Incresync 25 mg/45 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
pioglitazon 45 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Incresync 25 mg/45 mg
Zdravilo Incresync je indicirano kot drugi ali tretji izbor za zdravljenje odraslih bolnikov, starih 18 let in starejših, s sladkorno boleznijo tipa 2:
-
kot dodatek k dieti in telesni vadbi za izboljšanje urejenosti glikemije pri odraslih bolnikih (še posebej bolnikih s prekomerno telesno maso) z neustrezno urejeno sladkorno boleznijo pri zdravljenju samo s pioglitazonom in pri katerih uporaba metformina zaradi kontraindikacij ali intolerance ni primerna.
-
v kombinaciji z metforminom (tj. trotirno kombinirano zdravljenje) kot dodatek k dieti in telesni vadbi za izboljšanje urejenosti glikemije pri odraslih bolnikih (še posebej bolnikih s prekomerno telesno maso) z neustrezno urejeno sladkorno boleznijo pri zdravljenju z metforminom v največjem odmerku, ki ga prenašajo, in s pioglitazonom.
Poleg tega je zdravilo Incresync mogoče uporabiti za nadomestitev ločenih tablet alogliptina in pioglitazona pri tistih odraslih bolnikih, starih 18 let in starejših, s sladkorno boleznijo tipa 2, ki se že zdravijo s to kombinacijo.
Tri do 6 mesecev po uvedbi zdravljenja z zdravilom Incresync je treba bolnike ponovno pregledati in oceniti ustreznost odziva na zdravljenje (npr. znižanje vrednosti HbA1c). Pri bolnikih, pri katerih ni zadovoljivega odziva, je treba zdravljenje z zdravilom Incresync ukiniti. Zaradi tveganj, ki so povezana z dolgotrajnim zdravljenjem s pioglitazonom, morajo zdravniki pri nadaljnjih obiskih rutinsko preverjati, če je korist zdravila Incresync še prisotna (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Za različne režime odmerjanja je zdravilo Incresync na voljo v različnih jakostih, in sicer v obliki 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg in 12,5 mg/30 mg filmsko obloženih tablet.
Odrasli (stari 18 let in starejši)
Odmerek zdravila je treba določiti pri vsakem bolniku posebej na osnovi bolnikovega trenutnega režima zdravljenja.
Pri bolnikih, ki metformina ne prenašajo ali pa je njegova uporaba kontraindicirana, pri zdravljenju samo s pioglitazonom pa urejenost sladkorne bolezni ni zadostna, je priporočeni odmerek zdravila Incresync ena tableta 25 mg/30 mg ali 25 mg/45 mg enkrat na dan, odvisno od odmerka pioglitazona, ki ga bolnik že jemlje.
Pri bolnikih z neustrezno urejeno sladkorno boleznijo pri kombiniranem zdravljenju s pioglitazonom in z metforminom v največjem odmerku, ki ga prenašajo, je treba odmerek metformina ohraniti, zdravljenje z zdravilom Incresync pa uvesti sočasno. Priporočeni odmerek je ena tableta 25 mg/30 mg ali 25 mg/45 mg enkrat na dan, odvisno od odmerka pioglitazona, ki ga bolnik že jemlje.
Če se alogliptin uporablja v kombinaciji z metforminom in s tiazolidindionom je potrebna previdnost, saj so pri tem trotirnem zdravljenju poročali o večjem tveganju za pojav hipoglikemije (glejte poglavje 4.4). V primeru pojava hipoglikemije je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka tiazolidindiona ali metformina.
Pri bolnikih, ki prehajajo z ločenih tablet alogliptina in pioglitazona, je treba tako odmerek alogliptina kot odmerek pioglitazona določiti na osnovi dnevnega odmerka, ki ga že jemljejo.
Največji priporočeni dnevni odmerek
Največjih priporočenih dnevnih odmerkov 25 mg alogliptina in 45 mg pioglitazona se ne sme preseči.
Posebne populacije
Starostniki (stari 65 let ali starejši)
Odmerka glede na starost ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.4), vendar pa je pri bolnikih z višjo starostjo treba alogliptin odmerjati previdno, saj pri tej populaciji bolnikov obstaja tveganje za oslabljeno delovanje ledvic.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (kreatininski očistek (CrCl - creatinine clearance) > 50 do
≤ 80 ml/min) odmerka zdravila Incresync ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) je treba uporabiti polovico priporočenega odmerka alogliptina. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je tako priporočena uporaba ene tablete 12,5 mg/30 mg enkrat na dan (glejte poglavje 5.2).
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CrCl < 30 ml/min) in bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki potrebujejo dializo, uporaba zdravila Incresync ni priporočljiva.
Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Incresync in v rednih časovnih presledkih med zdravljenjem priporočamo izvedbo ustreznih preiskav za oceno delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4).
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter se zdravila Incresync ne sme uporabljati (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Incresync pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Peroralna uporaba.
Zdravilo Incresync je treba jemati enkrat na dan s hrano ali brez nje. Tablete je treba pogoltniti cele skupaj z vodo.
Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila, ga mora vzeti takoj, ko se spomni. Bolnik v istem dnevu ne sme vzeti dvojnega odmerka.
-
Preobčutljivost na zdravilni učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali anamneza hude preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktično reakcijo, anafilaktičnim šokom in angioedemom po uporabi katerega koli zaviralca dipeptidil-peptidaze
(DDP-4 - dipeptidyl-peptidase) (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
-
Srčno popuščanje ali anamneza srčnega popuščanja (razredi I do IV po NYHA, glejte poglavje 4.4).
-
Okvara jeter (glejte poglavje 4.4).
-
Diabetična ketoacidoza.
-
Trenutni rak sečnega mehurja ali rak sečnega mehurja v anamnezi (glejte poglavje 4.4).
-
Neraziskana makroskopska hematurija (glejte poglavje 4.4).
Splošno
Zdravila Incresync se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1. Pri bolnikih, ki potrebujejo zdravljenje z insulinom, zdravilo Incresync ne more nadomestiti insulina.
Zastajanje tekočine in srčno popuščanje
Pioglitazon lahko povzroči zastajanje tekočine, kar lahko poslabša ali povzroči srčno popuščanje. Pri zdravljenju bolnikov z vsaj enim dejavnikom tveganja za razvoj kongestivnega srčnega popuščanja (npr. predhodni miokardni infarkt, simptomatska bolezen koronarnih arterij ali višja starost) je treba zdravljenje s pioglitazonom uvesti v najmanjšem možnem odmerku in ga postopno povečevati.
Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov srčnega popuščanja, povečanja telesne mase ali edemov, še posebej bolnike z zmanjšano srčno rezervo. V obdobju trženja so poročali o primerih srčnega popuščanja pri uporabi pioglitazona v kombinaciji z insulinom ali pri bolnikih s srčnim popuščanjem v anamnezi. Če se pioglitazon uporablja v kombinaciji z insulinom, je treba bolnike nadzirati glede pojava znakov in simptomov srčnega popuščanja, povečanja telesne mase ali edemov. Ker sta tako insulin kot pioglitazon povezana z zastajanjem tekočine, se lahko pri njuni sočasni uporabi poveča tveganje za razvoj edemov. V obdobju trženja so o primerih perifernega edema in srčnega popuščanja poročali tudi pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili s pioglitazonom in z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAIDs - nonsteroidal anti-inflammatory drugs), vključno s selektivnimi zaviralci COX-2. Če se pojavi kakršno koli poslabšanje srčnega statusa, je treba zdravljenje z zdravilom Incresync prekiniti.
Pri bolnikih, mlajših od 75 let, s sladkorno boleznijo tipa 2 in že obstoječo hujšo makrovaskularno boleznijo, so izvedli študijo kardiovaskularnega izida zdravljenja s pioglitazonom. Pioglitazon ali placebo so dodali k že obstoječemu antidiabetičnemu in kardiovaskularnemu zdravljenju, zdravljenje pa je trajalo do 3,5 let. Študija je pokazala porast poročil o srčnem popuščanju, vendar pa to v tej študiji ni povzročilo večje umrljivosti.
Starostniki
Zaradi tveganj, povezanih s starostjo (še posebej rak mehurja, zlomi in srčno popuščanje, povezani s pioglitazonom), je pri starostnikih pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Incresync in med njim treba skrbno pretehtati razmerje med koristmi in tveganji.
Rak sečnega mehurja
V meta-analizi nadzorovanih kliničnih študij so o raku sečnega mehurja poročali pogosteje pri bolnikih, ki so prejemali pioglitazon (19 primerov od 12.506 bolnikov, 0,15 %) kot pri bolnikih v kontrolnih skupinah (7 primerov od 10.212 bolnikov, 0,07 %), HR = 2,64 (95 % IZ 1,11-6,31,
P = 0,029). Po izključitvi bolnikov, ki so bili v času diagnoze raka sečnega mehurja zdravilu izpostavljeni manj kot eno leto, so ugotovili 7 primerov (0,06 %) raka sečnega mehurja pri pioglitazonu in 2 primera (0,02 %) v kontrolnih skupinah. Tudi epidemiološke študije kažejo malo večje tveganje za rak mehurja pri bolnikih s sladkorno boleznijo, zdravljenih s pioglitazonom, čeprav pri vseh študijah povečanje tveganja ni bilo statistično signifikantno.
Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Incresync je treba oceniti dejavnike tveganja za rak sečnega mehurja (tveganja vključujejo starost, kajenje v anamnezi, poklicna izpostavljenost nekaterim dejavnikom ali izpostavljenost kemoterapevtikom, npr. ciklofosfamidu, ali predhodno zdravljenje z obsevanjem v predelu medenice). Pred uvedbo zdravljenja je treba raziskati vsako makroskopsko hematurijo.
Bolnikom je treba svetovati, da morajo nemudoma poiskati zdravniško pomoč, če se med zdravljenjem pojavijo makroskopska hematurija ali drugi simptomi, kot sta disurija ali povečana potreba po uriniranju.
Spremljanje delovanja jeter
Med spremljanjem pioglitazona v obdobju trženja so poročali o redkih primerih hepatocelularne disfunkcije (glejte poglavje 4.8). Tudi med spremljanjem alogliptina v obdobju trženja so poročali o okvari delovanja jeter, vključno z odpovedjo jeter. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Incresync, je priporočljivo redno spremljanje vrednosti jetrnih encimov. Jetrne encime je treba pred začetkom zdravljenja preveriti pri vseh bolnikih. Zdravljenja s pioglitazonom se ne sme uvesti pri bolnikih z izhodiščno zvišano vrednostjo jetrnih encimov (ALT > 2,5-kratna zgornja meja normalnih vrednosti) ali s katerim koli drugimi znakom bolezni jeter.
Po uvedbi zdravljenja z zdravilom Incresync je priporočljivo redno spremljanje jetrnih encimov na osnovi klinične presoje. Če se med zdravljenjem vrednosti ALT zvišajo na 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti, je treba vrednost jetrnih encimov čim prej znova ovrednotiti. Če vrednosti ALT ostanejo večje od 3-kratne zgornje meje normalnih vrednosti, je treba zdravljenje prekiniti. Če se pri bolniku pojavijo simptomi, ki kažejo na moteno delovanje jeter, med njimi so lahko nepojasnjena navzea, bruhanje, bolečina v trebuhu, utrujenost, anoreksija in/ali temen urin, je treba preveriti jetrne encime. Dokler laboratorijski izvidi niso na voljo, se je o nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Incresync treba odločiti po klinični presoji. Če se pojavi zlatenica, je treba zdravljenje z zdravilom prekiniti.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z zmerno ali s hudo okvaro ledvic in bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki potrebujejo zdravljenje z dializo, je treba odmerek alogliptina prilagoditi, zato pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Incresync in v rednih časovnih presledkih med zdravljenjem priporočamo izvedbo ustreznih preiskav za oceno delovanja ledvic (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki potrebujejo zdravljenje z dializo, uporaba zdravila Incresync ni priporočljiva. Pri bolnikih, ki se zdravijo z dializo, podatki o uporabi pioglitazona in alogliptina niso na voljo, zato se alogliptina skupaj s pioglitazonom pri takih bolnikih ne sme uporabljati (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Povečanje telesne mase
V kliničnih študijah pioglitazona so opazili od odmerka odvisno povečanje telesne mase, ki je lahko posledica kopičenja maščobe, v nekaterih primerih pa je lahko povezano z zastajanjem tekočine. V nekaterih primerih je povečanje telesne mase lahko simptom srčnega popuščanja, zato je treba telesno maso skrbno nadzirati. Del zdravljenja sladkorne bolezni je tudi kontrola telesne mase z dieto.
Bolnikom je treba svetovati, naj se strogo držijo diete z nadzorovanim vnosom kalorij. Hematologija
Med zdravljenjem s pioglitazonom so poročali o majhnem zmanjšanju povprečne koncentracije hemoglobina (relativno zmanjšanje za 4 %) in hematokrita (relativno zmanjšanje za 4,1 %), kar se sklada s hemodilucijo. Podobne spremembe so opazili v s primerjalnim zdravilom nadzorovanih študij ah pioglitazona pri bolnikih, ki so se zdravili z metforminom (relativno zmanjšanje hemoglobina za
3-4 % in hematokrita za 3,6-4,1 %), v manjši meri pa tudi pri bolnikih, ki so se zdravili s sulfonilsečnino in z insulinom (relativno zmanjšanje hemoglobina za 1-2 % in hematokrita za 1-3,2 %).
