Jaypirca 100 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Jaypirca 100 mg
Zdravilo Jaypirca je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovitvijo limfoma plaščnih celic (MCL – mantle cell lymphoma), ali za zdravljenje neodzivne oblike te bolezni, po predhodnem zdravljenju z zaviralcem Brutonove tirozin kinaze (BTK).
Zdravilo Jaypirca je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s kronično
limfocitno levkemijo (KLL).
Zdravljenje z zdravilom Jaypirca mora uvesti in spremljati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil
za zdravljenje rakavih bolezni.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 200 mg pirtobrutiniba enkrat dnevno.
Kadar se pri bolniku pojavi kateri od naslednjih učinkov, je treba odmerjanje zdravila Jaypirca prekiniti do izboljšanja na stopnjo 1 ali do izhodišča:
- nevtropenija stopnje 3 s povišano telesno temperaturo in/ali okužbo,
- nevtropenija stopnje 4, ki traja ≥ 7 dni,
- trombocitopenija stopnje 3 s krvavitvijo,
- trombocitopenija stopnje 4,
- nehematološka toksičnost stopnje 3 ali 4.
Asimptomatska limfocitoza ne velja za neželeni učinek; bolniki, pri katerih se pojavi ta dogodek, naj
še naprej jemljejo zdravilo Jaypirca.
V kliničnih študijah so neželene dogodke pri omejenem številu bolnikov obvladovali z zmanjšanjem
odmerka (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje se mora nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Izpuščeni odmerek
Če je od izpuščenega odmerka minilo več kot 12 ur, je treba bolniku naročiti, naj vzame naslednji odmerek ob predvidenem času; dodatnega odmerka ne sme vzeti. Če bolnik bruha, ne sme vzeti dodatnega odmerka, ampak naj nadaljuje z naslednjim predvidenim odmerkom.
Posebne populacije
Starejši
Prilagajanje odmerka glede na starost ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno. Podatkov pri
bolnikih na dializi ni (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte
poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Jaypirca pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Jaypirca je namenjeno za peroralno uporabo.
Tableto je treba pogoltniti celo s kozarcem vode, da se zagotovi dosledno delovanje (bolniki tablet pred zaužitjem ne smejo žvečiti, drobiti ali deliti), in se lahko jemlje s hrano ali brez nje. Bolniki naj odmerek vzamejo vsak dan ob približno istem času.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Okužbe
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Jaypirca, je prišlo do resnih okužb, vključno s smrtnimi primeri. Okužbe stopnje 3 ali višje, o katerih so najpogosteje poročali, so bile pljučnica, covidna pljučnica, covid-19 in sepsa. Pri bolnikih s povečanim tveganjem za oportunistične okužbe je treba razmisliti o profilaktičnem protimikrobnem zdravljenju. Na podlagi stopnje okužbe in morebitne pridružene nevtropenije bo morda potrebna prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Krvavitev
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Jaypirca, je prišlo do krvavitev, vključno s smrtnimi primeri, s trombocitopenijo ali brez nje. Opazili so večje krvavitve stopnje 3 in višje, vključno z gastrointestinalno in intrakranialno krvavitvijo. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov krvavitve. Pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulante ali antiagregacijska zdravila, lahko obstaja večje tveganje za krvavitev. Ob sočasnem dajanju antikoagulantov ali antiagregacijskih zdravil ter zdravila Jaypirca je treba pretehtati njihova tveganja in koristi ter razmislite o dodatnem spremljanju glede znakov krvavitve. Uporabe zdravila Jaypirca niso preučevali skupaj z varfarinom ali drugimi antagonisti vitamina K.
Pri krvavitvah stopnje 3 ali 4 bo morda potrebna prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Treba je razmisliti o razmerju med tveganjem in koristjo prekinitve zdravljenja z zdravilom Jaypirca za od 3 do 5 dni pred kirurškim posegom in po njem, odvisno od vrste posega in tveganja za krvavitev.
Citopenije
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Jaypirca, je prišlo do citopenij stopnje 3 ali 4, vključno z nevtropenijo, anemijo in trombocitopenijo. Med zdravljenjem je treba spremljati celotno krvno sliko, kot je medicinsko indicirano. Na podlagi stopnje citopenije bo morda potrebna prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Atrijska fibrilacija/undulacija
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Jaypirca, so opazili atrijsko fibrilacijo in atrijsko undulacijo, zlasti pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo v anamnezi in/ali več pridruženimi srčno-žilnimi boleznimi. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov atrijske fibrilacije in atrijske undulacije, potrebno je posneti elektrokardiogram, kot je medicinsko indicirano. Na podlagi stopnje atrijske fibrilacije/atrijske undulacije bo morda potrebna prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Druge primarne maligne bolezni
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Jaypirca, je pogosto prišlo do drugih primarnih malignih bolezni, najpogosteje nemelanomskih kožnih rakov. Bolnike je treba spremljati glede pojava kožnega raka in jim svetovati, da naj se zaščitijo pred izpostavljenostjo soncu.
Sindrom tumorske lize
Med zdravljenjem z zdravilom Jaypirca so redko poročali o sindromu tumorske lize (TLS – tumour lysis syndrome). Bolniki z velikim tveganjem za TLS so tisti, ki imajo pred zdravljenjem veliko tumorsko breme. Bolnike je treba oceniti glede morebitnega tveganja za TLS in jih skrbno spremljati, kot je klinično indicirano.
Kontracepcija pri ženskah v rodni dobi in moških
Na podlagi izsledkov pri živalih in genotoksičnosti pirtobrutiniba (glejte poglavje 5.3) pirtobrutinib lahko škoduje plodu, če ga jemlje nosečnica. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še pet tednov po zadnjem odmerku zdravila Jaypirca uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo. Moškim se svetuje, da med zdravljenjem in še 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila Jaypirca uporabljajo učinkovito kontracepcijsko metodo in ne zaplodijo otroka (glejte poglavje 4.6).
Laktoza
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 200 mg dnevni odmerek, kar v bistvu pomeni
‘brez natrija’.
