ANORO ELLIPTA 55 mikrogramov/22 mikrogramov prašek za inhaliranje, odmerjeni
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
vilanterol 22 µg / 1 prašek
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - ANORO 55 mikrogramov/22 mikrogramov
Zdravilo ANORO ELLIPTA je indicirano za vzdrževalno bronhodilatacijsko zdravljenje za olajšanje simptomov pri odraslih bolnikih s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB).
Odmerjanje
Priporočeni in največji odmerek je ena inhalacija enkrat na dan.
Zdravilo ANORO ELLIPTA je treba uporabljati vsak dan ob istem času, za ohranjanje bronhodilatacije. Če je bolnik pozabil vzeti odmerek, mora naslednji odmerek inhalirati naslednji dan ob običajnem času.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Pri bolnikih, starih 65 let ali več, odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Bolnikom z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Uporaba zdravila ANORO ELLIPTA ni raziskana pri bolnikih s hudo okvaro jeter, zato ga je pri takšnih bolnikih treba uporabljati previdno (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Zdravilo ANORO ELLIPTA za indikacijo KOPB v pediatrični populaciji (mlajši od 18 let) nima relevantne uporabe.
Način uporabe
Samo za inhalacijsko uporabo.
Naslednja navodila za uporabo inhalatorja s 30 odmerki (30-dnevna zaloga) veljajo tudi za inhalator s 7 odmerki (7-dnevna zaloga).
Inhalator Ellipta vsebuje odmerjene odmerke in je pripravljen za uporabo.
Inhalator je pakiran v embalaži, ki vsebuje vrečko s sušilom za zmanjšanje vlažnosti. Vrečko s sušilom je treba zavreči in se je ne sme odpreti, zaužiti ali vdihniti. Bolniku je treba naročiti, naj ne odpira embalaže, dokler ni pripravljen na inhalacijo odmerka.
Ko se inhalator prvič vzame iz embalaže, je v položaju "zaprto". V predvideni prostor na nalepki inhalatorja je potrebno vpisati datum "Zavrzite do". Datum "Zavrzite do" je 6 tednov od datuma odprtja embalaže. Po tem datumu se inhalatorja ne sme več uporabljati. Embalažo se lahko po prvem odprtju zavrže.
Če pokrovček inhalatorja odprete in zaprete, ne da bi vdihnili zdravilo, bo odmerek izgubljen. Izgubljeni odmerek bo varno shranjen v inhalatorju, vendar vam ne bo več na voljo za vdihanje.
Ne more se zgoditi, da bi pri eni inhalaciji pomotoma vzeli dodatno količino zdravila ali dvojen odmerek.
Navodila za uporabo:
-
Pripravite odmerek
Odprite pokrovček, ko ste pripravljeni, da vdihnete odmerek. Inhalatorja ne smete stresati. Potisnite pokrovček dol, dokler se ne zasliši "klik". Zdravilo je zdaj pripravljeno za inhaliranje.
Števec odmerkov za potrditev odšteva navzdol po 1. Če se število na števcu odmerkov ne zmanjša, ko se zasliši "klik", inhalator ne bo oddal odmerka; vrnite ga farmacevtu in se z njim posvetujte.
-
Kako inhalirati zdravilo
Inhalator držite odmaknjen od ust in izdihnite, kolikor je mogoče, ne da bi bilo neprijetno. Ne izdihavajte v inhalator.
Ustnik namestite med ustnici in ju nato trdno stisnite okrog njega. Med uporabo ne smete s prsti prekriti rež za zrak.
- Vdihnite z enim dolgim, enakomernim, globokim vdihom. Zadržite ta dih, kolikor je mogoče dolgo (vsaj 3 do 4 sekunde).
- Vzemite inhalator iz ust.
- Počasi in previdno izdihnite.
Zdravila morda ne boste ne okusili ne občutili, tudi če inhalator uporabljate pravilno.
Ustnik inhalatorja lahko očistite s suho krpico, preden zaprete pokrovček.
-
Zaprite inhalator
Potisnite pokrovček navzgor, kolikor daleč gre, da boste pokrili ustnik.
Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Astma
To zdravilo se ne sme uporabljati pri bolnikih z astmo, ker ta kombinacija pri tej populaciji bolnikov ni raziskana.
Paradoksni bronhospazem
Uporaba kombinacije umeklidinij/vilanterol lahko povzroči paradoksni bronhospazem, ki je lahko smrtno nevaren. Če se pojavi paradoksni bronhospazem, je treba zdravljenje takoj prekiniti in po potrebi uvesti drugo zdravljenje.
Ni za akutno uporabo
Kombinacija umeklidinij/vilanterol ni indicirana za zdravljenje akutnih epizod bronhospazma. Poslabšanje bolezni
Povečevanje uporabe kratkodelujočih bronhodilatatorjev za olajšanje simptomov kaže na slabšanje urejenosti bolezni. Če se stanje KOPB med zdravljenjem s kombinacijo umeklidinij/vilanterol poslabša, je treba znova oceniti tako bolnika kot shemo zdravljenja KOPB.
