FABRAZYME 35 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za bolezni prebavil in presnove, encimi. Oznaka ATC: A16AB04.

Fabryjeva bolezen

Fabryjeva bolezen je dedna heterogena in multisistemska progresivna bolezen, ki prizadene tako moške kot ženske. Zanjo je značilno pomanjkanje encima α-galaktozidaze. Zmanjšana aktivnost ali odsotnost α-galaktozidaze povzroči prisotnost zvišanih koncentracij GL-3 in z njo povezane topne oblike lizo-GL-3 v plazmi in kopičenje GL-3 v lizosomih številnih vrst celic, vključno z

endotelijskimi in parenhimskimi celicami, kar na koncu privede do življenjsko nevarnih kliničnih poslabšanj, ki so posledica ledvičnih, srčnih ali cerebrovaskularnih zapletov.

Mehanizem delovanja

Temeljno vodilo encimske nadomestne terapije je ponovna vzpostavitev takšne encimske aktivnosti, ki bo zadoščala za očiščenje nakopičenega substrata v tkivih organov in na ta način preprečevala, stabilizirala ali odpravljala progresivno nazadovanje delovanja teh organov, preden pride do nepopravljivih poškodb.

Po intravenskem infundiranju se agalzidaza beta hitro odstrani iz krvnega obtoka, ker jo absorbirajo celice žilnega endotelija in parenhimske celice v svoje lizosome, verjetno prek manoza-6-fosfatnih, manoznih in asialoglikoproteinskih receptorjev.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost in varnost zdravila Fabrazyme je bila ovrednotena z dvema študijama pri otrocih, eno študijo ugotavljanja odmerka, dvema dvojno slepima s placebom nadzorovanima študijama, eno razširjeno študijo odprtega tipa pri moških in ženskih bolnikih ter objavljeno strokovno literaturo.

V študijah za ugotavljanje odmerka so ovrednotili učinke odmerkov 0,3, 1,0 in 3,0 mg/kg enkrat na vsaka 2 tedna in odmerkov 1,0 in 3,0 mg/kg enkrat na vsaka 2 dni. Pri vseh odmerkih so ugotavljali zmanjšanje količine GL-3 v ledvicah, srcu, koži in plazmi. Iz plazme se je GL-3 odstranjeval v odvisnosti od odmerka, vendar pa je bil ta učinek manj konsistenten pri odmerku 0,3 mg/kg. Tudi reakcije, povezane z infuzijo, so bile odvisne od odmerka.

V prvem s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju pri 58 bolnikih s Fabryjevo boleznijo s klasičnim fenotipom (56 moških in 2 ženski), je bilo zdravilo Fabrazyme učinkovito pri odstranjevanju GL-3 iz ledvičnega žilnega endotelija po 20 tednih zdravljenja. Očistek je bil dosežen pri 69 % (20/29) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Fabrazyme, in pri nobenem od tistih, ki so prejemali placebo (p<0,001). Ta izsledek je bil podprt tudi s statistično občutnim zmanjšanjem skupnega števila inkluzij GL-3 v ledvicah, srcu in koži ter v posameznih organih bolnikov, zdravljenih z agalzidazo beta, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo (p<0,001). Trajen očistek GL-3 iz žilnega endotelija ledvic po zdravljenju z agalzidazo beta so nadalje dokazali v razširitvi te študije odprtega tipa. To je bilo doseženo pri 47 od 49 bolnikov (96 %), s podatki, ki so bili na voljo ob koncu 6. meseca, in pri 8 od 8 bolnikov (100 %) s podatki, ki so bili na voljo ob koncu študije (do največ 5 let zdravljenja).

Očistek GL-3 je bil dosežen tudi pri nekaterih drugih vrstah ledvičnih celic. Nivoji plazemskega GL-3 so se z zdravljenjem hitro normalizirali in so ostali normalni tekom 5 let.

Delovanje ledvic, merjeno s hitrostjo glomerularne filtracije in serumskim kreatininom, kot tudi proteinurija, so ostali stabilni pri večini bolnikov. Kljub temu pa je bil učinek zdravljenja z zdravilom Fabrazyme na delovanje ledvic pri nekaterih bolnikih z napredovalo boleznijo ledvic omejen.

Čeprav ni bilo izvedene posebne študije za ocenitev učinka na nevrološke znake in simptome, rezultati kažejo, da po encimskem nadomestnem zdravljenju pri bolnikih lahko pride do zmanjšanja bolečin in izboljšanja kvalitete življenja.