Pirtobrutinib se presnavlja predvsem prek CYP3A4, UGT1A8 in UGT1A9. Učinki drugih zdravil na farmakokinetko pirtobrutiniba
Zaviralci CYP3A
V klinični študiji je itrakonazol, močan zaviralec CYP3A4, povečal vrednost AUC pirtobrutiniba za 48 %, vrednosti Cmax pirtobrutiniba pa ni spremenil. To povečanje izpostavljenosti pirtobrutinibu ni klinično pomembno. Zato pri zaviralcih CYP3A prilagoditev odmerka zdravila Jaypirca ni potrebna.
Induktorji CYP3A
V klinični študiji je rifampin, močan induktor CYP3A, zmanjšal vrednost AUC in Cmax pirtobrutiniba za 71 % oziroma 42 %. Čeprav ni pričakovati, da bi bilo to zmanjšanje izpostavljenosti pirtobrutinibu klinično pomembno, se izogibajte močnim induktorjem CYP3A (npr. rifampicinu, karbamazepinu, fenitoinu), če je le mogoče.
Sočasna uporaba zdravil, ki so zaviralci protonske črpalke
Pri sočasni uporabi pirtobrutiniba in omeprazola, zaviralca protonske črpalke, niso opazili klinično
pomembnih razlik v farmakokinetiki pirtobrutiniba.
Učinki pirtobrutiniba na farmakokinetiko drugih zdravil (povečanje koncentracije v plazmi)
Substrati CYP2C8
Pirtobrutinib je zmeren zaviralec CYP2C8. Pirtobrutinib je povečal vrednost AUC in Cmax repaglinida (substrata CYP2C8) za 130 % oziroma 98 %. Ker lahko torej pirtobrutinib poveča koncentracije substratov CYP2C8 v plazmi, se pri sočasni uporabi substratov CYP2C8 (npr. repaglinida, dasabuvirja, seleksipaga, rosiglitazona, pioglitazona in montelukasta) svetuje previdnost.
Substrati BCRP
Pirtobrutinib je zmeren zaviralec BCRP. Pirtobrutinib je povečal vrednost AUC in Cmax rosuvastatina (substrata BCRP) za 140 % oziroma 146 %. Ker lahko torej pirtobrutinib poveča koncentracije substratov BCRP v plazmi, se pri sočasni uporabi substratov BCRP (npr. rosuvastatina) svetuje previdnost. Če se sočasni uporabi substratov BCRP z ozkim terapevtskim indeksom (npr. metotreksatu v velikem odmerku, mitoksantronu) ni mogoče izogniti, je treba razmisliti o skrbnem kliničnem spremljanju.
Substrati P-gp
Pirtobrutinib je šibek zaviralec P-gp. Pirtobrutinib je povečal vrednost AUC in Cmax digoksina (substrata P-gp) za 35 % oziroma 55 %. Pirtobrutinib lahko torej poveča koncentracije substratov P-gp v plazmi. Če se sočasni uporabi substratov P-gp z ozkim terapevtskim indeksom (npr. dabigatran eteksilatu in digoksinu) ni mogoče izogniti, je treba razmisliti o skrbnem kliničnem spremljanju.
Substrati CYP2C19
Pirtobrutinib je šibek zaviralec CYP2C19. Pirtobrutinib je povečal vrednost AUC in Cmax omeprazola (substrata CYP2C19) za 56 % oziroma 49 %. Pirtobrutinib lahko torej poveča koncentracije substratov CYP2C19 v plazmi. Če se sočasni uporabi substratov CYP2C19 z ozkim terapevtskim indeksom (npr. fenobarbitalu in mefenitoinu) ni mogoče izogniti, je treba razmisliti o skrbnem kliničnem spremljanju.
Substrati CYP3A
Pirtobrutinib je šibek zaviralec CYP3A. Pirtobrutinib je povečal vrednost AUC in Cmax peroralno danega midazolama (občutljivega substrata CYP3A) za 70 % oziroma 58 %. Pirtobrutinib ni imel klinično pomembnega učinka na izpostavljenost intravensko danemu midazolamu. Pirtobrutinib lahko torej poveča koncentracije substratov CYP3A v plazmi. Če se sočasni uporabi substratov CYP3A z ozkim terapevtskim indeksom (npr. alfentanilu, midazolamu, takrolimusu) ni mogoče izogniti, je treba razmisliti o skrbnem kliničnem spremljanju.
Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri moških in ženskah
Na podlagi izsledkov pri živalih in genotoksičnosti pirtobrutiniba (glejte poglavje 5.3) lahko pirtobrutinib, če ga jemlje nosečnica, škoduje plodu. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še pet tednov po zadnjem odmerku zdravila Jaypirca uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo. Moškim se svetuje, da med zdravljenjem in še 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila Jaypirca uporabljajo učinkovito kontracepcijsko metodo in ne zaplodijo otroka (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Jaypirca pri nosečnicah ni.Študije na živalih so pokazale reproduktivno
toksičnost (glejte poglavje 5.3). Zdravila Jaypirca pri nosečnicah ne smete uporabljati. Dojenje
Ni znano, ali se pirtobrutinib izloča v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Jaypirca in še en teden po zadnjem odmerku zdravila Jaypirca ženska ne sme dojiti.
Plodnost
Podatkov o učinku pirtobrutiniba na plodnost pri človeku ni.
Zdravilo Jaypirca ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri nekaterih bolnikih so med zdravljenjem z zdravilom Jaypirca poročali o utrujenosti, omotici in asteniji, kar je treba upoštevati pri oceni bolnikove sposobnosti vožnje ali upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Pri 1153 bolnikih, zdravljenih z zdravilom Jaypirca, sta bila najpogostejša neželena učinka katere koli stopnje (pri ≥ 20 % bolnikov) nevtropenija (27,4 %) in krvavitev (20,4 %).
Najpogostejši hudi neželeni učinki (stopnje ≥ 3) (pri ≥ 5 % bolnikov) so bili nevtropenija (22,8 %), anemija (9,0 %), pljučnica (8,8 %) in trombocitopenija (7,2 %).
Pogostnost prenehanja zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bila 3,3 %, najpogostejši neželeni učinek, ki je vodil do ukinitve zdravljenja, pa je bila pljučnica (0,8 %). Pogostnost zmanjšanja odmerkov zaradi neželenih učinkov je bila 4,3 %, najpogostejši neželeni učinek, ki je vodil do zmanjšanja odmerka, pa je bila nevtropenija (2,4 %).