Učinki na srce in ožilje
Po uporabi antagonistov muskarinskih receptorjev in simpatikomimetikov, vključno s kombinacijo umeklidinij/vilanterol, se lahko pojavijo učinki na srce in ožilje, npr. motnje srčnega ritma, kakršni sta atrijska fibrilacija in tahikardija (glejte poglavje 4.8). Bolniki s klinično pomembnimi neurejenimi kardiovaskularnimi boleznimi niso bili vključeni v klinične študije. Zato je treba kombinacijo umeklidinij/vilanterol pri bolnikih s hudo kardiovaskularno boleznijo uporabljati previdno.
Antimuskarinsko delovanje
Zaradi antimuskarinskega delovanja je treba kombinacijo umeklidinij/vilanterol pri bolnikih z retenco urina ali glavkomom z ozkim zakotjem uporabljati previdno.
Hipokaliemija
Agonisti adrenergičnih receptorjev beta2 lahko nekaterim bolnikom povzročijo precejšnjo hipokaliemijo, ki lahko izzove neželene kardiovaskularne učinke. Znižanje kalija v serumu je po navadi prehodno in ne zahteva dodajanja.
V kliničnih študijah kombinacije umeklidinij/vilanterol v priporočenih terapevtskih odmerkih niso opazili klinično pomembnih učinkov hipokaliemije. Previdnost je potrebna, če je kombinacija umeklidinij/vilanterol uporabljena z drugimi zdravili, ki tudi lahko povzročijo hipokaliemijo (glejte poglavje 4.5).
Hiperglikemija
Agonisti adrenergičnih receptorjev beta2 lahko pri nekaterih bolnikih povzročijo prehodno hiperglikemijo.
V kliničnih študijah kombinacije umeklidinij/vilanterol v priporočenih terapevtskih odmerkih niso opazili klinično pomembnih učinkov na koncentracijo glukoze v plazmi. Po uvedbi zdravljenja s kombinacijo umeklidinij/vilanterol je treba sladkornim bolnikom natančneje kontrolirati glukozo v plazmi.
Sočasne bolezni
Kombinacijo umeklidinij/vilanterol je potrebno previdno uporabljati pri bolnikih s konvulzivnimi motnjami ali tirotoksikozo ter pri bolnikih, ki so neobičajno odzivni na agoniste adrenergičnih receptorjev beta2.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo uporabljati tega zdravila.
Klinično pomembne interakcije, ki jih posreduje umeklidinij/vilanterol v kliničnih odmerkih, se štejejo za malo verjetne zaradi nizkih koncentracij v plazmi, doseženih po inhalacijskem odmerjanju.
Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta
Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta2 lahko oslabijo ali antagonizirajo učinek agonistov adrenergičnih receptorjev beta2, kakršen je vilanterol. Sočasni uporabi z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta (tako neselektivnih kot selektivnih) se je treba izogibati, razen če obstajajo nujni razlogi za njihovo uporabo.
Presnovne interakcije in interakcije na podlagi transporterjev
Vilanterol je substrat citokroma P450 3A4 (CYP3A4). Sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ketokonazola, klaritromicina, itrakonazola, ritonavirja, telitromicina) lahko zavre presnovo vilanterola in poveča sistemsko izpostavljenost temu zdravilu. Sočasna uporaba s 400 mg ketokonazola je pri zdravih prostovoljcih povečala povprečno AUC(0-t) vilanterola za 65 % in njegovo Cmax za 22 %. Večje izpostavljenosti vilanterolu ni spremljalo povečanje z agonistom adrenergičnih receptorjev beta povezanih sistemskih učinkov na srčno frekvenco, raven kalija v krvi ali interval QT (korigiran po Fridericijevi metodi). V primeru sočasne uporabe kombinacije umeklidinij/vilanterol in ketokonazola ali drugih znanih močnih zaviralcev CYP3A4 je priporočljiva previdnost. Obstaja namreč možnost za večjo sistemsko izpostavljenost vilanterolu, to pa lahko poveča možnost neželenih učinkov. Verapamil, zmerni zaviralec CYP3A4, ni pomembno vplival na farmakokinetiko vilanterola.
Umeklidinij je substrat citokroma P450 2D6 (CYP2D6). Farmakokinetiko umeklidinija v stanju dinamičnega ravnovesja so ocenili pri zdravih prostovoljcih s pomanjkanjem CYP2D6 (slabi metabolizatorji). Pri 8-krat večjem odmerku niso opazili vpliva na AUC ali Cmax umeklidinija. Pri 16-krat večjem odmerku se je AUC umeklidinija povečala za približno 1,3-krat, vpliva na Cmax pa ni bilo. Glede na velikost teh sprememb ni pričakovati klinično pomembnih medsebojnih delovanj, če je kombinacija umeklidinij/vilanterol uporabljena sočasno z zaviralci CYP2D6 ali pri bolnikih z genetskim pomanjkanjem aktivnosti CYP2D6 (slabi metabolizatorji).
Umeklidinij in vilanterol sta substrata P-glikoproteinskega transporterja (P-gp). Vpliv verapamila, zmernega zaviralca P-gp, v odmerku 240 mg enkrat na dan, na farmakokinetiko umeklidinija in vilanterola v stanju dinamičnega ravnovesja so ocenili pri zdravih prostovoljcih. Verapamil ni vplival na Cmax umeklidinija ali vilanterola. Opazili so približno 1,4-kratno povečanje AUC umeklidinija in nobenega vpliva na AUC vilanterola. Glede na velikost teh sprememb ni pričakovati klinično pomembnih medsebojnih delovanj zdravil, če je kombinacija umeklidinij/vilanterol uporabljena sočasno z zaviralci P-gp.
