateri nastaja glavni farmakološko aktivni presnovek 20α-dihidrodidrogesteron (DHD), katalizira aldo-keto reduktaza 1C (AKR 1C) v človeškem citosolu. Poleg citosolne presnove obstajajo tudi presnovne pretvorbe s izoencimi citokroma P450 (CYP), skoraj izključno preko CYP3A4, kar se kaže v nastanku več manjših presnovkov. Glavni aktivni presnovek DHD je substrat za presnovno pretvorbo s CYP3A4.

Zato je lahko presnova didrogesterona in DHD povečana ob sočasni uporabi zdravil, ki inducirajo CYP3A4, kot so antikonvulzivi (npr. fenobarbital, fenitoin, karbamazepin), antiinfektivi (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) in rastlinski pripravki, ki vsebujejo npr. šentjanževko (Hypericum performatum), žajbelj ali ginko biloba.

Ritonavir in nelfinavir, čeprav sta znana kot močna zaviralca citokromskih encimov, nasprotno izražata indukcijsko delovanje na encime, če se uporabljata sočasno s steroidnimi hormoni.

Klinično lahko povečana presnova didrogesterona vodi v zmanjšanje njegovega učinka.

In vitro raziskave so pokazale, da didrogesteron in DHD ne zavirata niti ne inducirata CYP encimov, ki presnavljajo zdravilne učinkovine v klinično pomembnih koncentracijah.

Nosečnost

Izračunano je bilo, da je bilo didrogesteronu izpostavljenih več kot 10 milijonov nosečnic. Do zdaj ni bilo znakov škodljivega delovanja ob uporabi didrogesterona v nosečnosti.

V literaturi so poročali o povezavi nekaterih progestagenov s povečanim tveganjem za hipospadijo. Vendar zaradi zavajajočih faktorjev med nosečnostjo ni možno z gotovostjo trditi, da so progestageni

povezani s hipospadijo.

Klinične raziskave, kjer je bilo vključeno manjše število nosečnic v zgodnji nosečnosti in zdravljenih z didrogesteronom, niso pokazale povečanega tveganja.

Drugih epidemioloških podatkov ni na voljo.

Učinki v nekliničnih embriofatalnih in poporodnih razvojnih raziskavah so bili v skladu s

farmakološkim profilom.

Neugodni učinki so se pojavili pri izpostavljenosti, ki je presegala največji dovoljen odmerek, kar pa

ni imelo vpliva na klinično uporabo (glejte poglavje 5.3).

Didrogesteron se lahko uporablja v nosečnosti, v primerih, kot so zdravljenje grozečega in habitualnega splava, zdravljenje neplodnosti zaradi nezmogljivosti rumenega telesca.

Dojenje

Ni podatkov o izločanju didrogesterona v materino mleko. Izkušnje z drugimi progestageni kažejo, da se progestageni in njihovi presnovki izločajo v materino mleko v manjših količinah. Če to predstavlja tveganje za otroka, ni znano. Zato naj doječe matere ne uporabljajo didrogesterona.

Plodnost

Ni dokazov, da bi didrogesteron v terapevtskih odmerkih vplival na plodnost.

Zdravilo Dabroston ima manjši vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

V posameznih primerih lahko didrogesteron povzroči blago zaspanost in/ali vrtoglavico, posebej prvih nekaj ur po jemanju zdravila. Zato je potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju strojev.

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali bolniki, zdravljeni z didrogesteronom v kliničnih raziskavah z indikacijami brez estrogenskega zdravljenja, so: migrena/glavobol, navzea, neredna menstruacija in bolečina v prsih/tesnoba.

Spodaj našteti neželeni učinki so bili opaženi v kliničnih raziskavah z didrogesteronom (n = 3438) pri indikacijah brez estrogenskega zdravljenja in iz spontanega poročanja s pogostnostmi, opisanimi spodaj:

*Neželeni učinki iz spontanega poročanja, ki niso bili opaženi v kliničnih raziskavah, so bili dodeljeni k redkim neželenim učinkov glede na dejstvo, da zgornja meja 95 % intervala zaupanja izračuna pogostnosti ni višja kot 3/x, kjer x = 3483 (skupno število vključenih bolnikov v kliničnih raziskavah).

Rak jajčnikov

Uporaba samo estrogenskega ali kombinacije estrogenskega in progestagenskega HNZ je povezana z

rahlo zvečanim tveganjem za diagnosticiranje raka jajčnikov (glejte poglavje 4.4).

Pri metaanalizi 52 epidemioloških študij so poročali o povečanem tveganju za raka jajčnikov pri ženskah, ki trenutno uporabljajo HNZ, v primerjavi z ženskami, ki niso nikoli uporabljale HNZ (relativno tveganje 1,43, 95 % IZ 1,31–1,56). Pri ženskah, starih od 50 do 54 let, je 5-letna uporaba HNZ povzročila približno en dodaten primer na 2 000 uporabnic. Pri ženskah, starih od 50 do 54 let, ki ne uporabljajo HNZ, bodo v 5-letnem obdobju diagnosticirali raka jajčnikov pri približno dveh ženskah od 2 000.

Neželeni učinki pri mladostnikih

Na osnovi spontanih poročil in omejenih podatkov iz kliničnih raziskav je pri mladostnikih pričakovan enak profil neželenih učinkov kot pri odraslih.

Neželeni učinki, ki so povezani z estrogenskim-progestagenskim zdravljenjem (glejte tudi poglavje 4.4. in informacije o estrogenskih zdravilih):

• rak na dojki, hiperplazija endometrija, rak endometrija, rak na jajčnikih,

• venski trombembolizem,

• miokardni infarkt, koronarna arterijska bolezen, ishemični infarkt.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

O prevelikem odmerjanju pri človeku so na voljo le omejeni podatki.

Didrogesteron se po peroralnem vnosu dobro prenaša (največji vzet dnevni odmerek pri človeku je bil

do sedaj 360 mg).

Ni posebnega protistrupa in zdravljenje naj bo simptomatsko. To velja tudi za preveliko odmerjanje pri otrocih.