Da bi ugotovili, ali Fabrazyme zmanjšuje stopnjo pogostnosti ledvičnih, srčnih ali cerebrovaskularnih bolezni ali smrti, so opravili še eno dvojno slepo s placebom nadzorovano študijo na 82 bolnikih s Fabryjevo boleznijo s klasičnim fenotipom (72 moških in 10 žensk). Stopnja kliničnih dogodkov je bila precej nižja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Fabrazyme, kot pri bolnikih, zdravljenih s placebom (zmanjšanje tveganja = 53 % populacija namenjena za zdravljenje (p=0,0577); zmanjšanje tveganja = 61 % protokolna populacija (p=0,0341)). Ta rezultat se je ujemal pri ledvičnih, srčnih in cerebrovaskularnih primerih.

V dveh velikih opazovalnih študijah so spremljali bolnike (n = 89 do 105), ki so vzdrževalno prejemali standardni odmerek zdravila Fabrazyme (1,0 mg/kg na vsaka 2 tedna), ali so bili dodeljeni na

prejemanje zmanjšanega odmerka zdravila Fabrazyme (od 0,3 do 0,5 mg/kg na vsaka 2 tedna), ki mu je sledil prehod na agalzidazo alfa (0,2 mg/kg na vsaka 2 tedna), ali so neposredno prešli na agalzidazo alfa (0,2 mg/kg na vsaka 2 tedna). Zaradi opazovalnega, multicentričnega načrta teh študij, izvedenih v dejanski klinični praksi, obstajajo moteči dejavniki, ki vplivajo na interpretacijo rezultatov; med takšnimi so izbira bolnikov in uvrstitev v terapevtske skupine ter parametri, ki so na voljo med centri skozi čas. Ker je Fabryjeva bolezen tako redka, so se študijske populacije v opazovalnih študijah prekrivale, terapevtske skupine v zadevnih študijah pa so majhne. Poleg tega je večina bolnikov s hujšo boleznijo, zlasti moških, ostala na standardnem odmerku zdravila Fabrazyme, prehod med zdravljenji pa je bil pogostejši med bolniki z manj hudo boleznijo in pri ženskah. Primerjave med skupinami je zato treba interpretirati previdno.

V skupini s standardnim odmerkom zdravila Fabrazyme ni bilo značilnih sprememb srčnega ali ledvičnega delovanja, delovanja živčnih organov ali sprememb simptomov Fabryjeve bolezni. Podobno tudi v skupini bolnikov, ki so prejemali zmanjšan odmerek zdravila Fabrazyme, niso opažali značilnih sprememb srčnega ali nevrološkega delovanja. So pa med bolniki, zdravljenimi z manjšim odmerkom, opažali poslabšanje ledvičnih vrednosti, merjeno z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije (eGFR) (p < 0,05). Letno zmanjšanje eGFR se je ublažilo pri bolnikih, ki so prešli nazaj na standardni odmerek zdravila Fabrazyme. Ti rezultati se skladajo z ugotovitvami 10-letnega spremljanja v kanadskem registru Canadian Fabry Disease Initiative Registry.

V opazovalnih študijah so ugotovili zvečanje simptomov, povezanih s Fabryjevo boleznijo (npr. bolečin v prebavilih, driske), pri bolnikih, ki so prejemali zmanjšan odmerek agalzidaze beta.

Tudi v obdobju trženja zdravila so bile pridobljene izkušnje z bolniki, ki so začeli zdravljenje z odmerkom 1 mg/kg vsake dva tedna, nato pa so prejemali zmanjšan odmerek daljše obdobje. Pri nekaterih od teh bolnikov so spontano poročali o povečanju nekaterih od naslednjih simptomov: bolečine, parestezija in driska ter kardiološke, centralnoživčne in ledvične manisfestacije. Ti simptomi so bili podobni naravnemu poteku Fabryjeve bolezni.

Analiza podatkov iz registra Fabreyjeve bolezni je glede pojava prvega hudega kliničnega dogodka pri moških bolnikih, ki so prejemali klasično zdravljenje z zdravilom Fabrazyme in so stalno imeli protitelesa IgG proti agalzidazi beta, pokazala naslednje deleže incidence (95-odstotni interval zaupanja) na 1000 oseb-let: 43,98 (18,99; 86,66) v skupini z nizkim, 48,60 (32,03; 70,70) v skupini s srednjim in 56,07 (30,65; 94,07) v skupini z visokim titrom protiteles. Opažene razlike niso bile statistično značilne.