Druga antimuskarinska zdravila in simpatikomimetiki
Sočasne uporabe kombinacije umeklidinij/vilanterol in drugih dolgodelujočih muskarinskih antagonistov, dolgodelujočih agonistov adrenergičnih receptorjev beta2 ali zdravil, ki vsebujejo katero od teh učinkovin,
niso preučevali in zato te uporabe ne priporočajo, ker lahko poveča znane neželene učinke inhalacijskih muskarinskih antagonistov ali agonistov adrenergičnih receptorjev beta2 (glejte poglavji 4.4 in 4.9).
Hipokaliemija
Sočasno hipokaliemično zdravljenje z metilksantinskimi derivati, steroidi ali diuretiki, ki ne ohranjajo kalija, lahko stopnjuje možni hipokaliemični učinek agonistov adrenergičnih receptorjev beta2, zato je pri uporabi potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Druga zdravila za KOPB
Čeprav še ni bilo uradnih študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili in vivo, so kombinacijo umeklidinij/vilanterol za inhaliranje že uporabljali sočasno z drugimi zdravili za KOPB, vključno s kratkodelujoči simpatomimetični bronhodilatatorji in inhalacijski kortikosteroidi, vendar kliničnih dokazov za medsebojno delovanje z drugimi zdravili ni.
Nosečnost
O uporabi kombinacije umeklidinij/vilanterol pri nosečnicah ni podatkov. Študije na živalih so po uporabi vilanterola pokazale toksične učinke na sposobnost razmnoževanja pri izpostavljenostih, ki niso klinično pomembne (glejte poglavje 5.3).
Kombinacijo umeklidinij /vilanterol se sme med nosečnostjo uporabljati le, če je pričakovana korist za mater večja od možnega tveganja za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se umeklidinij ali vilanterol pri človeku izloča v materino mleko. Vendar pa se pri človeku v materinem mleku pojavijo drugi agonisti adrenergičnih receptorjev beta2. Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja s kombinacijo umeklidinij/vilanterol, upoštevajoč koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.
Plodnost
Podatkov o vplivu kombinacije umeklidinij/vilanterol na plodnost pri človeku ni. Študije na živalih ne kažejo, da bi umeklidinij ali vilanterol vplivala na plodnost.
Kombinacija umeklidinij/vilanterol nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnih značilnosti
Najpogosteje poročan neželeni učinek je nazofaringitis (9 %). Seznam neželenih učinkov v preglednici
Varnostne značilnosti zdravila ANORO ELLIPTA temeljijo na izkušnjah z varnostjo kombinacije umeklidinij/vilanterol in s posameznima sestavinama iz programa kliničnega razvoja, ki je zajel 6 855 bolnikov s KOPB, in iz spontanega poročanja. Program kliničnega razvoja je vključeval 2 354 bolnikov, ki so dobivali kombinacijo umeklidinij/vilanterol enkrat dnevno v kliničnih študijah III. faze, ki so trajale 24 tednov ali več; od teh je 1 296 bolnikov dobivalo priporočeni odmerek 55/22 mikrogramov v 24-tedenskih
študijah, 832 bolnikov je dobivalo višji odmerek 113/22 mikrogramov v 24-tedenskih študijah, 226 bolnikov pa je dobivalo 113/22 mikrogramov v eni 12-mesečni študiji.
Pogostnosti, pripisane neželenim učinkom, navedenim v spodnji preglednici, vključujejo grobe incidenčne stopnje, ugotovljene z združitvijo podatkov petih 24-tedenskih študij in 12-mesečne študije varnosti.
Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti
(≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1 000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Organski sistem | Neželeni učinki | Pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba sečil sinuzitis nazofaringitisvnetje žrela (faringitis)okužba zgornjih dihal | pogosti pogosti pogosti pogostipogosti |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostne reakcije, ki vključujejo: izpuščajanafilaksa, angioedem in urtikarija | občasni redki |
| Bolezni živčevja | glavobol tremor disgevzijaomotica | pogosti občasni občasnineznana pogostnost |
| Očesne bolezni | zamegljen vid glavkompovišan intraokularni tlakbolečina v očeh | redki redki redkiredki |
| Srčne bolezni | atrijska fibrilacija supraventrikularna tahikardija idioventrikularni ritem tahikardijasupraventrikularne ekstrasistolepalpitacije | občasni občasni občasni občasni občasniobčasni |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kašeljorofaringealna bolečina disfonijaparadoksni bronhospazem | pogosti pogosti občasniredki |
| Bolezni prebavil | zaprtostsuhost ust | pogostipogosti |
| Bolezni mišično-skeletnegasistema in vezivnega tkiva | mišični krči | občasni |
| Bolezni sečil | zastoj urina dizurijaobstrukcija iztočnega dela sečnega mehurja | redki redkiredki |
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva,
da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V*.