Resni neželeni učinki, povezani z zdravilom Jaypirca, so se pojavili pri 18,0 % bolnikov, najpogostejši resni neželeni učinki (pri ≥ 1 % bolnikov) pa so bili pljučnica (8,2 %), krvavitev (2,9 %), nevtropenija (2,6 %), anemija (2,4 %), atrijska fibrilacija/atrijska undulacija (1,1 %) in okužba sečil (1,0 %).
Smrtni neželeni učinki so se pojavili pri 0,7 % bolnikov kot pljučnica, pri 0,3 % bolnikov kot krvavitev in pri 0,1 % bolnikov kot okužba sečil.
Preglednica neželenih učinkov
V preglednici 1 so navedeni neželeni učinki zdravila, povezani z zdravilom Jaypirca, uporabljenim v obliki monoterapije, na podlagi podatkov iz klinične študije in izkušenj v obdobju trženja. Neželeni učinki zdravila, ugotovljeni v kliničnih preskušanjih, temeljijo na združenih podatkih 1153 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Jaypirca v monoterapiji v začetnem odmerku 200 mg enkrat dnevno brez povečanja odmerka, v klinični študiji 1./2. faze in bolnikov, zdravljenih z zdravilom Jaypirca v monoterapiji v odmerku 200 mg enkrat dnevno, v študijah 3. faze. Bolniki so se zdravili zaradi MCL, kronične limfocitne levkemije/drobnoceličnega limfocitnega limfoma (KLL/SLL) in drugih ne-Hodgkinovih limfomov (NHL). Bolniki so bili zdravilu Jaypirca izpostavljeni z mediano trajanja
18 mesecev. Neželeni učinki zdravila so spodaj navedeni glede na organske sisteme po MedDRA. Skupine pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000) in pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake kategorije pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki zdravila pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Jaypircaa
| Organski sistem (MedDRA) | Neželeni učinek | Kategorija pogostnosti (%)(vse stopnje) | Stopnja ≥ 3c (%) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | pljučnica | zelo pogosti (13,9) | 8,8 |
| okužba zgornjih dihal | zelo pogosti (13,4) | 0,3 | |
| okužba sečil | pogosti (9,2) | 1,3 | |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | nevtropenijab | zelo pogosti (27,4) | 22,8 |
| anemijab | zelo pogosti (18,4) | 9,0 | |
| trombocitopenijab | zelo pogosti (14,7) | 7,2 |
| limfocitozab | pogosti (5,0) | 3,2 | |
| Bolezni živčevja | glavobol | zelo pogosti (10,7) | 0,5 |
| Srčne bolezni | atrijska fibrilacija/atrijska undulacija | pogosti (3,1) | 1,6 |
| Žilne bolezni | krvavitevb | zelo pogosti (20,4) | 2,9 |
| epistaksa | pogosti (4,2) | 0,1 | |
| hematurija | pogosti (4,8) | 0,2 | |
| hematom | pogosti (2,4) | 0,3 | |
| vezničnakrvavitev | pogosti (1,5) | 0,1 | |
| podplutbeb | zelo pogosti (17,0) | 0,2 | |
| kontuzije | zelo pogosti (14,2) | 0,1 | |
| petehije | pogosti (5,1) | 0 | |
| Bolezni prebavil | driska | zelo pogosti (19,5) | 0,7 |
| navzea | zelo pogosti (13,0) | 0,3 | |
| bolečine v trebuhu | pogosti (7,4) | 0,7 | |
| Hepatobiliarne bolezni | zvišanje jetrnih encimov | neznana | neznana |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščajb | zelo pogosti (19,2) | 1,2 |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija | zelo pogosti (12,5) | 0,8 |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost | zelo pogosti (17,9) | 1,4 |
| periferni edem | pogosti (9,0) | 0,3 |
a Pogostnosti izhajajo iz izpostavljenosti zdravilu Jaypirca pri bolnikih z malignostmi celic B
b Vključuje več izrazov za neželene učinke
c Določitev stopnje resnosti na podlagi Meril za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov Nacionalnega
onkološkega inštituta (NCI CTCAE), različica 5.0
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V študiji 1. faze, v kateri so bolniki prejemali večkratne odmerke do 300 mg enkrat dnevno, največji tolerirani odmerek ni bil dosežen. V študijah pri zdravih prostovoljcih pri dajanju največjih enkratnih odmerkov 900 mg niso opazili z odmerkom povezane toksičnosti. Znaki in simptomi prevelikega
odmerjanja pirtobrutiniba niso bili ugotovljeni. Specifičnega zdravljenja za preveliko odmerjanje pirtobrutiniba ni.
Bolnike, pri katerih pride do prevelikega odmerjanja, je potrebno skrbno spremljati in jim zagotoviti ustrezno podporno zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Jaypirca 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, zaviralci protein kinaz; oznaka ATC: L01EL05
Mehanizem delovanja
Pirtobrutinib je reverzibilen, nekovalentni zaviralec BTK. BTK je signalizacijska beljakovina poti B-celičnemu antigenskemu receptorju (BCR) in citokinskemu receptorju. Signalizacija z BTK v celicah B povzroči aktivacijo poti, potrebnih za B-celično proliferacijo, premikanje, kemotakso in adhezijo. Pirtobrutinib se veže na BTK divjega tipa in na BTK z mutacijami C481, kar vodi do zaviranja kinazne aktivnosti BTK.
Farmakodinamični učinki
Elektrofiziologija srca
Učinek enkratnega 900 mg odmerka pirtobrutiniba na korigirani interval QT (QTc) so ocenili v študiji s placebom in pozitivnimi kontrolami pri 30 zdravih preskušancih. Izbrani odmerek je enakovreden približno 2-kratniku koncentracij, doseženih v stanju dinamičnega ravnovesja pri priporočenem odmerjanju 200 mg enkrat dnevno. Pirtobrutinib ni imel klinično pomembnega učinka na spremembo intervala QT, korigiranega za srčno frekvenco s Fridericijevo formulo (QTcF) (tj. > 10 ms); povezave med izpostavljenostjo pirtobrutinibu in spremembo intervala QTc ni bilo.