Uporaba z drugimi antihiperglikemiki in hipoglikemija
Zaradi večjega tveganja za hipoglikemijo pri kombiniranem zdravljenju z metforminom, je v primeru zdravljenja s takšno kombinacijo treba razmisliti o zmanjšanju odmerka metformina ali manjšem odmerku pioglitazona, da se zmanjša tveganje za pojav hipoglikemije (glejte poglavje 4.2).
Neraziskane kombinacije
Učinkovitosti in varnosti zdravila Incresync pri trotirnem zdravljenju s sulfonilsečnino niso dokazali, zato takšna uporaba ni priporočljiva.
Zdravila Incresync se ne sme uporabljati v kombinaciji z insulinom, saj varnost in učinkovitost te kombinacije nista bili dokazani.
Očesne bolezni
Pri tiazolidindionih, vključno s pioglitazonom, so v obdobju trženja poročali o novo nastalem diabetičnem makularnem edemu ali njegovem poslabšanju z zmanjšanjem ostrine vida. Številni od teh bolnikov so navajali sočasne periferne edeme. Ni jasno, če obstaja neposredna povezava med uporabo pioglitazona in razvojem makularnega edema, vendar pa morajo biti zdravniki pozorni na možnost makularnega edema, če bolnik, ki se zdravi z zdravilom Incresync, navaja težave z ostrino vida.
Bolnika bo morda treba napotiti na ustrezen oftalmološki pregled. Preobčutljivostne reakcije
Pri uporabi zaviralcev DPP-4 so poročali o pojavu preobčutljivostnih reakcij, vključno z anafilaktičnimi reakcijami, angioedemom in eksfoliativnimi kožnimi boleznimi, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom in multiformnim eritemom. V obdobju trženja so bila spontana
poročila o takšnih reakcijah pridobljena tudi za alogliptin. V kliničnih študijah z alogliptinom je bila pojavnost anafilaktičnih reakcij majhna.
Akutni pankreatitis
Uporaba zaviralcev DPP-4 je povezana s tveganjem za razvoj akutnega pankreatitisa. V združeni analizi podatkov iz 13 študij je celotni delež poročil o vnetju trebušne slinavke pri bolnikih, ki so prejemali 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivno kontrolo ali placebo znašal 2, 1, 1 oziroma 0 dogodkov na 1.000 bolnikov-let (“patient years”). V študiji kardiovaskularnih izidov je delež poročil o pankreatitisu pri bolnikih, ki so se zdravili z alogliptinom znašal 3, pri bolnikih, ki so
prejemali placebo, pa 2 dogodka na 1.000 bolnikov-let. V obdobju trženja so bila pridobljena spontana poročila o pojavu akutnega pankreatitisa. Bolnike je treba seznaniti z značilnim simptomom akutnega pankreatitisa, to je trdovratno in hudo bolečino v trebuhu, ki lahko izžareva v hrbet. V primeru suma na vnetje trebušne slinavke je treba zdravljenje z zdravilom Incresync prekiniti. Če je akutno vnetje trebušne slinavke potrjeno, se zdravljenja z zdravilom Incresync ne sme več uvesti. Pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa je potrebna previdnost.
Bulozni pemfigoid
V obdobju po trženju so pri bolnikih, ki so jemali zaviralce DPP-4, vključno z alogliptinom, poročali o buloznem pemfigoidu. Če obstaja sum na bulozni pemfigoid, je treba zdravljenje z alogliptinom prekiniti.
Drugo
V kumulativni analizi neželenih učinkov zlomov kosti iz randomiziranih, nadzorovanih, dvojno slepih kliničnih študij, ki so zajela več kot 8.100 bolnikov, ki so se do 3,5 let zdravili s pioglitazonom, in
7.400 bolnikov, ki so se do 3,5 let zdravili s primerjalnim zdravilom, so opazili večjo pojavnost zlomov kosti pri ženskah.
Zlome so opazili pri 2,6 % žensk, ki so se zdravile s pioglitazonom, in pri 1,7 % žensk, ki so prejemale primerjalno zdravilo. Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili večjega deleža zlomov
(1,3 %) kot pri moških, ki so prejemali primerjalno zdravilo (1,5 %).
Izračunana pojavnost zlomov je bila 1,9 zloma na 100 bolnikov-let pri ženskah, zdravljenih s pioglitazonom, in 1,1 zloma na 100 bolnikov-let pri ženskah, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Opaženo čezmerno tveganje za zlome pri ženskah v tem naboru podatkov za pioglitazon je tako 0,8 zlomov na 100 bolnikov-let uporabe zdravila.