Pediatrična populacija

V eni pediatrični študiji odprtega tipa je bilo eno leto zdravljenih šestnajst bolnikov (starih od 8 do 16 let; 14 moških, 2 ženski) s Fabryjevo boleznijo z odmerkom 1,0 mg/kg vsaka 2 tedna. Očistek GL-3 v žilnem endoteliju vrhnje plasti kože so dosegli pri vseh bolnikih, ki so GL-3 kopičili v osnovi. Obe bolnici ženskega spola sta kopičili GL-3 v žilnem endoteliju vrhnje plasti kože v osnovi le v majhni meri ali sploh ne, kar pomeni, da so bili zaključki uporabni le za bolnike moškega spola.

V dodatni 5-letni odprti pediatrični študiji so 31 bolnikov moškega spola, starih od 5 do 18 let, randomizirali pred pojavom kliničnih simptomov, ki so zajeli pomembne organe, in so jih zdravili z dvema manjšima odmerkoma agalzidaze beta: 0,5 mg/kg vsaka 2 tedna ali 1,0 mg/kg vsake 4 tedne. Rezultati med terapevtskima skupinama so bili podobni. Ocene GL-3 v endoteliju površinskih kožnih kapilar so se med zdravljenjem zmanjšale na nič ali so ostale nič na vseh časovnih točkah od izhodišča dalje pri 19 od 27 bolnikov, ki so študijo dokončali brez povečanja odmerka. Tako izhodiščno kot 5- letno biopsijo ledvic so opravili v podskupini 6 bolnikov: ocene GL-3 v endoteliju ledvičnih kapilar so se pri vseh zmanjšale na nič, učinki na GL-3 v podocitih pa so bili zelo različni; zmanjšanje so zabeležili pri 3 bolnikih. Deset (10) bolnikov je izpolnilo po protokolu določena merila za povečanje odmerka in dvema (2) so odmerek povečali na priporočeni odmerek 1,0 mg/kg vsaka 2 tedna.

Po intravenski aplikaciji agalzidaze beta pri odraslih v odmerkih 0,3 mg, 1 mg in 3 mg/kg telesne mase so se vrednosti AUC povečale več kot sorazmerno odmerku zaradi zmanjšanja očistka, kar kaže na zasičenje očistka. Razpolovni čas izločanja je bil odvisen od odmerka in je bil od 45 do 100 minut.

Po intravenski aplikaciji agalzidaze beta pri odraslih s trajanjem infundiranja približno 300 minut in pri odmerku 1 mg/kg telesne mase na vsaka 2 tedna so bile srednje vrednosti Cmax plazemske koncentracije od 2.000 do 3.500 ng/ml, medtem ko je bila vrednost AUCinf od 370 do 780 µg min/ml. Vss je bil od 8,3-40,8 l, plazemski očistek od 119-345 ml/min in srednji razpolovni čas izločanja od 80 do 120 minut.

Agalzidaza beta je beljakovina in pričakujemo, da se presnovno razgradi s hidrolizo peptidov, zato ni pričakovati, da bi okvarjeno jetrno delovanje klinično pomembno vplivalo na farmakokinetiko agalzidaze beta. Ledvično izločanje velja za manj pomembno pot izločanja agalzidaze beta.

Pediatrična populacija

Farmakokinetika zdravila Fabrazyme je bila ocenjena v dveh pediatričnih študijah. V eni od teh študij, je bilo 15 pediatričnih bolnikov, starih od 8,5 do 16 let s telesno maso od 27,1 do 64,9 kg, za katere so bili na voljo farmakokinetični podatki, zdravljenih z odmerkom 1,0 mg/kg vsaka 2 tedna. V tej populaciji telesna masa ni imela vpliva na očistek agalzidaze beta. Osnovni CL je bil 77 ml/min z Vss 2,6 l; razpolovni čas je bil 55 min. Po serokonverziji IgG je CL padel na 35 ml/min, Vss je zrastel na 5,4 l, razpolovni čas se je povečal na 240 min. Neto učinek teh sprememb po serokonverziji je bil 2 do 3 krat večji po izpostavljenosti glede na AUC in Cmax. Pri bolnikih s povečano izpostavljenostjo po serokonverziji ni prišlo do nepričakovanih spornih varnostnih vprašanj.