Klinična učinkovitost in varnost
Limfom plaščnih celic
Učinkovitost zdravila Jaypirca so ocenili pri odraslih bolnikih z MCL v multicentrični, odprti klinični študiji prve in druge faze z eno skupino (študija 18001 (BRUIN)). Študija je vključevala dva dela: povečevanje odmerka v 1. fazi, v kateri so preučevali razpon odmerkov pirtobrutiniba v obliki monoterapije od 25 mg do 300 mg enkrat dnevno in širitev odmerka v 2. fazi. Primarni cilj 1. faze je bil določiti priporočeni odmerek pirtobrutiniba za 2. fazo 200 mg enkrat dnevno, pri čemer največjega toleriranega odmerka niso ugotovili. Primarni cilj 2. faze je bil oceniti protitumorsko aktivnost pirtobrutiniba na podlagi celokupne stopnje odziva po presoji neodvisnega odbora za pregled. Bolniki so prejemali zdravilo Jaypirca peroralno vsak dan do napredovanja bolezni ali do pojava nesprejemljive toksičnosti.
V študijo 18001 se je vključilo in se v njej zdravilo 164 bolnikov z diagnozo MCL. Nabor za primarno analizo (PAS – Primary Analysis Set) za oceno učinkovitosti je temeljil na prvih 90 vključenih bolnikih z MCL, ki niso imeli znane prizadetosti osrednjega živčevja, so se predhodno zdravili z zaviralcem BTK in so prejeli enega ali več odmerkov zdravila Jaypirca ter imeli vsaj eno mesto radiografsko ocenljive bolezni. Mediana starosti je bila 70 let (razpon: od 46 do 87 let), 80 % je bilo moških, 84,4 % je bilo belcev, 67,8 % je imelo izhodiščno stanje zmogljivosti po Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 in 31,1 % je imelo stanje zmogljivosti po ECOG 1. Mediana števila predhodnih linij zdravljenja pri bolnikih je bila 3 (razpon: od 1 do 8), pri čemer je bil razlog za prekinitev zdravljenja z zadnjim predhodnim zaviralcem BTK pri 81,1 % bolnikih napredovanje bolezni in pri 13,3 % bolnikih intoleranca na zdravilo. 95,6 % bolnikov je predhodno prejemalo zdravljenje, usmerjeno proti CD20, 87,8 % kemoterapijo, 18,9 % avtologno presaditev matičnih celic, 4,4 % alogensko presaditev matičnih celic, 15,6 % je predhodno prejemalo zaviralec BCL2 in 4,4 % se je predhodno zdravilo s celicami T, spremenjenimi s himernim antigenskim receptorjem (CAR-T).
Pri 38,9 % bolnikov se je bolezen razširila zunaj bezgavk in 26,7 % je imelo tumorsko maso velikosti 5 cm ali več. Poenostavljeni mednarodni prognostični indeks limfoma plaščnih celic (sMIPI – simplified MCL International Prognostic Index) je bil nizek pri 22,2 %, srednji pri 55,6 % in visok pri 22,2 % bolnikov.
Med 164 bolniki z MCL, vključenimi v študijo 18001, so 9 bolnikom zmanjšali odmerek, vključno s šestimi odzivnimi bolniki, ki so lahko ostali na zdravljenju in so po znižanju odmerka na 150 mg enkrat dnevno (3), 100 mg enkrat dnevno (2) in 50 mg enkrat dnevno (1) ohranili trajen odziv.
Učinkovitost zdravila Jaypirca je temeljila na odzivu po oceni z merili Lugano iz leta 2014 za maligni limfom. Rezultati učinkovitosti pri bolnikih, ki so predhodno prejeli vsaj en zaviralec BTK in so bili vključeni v PAS, so povzeti v preglednici 2. Med 90 bolniki iz PAS jih je 79 prejelo vsaj en odmerek 200 mg enkrat dnevno. Od teh 79 bolnikov jih je 77 začelo z odmerkom 200 mg enkrat dnevno, pri enem so odmerek povečali, pri enem so ga zmanjšali. Mediana časa prejemanja zdravila je bila
5,24 meseca (razpon: od 0,2 do 39,6 meseca). Pri 51 odzivnih bolnikih je bila mediana časa do odziva 1,84 meseca (razpon: od 1,0 do 7,5 meseca).
Analize podskupin sicer predstavljajo omejeno število bolnikov, vendar so klinično pomembne rezultate učinkovitosti opazili v vseh pomembnih podskupinah, vključno z bolniki, ki so prenehali predhodno zdravljenje z zaviralcem BTK zaradi intolerance na zdravilo ali napredovanja bolezni, ter ne glede na število in vrsto predhodnega zdravljenja.
Preglednica 2: Povzetek podatkov o učinkovitosti iz študije 18001 pri bolnikih z MCL, ki so predhodno prejeli vsaj en zaviralec BTK
| Pirtobrutinib N = 90 | |
| Objektivna stopnja odziva (popoln odziv + delni odziv) | |
| stopnja – odstotek (95-% IZ) | 56,7 (45,8; 67,1) |
| CR – odstotek | 18,9 |
| PR – odstotek | 37,8 |
| Trajanje odziva | |
| Mediana – meseci (95-% IZ) | 17,61 (7,29; 27,24) |
okrajšave: IZ = interval zaupanja, NE = ni mogoče oceniti, CR = popoln odziv, PR = delni odziv Končni datum zajema podatkov: 29. julij 2022; Mediana časa spremljanja trajanja odziva je bila 12,68 meseca.
Kronična limfocitna levkemija
Učinkovitost zdravila Jaypirca pri odraslih bolnikih s KLL so ocenili v treh randomiziranih nadzorovanih preskušanjih 3. faze.
BRUIN-CLL-313 (študija 20023)
Učinkovitost zdravila Jaypirca so ocenili v randomiziranem, multicentričnem, odprtem preskušanju, nadzorovanem z učinkovino, pri 282 bolnikih s KLL/SLL, ki se predhodno še niso zdravili, brez delecije 17p (BRUIN-CLL-313, študija 20023). Bolnike so randomizirali v razmerju 1 : 1 na prejemanje
-
zdravila Jaypirca peroralno enkrat dnevno v odmerku 200 mg do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti ali
-
bendamustina in zdravila z rituksimabom (BR): bendamustin 90 mg/m2 intravensko (1. in 2. dan vsakega 28-dnevnega cikla) v kombinaciji z zdravilom z rituksimabom (375 mg/m2 intravensko 1. dan 1. cikla, nato 500 mg/m2 1. dan vsakega naslednjega cikla), skupaj največ 6 ciklov.