Preveliko odmerjanje kombinacije umeklidinij/vilanterol bo verjetno povzročilo znake in simptome, ki so posledica delovanja vsake od obeh sestavin in so skladni z znanimi neželenimi učinki inhalacijskih muskarinskih antagonistov (npr. suhost ust, motnje akomodacije vida in tahikardija) ter s prevelikim odmerjanjem drugih agonistov adrenergičnih receptorjev beta2 (npr. aritmije, tremor, glavobol, palpitacije, slabost, hiperglikemija in hipokaliemija).
V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika zdraviti podporno in ga po potrebi ustrezno spremljati.
Farmakološke lastnosti - ANORO 55 mikrogramov/22 mikrogramov
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, adrenergiki v kombinaciji z antiholinergiki, vključno s kortikosteroidi v trojnih kombinacijah, oznaka ATC: R03AL03
Mehanizem delovanja
Umeklidinij/vilanterol je kombinacija inhalacijskega dolgodelujočega antagonista muskarinskih receptorjev in dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta2 (LAMA/LABA). Po peroralni inhalaciji obe sestavini delujeta lokalno na dihala in po ločenih mehanizmih povzročita bronhodilatacijo.
Umeklidinij
Umeklidinij je dolgodelujoč antagonist muskarinskih receptorjev (imenovani tudi antiholinergiki). Je derivat kvinuklidina, ki deluje na številnih podtipih muskarinskih receptorjev. Umeklidinij deluje bronhodilatacijsko s kompetitivnim zavrtjem vezave acetilholina na muskarinske receptorje gladkih mišic v dihalih. Na podtipu M3 človeških muskarinskih receptorjev in vitro je njegovo delovanje počasi reverzibilno, in vivo pa je dolgotrajno, če je v predkliničnih modelih uporabljen neposredno na pljučih.
Vilanterol
Vilanterol je selektiven, dolgodelujoč agonist adrenergičnih receptorjev beta2 (LABA - long-acting, beta2- adrenergic receptor agonist).
Farmakološke učinke adrenergičnih receptorjev beta2, vključno z vilanterolom, je mogoče vsaj deloma pripisati stimulaciji znotrajcelične adenilat-ciklaze. Adenilat-ciklaza je encim, ki katalizira pretvorbo adenozin trifosfata (ATP) v ciklični 3', 5'-adenozin monofosfat (ciklični AMP). Zvišanje ravni cikličnega AMP povzroči sprostitev bronhialnih gladkih mišic in zavre sproščanje mediatorjev takojšnje preobčutljivosti iz celic, predvsem iz mastocitov.
Farmakodinamični učinki
Šestmesečne študije III. faze so pokazale, da kombinacija umeklidinij/vilanterol v primerjavi s placebom klinično pomembno izboljša pljučno funkcijo (merjeno s forsiranim ekspiracijskim volumnom v 1. sekundi [FEV1]) za 24 ur po uporabi enkrat na dan. Izboljšanje je bilo opazno že 15 minut po uporabi prvega odmerka (izboljšanje v primerjavi s placebom za 112 ml (p < 0,001). Po 24 tednih je bilo povprečno največje izboljšanje FEV1 v prvih 6 urah po uporabi odmerka v primerjavi s placebom za 224 ml
(p < 0.001). Znakov postopnega zmanjšanja učinkovitosti (tahifilaksije) zdravila ANORO ELLIPTA ni bilo.
Srčna elektrofiziologija
V tej študiji je bil uporabljen postopek statističnega testiranja z zniževanjem in ta primerjava je bila pod primerjavo, ki ni dosegla statistične značilnosti. Zato ni mogoče sklepati o statistični značilnosti te primerjave.
Vpliv kombinacije umeklidinij/vilanterol na interval QT so ocenili v študiji QT, kontrolirani s placebom in zdravilno učinkovino (moksifloksacin); v tej študiji so 103 zdravi prostovoljci enkrat na dan 10 dni dobivali kombinacijo umeklidinij/vilanterol 133/22 mikrogramov ali 500/100 mikrogramov (odmerjeni odmerek z umeklidinijem v osemkratnem in z vilanterolom v štirikratnem priporočenem odmerku). Največjo povprečno razliko v podaljšanju intervala QT (korigiranega po Fridericijevi metodi QTcF) od placeba po izhodiščni korekciji, ki je bila 4,3 (90 % IZ = 2,2 do 6,4) milisekund, so opazili 10 minut po uporabi kombinacije umeklidinij/vilanterol v odmerkih 113/22 mikrogramov in 8,2 (90 % IZ = 6,2 do 10,2) milisekund 30 minut po uporabi kombinacije umeklidinij/vilanterol v odmerkih 500/100 mikrogramov. Pri uporabi kombinacije umeklidinij/vilanterol v odmerku 113/22 mikrogramov tako podaljšanje intervala QT ni imelo klinično pomembnih proaritmičnih učinkov.
Opazovali so tudi povečanje hitrosti srčnega utripa glede na odmerek. Največja povprečna razlika v hitrosti srčnega utripa od placeba po izhodiščni korekciji je bila 8,4 (90 % IZ = 7,0 do 9,8) utripov na minuto oziroma 20,3 (90 % IZ = 18,9 do 21,7) utripov na minuto, 10 minut po uporabi kombinacije umeklidinij/vilanterol v odmerku 113/22 mikrogramov oziroma 500/100 mikrogramov.