V drugi študiji je analiza zajela 30 pediatričnih bolnikov, starih od 5 do 18 let, za katere so bili na voljo farmakokinetični podatki; ti bolniki so prejemali dva nižja odmerka – 0,5 mg/kg vsaka 2 tedna in 1,0 mg/kg vsake 4 tedne. Povprečni CL je bil pri prvih 4,6 in pri drugih 2,3 ml/min/kg, povprečni Vss pri prvih 0,27 in pri drugih 0,22 l/kg, povprečni eliminacijski razpolovni čas pa pri prvih 88 in pri drugih 107 minut. Po serokonverziji IgG se CL ni opazno spremenil (pri prvih +24 %, pri drugih

+6 %), medtem ko je bil Vss pri prvih 1,8-krat in pri drugih 2,2-krat večji; končni učinek je bilo majhno zmanjšanje Cmax (do -34 % pri prvih in -11 % pri drugih), AUC pa se ni spremenila (-19 % pri prvih in -6 % pri drugih).

Manitol (E421)

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat (E339) dinatrijev fosfat heptahidrat (E339)

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili v isti infuziji.

3 leta.

Rekonstituirana in razredčena raztopina

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, je za shranjevanje med uporabo in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik. Rekonstituirane raztopine ne shranjujte, ampak jo takoj razredčite; le razredčeno raztopino lahko shranjujete do 24 ur pri temperaturi

2 °C–8 °C.

Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C).

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

Fabrazyme 35 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravilo Fabrazyme 35 mg se dobavlja v prozornih 20 ml vialah iz stekla tipa I. Zaporka sestoji iz zamaška iz silikonizirane butilne gume in aluminijastega pokrovčka s plastično odmično kapico.

Velikost pakiranja: 1, 5 in 10 vial na škatlo. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Fabrazyme 5 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravilo Fabrazyme 5 mg se dobavlja v prozornih 5 ml vialah iz stekla tipa I. Zaporka sestoji iz zamaška iz silikonizirane butilne gume in aluminijastega pokrovčka s plastično odmično kapico.

Velikost pakiranja: 1, 5 in 10 vial na škatlo. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Prašek za koncentrat za raztopino za injiciranje je potrebno rekonstituirati z vodo za injekcije, razredčiti z 0,9 % raztopino natrijevega klorida za injiciranje in aplicirati bolniku z intravensko infuzijo. Uporabiti je treba aseptično tehniko.

Število vial, ki jih je treba rekonstituirati, se določi na podlagi telesne mase bolnika. Potrebne viale je treba vzeti iz hladilnika, da se lahko segrejejo na sobno temperaturo (po približno 30 minutah). Vsaka viala zdravila Fabrazyme je namenjena le enkratni uporabi.

Rekonstitucija

Fabrazyme 35 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Vsako vialo zdravila Fabrazyme 35 mg je treba rekonstituirati s 7,2 ml vode za injekcije. Preprečiti je treba močan curek vode za injekcije na prašek in nastajanje pene. To se naredi tako, da se kapljice vode za injekcije dodaja s počasnim spuščanjem po notranjosti viale in ne neposredno na liofiliziat. Vsako vialo se nežno zaziba in nagne. Viale se ne sme obračati, vrteti ali pretresati.

Fabrazyme 5 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Vsako vialo zdravila Fabrazyme 5 mg je treba rekonstituirati z 1,1 ml vode za injekcije. Preprečiti je treba močan curek vode za injekcije na prašek in nastajanje pene. To se naredit tako, da se kapljice vode za injekcije dodaja s počasnim spuščanjem po notranjosti viale in ne neposredno na liofilizat. Vsako vialo se nežno zaziba in nagne. Viale se ne sme obračati, vrteti ali pretresati.

Rekonstituirana raztopina vsebuje 5 mg agalzidaze beta na ml in je videti kot bistra brezbarvna raztopina. pH vrednost rekonstituirane raztopine je približno 7,0. Pred nadaljnjim redčenjem je treba vizualno pregledati rekonstituirano raztopino v vsaki viali, da ugotovite delce in obarvanje. Raztopine naj se ne uporablja, če se v njej opazi tujke ali če je spremenila barvo.

Priporočljivo je, da se viale razredči takoj po rekonstituciji, da se čimbolj zmanjša tvorbo beljakovinskih delcev čez čas.

Redčenje

Fabrazyme 35 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Pred dodajanjem rekonstituirane količine zdravila Fabrazyme, potrebne za bolnikov odmerek, je priporočljivo odstraniti enako količino 0,9 % raztopine natrijevega klorida za injiciranje iz infuzijske vrečke.

Zrak iz infuzijske vrečke je treba odstraniti, da se čimbolj zmanjša medsebojno delovanje zraka/tekočine.