Randomizacija je bila stratificirana glede na status mutacije v variabilni regiji težke verige imunoglobulina (IGHV – immunoglobulin variable region heavy chain) (mutirana v primerjavi z nemutirano) in stadijem Rai (nizko/srednje tveganje v primerjavi z visokim tveganjem). Od skupaj 282 bolnikov jih je bilo 141 razporejenih na zdravilo Jaypirca v monoterapiji in 141 na BR. Po potrjenem napredovanju bolezni so imeli bolniki, randomizirani na BR, možnost prehoda na zdravilo Jaypirca v monoterapiji. Od 141 bolnikov v skupini z BR jih je 18 prešlo na prejemanje zdravila Jaypirca.
Izhodiščne značilnosti so bile med skupinama zdravljenja podobne. Skupaj je bila mediana starosti
-
let (razpon: od 29 do 88 let), 61 % je bilo moških in 73 % belcev. Izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG je bilo 0 ali 1 pri 94 % bolnikov, 34 % je imelo bolezen v stadiju Rai III ali IV. Med bolniki, za katere so bili na voljo rezultati centralnega testiranja, jih je imelo 9 % (22 od 244 bolnikov) mutacijo TP53, pri 56 % (149 od 268 bolnikov) IGHV ni bil mutiran, 16 % (27 od 174) pa je imelo kompleksen kariotip.
Merilo primarnega izida učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival) po oceni neodvisnega revizijskega odbora (IRC – Independent Review Committee). Ocenjena mediana časa spremljanja je bila 28,1 meseca. Rezultate učinkovitosti v korist
pirtobrutiniba so opazili v več različnih podskupinah, vključno z bolniki z mutacijo IGHV ali brez nje, ter ne glede na starost. Rezultati učinkovitosti za primarno analizo so predstavljeni v preglednici 3.
Kaplan-Meierjeva krivulja za PFS je prikazana na sliki 1.
Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti glede na IRC v BRUIN-CLL-313 (populacija ITT)
Parameter a Pirtobrutinib (N = 141) Bendamustin in rituksimab (N = 141) Preživetje brez napredovanja bolezni Število dogodkov, n 13 (9 %) 48 (34 %) Napredovanje bolezni 13 (9 %) 40 (28 %) Smrt 0 8 (6 %) Mediana PFS (95-% IZ), mesecib NE (NE, NE) 33,5 (32,7; NE) HR (95-% IZ) c 0,20 (0,11; 0,37) P-vrednostd < 0,0001 24-mesečna stopnja PFS (95-% IZ, %)b 93 % (88; 96) 71 % (61; 78) Celokupna stopnja odzivae ORR, n(95-% IZ, %) 133 (94 %)(89; 98) 114 (81 %)(73; 87) CR, n 19 (13 %) 29 (21 %) PR, n 114 (81 %) 85 (60 %) IZ, interval zaupanja; CR, popoln odziv; CRi, popoln odziv z nepopolnim okrevanjem hematopoeze; HR, razmerje tveganja; NE, ni mogoče oceniti; nPR, nodularni delni odziv; ORR, celokupna stopnja odziva; PFS, preživetje brez napredovanja bolezni; PR, delni odziv.
a Učinkovitost so ocenili po smernicah Mednarodne delavnice za kronično limfocitno levkemijo (iwCLL) iz leta 2018.
b Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene.
c Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih tveganj.
d 2-stranska p-vrednost na podlagi stratificiranega testa log-rank.
e Opredeljeno kot CR + CRi + nPR + PR. Noben bolnik ni imel CRi ali nPR kot najboljši odziv.
Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS po oceni IRC v BRUIN-CLL-313 (populacija ITT)
V času analize podatki o celokupnem preživetju (OS – overall survival) še niso bili zreli. Z ocenjeno mediano spremljanja 32,2 meseca mediana OS ni bila dosežena v nobeni skupini, pri čemer se je dogodek pojavil pri manj kot 5 % bolnikov.
BRUIN-CLL-314 (študija 20030)
Učinkovitost zdravila Jaypirca so ocenili v randomiziranem, multicentričnem, odprtem preskušanju, nadzorovanem z učinkovino, pri 662 bolnikih s ponovljeno ali neodzivno KLL/SLL, ki se predhodno niso zdravili z zaviralcem BTK, ali s KLL/SLL, ki se predhodno še niso zdravili (BRUIN-CLL-314, študija 20030). Bolnike so randomizirali v razmerju 1 : 1 na prejemanje
-
zdravila Jaypirca peroralno enkrat dnevno v odmerku 200 mg do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti ali
-
ibrutiniba peroralno enkrat na dan v odmerku 420 mg do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Randomizacija je bila stratificirana glede na status delecije 17p (prisotnost v primerjavi z odsotnostjo) in številom predhodnih linij zdravljenja (0 v primerjavi z 1 v primerjavi z ≥ 2). Od skupaj
662 bolnikov jih je bilo 331 razporejenih za zdravilo Jaypirca v monoterapiji in 331 na ibrutinib v monoterapiji.
Izhodiščne značilnosti so bile med skupinama zdravljenja podobne. Skupaj je bila mediana starosti
-
-
let (razpon: od 34 do 90 let), 65 % je bilo moških in 76 % belcev. Izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG je bilo 0 ali 1 pri 97 % bolnikov, 38 % bolnikov je imelo bolezen v stadiju Rai III ali IV. Med bolniki, za katere so bili na voljo rezultati centralnega testiranja, jih je imelo 14 % (73 od 538) delecijo
17p, 31 % (170 od 557) mutacijo TP53, pri 67 % (382 od 570 bolnikov) IGHV ni bil mutiran, 37 % (182 od 486 bolnikov) pa je imelo kompleksen kariotip.
Bolniki so prejeli mediano eno predhodno linijo zdravljenja (razpon: od 0 do 9), pri čemer se jih 34 % še ni zdravilo, 66 % pa je prejelo vsaj eno predhodno linijo zdravljenja. Skupaj je 62 % bolnikov predhodno prejemalo kemoterapijo, 6 % pa predhodno zdravljenje z zaviralcem BCL2.
