Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, zaviralci protein kinaz;

oznaka ATC: L01EL05 Mehanizem delovanja

Pirtobrutinib je reverzibilen, nekovalentni zaviralec BTK. BTK je signalizacijska beljakovina poti B-celičnemu antigenskemu receptorju (BCR) in citokinskemu receptorju. Signalizacija z BTK v celicah B povzroči aktivacijo poti, potrebnih za B-celično proliferacijo, premikanje, kemotakso in adhezijo. Pirtobrutinib se veže na BTK divjega tipa in na BTK z mutacijami C481, kar vodi do zaviranja kinazne aktivnosti BTK.

Farmakodinamični učinki

Elektrofiziologija srca

Učinek enkratnega 900 mg odmerka pirtobrutiniba na korigirani interval QT (QTc) so ocenili v študiji s placebom in pozitivnimi kontrolami pri 30 zdravih preskušancih. Izbrani odmerek je enakovreden približno 2-kratniku koncentracij, doseženih v stanju dinamičnega ravnovesja pri priporočenem odmerjanju 200 mg enkrat dnevno. Pirtobrutinib ni imel klinično pomembnega učinka na spremembo intervala QT, korigiranega za srčno frekvenco s Fridericijevo formulo (QTcF) (tj. > 10 ms); povezave med izpostavljenostjo pirtobrutinibu in spremembo intervala QTc ni bilo.

Klinična učinkovitost in varnost

Limfom plaščnih celic

Učinkovitost zdravila Jaypirca so ocenili pri odraslih bolnikih z MCL v multicentrični, odprti klinični študiji prve in druge faze z eno skupino (študija 18001 (BRUIN)). Študija je vključevala dva dela: povečevanje odmerka v 1. fazi, v kateri so preučevali razpon odmerkov pirtobrutiniba v obliki monoterapije od 25 mg do 300 mg enkrat dnevno in širitev odmerka v 2. fazi. Primarni cilj 1. faze je bil določiti priporočeni odmerek pirtobrutiniba za 2. fazo 200 mg enkrat dnevno, pri čemer največjega toleriranega odmerka niso ugotovili. Primarni cilj 2. faze je bil oceniti protitumorsko aktivnost pirtobrutiniba na podlagi celokupne stopnje odziva po presoji neodvisnega odbora za pregled. Bolniki so prejemali zdravilo Jaypirca peroralno vsak dan do napredovanja bolezni ali do pojava nesprejemljive toksičnosti.

V študijo 18001 se je vključilo in se v njej zdravilo 164 bolnikov z diagnozo MCL. Nabor za primarno analizo (PAS – Primary Analysis Set) za oceno učinkovitosti je temeljil na prvih 90 vključenih bolnikih z MCL, ki niso imeli znane prizadetosti osrednjega živčevja, so se predhodno zdravili z zaviralcem BTK in so prejeli enega ali več odmerkov zdravila Jaypirca ter imeli vsaj eno mesto radiografsko ocenljive bolezni. Mediana starosti je bila 70 let (razpon: od 46 do 87 let), 80 % je bilo moških, 84,4 % je bilo belcev, 67,8 % je imelo izhodiščno stanje zmogljivosti po Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 in 31,1 % je imelo stanje zmogljivosti po ECOG 1. Mediana števila predhodnih linij zdravljenja pri bolnikih je bila 3 (razpon: od 1 do 8), pri čemer je bil razlog za prekinitev zdravljenja z zadnjim predhodnim zaviralcem BTK pri 81,1 % bolnikih napredovanje bolezni in pri 13,3 % bolnikih intoleranca na zdravilo. 95,6 % bolnikov je predhodno prejemalo zdravljenje, usmerjeno proti CD20, 87,8 % kemoterapijo, 18,9 % avtologno presaditev matičnih celic, 4,4 % alogensko presaditev matičnih celic, 15,6 % je predhodno prejemalo zaviralec BCL2 in 4,4 % se

je predhodno zdravilo s celicami T, spremenjenimi s himernim antigenskim receptorjem (CAR-T). Pri

38,9 % bolnikov se je bolezen razširila zunaj bezgavk in 26,7 % je imelo tumorsko maso velikosti

5 cm ali več. Poenostavljeni mednarodni prognostični indeks limfoma plaščnih celic (sMIPI – simplified MCL International Prognostic Index) je bil nizek pri 22,2 %, srednji pri 55,6 % in visok pri 22,2 % bolnikov.