V 3,5-letni študiji kardiovaskularnega tveganja PROactive so o zlomu poročali pri 44 od 870 žensk, ki so se zdravile s pioglitazonom (5,1 %, 1,0 zloma na 100 bolnikov-let), in pri 23 od 905 žensk, ki so prejemale primerjalno zdravilo (2,5 %, 0,5 zloma na 100 bolnikov-let). Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili večjega deleža zlomov (1,7 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom
(2,1 %).
Nekatere epidemiološke študije kažejo na podobno povečano tveganje za zlome tako pri moških kot ženskah. Pri dolgoročnem zdravljenju z zdravilom Incresync, je pri bolnikih treba upoštevati tveganje za zlome (glejte poglavje 4.8).
Zaradi povečanega delovanja insulina lahko zdravljenje s pioglitazonom pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov povzroči obnovitev ovulacije. Pri takšnih bolnicah lahko obstaja možnost zanositve. Bolnice se morajo te možnosti zavedati. Če bolnica želi zanositi ali če zanosi, je treba zdravljenje z zdravilom Incresync prekiniti (glejte poglavje 4.6).
Zdravilo Incresync je treba uporabljati previdno pri sočasnem zdravljenju z zaviralci citokroma P450 2C8 (npr. gemfibrozil) ali njegovimi induktorji (npr. rifampicin). Urejenost glikemije je treba
skrbno nadzirati. Morda bo treba prilagoditi odmerek pioglitazona v okviru priporočenega odmerjanja ali spremeniti zdravljenje sladkorne bolezni (glejte poglavje 4.5).
Tablete zdravila Incresync vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Pri sočasni 12-dnevni uporabi alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan in pioglitazona v odmerku 45 mg enkrat na dan pri zdravih osebah niso opazili klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko alogliptina, pioglitazona ali njunih aktivnih presnovkov.
Specifične študije farmakokinetičnih interakcij z zdravilom Incresync niso bile izvedene. V nadaljevanju so navedene interakcije, ki so bile opažene pri posameznih sestavinah zdravila Incresync (alogliptin/pioglitazon), kot so navedena v njunih povzetkih glavnih značilnosti zdravila.
Medsebojno delovanje s pioglitazonom
Poročali so, da se je pri sočasni uporabi pioglitazona in gemfibrozila (zaviralec citokroma P450 2C8) vrednosti AUC pioglitazona povečala za 3-krat. Ker obstaja možnost povečanja od odmerka odvisnih neželenih učinkov, bo pri sočasni uporabi gemfibrozila odmerek pioglitazona morda treba zmanjšati. Urejenost glikemije je treba natančno nadzirati (glejte poglavje 4.4).
Poročali so, da se je pri sočasni uporabi pioglitazona in rifampicina (induktor citokroma P450 2C8) vrednost AUC pioglitazona zmanjšala za 54 %. Pri sočasni uporabi rifampicina bo odmerek pioglitazona morda treba povečati. Urejenost glikemije je treba natančno nadzirati (glejte
poglavje 4.4).
Študije medsebojnega delovanja so pokazale, da pioglitazon nima pomembnih učinkov na farmakokinetiko ali farmakodinamiko digoksina, varfarina, fenprokumona ali metformina. Kaže da sočasna uporaba pioglitazona in sulfonilsečnin ne vpliva na farmakokinetiko sulfonilsečnine. Študije pri ljudeh ne kažejo indukcije glavnih inducibilnih izoencimov citokroma P450, 1A, 2C8/9 in 3A4. Študije in vitro niso pokazale zavrtja nobenega podtipa citokroma P450. Medsebojnih delovanj z
zdravili, ki se presnavljajo s temi encimi, npr. s peroralnimi kontraceptivi, ciklosporinom, z zaviralci kalcijevih kanalčkov in zaviralci reduktaze HMGCoA, ni pričakovati.
Učinki drugih zdravil na alogliptin
Alogliptin se primarno izloča z urinom v nespremenjeni obliki, presnova z encimskim sistemom citokroma (CYP - cytochrome) P450 pa je zanemarljiva (glejte poglavje 5.2). Medsebojno delovanje z zaviralci CYP tako ni pričakovano in tudi ni bilo ugotovljeno.
Rezultati kliničnih študij medsebojnega delovanja kažejo tudi, da gemfibrozil (zaviralec CYP2C8/9), flukonazol (zaviralec CYP2C9), ketokonazol (zaviralec CYP3A4), ciklosporin (zaviralec
p-glikoproteina), vogliboza (zaviralec glukozidaze alfa), digoksin, metformin, cimetidin, pioglitazon ali atorvastatin nimajo klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko alogliptina.