Poleg tega niso opazili klinično pomembnih vplivov na srčni ritem s 24-urno holtersko monitorizacijo pri 53 bolnikih s KOPB, zdravljenih s kombinacijo umeklidinij/vilanterol 55/22 mikrogramov enkrat na dan v eni 6-mesečni študiji; prav tako jih niso opazili pri dodatnih 55 bolnikih, ki so prejemali kombinacijo
umeklidinij/vilanterol 113/22 mikrogramov enkrat na dan v drugi 6-mesečni študiji, in pri 226 bolnikih, ki so dobivali 113/22 mikrogramov enkrat na dan v 12-mesečni študiji.
Klinična učinkovitost in varnost
Klinično učinkovitost kombinacije umeklidinij/vilanterol enkrat na dan so ocenili v osmih kliničnih študijah
III. faze pri 6835 odraslih bolnikih s klinično diagnozo KOPB; 5618 bolnikov je bilo vključenih v pet 6- mesečnih študij (dve kontrolirani s placebom in tri z aktivno primerjalno učinkovino [tiotropij]), 655 bolnikov v dve 3-mesečni študiji obremenitvene zmogljivosti/pljučne funkcije, 562 bolnikov v 12-mesečno podporno študijo.
Vpliv na pljučno funkcijo
Zdravilo ANORO ELLIPTA je izboljšalo pljučno funkcijo (opredeljeno kot spremembo najnižjega FEV1 od izhodišča) v več kliničnih študijah. V eni 6-mesečni študiji III. faze je zdravilo ANORO ELLIPTA v primerjavi s placebom in vsako od obeh sestavin v monoterapiji po 24 tednih statistično značilno izboljšalo najnižji FEV1 (primarni opazovani dogodek). Poleg tega je zdravilo ANORO ELLIPTA v primerjavi s tiotropijem klinično pomembno in statistično značilno izboljšalo najnižji FEV1 v dveh od treh 6-mesečnih študij z aktivno primerjalno učinkovino, v tretji od teh študij pa je doseglo številsko večje izboljšanje kot tiotropij (glejte preglednico 1). Bronhodilatacijski učinek se s časom ni zmanjševal.
Izidi glede na simptome
Težko dihanje:
Zdravilo ANORO ELLIPTA je v primerjavi s placebom statistično značilno in klinično pomembno izboljšalo težko dihanje, ocenjeno s povečanjem fokalnega seštevka TDI po 24 tednih (ključni sekundarni opazovani dogodek) (glejte preglednico 1). Izboljšanje fokalnega seštevka TDI v primerjavi z vsako od sestavin v monoterapiji in v primerjavi s tiotropijem ni bilo statistično značilno (glejte preglednico 1).
Delež bolnikov, ki so se odzvali z vsaj minimalno klinično pomembno razliko (MCID) 1 enoto fokalnega seštevka TDI po 24 tednih, je bil večji pri zdravljenju z zdravilom ANORO ELLIPTA (58 %) kot pri dajanju placeba (41 %) ali vsake od obeh sestavin v monoterapiji (53 % za umeklidinij in 51 % za vilanterol).
Z zdravjem povezana kakovost življenja:
Zdravilo ANORO ELLIPTA je izboljšalo tudi kakovost življenja povezano z zdravjem, merjeno z vprašalnikom SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire). To se je pokazalo z znižanjem celotnega seštevka SGRQ po 24 tednih v primerjavi s placebom in vsako od sestavin v monoterapiji (glejte preglednico 1). Zdravilo ANORO ELLIPTA je v primerjavi s tiotropijem statistično značilno zmanjšalo celotni seštevek SGRQ v eni od treh študij z aktivno primerjalno učinkovino (glejte preglednico 1).
Po 24 tednih zdravljenja je bil delež bolnikov, ki so dosegli vsaj MCID v seštevku SGRQ (opredeljen kot zmanjšanje za 4 enote od izhodišča), pri zdravilu ANORO ELLIPTA večji (49 %) v primerjavi s placebom (34 %) in monoterapijami (44 % – umeklidinij in 48 % – vilanterol). V eni študiji z aktivno primerjalno učinkovino se je s klinično pomembnim izboljšanjem seštevka SGRQ 24. teden odzval večji delež prejemnikov zdravila ANORO ELLIPTA (53 %) kot prejemnikov tiotropija (46 %). V drugih dveh študijah z aktivno primerjalno učinkovino je podoben delež bolnikov dosegel vsaj MCID z zdravilom ANORO ELLIPTA kot s tiotropijem: 49 % oz. 54 % z zdravilom ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramov in 52 % oz. 55 % s tiotropijem.
Uporaba rešilnega zdravila
Zdravilo ANORO ELLIPTA je zmanjšalo uporabo rešilnega zdravila s salbutamolom tekom 1.-24. tedna v primerjavi s placebom in umeklidinijem (glejte preglednico 1) ter je doseglo zvišanje deleža dni glede na izhodišče, ko ni bilo treba uporabiti rešilnega zdravila (v povprečju 11,1 %) v primerjavi z znižanjem deleža glede na izhodišče pri placebu (v povprečju 0,9 %).