Med 164 bolniki z MCL, vključenimi v študijo 18001, so 9 bolnikom zmanjšali odmerek, vključno s šestimi odzivnimi bolniki, ki so lahko ostali na zdravljenju in so po znižanju odmerka na 150 mg enkrat dnevno (3), 100 mg enkrat dnevno (2) in 50 mg enkrat dnevno (1) ohranili trajen odziv.

Učinkovitost zdravila Jaypirca je temeljila na odzivu po oceni z merili Lugano iz leta 2014 za maligni limfom. Rezultati učinkovitosti pri bolnikih, ki so predhodno prejeli vsaj en zaviralec BTK in so bili vključeni v PAS, so povzeti v preglednici 2. Med 90 bolniki iz PAS jih je 79 prejelo vsaj en odmerek 200 mg enkrat dnevno. Od teh 79 bolnikov jih je 77 začelo z odmerkom 200 mg enkrat dnevno, pri enem so odmerek povečali, pri enem so ga zmanjšali. Mediana časa prejemanja zdravila je bila

5,24 meseca (razpon: od 0,2 do 39,6 meseca). Pri 51 odzivnih bolnikih je bila mediana časa do odziva

1,84 meseca (razpon: od 1,0 do 7,5 meseca).

Analize podskupin sicer predstavljajo omejeno število bolnikov, vendar so klinično pomembne rezultate učinkovitosti opazili v vseh pomembnih podskupinah, vključno z bolniki, ki so prenehali predhodno zdravljenje z zaviralcem BTK zaradi intolerance na zdravilo ali napredovanja bolezni, ter ne glede na število in vrsto predhodnega zdravljenja.

Preglednica 2: Povzetek podatkov o učinkovitosti iz študije 18001 pri bolnikih z MCL, ki so predhodno prejeli vsaj en zaviralec BTK

okrajšave: IZ = interval zaupanja, NE = ni mogoče oceniti, CR = popoln odziv, PR = delni odziv ^a končni datum zajema podatkov: 29. julij 2022; Mediana časa spremljanja trajanja odziva je bila 12,68 meseca.

Kronična limfocitna levkemija

Učinkovitost zdravila Jaypirca pri bolnikih s KLL, ki so se predhodno zdravili z zaviralcem BTK, so ocenili v randomiziranem, multicentričnem, mednarodnem odprtem preskušanju, nadzorovanem z učinkovino (BRUIN CLL-321, študija 20020). V preskušanje se je vključilo 238 bolnikov s KLL/SLL, ki so se predhodno zdravili z zaviralcem BTK. Bolnike so randomizirali v razmerju 1 : 1 na prejemanje zdravila Jaypirca peroralno enkrat dnevno v odmerku 200 mg do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti ali na zdravljenje po presoji raziskovalca:

• idelalizib in zdravilo z rituksimabom (IR): idelalizib 150 mg peroralno dvakrat dnevno do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti v kombinaciji z 8 infuzijami zdravila z rituksimabom (375 mg/m² intravensko 1. dan 1. cikla, nato 500 mg/m² vsaka 2 tedna za

  4 odmerke in nato vsake 4 tedne za 3 odmerke), z dolžino cikla 28 dni;

• bendamustin in zdravilo z rituksimabom (BR): bendamustin 70 mg/m² intravensko (1. in 2. dan vsakega 28-dnevnega cikla) v kombinaciji z zdravilom z rituksimabom (375 mg/m² intravensko 1. dan 1. cikla in nato 500 mg/m² 1. dan vsakega naslednjega cikla), skupaj največ 6 ciklov.