Učinkovitost je bila določena na podlagi celokupne stopnje odziva (ORR – overall response rate) in trajanja odziva po oceni neodvisnega revizijskega odbora (IRC) v populaciji ITT ter v populaciji s ponovljeno ali neodzivno boleznijo. Pirtobrutinib je pri primarnem opazovanem dogodku ORR v populaciji ITT ter v populaciji s ponovljeno ali neodzivno boleznijo izkazal neinferiornost v primerjavi z ibrutinibom (p < 0,0001). Mediana časa do odziva pri vseh odzivnih bolnikih je znašala 3,8 meseca pri pirtobrutinibu in 3,9 meseca pri ibrutinibu. V več pomembnih podskupinah, vključno z bolniki s prisotno delecijo 17p, predhodno nezdravljenih bolnikih in ne glede na starost, so opazili skladne rezultate učinkovitosti. Rezultati učinkovitosti za primarno analizo v populaciji ITT so predstavljeni v preglednici 4.
Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti glede na IRC v BRUIN-CLL-314 (populacija ITT)
| Parametera | Pirtobrutinib(N = 331) | Ibrutinib(N = 331) |
| Celokupna stopnja odzivab | ||
| ORR, n(95-% IZ, %) | 288 (87 %)(83; 90) | 260 (79 %)(74; 83) |
| CR, n | 15 (5 %) | 8 (2 %) |
| CRi, n | 1 (0,3 %) | 0 |
| PR, n | 272 (82 %) | 252 (76 %) |
| Razmerje med stopnjami odziva (95-% IZ)c | 1,11 (1,03; 1,19) | |
| P-vrednostd | < 0,0001 | |
| Trajanje odziva | ||
| Mediana DOR, meseci (95-% IZ)e | 24,7 (24,4; NE) | NE (NE; NE) |
| 12-mesečna stopnja DOR, % (95-% IZ) e | 88 (83; 92) | 85 (79; 89) |
IZ, interval zaupanja; CR, popoln odziv; CRi, popoln odziv z nepopolnim okrevanjem hematopoeze; HR, razmerje tveganja; DOR, trajanje odziva; NE, ni mogoče oceniti; nPR, nodularni delni odziv; ORR, celokupna stopnja odziva; PR, delni odziv.
a Učinkovitost so ocenili po smernicah Mednarodne delavnice za kronično limfocitno levkemijo (iwCLL) iz leta 2018.
b Opredeljeno kot CR + CRi + nPR + PR. Noben bolnik ni imel nPR kot najboljši odziv.
c Ocena stratificirana glede na stratifikacijske dejavnike ob randomizaciji.
d 2-stranska p-vrednost na podlagi stratificiranega Waldovega testa neinferiornosti z mejo
neinferiornosti 0,88. Testiranju neinferiornosti ORR v populaciji ITT je bila na začetku dodeljena 2-stranska stopnja pomembnosti 0,005.
e Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene. Ocenjena mediana spremljanja za DOR je bila 14,8 meseca.
V času analize podatki o celokupnem preživetju (OS) še niso bili zreli. Z ocenjeno mediano spremljanja 22,3 meseca mediana OS ni bila dosežena v nobeni skupini, pri čemer se je dogodek pojavil pri 7 % bolnikov.
BRUIN-CLL-321 (študija 20020)
Učinkovitost zdravila Jaypirca pri bolnikih s KLL, ki so se predhodno zdravili z zaviralcem BTK, so ocenili v randomiziranem, multicentričnem, mednarodnem odprtem preskušanju, nadzorovanem z učinkovino (BRUIN CLL-321, študija 20020). V preskušanje se je vključilo 238 bolnikov s KLL/SLL, ki so se predhodno zdravili z zaviralcem BTK. Bolnike so randomizirali v razmerju 1 : 1 na
prejemanje zdravila Jaypirca peroralno enkrat dnevno v odmerku 200 mg do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti ali na zdravljenje po presoji raziskovalca:
-
idelalizib in zdravilo z rituksimabom (IR): idelalizib 150 mg peroralno dvakrat dnevno do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti v kombinaciji z 8 infuzijami zdravila z rituksimabom (375 mg/m2 intravensko 1. dan 1. cikla, nato 500 mg/m2 vsaka 2 tedna za
4 odmerke in nato vsake 4 tedne za 3 odmerke), z dolžino cikla 28 dni;
-
bendamustin in zdravilo z rituksimabom (BR): bendamustin 70 mg/m2 intravensko (1. in 2. dan vsakega 28-dnevnega cikla) v kombinaciji z zdravilom z rituksimabom (375 mg/m2 intravensko 1. dan 1. cikla in nato 500 mg/m2 1. dan vsakega naslednjega cikla), skupaj največ 6 ciklov.
Randomizacija je bila stratificirana glede na status delecije 17p (da/ne) in predhodno prejemanje zdravljenja z venetoklaksom (da/ne). Od skupaj 238 bolnikov jih je bilo 119 razporejenih na zdravilo Jaypirca v monoterapiji, 82 na IR in 37 na BR. Po potrjenem napredovanju bolezni so imeli bolniki, randomizirani na IR ali BR, možnost prehoda na zdravilo Jaypirca v monoterapiji. Izhodiščne značilnosti so bile med skupinami zdravljenja podobne. Skupaj je bila mediana starosti 67 let (razpon: od 42 do 90 let), 70 % je bilo moških in 81 % belcev. Izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG je bilo 0 ali 1 pri 93 % bolnikov, 44 % bolnikov je imeli bolezen v stadiju Rai III ali IV. Med bolniki, za katere so bili na voljo rezultati centralnega testiranja, jih je imelo 57 % (101 od 176 bolnikov) delecijo 17p in/ali mutacijo TP53, pri 86 % (164 od 190 bolnikov) IGHV ni bil mutiran, 65 % (97 od 149) pa je imelo kompleksen kariotip.
Bolniki so prejeli mediano tri predhodne linije zdravljenja (razpon: od 1 do 13), pri čemer jih je 57 % prejelo vsaj tri predhodne linije zdravljenja in 51 % predhodno zdravljenje z zaviralcem BCL2.
Najpogostejši prejeti predhodni zaviralci BTK so bili ibrutinib (87 %), akalabrutinib (16 %) in zanubrutinib (7 %). 70 % bolnikov se je prenehalo zdraviti z zadnjim zaviralcem BTK zaradi neodzivne ali progresivne bolezni, 14 % zaradi toksičnosti in 15 % zaradi drugih razlogov.