Učinki alogliptina na druga zdravila
Študije in vitro kažejo, da alogliptin v koncentracijah, doseženih s priporočenim odmerkom 25 mg alogliptina, ne zavira in ne inducira izooblik CYP 450 (glejte poglavje 5.2). Medsebojno delovanje s substrati za izooblike CYP 450 tako ni pričakovano in tudi ni bilo ugotovljeno. V študijah in vitro je bilo ugotovljeno, da alogliptin ni niti substrat niti zaviralec ključnih prenašalcev, povezanih z odlaganjem učinkovine v ledvicah: organskega anionskega prenašalca-1, organskega anionskega prenašalca-3 ali organskega kationskega prenašalca-2 (OCT2; “organic cationic transporter-2”).
Klinični podatki tudi ne kažejo na medsebojno delovanje z zaviralci ali s substrati za p-glikoprotein.
V kliničnih študijah alogliptin ni imel klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko kofeina, (R)-varfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-varfarina, dekstrometorfana, atorvastatina, midazolama, peroralnega kontraceptiva (noretindron in etinilestradiol), digoksina, feksofenadina, metformina ali cimetidina, s čimer je bila in vivo dokazana majhna nagnjenost k medsebojnemu delovanju s substrati za CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoprotein in OCT2.
Pri zdravih osebah alogliptin pri sočasni uporabi z varfarinom ni vplival na protrombinski čas ali internacionalno normalizirano razmerje (INR).
Kombinacije alogliptina z drugimi antidiabetiki
Rezultati študij z metforminom, s pioglitazonom (tiazolidindion), z voglibozo (zaviralec glukozidaze alfa) in gliburidom (sulfonilsečnina) ne kažejo klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Incresync pri nosečnicah ni. Študije kombiniranega zdravljenja z alogliptinom in pioglitazonom na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (rahlo povečanje zaostanka rasti plodov in visceralne variacije pri plodovih, povezanih z uporabo pioglitazona, glejte poglavje 5.3). Zdravila Incresync se med nosečnostjo ne sme uporabljati.
Tveganja, povezana z alogliptinom
Podatkov o uporabi alogliptina pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Tveganja, povezana s pioglitazonom
Pri človeku ni dovolj podatkov za ugotovitev varnosti uporabe pioglitazona med nosečnostjo. Pri študijah pioglitazona na živalih so opazili omejitev rasti plodov. To je mogoče pripisati vplivu pioglitazona na zmanjšanje hiperinsulinemije pri samici in večji odpornosti proti insulinu med
brejostjo, zaradi česar se zmanjša dostopnost presnovnih substratov za rast plodu. Pomen takega mehanizma za človeka ni pojasnjen.
Dojenje
Študije s kombinacijo zdravilnih učinkovin zdravila Incresync pri živalih med laktacijo niso bile izvedene. Pri študijah, izvedenih s posameznima zdravilnima učinkovinama, sta se tako alogliptin kot pioglitazon izločala v mleko doječih podgan. Ni znano, ali se alogliptin in pioglitazon izločata v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Incresync, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Učinek zdravila Incresync na plodnost pri ljudeh ni bil raziskan. Pri študijah z alogliptinom pri živalih niso opazili neželenih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3). Pri študijah plodnosti pri živalih, izvedenih s pioglitazonom, niso opazili vplivov na parjenje, oploditev ali indeks plodnosti.
Zdravilo Incresync nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar pa morajo biti bolniki z motnjami vida pri vožnji vozil ali upravljanju s stroji previdni.
Bolnike je treba opozoriti na možnost pojava hipoglikemije, če se zdravilo Incresync uporablja v kombinaciji z drugimi antidiabetiki, za katera je znano, da povzročajo hipoglikemijo.
Povzetek varnostnega profila
Akutni pankreatitis je resen neželeni učinek, ki ga je mogoče pripisati vsebnosti alogliptina v zdravilu Incresync (glejte poglavje 4.4). Preobčutljivostne reakcije, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom, anafilaktičnimi reakcijami in angioedemom, so resne in je mogoče pripisati vsebnosti alogliptina v zdravilu Incresync (glejte poglavje 4.4). Pogosto (≥ 1/100 do < 1/10) se lahko pojavijo druge reakcije, kot so okužbe zgornjih dihal, sinuzitis, glavobol, hipoglikemija, navzea, povečanje telesne mase in edemi.
Klinične študije, izvedene z namenom ugotovitve učinkovitosti in varnosti zdravila Incresync, so vrednotile sočasno uporabo alogliptina in pioglitazona v obliki ločenih tablet. Vendar pa so rezultati študij bioekvivalence pokazali, da so filmsko obložene tablete zdravila Incresync bioekvivalentne ustreznim odmerkom alogliptina in pioglitazona, sočasno uporabljenim v obliki ločenih tablet.