Randomizacija je bila stratificirana glede na status delecije 17p (da/ne) in predhodno prejemanje zdravljenja z venetoklaksom (da/ne). Od skupaj 238 bolnikov jih je bilo 119 razporejenih na zdravilo Jaypirca v monoterapiji, 82 na IR in 37 na BR. Po potrjenem napredovanju bolezni so imeli bolniki, randomizirani na IR ali BR, možnost prehoda na zdravilo Jaypirca v monoterapiji. Izhodiščne značilnosti so bile med skupinami zdravljenja podobne. Skupaj je bila mediana starosti 67 let (razpon: od 42 do 90 let), 70 % je bilo moških in 81 % belcev. Izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG je bilo 0 ali 1 pri 93 % bolnikov, 44 % bolnikov je imeli bolezen v stadiju Rai III ali IV. Med bolniki, za katere so bili na voljo rezultati centralnega testiranja, jih je imelo 57 % (101 od 176 bolnikov) delecijo 17p in/ali mutacijo TP53, pri 86 % (164 od 190 bolnikov) IGHV ni bil mutiran, 65 % (97 od 149) pa je imelo kompleksen kariotip.

Bolniki so prejeli mediano tri predhodne linije zdravljenja (razpon: od 1 do 13), pri čemer jih je 57 % prejelo vsaj tri predhodne linije zdravljenja in 51 % predhodno zdravljenje z zaviralcem BCL2.

Najpogostejši prejeti predhodni zaviralci BTK so bili ibrutinib (87 %), akalabrutinib (16 %) in zanubrutinib (7 %). 70 % bolnikov se je prenehalo zdraviti z zadnjim zaviralcem BTK zaradi neodzivne ali progresivne bolezni, 15 % zaradi toksičnosti in 15 % zaradi drugih razlogov.

Učinkovitost je temeljila na preživetju brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival) v skupini s pirtobrutinibom v monoterapiji v primerjavi s skupino, zdravljeno po presoji raziskovalca, po oceni neodvisnega revizijskega odbora (IRC –Independent Review Committee). V študiji je bil izpolnjen primarni opazovani dogodek ob vnaprej določenem času končne analize za PFS po oceni IRC (končni datum 29. avgust 2023). Ob posodobljeni analizi (končni datum 29. avgust 2024) z mediano spremljanja 19,4 meseca (razpon od 0,03 do 33,3 meseca) v skupini s pirtobrutinibom in

17,7 meseca (razpon od 0.03 do 27,9 meseca) v skupini, zdravljeni po presoji raziskovalca, so v skupini s pirtobrutinibom opazili izboljšano PFS po oceni IRC v primerjavi s skupino, zdravljeno po presoji raziskovalca, kar je skladno s primarno analizo. Rezultati klinično pomembne učinkovitosti v korist pirtobrutiniba so opazili v vseh pomembnih podskupinah, vključno z bolniki, ki so se prenehali zdraviti s predhodnim zaviralcem BTK zaradi neprenašanja ali napredovanja bolezni ter ne glede na število in vrsto predhodnih zdravljenj. Rezultati učinkovitosti so predstavljeni v preglednici 3. Kaplan-Meierjeva krivulja za PFS je prikazana na sliki 1.

Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti glede na IRC pri bolnikih s KLL, predhodno zdravljenih z zaviralcem BTK– populacija ITT (študija 20020)

IZ, interval zaupanja; HR, razmerje tveganja.

Končni datum zajema podatkov 29. avgust 2024

a Učinkovitost so ocenili po smernicah Mednarodne delavnice za kronično limfocitno levkemijo (iwCLL) iz leta 2018.

b Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene.

c Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih tveganj.

d 2-stranska nominalna p-vrednost na podlagi stratificiranega testa log-rank.

Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS po oceni IRC pri bolnikih s KLL, predhodno zdravljenih z zaviralcem KLL, v študiji 20020

Z mediano časa spremljanja celokupnega preživetja (OS – overall survival) 20,4 meseca v skupini s pirtobrutinibom in 19,2 meseca v skupini, zdravljeni po presoji raziskovalca, je umrlo 38 bolnikov (32,0 %) iz skupine s pirtobrutinibom in 32 bolnikov (27,0 %) iz skupine, zdravljene po presoji raziskovalca. Mediana OS je bila 29,7 meseca (95-% IZ: 27,1; NE) v skupini s pirtobrutinibom, v skupini, zdravljeni po presoji raziskovalca, pa ni bila dosežena. HR je znašal 1,090 (95-% IZ: 0,679; 1,749; p = 0,7202). Analizo OS morda moti dejstvo, da je 50 od 119 bolnikov prešlo iz skupine, zdravljene po presoji raziskovalca, v skupino s pirtobrutinibom.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Jaypirca za vse podskupine pediatrične populacije za maligne bolezni zrelih celic B (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Pogojno dovoljenje za promet

Zdravilo je pridobilo tako imenovano „pogojno dovoljenje za promet”. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu.

Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Farmakokinetiko pirtobrutiniba so ocenjevali pri zdravih preskušancih in pri bolnikih z rakom. Odmerki so bili v razponu od 25 mg do 300 mg enkrat dnevno (od 0,125- do 1,5-kratnik priporočenega odmerka 200 mg enkrat dnevno) do enkratnih odmerkov 900 mg. Povečanja izpostavljenosti v plazmi so bila približno sorazmerna z odmerkom. Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo po petih dneh odmerjanja enkrat na dan. Povprečno [koeficient variacije (KV %)] razmerje kopičenja po dajanju 200 mg enkrat dnevno na podlagi AUC je bilo pri bolnikih z rakom 1,63 (26,7 %). Pri bolnikh so bili trije dejavniki pripisani spremembam farmakokinetike pirtobrutiniba: telesna masa, albumin v serumu in absolutna vrednost oGF. Po napovedih naj bi povečanje telesne mase s 70 kg na 120 kg povečalo očistek pirtobrutiniba za 24 %, zmanjšanje absolutne vrednosti oGF z 90 ml/min na 30 ml/min naj bi očistek pirtobrutiniba zmanjšalo za 16 %,

zmanjšanje vrednosti albumina v serumu s 40 g/l na 30 g/l pa naj bi očistek pirtobrutiniba povečalo za 21 %. Ti dejavniki sami po sebi najverjetneje ne povzročijo pomembne spremembe farmakokinetike pirtobrutiniba, zato se prilagoditev odmerka ne priporoča.

Povprečni (KV %) vrednosti AUC in Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja pri priporočenem odmerku

200 mg enkrat dnevno pri bolnikih z rakom sta bili 92 600 h*ng/ml (39 %) oziroma 6500 ng/ml

(25 %).

Pirtobrutinib v priporočenem odmerku doseže farmakokinetične izpostavljenosti, ki pri najnižjih vrednostih lahko presegajo IC96 BTK, in tako omogoči tonično ciljno zaviranje BTK skozi celotno obdobje odmerjanja enkrat dnevno, ne glede na intrinzično stopnjo presnove BTK.

Absorpcija

Absolutna biološka uporabnost pirtobrutiniba po enkratnem peroralnem odmerku 200 mg pri zdravih preskušancih je 85,5 %. Mediana časa za doseganje najvišjih koncentracij v plazmi (tmax) je pri bolnikih z rakom in zdravih preskušancih približno dve uri. Absorpcija ni odvisna od pH.

Učinek hrane

Obrok z veliko vsebnostjo maščob in kalorij je pri zdravih preskušancih zmanjšal Cmax pirtobrutiniba za 23 % in podaljšal tmax za eno uro. Učinka na AUC pirtobrutiniba ni bilo. Pirtobrutinib se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Porazdelitev

Povprečni navidezni osrednji volumen porazdelitve pirtobrutiniba pri bolnikih z rakom je 34,2 l. Vezava na beljakovine v plazmi je 96 % in v razponu od 0,5 do 500 µM ni bila odvisna od koncentracije. Vezava na beljakovine v plazmi zdravih preskušancev in preskušancev s hudo okvaro ledvic je bila 96 %. Povprečno razmerje med krvjo in plazmo je 0,79.

Biotransformacija

Presnova v jetrih je glavna pot izločanja pirtobrutiniba. Pirtobrutinib se preko CYP3A4, UGT1A8 in UGT1A9 presnovi v več neaktivnih presnovkov. Klinično pomembnega učinka modulacije CYP3A na izpostavljenosti pirtobrutinibu ni bilo.

Pirtobrutinib in vitro zavira CYP2C8, CYP2C9 in CYP3A4 ter pri 60 µM minimalno zavira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 oziroma CYP2D6. In vitro pirtobrutinib inducira CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19 in CYP2B6.