Učinkovitost je temeljila na preživetju brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival) v skupini s pirtobrutinibom v monoterapiji v primerjavi s skupino, zdravljeno po presoji raziskovalca, po oceni neodvisnega revizijskega odbora (IRC –Independent Review Committee). V študiji je bil izpolnjen primarni opazovani dogodek ob vnaprej določenem času končne analize za PFS po oceni IRC (končni datum 29. avgust 2023). Ob posodobljeni analizi (končni datum 29. avgust 2024) z mediano spremljanja 19,4 meseca (razpon od 0,03 do 33,3 meseca) v skupini s pirtobrutinibom in
17,7 meseca (razpon od 0.03 do 27,9 meseca) v skupini, zdravljeni po presoji raziskovalca, so v skupini s pirtobrutinibom opazili izboljšano PFS po oceni IRC v primerjavi s skupino, zdravljeno po presoji raziskovalca, kar je skladno s primarno analizo. Rezultati klinično pomembne učinkovitosti v korist pirtobrutiniba so opazili v vseh pomembnih podskupinah, vključno z bolniki, ki so se prenehali zdraviti s predhodnim zaviralcem BTK zaradi neprenašanja ali napredovanja bolezni ter ne glede na število in vrsto predhodnih zdravljenj. Rezultati učinkovitosti so predstavljeni v preglednici 5. Kaplan-Meierjeva krivulja za PFS je prikazana na sliki 2.
Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti glede na IRC pri bolnikih s KLL, predhodno zdravljenih z zaviralcem BTK– populacija ITT (študija 20020)
| Pirtobrutinib 200 mg enkrat dnevno(N = 119) | Zdravilo po presoji raziskovalca – idelalizib in rituksimab ali bendamustin in rituksimab(N = 119) |
| Preživetje brez napredovanja bolezni a | ||
| Število dogodkov, n | 74 (62 %) | 79 (66 %) |
| Napredovanje bolezni | 60 (50 %) | 66 (55 %) |
| Smrt | 14 (12 %) | 13 (11 %) |
| Mediana PFS (95-% IZ), meseci b | 14,0 (11,2; 16,6) | 8,7 (8,1; 10,4) |
| HR (95-% IZ) c | 0,54 (0,39; 0,75) | |
| P-vrednostd | 0,0002 | |
IZ, interval zaupanja; HR, razmerje tveganja.
Končni datum zajema podatkov 29. avgust 2024
a Učinkovitost so ocenili po smernicah Mednarodne delavnice za kronično limfocitno levkemijo (iwCLL) iz leta 2018.
b Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene.
c Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih tveganj.
d 2-stranska nominalna p-vrednost na podlagi stratificiranega testa log-rank.
Slika 2: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS po oceni IRC pri bolnikih s KLL, predhodno zdravljenih z zaviralcem BTK, v študiji 20020
Z mediano časa spremljanja celokupnega preživetja (OS – overall survival) 20,4 meseca v skupini s pirtobrutinibom in 19,2 meseca v skupini, zdravljeni po presoji raziskovalca, je umrlo 38 bolnikov (32,0 %) iz skupine s pirtobrutinibom in 32 bolnikov (27,0 %) iz skupine, zdravljene po presoji raziskovalca. Mediana OS je bila 29,7 meseca (95-% IZ: 27,1; NE) v skupini s pirtobrutinibom, v skupini, zdravljeni po presoji raziskovalca, pa ni bila dosežena. HR je znašal 1,090 (95-% IZ: 0,679;
1,749; p = 0,7202). Analizo OS morda moti dejstvo, da je 50 od 119 bolnikov prešlo iz skupine, zdravljene po presoji raziskovalca, v skupino s pirtobrutinibom.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Jaypirca za vse podskupine pediatrične populacije za maligne bolezni zrelih celic B (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Pogojno dovoljenje za promet
Zdravilo je pridobilo tako imenovano „pogojno dovoljenje za promet”. To pomeni, da se pričakujejo
dodatni dokazi o zdravilu.
Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Farmakokinetiko pirtobrutiniba so ocenjevali pri zdravih preskušancih in pri bolnikih z rakom. Odmerki so bili v razponu od 25 mg do 300 mg enkrat dnevno (od 0,125- do 1,5-kratnik priporočenega odmerka 200 mg enkrat dnevno) do enkratnih odmerkov 900 mg. Povečanja izpostavljenosti v plazmi so bila približno sorazmerna z odmerkom. Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo po petih dneh odmerjanja enkrat na dan. Povprečno [koeficient variacije (KV %)] razmerje kopičenja po dajanju 200 mg enkrat dnevno na podlagi AUC je bilo pri bolnikih z rakom 1,63 (26,7 %). Pri bolnikih so bili trije dejavniki pripisani spremembam farmakokinetike pirtobrutiniba: telesna masa, albumin v serumu in absolutna vrednost oGF. Po napovedih naj bi povečanje telesne mase s 70 kg na 120 kg povečalo očistek pirtobrutiniba za 24 %, zmanjšanje absolutne vrednosti oGF z 90 ml/min na 30 ml/min naj bi očistek pirtobrutiniba zmanjšalo za 16 %, zmanjšanje vrednosti albumina v serumu s 40 g/l na 30 g/l pa naj bi očistek pirtobrutiniba povečalo za 21 %. Ti dejavniki sami po sebi najverjetneje ne povzročijo pomembne spremembe farmakokinetike pirtobrutiniba, zato se prilagoditev odmerka ne priporoča.
Povprečni (KV %) vrednosti AUC in Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja pri priporočenem odmerku 200 mg enkrat dnevno pri bolnikih z rakom sta bili 97 100 h*ng/ml (35,5 %) oziroma 6690 ng/ml (24%).
Pirtobrutinib v priporočenem odmerku doseže farmakokinetične izpostavljenosti, ki pri najnižjih vrednostih lahko presegajo IC96 BTK, in tako omogoči tonično ciljno zaviranje BTK skozi celotno obdobje odmerjanja enkrat dnevno, ne glede na intrinzično stopnjo presnove BTK.
Absorpcija
Absolutna biološka uporabnost pirtobrutiniba po enkratnem peroralnem odmerku 200 mg pri zdravih preskušancih je 85,5 %. Mediana časa za doseganje najvišjih koncentracij v plazmi (tmax) je pri bolnikih z rakom in zdravih preskušancih približno dve uri. Absorpcija ni odvisna od pH.