7,0 ml (kar ustreza 35 mg) rekonstituirane raztopine je treba počasi izvleči iz vsake viale do celotne količine, ki je potrebna za bolnikov odmerek. Filtrirnih igel naj se ne uporablja in nastajanje pene je treba preprečiti.

Rekonstituirano raztopino je treba potem počasi vbrizgati neposredno v 0,9 % raztopino natrijevega klorida za injiciranje (ne v preostali zrak) do končne koncentracije med 0,05 mg/ml in 0,7 mg/ml. Na osnovi individualnega odmerka je potrebno določiti celotni volumen 0,9 % raztopine natrijevega klorida za infuzijo (med 50 in 500 ml). Za odmerke, manjše od 35 mg, je treba uporabiti najmanj 50 ml, za odmerke med 35 in 70 mg je treba uporabiti najmanj 100 ml, za odmerke med 70 in 100 mg je treba uporabiti najmanj 250 ml in za odmerke, večje od 100 mg, je treba uporabiti le 500 ml.

Infuzijsko vrečko je treba nežno obrniti ali nalahko gnesti, da se zmeša razredčeno raztopino. Infuzijske vrečke se ne sme tresti ali pretirano pretresati.

Fabrazyme 5 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Pred dodajanjem rekonstituirane količine zdravila Fabrazyme, potrebne za bolnikov odmerek, je priporočljivo odstraniti enako količino 0,9 % raztopine natrijevega klorida za injiciranje iz infuzijske vrečke.

Zrak iz infuzijske vrečke je treba odstraniti, da se čimbolj zmanjša medsebojno delovanje zraka/tekočine.

1,0 ml (kar ustreza 5 mg) rekonstituirane raztopine je treba počasi izvleči iz vsake viale do celotne količine, ki je potrebna za bolnikov odmerek. Filtrirnih igel naj se ne uporablja in nastajanje pene je treba preprečiti.

Rekonstituirano raztopino je treba potem počasi vbrizgati neposredno v 0,9 % raztopino natrijevega klorida za injiciranje (ne v preostali zrak) do končne koncentracije med 0,05 mg/ml in 0,7 mg/ml. Na osnovi individualnega odmerka je potrebno določiti celotni volumen 0,9 % raztopine natrijevega klorida za infuzijo (med 50 in 500 ml). Za odmerke, manjše od 35 mg, je treba uporabiti najmanj 50 ml, za odmerke med 35 in 70 mg je treba uporabiti najmanj 100 ml, za odmerke med 70 in 100 mg je treba uporabiti najmanj 250 ml in za odmerke, večje od 100 mg, je treba uporabiti le 500 ml.

Infuzijsko vrečko je treba nežno obrnit ali nalahko gnesti, da se zmeša razredčeno raztopino. Infuzijske vrečke se ne sme tresti ali pretirano pretresati.

Uporaba

Razredčeno raztopino je priporočljivo dajati skozi 0,2 µm linijski filter, ki veže enostavne beljakovine, da odstranite vse beljakovinske delce, kar ne bo povzročilo nikakršne izgube aktivnosti agalzidaze beta. Začetna hitrost infundiranja ne sme presegati 0,25 mg/min (15 mg/uro).

V primeru reakcij, povezanih z infundiranjem, je mogoče hitrost infundiranja zmanjšati.

Ko enkrat ugotovite, da bolnik dobro prenaša infuzijo, lahko hitrost infundiranja postopoma povečujete od 0,05 do 0,083 mg/min (od 3 do 5 mg/h). V kliničnih preskušanjih pri klasičnih bolnikih so hitrost infundiranja povečevali postopoma, da so dosegli trajanje najmanj 2 uri. To je bilo doseženo po 8 začetnih infuzijah s hitrostjo 0,25 mg/min (15 mg/uro), med katerimi ni bilo nobenih IARs, spremembe hitrosti infundiranja ali prekinitve infundiranja. Dodatno skrajšanje časa infundiranja na 1,5 ure je bilo dovoljeno pri bolnikih brez novih IARs med zadnjimi 10 infundiranji oziroma brez evidentiranih resnih neželenih učinkov med zadnjimi 5 infundiranji. Vsako povečanje hitrosti za 0,083 mg/min (~5 mg/uro) so ohranili za 3 zaporedna infundiranja, med katerimi ni bilo nobene nove IARs, spremembe hitrosti infundiranja ali prekinitve infundiranja, preden so izvedli nadaljnja povečanja hitrosti.

Za bolnike s telesno maso < 30 kg mora največja hitrost infundiranja ostati 0,25 mg/min (15 mg/uro). Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.