Pirtobrutinib in vitro minimalno zavira UGT1A1, z IC50 = 18 µM.

Sočasno dajanje s substrati/zaviralci prenašalcev

Študije in vitro so pokazale, da je pirtobrutinib substrat P-gp in BCRP.

Pirtobrutinib je in vitro zaviralec P-gp in BCRP. Pirtobrutinib je v kliničnih študijah vplival na farmakokinetiko digoksina, substrata P-gp, in rosuvastatina, substrata BCRP (glejte poglavje 4.5).

Izločanje

Povprečni navidezni očistek pirtobrutiniba je 2,05 l/h, z efektivnim razpolovnim časom približno 19,9 ure. Po enkratnem radioaktivno označenem odmerku pirtobrutiniba 200 mg pri zdravih preskušancih so 37 % odmerka zaznali v blatu (18 % nespremenjenega) in 57 % v urinu (10 % nespremenjenega).

Posebne populacije

Starost, spol, rasna pripadnost in telesna masa

Na podlagi populacijske analize farmakokinetike pri bolnikih z rakom starost (razpon 22–95 let), rasna pripadnost, spol in telesna masa (razpon 35,7–152 kg) niso imeli klinično pomembnega učinka na izpostavljenost pirtobrutinibu.

Okvara ledvic

V populacijski analizi farmakokinetike pri bolnikih z rakom je bil očistek pirtobrutiniba pri bolnikih z blago (oGF od 60 do < 90 ml/min) ali zmerno (oGF od 30 do < 60 ml/min) okvaro ledvic od 16 % do 27 % manjši v primerjavi z očistkom pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, kar je privedlo do pričakovane izpostavljenosti z vrednostjo AUC = 94.100 ng*h/ml in Cmax = 6.680 ng/ml pri bolnikih z blago okvaro ledvic (16–19 % več v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic) in vrednostjo AUC = 108.000 ng*h/ml in Cmax = 7.360 ng/ml pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (od 28 do 36 % več v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic).

V študiji klinične farmakologije pri sicer zdravih prostovoljcih je bil navidezni očistek pri štirih udeležencih s hudo okvaro ledvic (oGF od 15 do < 30 ml/min) 35 % manjši v primerjavi z osmimi udeleženci z normalnim delovanjem ledvic (oGF ≥ 90 ml/min), kar je privedlo do izpostavljenosti z vrednostjo AUC0-inf = 115.000 ng*h/ml in Cmax = 2.980 ng/ml (62 % več oziroma 7 % manj v primerjavi z normalnim delovanjem ledvic).

Bolnikov z ledvično boleznijo v končnem stadiju na dializi niso preučevali (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki pirtobrutiniba pri nobeni stopnji okvare jeter (Child-Pugh A, B in C ali kateri koli vrednosti skupnega bilirubina in kateri koli vrednosti AST) ni bilo. V namenski študiji pri bolnikih z okvaro jeter sta bili povprečni vrednosti AUC in Cmax pirtobrutiniba pri preskušancih z blago okvaro jeter (Child-Pugh A) in preskušancih z normalnim delovanjem jeter podobni. Pri preskušancih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) je bila vrednost AUC 15 % manjša v primerjavi z normalnim delovanjem jeter, vrednost Cmax pa je bila podobna. Pri preskušancih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) je bila vrednost AUC pirtobrutiniba 21 % manjša, povprečna vrednost Cmax pa 24 % manjša v primerjavi s preskušanci z normalnim delovanjem jeter. Nevezana frakcija pirtobrutiniba pri preskušancih se je z večanjem resnosti okvare jeter na splošno povečevala. Po korekciji farmakokinetičnih parametrov izpostavljenosti pirtobrutinibu za nevezano frakcijo ni bilo klinično pomembne razlike v farmakokinetičnih parametrih izpostavljenosti nevezanemu pirtobrutinibu (AUCu in Cmax,u) med preskušanci s katero koli stopnjo okvare jeter in normalnim delovanjem jeter.

Pediatrična populacija

Farmakokinetične študije s pirtobrutinibom pri bolnikih, mlajših od 18 let, niso bile izvedene.