Učinek hrane
Obrok z veliko vsebnostjo maščob in kalorij je pri zdravih preskušancih zmanjšal Cmax pirtobrutiniba za 23 % in podaljšal tmax za eno uro. Učinka na AUC pirtobrutiniba ni bilo. Pirtobrutinib se lahko jemlje s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Povprečni navidezni osrednji volumen porazdelitve pirtobrutiniba pri bolnikih z rakom je 35,4 l. Vezava na beljakovine v plazmi je 96 % in v razponu od 0,5 do 50 µM ni bila odvisna od
koncentracije. Vezava na beljakovine v plazmi zdravih preskušancev in preskušancev s hudo okvaro ledvic je bila 96 %. Povprečno razmerje med krvjo in plazmo je 0,79.
Biotransformacija
Presnova v jetrih je glavna pot izločanja pirtobrutiniba. Pirtobrutinib se preko CYP3A4, UGT1A8 in UGT1A9 presnovi v več neaktivnih presnovkov. Klinično pomembnega učinka modulacije CYP3A na izpostavljenosti pirtobrutinibu ni bilo.
Pirtobrutinib in vitro zavira CYP2C8, CYP2C9 in CYP3A4 ter pri 60 µM minimalno zavira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 oziroma CYP2D6. In vitro pirtobrutinib inducira CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19 in CYP2B6.
Pirtobrutinib in vitro minimalno zavira UGT1A1, z IC50 = 18 µM.
Sočasno dajanje s substrati/zaviralci prenašalcev
Študije in vitro so pokazale, da je pirtobrutinib substrat P-gp in BCRP.
Pirtobrutinib je in vitro zaviralec P-gp in BCRP. Pirtobrutinib je v kliničnih študijah vplival na farmakokinetiko digoksina, substrata P-gp, in rosuvastatina, substrata BCRP (glejte poglavje 4.5).
Izločanje
Povprečni navidezni očistek pirtobrutiniba je 1,98 l/h, z efektivnim razpolovnim časom približno 19,9 ure. Po enkratnem radioaktivno označenem odmerku pirtobrutiniba 200 mg pri zdravih preskušancih so 37 % odmerka zaznali v blatu (18 % nespremenjenega) in 57 % v urinu (10 % nespremenjenega).
Posebne populacije
Starost, spol, rasna pripadnost in telesna masa
Na podlagi populacijske analize farmakokinetike pri bolnikih z rakom starost (razpon 22–95 let), rasna pripadnost, spol in telesna masa (razpon 35,7–154 kg) niso imeli klinično pomembnega učinka na izpostavljenost pirtobrutinibu.
Okvara ledvic
V populacijski analizi farmakokinetike pri bolnikih z rakom je bil očistek pirtobrutiniba pri bolnikih z blago (oGF od 60 do < 90 ml/min) ali zmerno (oGF od 30 do < 60 ml/min) okvaro ledvic od 16 % do 27 % manjši v primerjavi z očistkom pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, kar je privedlo do pričakovane izpostavljenosti z vrednostjo AUC = 94.100 ng*h/ml in Cmax = 6.680 ng/ml pri bolnikih z blago okvaro ledvic (16–19 % več v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic) in vrednostjo AUC = 108.000 ng*h/ml in Cmax = 7.360 ng/ml pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (od 28 do 36 % več v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic).
V študiji klinične farmakologije pri sicer zdravih prostovoljcih je bil navidezni očistek pri štirih udeležencih s hudo okvaro ledvic (oGF od 15 do < 30 ml/min) 35 % manjši v primerjavi z osmimi udeleženci z normalnim delovanjem ledvic (oGF ≥ 90 ml/min), kar je privedlo do izpostavljenosti z vrednostjo AUC0inf = 115.000 ng*h/ml in Cmax = 2.980 ng/ml (62 % več oziroma 7 % manj v primerjavi z normalnim delovanjem ledvic).
Bolnikov z ledvično boleznijo v končnem stadiju na dializi niso preučevali (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki pirtobrutiniba pri nobeni stopnji okvare jeter (Child-Pugh A, B in C ali kateri koli vrednosti skupnega bilirubina in kateri koli vrednosti AST) ni bilo. V namenski študiji pri bolnikih z okvaro jeter sta bili povprečni vrednosti AUC in Cmax pirtobrutiniba pri preskušancih z blago okvaro jeter (Child-Pugh A) in preskušancih z normalnim delovanjem jeter
podobni. Pri preskušancih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) je bila vrednost AUC 15 % manjša v primerjavi z normalnim delovanjem jeter, vrednost Cmax pa je bila podobna. Pri preskušancih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) je bila vrednost AUC pirtobrutiniba 21 % manjša, povprečna vrednost Cmax pa 24 % manjša v primerjavi s preskušanci z normalnim delovanjem jeter. Nevezana frakcija pirtobrutiniba pri preskušancih se je z večanjem resnosti okvare jeter na splošno povečevala. Po korekciji farmakokinetičnih parametrov izpostavljenosti pirtobrutinibu za nevezano frakcijo ni bilo klinično pomembne razlike v farmakokinetičnih parametrih izpostavljenosti nevezanemu pirtobrutinibu (AUCu in Cmax,u) med preskušanci s katero koli stopnjo okvare jeter in normalnim delovanjem jeter.
Pediatrična populacija
Farmakokinetične študije s pirtobrutinibom pri bolnikih, mlajših od 18 let, niso bile izvedene.
Farmacevtski podatki - Jaypirca 100 mg
Jedro tablete
hipromeloza acetat sukcinat mikrokristalna celuloza laktoza monohidrat
natrijev karmelozat magnezijev stearat
hidratirani koloidni silicijev dioksid
Filmska obloga hipromeloza titanov dioksid triacetin
indigo karmin (E132)
Jaypirca 50 mg filmsko obložene tablete
Polivinilkloridni/poliklorotrifluoroetilenski pretisni omoti, zatesnjeni z aluminijasto folijo, v pakiranjih po 28, 30 ali 84 filmsko obloženih tablet.
Jaypirca 100 mg filmsko obložene tablete
Polivinilkloridni/poliklorotrifluoroetilenski pretisni omoti, zatesnjeni z aluminijasto folijo, v pakiranjih po 28, 30, 56, 60, 84 ali 168 filmsko obloženih tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.