V treh 6-mesečnih študijah kontroliranih z aktivno primerjalno učinkovino je zdravilo ANORO ELLIPTA zmanjšalo uporabo rešilnega zdravila s salbutamolom v primerjavi s tiotropijem; v dveh od teh treh študij je bilo zmanjšanje statistično značilno (glejte preglednico 1). Zdravilo ANORO ELLIPTA je v vseh treh študijah doseglo tudi večje zvišanje deleža dni glede na izhodišče, ko rešilno zdravilo ni bilo potrebno (povprečje v razponu od 17,6 % do 21,5 %), v primerjavi s tiotropijem (povprečje v razponu od 11,7 % do 13,4 %).
Preglednica 1. Delovanje pljuč ter simptomatski izidi in izidi glede zdravstvene kakovosti življenja v
24. tednu
| Primerjava zdravil in ANORO ELLIPTA55/22 µg | Razlika zdravljenj1 (95% interval zaupanja, p-vrednost) | |||
| Najnižji FEV1 (ml) | TDIFokalni seštevek | SGRQCelotni seštevek | Uporaba rešilnega zdravila3 | |
| ANORO ELLIPTA (N = 413)v prim. splacebom (N = 280) | 167(128, 207)< 0,001 | 1,2(0,7; 1,7)<0,001 | -5,51(-7,88; -3,13)<0.001 | -0,8(-1,3; -0,3) 0,001* |
| ANORO ELLIPTA (N = 413)v prim. s55 µg umeklidinija(N = 418) | 52(17, 87)0,004 | 0,3(-0,2; 0,7)0,244 | -0,82(-2,90; 1,27)0,441 | -0,6(-1,0; -0,1) 0,014* |
| ANORO ELLIPTA (N = 413)v prim. z22 µg vilanterola(N = 421) | 95(60, 130)< 0,001 | 0,4(-0,1; 0,8)0,117 | -0,32(-2,41; 1,78)0,767 | 0,1(-0,3; 0,5)0,675 |
| ANORO ELLIPTA (N = 454)v prim. z18 µg tiotropija(N = 451)(študija ZEP117115) | 112(81, 144)< 0,001 | n/o | -2,10(-3,61; -0,59)0,006 | -0.5(-0,7; -0,2)<0,001 |
| ANORO ELLIPTA (N = 207)v prim. z18 µg tiotropija(N = 203)(študija DB2113360) | 90(39, 141)< 0,001 | 0,12(-0,4; 0,5)0,817 | 0,75(-2,12; 3,63)0.607 | -0.7(-1,2; -0,1)0,022 |
| ANORO ELLIPTA (N = 217)v prim. s18 µg tiotropija(N = 215)(študija DB2113374) | 60(10, 109) 0,018* | -0,17(-2,85; 2,52)0,904 | -0,6(-1,2; 0,0)0,069 | |
N = število v populaciji z-namenom-zdravljenja µg = mikrogrami
n/o = ni ocenjeno
-
Povprečje po metodi najmanjših kvadratov
-
Združeni podatki študije DB2113360 in študije DB2113374
-
Razlika v povprečnem številu vpihov na dan od 1. do 24. tedna
Višji odmerek kombinacije umeklidinij/vilanterol (113/22 mikrogramov) so prav tako preučili v 24-tedenski klinični študiji, kontrolirani s placebom, in v dveh od treh 24-tedenskih študij, kontroliranih z zdravilno učinkovino. Rezultati so bili podobni rezultatom z odmerkom v zdravilu ANORO ELLIPTA in dodatno potrjujejo učinkovitost zdravila ANORO ELLIPTA.
Poslabšanja KOPB
V 24-tedenski s placebom kontrolirani študiji pri bolnikih s simptomatsko KOPB je zdravilo ANORO ELLIPTA v primerjavi s placebom zmanjšalo tveganje za zmerno/hudo poslabšanje KOPB za 50 % (na podlagi analize časa do prvega poslabšanja: Razmerje ogroženosti (ROg) 0,5; 95 % IZ: 0,3; 0,8, p=0.004*); za 20 % v primerjavi z umeklidinijem (ROg 0,8; 95 % IZ: 0,5; 1,3, p = 0,391) in za 30 % v primerjavi z vilanterolom (ROg 0,7; 95 % IZ: 0,4; 1,1, p = 0,121). V treh študijah z aktivno primerjalno učinkovino pri bolnikih s simptomatsko KOPB se je tveganje za zmerno/hudo poslabšanje KOPB v primerjavi s tiotropijem v eni študiji zmanjšalo za 50 % (ROg 0,5; 95 % IZ: 0,3; 1,0, p = 0,044). V drugih dveh študijah pa se je tveganje za zmerno/hudo poslabšanje KOPB povečalo za 20 % oziroma 90 % (ROg 1,2; 95 % IZ: 0,5; 2,6, p
= 0,709 in ROg 1,9; 95 % IZ: 1,0; 3,6, p = 0,062). Te študije niso bile posebej načrtovane za oceno učinka zdravljenja na poslabšanja KOPB in v primeru poslabšanja so bolnike umaknili iz študije.