Navedeni podatki temeljijo na skupno 3.504 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, vključno s
1.908 bolniki, zdravljenimi z alogliptinom in s pioglitazonom, ki so bili vključeni v 4 dvojno slepe, s placebom ali z zdravilno učinkovino nadzorovane klinične študije 3. faze. Te študije so vrednotile učinke sočasne uporabe alogliptina in pioglitazona na urejenost glikemije in njuno varnost v okviru začetnega kombiniranega zdravljenja, kombiniranega zdravljenja pri bolnikih, ki so se najprej zdravili samo s pioglitazonom (z metforminom ali s sulfonilsečnino ali brez), in dodatka k zdravljenju z metforminom.
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostosti. Pogostost neželenih učinkov je opredeljena kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1: Neželeni učinki
| Organski sistem Neželeni učinek | Pogostnost neželenih učinkov | ||
| Alogliptin | Pioglitazone | Incresync | |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |||
| okužbe zgornjih dihal | pogosti | pogosti | pogosti |
| nazofaringitis | pogosti | ||
| sinuzitis | občasni | pogosti | |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe(vključno s cistami in polipi) | |||
| rak sečnega mehurja | občasni | ||
| Bolezni imunskega sistema | |||
| preobčutljivost | neznana | ||
| preobčutljivostne in alergijske reakcije | neznana | ||
| Presnovne in prehranske motnje | |||
| hipoglikemija | pogosti | pogosti | |
| Bolezni živčevja | |||
| glavobol | pogosti | pogosti | |
| hipestezija | pogosti | ||
| nespečnost | občasni | ||
| Očesne bolezni | |||
| motnje vida | pogosti | ||
| makularni edem | neznana | ||
| Bolezni prebavil | |||
| bolečina v trebuhu | pogosti | pogosti | |
| gastroezofagealni refluks | pogosti | ||
| diareja | pogosti | ||
| dispepsija | pogosti | ||
| navzea | pogosti | ||
| akutni pankreatitis | neznana | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |||
| okvara delovanja jeter, vključno z odpovedjo jeter | neznana | ||
| Bolezni kože in podkožja | |||
| pruritus | pogosti | pogosti | |
| izpuščaj | pogosti | ||
| eksfoliativne bolezni kože, vključno sstevens-johnsonovim sindromom | neznana | ||
| multiformni eritem | neznana | ||
| angioedem | neznana | ||
| urtikarija | neznana | ||
| bulozni pemfigoid | neznana | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnegatkiva | |||
| mialgija | pogosti | ||
| zlomi kosti | pogosti | ||
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | |||
| periferni edem | pogosti | ||
| povečanje telesne mase | pogosti | ||
| Okvare ledvic in sečil | |||
| intersticijski nefritis | neznana | ||
| Preiskave | |||
| povečanje telesne mase | pogosti | ||
| zvišanje vrednosti alanin-aminotransferaze | neznana | ||
Opis izbranih neželenih učinkov
Spontana poročila o preobčutljivostnih reakcijah med spremljanjem zdravila v obdobju trženja pri bolnikih, zdravljenih s pioglitazonom, vključujejo anafilaksijo, angioedem in urtikarijo.
O motnjah vida so večinoma poročali kmalu po uvedbi zdravljenja, povezane pa so s spremembami vrednosti glukoze v krvi, in sicer zaradi začasnih sprememb turgidnosti in refrakcijskega indeksa leče, kakršne se pojavljajo tudi pri drugih antidiabetikih.
O edemih so poročali pri 6-9 % bolnikov, ki so v nadzorovanih kliničnih študijah prejemali pioglitazon več kot eno leto. Delež edemov v skupinah s primerjalnim zdravilom (sulfonilsečnina, metformin) je bil 2-5 %. Edemi so bili v splošnem blagi do zmerni in zaradi njih zdravljenja običajno ni bilo treba prekiniti.
Izvedena je bila združena analiza neželenih učinkov v obliki zlomov kosti iz randomiziranih, s primerjalnim zdravilom nadzorovanih, dvojno slepih kliničnih študij, ki so trajala do 3,5 let in zajela več kot 8.100 bolnikov, ki so se zdravili s pioglitazonom, in 7.400 bolnikov, ki so se zdravili s primerjalnim zdravilom. Večji delež zlomov so opazili pri ženskah, ki so prejemale pioglitazon
(2,6 %), kot pri ženskah, ki so prejemale primerjalno zdravilo (1,7 %). Pri moških, ki so prejemali pioglitazon, delež zlomov ni bil večji (1,3 %) kot pri moških, ki so prejemali primerjalno zdravilo (1,5 %).