Dodatne študije učinkovitosti
V randomizirani, dvojno slepi 52-tedenski študiji (CTT116855, IMPACT), ki je zajela 10 355 odraslih bolnikov s simptomatsko KOPB in anamnezo 1 ali več zmernih/hudih poslabšanj v predhodnih 12 mesecih, so bolnike randomizirali (1:2:2) tako, da so prejemali umeklidinij/vilanterol (UMEC/VI
55/22 mikrogramov), flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogramov) ali flutikazonfuroat/vilanterol (FF/VI 92/22 mikrogramov) enkrat na dan v enem inhalatorju. Primarni opazovani dogodek je bil letni delež zmernih in hudih poslabšanj med zdravljenjem pri bolnikih, zdravljenih s FF/UMEC/VI v primerjavi s FF/VI oziroma UMEC/VI. Povprečni letni delež poslabšanj je bil 0,91; 1,07 oziroma 1,21 za FF/UMEC/VI, FF/VI oziroma UMEC/VI.
Primerjava FF/UMEC/VI s FF/VI oziroma UMEC/VI je pokazala statistično značilno 14,8-odstotno zmanjšanje tveganja za zmerno/hudo poslabšanje (na podlagi analize časa do prvega poslabšanja) (razmerje ogroženosti 0,85; 95 % IZ: 0.80; 0,91, p<0,001) oziroma 16,0-odstotno zmanjšanje tveganja za zmerno/hudo poslabšanje (na podlagi analize časa do prvega poslabšanja) (razmerje ogroženosti 0,84; 95 % IZ: 0,78, 0,91, p<0,001).
Obremenitvena vzdržljivost in pljučni volumen
Zdravilo ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramov je v primerjavi s placebom v eni študiji (ne pa tudi v drugi) izboljšalo čas obremenitvene vzdržljivosti ocenjene z vzdržljivostnim krožnim testom hoje (ESWT – endurance shuttle walk test), v obeh študijah pa je v primerjavi s placebom izboljšalo mere pljučnega volumna pri odraslih bolnikih s KOPB in hiperinflacijo (funkcionalna rezidualna kapaciteta [FRC] > 120 %). V prvi študiji je zdravilo ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramov v primerjavi s placebom po 12 tednih statistično značilno in klinično pomembno izboljšalo (na podlagi minimalne klinično pomembne razlike [MCID – minimal clinically important difference] med 45 in 85 sekund) čas obremenitvene vzdržljivosti (EET – exercise endurance time), dosežen 3 ure po uporabi (69,4 sekunde [p = 0,003]). Izboljšanje EET v primerjavi s placebom je bilo opazno že drugi dan in se je ohranilo 6. in 12. teden. V drugi študiji je bila razlika EET med zdravilom ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramov in placebom 21,9 sekunde (p = 0,234) v
12. tednu.
Zdravilo ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramov je v prvi študiji v primerjavi s placebom po 12 tednih tudi statistično značilno izboljšalo spremembo od izhodišča v merah pljučnega volumna pri najnižji koncentraciji in 3 ure po odmerku (inspiratorna kapaciteta: 237 ml oziroma 316 ml, rezidualni volumen: -466 ml oziroma - 643 ml in funkcionalna rezidualna kapaciteta: -351 ml oziroma -522 ml, vse p < 0,001). V drugi študiji je zdravilo ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramov v primerjavi s placebom po 12 tednih izboljšalo spremembo od izhodišča v merah pljučnega volumna pri najnižji koncentraciji 3 ure po odmerku
V tej študiji je bil uporabljen postopek statističnega testiranja z zniževanjem in ta primerjava je bila pod primerjavo, ki ni dosegla statistične značilnosti. Zato ni mogoče sklepati o statistični značilnosti te primerjave.
(inspiratorna kapaciteta: 198 ml oziroma 238 ml, rezidualni volumen: -259 ml oziroma -351 ml in funkcionalna rezidualna kapaciteta: -238 ml oziroma -302 ml, vse p < 0,001).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom ANORO ELLIPTA za vse podskupine pediatrične populacije pri KOPB (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Če sta bila umeklidinij in vilanterol uporabljena skupaj v inhalaciji, je bila farmakokinetika vsakega od njiju podobna, kot če sta bila uporabljena vsak posamezno. Kar zadeva farmakokinetiko, je torej mogoče vsako od obeh sestavin obravnavati posebej.
Absorpcija
Umeklidinij
Pri zdravih prostovoljcih je bila Cmax po inhaliranju umeklidinijevega bromida dosežena v 5 do 15 minutah. Absolutna biološka uporabnost inhaliranega umeklidinijevega bromida je bila v povprečju 13 % odmerka; prispevek peroralne absorpcije je bil zanemarljiv. Po večkratnem odmerjanju inhaliranega umeklidinija je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 7 do 10 dneh; kopičenje je bilo od 1,5- do 1,8-kratno.
Vilanterol
Pri zdravih prostovoljcih je bila Cmax po inhaliranju vilanterola dosežena v 5 do 15 minutah. Absolutna biološka uporabnost inhaliranega vilanterola je bila 27 %; prispevek peroralne absorpcije je bil zanemarljiv. Po večkratnem odmerjanju inhaliranega vilanterola je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 6 dneh; kopičenje je bilo do 2,4-kratno.
Porazdelitev
Umeklidinij
Povprečni volumen porazdelitve po intravenski uporabi je bil pri zdravih prostovoljcih 86 litrov. Vezava na plazemske beljakovine v človeški plazmi in vitro je bila v povprečju 89 %.
Vilanterol
Povprečni volumen porazdelitve po intravenski uporabi je bil pri zdravih prostovoljcih v stanju dinamičnega ravnovesja 165 litrov. Vilanterol ima slabo povezavo z rdečimi krvnimi celicami. Vezava na plazemske beljakovine v človeški plazmi in vitro je bila v povprečju 94 %.
Biotransformacija
Umeklidinij
Študije in vitro so pokazale, da se umeklidinij presnavlja predvsem s citokromom P450 2D6 (CYP2D6) in da je substrat transporterja P-glikoproteina (P-gp). Primarne poti presnove umeklidinija so oksidativne (hidroksilacija, O-dealkilacija), sledijo pa jim konjugacijske (glukuronidacija itd.). Tako nastane vrsta presnovkov, katerih farmakološka aktivnost je manjša ali za katere farmakološka aktivnost ni ugotovljena.
Sistemska izpostavljenost presnovkom je majhna.
Vilanterol
Študije in vitro so pokazale, da se vilanterol presnavlja predvsem s citokromom P450 3A4 (CYP3A4) in da je substrat transporterja P-glikoproteina (P-gp). Primarna pot presnove vilanterola je O-dealkilacija v številne presnovke z bistveno manjšo agonistično aktivnostjo na adrenergičnih receptorjih beta1 in beta2. V študiji z
V tej študiji je bil uporabljen postopek statističnega testiranja z zniževanjem in ta primerjava je bila pod primerjavo, ki ni dosegla statistične značilnosti. Zato ni mogoče sklepati o statistični značilnosti te primerjave.
radioaktivno označenim vilanterolom pri človeku so se plazemski presnovni profili po peroralni uporabi skladali z obsežno presnovo prvega prehoda. Sistemska izpostavljenost presnovkom je majhna.
Izločanje
Umeklidinij
Plazemski očistek po intravenski uporabi je bil 151 litrov/uro. Po intravenski uporabi se je približno 58 % uporabljenega radioaktivno označenega odmerka (oziroma 73 % najdene radioaktivnosti) pojavilo v blatu do 192 ur po odmerku. V urinu se je v obdobju do 168 ur izločilo 22 % uporabljenega radioaktivno označenega odmerka (27 % najdene radioaktivnosti). Izločanje z zdravilom povezanih snovi v blatu po intravenski uporabi kaže na izločanje v žolču. Po peroralni uporabi pri zdravih moških prostovoljcih se je celotna radioaktivnost v 168 urah po odmerku izločila v prvi vrsti v blatu (92 % uporabljenega radioaktivno označenega odmerka in 99 % najdene radioaktivnosti). Manj kot 1 % peroralno uporabljenega odmerka (1 % najdene radioaktivnosti) se je izločil v urinu; to kaže zanemarljivo absorpcijo po peroralni uporabi.
Plazemski eliminacijski razpolovni čas umeklidinija po 10-dnevni inhalacijski uporabi je bil v povprečju 19 ur pri zdravih prostovoljcih; v stanju dinamičnega ravnovesja se je od 3 % do 4 % nespremenjenega izločilo v urinu.
Vilanterol
Plazemski očistek vilanterola je bil po intravenski uporabi 108 litrov/uro. Po peroralni uporabi radioaktivno označenega vilanterola je masno ravnotežje pokazalo 70 % radioaktivnega označenja v urinu in 30 % v blatu. Primarna pot odstranjevanja vilanterola je s presnovo, ki ji sledi izločanje presnovkov v urinu in blatu.
Plazemski eliminacijski razpolovni čas vilanterola po 10-dnevni inhalacijski uporabi je bil v povprečju 11 ur. Posebne skupine bolnikov
Starejši
Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da sta farmakokinetika umeklidinija in farmakokinetika vilanterola pri bolnikih s KOPB, starih 65 let ali več, podobni kot pri bolnikih, mlajših od 65 let.
Okvara ledvic
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic po uporabi kombinacije umeklidinij/vilanterol (umeklidinij v dvakratnem priporočenem odmerku in vilanterol v priporočenem odmerku) niso ugotovili večje sistemske izpostavljenosti umeklidiniju ali vilanterolu (Cmax in AUC); prav tako pri bolnikih s hudo okvaro ledvic v primerjavi z zdravimi prostovoljci niso odkrili znakov spremenjene vezave na beljakovine.
Okvara jeter
Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) po uporabi kombinacije umeklidinij/vilanterol (umeklidinij v dvakratnem priporočenem odmerku in vilanterol v priporočenem odmerku) niso ugotovili večje sistemske izpostavljenosti umeklidiniju ali vilanterolu (Cmax in AUC); prav tako pri bolnikih z zmerno okvaro jeter v primerjavi z zdravimi prostovoljci niso ugotovili znakov spremenjene vezave na beljakovine. Kombinacije umeklidinij/vilanterol niso ocenili pri bolnikih s hudo okvaro jeter.
Druge posebne skupine bolnikov
Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da odmerka umeklidinija ali vilanterola ni treba prilagoditi glede na starost, raso, spol, uporabo inhalacijskih kortikosteroidov ali telesno maso. Študija slabih metabolizatorjev s CYP2D6 ni pokazala klinično pomembnega vpliva genetskega polimorfizma CYP2D6 na sistemsko izpostavljenost umeklidiniju.