V 3,5 let trajajoči študiji PROactive so o zlomih poročali pri 44/870 žensk (5,1 %), ki so se zdravile s pioglitazonom, v primerjavi s 23/905 žensk (2,5 %), ki so se zdravile s primerjalnim zdravilom. Pri moških, ki so prejemali pioglitazon, delež zlomov ni bil večji (1,7 %) kot pri moških, ki so prejemali primerjalno zdravilo (2,1 %). V obdobju trženja zdravila so poročali o zlomih kosti tako pri bolnikih kot bolnicah (glejte poglavje 4.4).
V s primerjalnim zdravilom nadziranih študij je povprečno povečanje telesne mase pri samostojnem zdravljenju s pioglitazonom znašalo 2-3 kg v obdobju enega leta. To je podobno kot v primerjalni skupini, ki je prejemala sulfonilsečnino. V študijah kombiniranega zdravljenja je pioglitazon, dodan k metforminu, povzročil povprečno povečanje telesne mase v enem letu za 1,5 kg, pioglitazon, dodan k sulfonilsečnini, pa za 2,8 kg. V primerjalnih skupinah je dodatek sulfonilsečnine k metforminu povzročil povprečno povečanje telesne mase za 1,3 kg, dodatek metformina k sulfonilsečnini pa povprečno zmanjšanje telesne mase za 1,0 kg.
V kliničnih študijah s pioglitazonom je bila pojavnost zvišanj vrednosti ALT na več kot trikratno zgornjo mejo normalnih vrednosti enaka kot pri placebu, a manjša kot v primerjalnih skupinah z metforminom ali s sulfonilsečnino. Povprečne vrednosti jetrnih encimov so se pri zdravljenju s pioglitazonom znižale. V obdobju trženja so poročali o redkih primerih zvišanja vrednosti jetrnih encimov in hepatocelularne disfunkcije. V zelo redkih primerih so poročali o smrtnih izidih, vendar vzročne povezave niso ugotovili.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Podatki o prevelikem odmerjanju zdravila Incresync niso na voljo.
Alogliptin
Največji odmerki alogliptina, uporabljeni v okviru kliničnih študij, so bili enkratni odmerki 800 mg pri zdravih osebah in odmerki 400 mg enkrat na dan v obdobju 14 dni pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (kar je 32-krat oziroma 16-krat več od priporočenega dnevnega odmerka 25 mg alogliptina).
Pioglitazon
V kliničnih študijah so bolniki prejemali pioglitazon v odmerkih, večjih od največjega priporočenega odmerka 45 mg na dan. Največji sporočeni odmerek 120 mg/dan v obdobju štirih dni in nato
180 mg/dan v obdobju sedmih dni ni bil povezan z nobenim simptomom.
V kombinaciji s sulfonilsečninami ali z insulinom se lahko pojavi hipoglikemija. Zdravljenje
V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti ustrezne podporne ukrepe, kot jih zahteva klinično stanje bolnika.
Pri hemodializi se odstranijo le majhne količine alogliptina (med 3-urno hemodializo se ga je odstranilo le približno 7 %). Hemodializa ima v primeru prevelikega odmerjanja tako le majhno klinično korist. Ni znano, če se alogliptin lahko odstrani s peritonealno dializo.
Farmakološke lastnosti - Incresync 25 mg/45 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje diabetesa, kombinacije peroralnih antidiabetikov Oznaka ATC: A10BD09.
Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Zdravilo Incresync je kombinacija dveh antihiperglikemičnih zdravil s komplementarnim in ločenim mehanizmom delovanja, namenjeno za izboljšanje urejenosti glikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2: alogliptina, zaviralca dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4) in pioglitazona, ki spada v skupino tiazolidindionov. Študije na živalskih modelih sladkorne bolezni so pokazale, da je sočasno zdravljenje z alogliptinom in s pioglitazonom povzročilo tako aditivna kot sinergistična izboljšanja urejenosti glikemije, povečalo vsebnost pankreatičnega insulina in normaliziralo porazdelitev pankreatičnih celic beta.
Alogliptin
Alogliptin je močan in zelo selektiven zaviralec DPP-4, ki je več kot 10.000-krat bolj selektiven za DPP-4 kot za druge sorodne encime, vključno z DPP-8 in DPP-9. DPP-4 je glavni encim, ki sodeluje pri hitri razgradnji inkretinov, glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1; “glucagon-like peptide-1”) in od glukoze odvisnega insulinotropnega polipeptida (GIP; “glucose-dependent insulinotropic polypeptide”), ki se izločata iz črevesa, njuna koncentracija pa se po obroku zviša. GLP-1 in GIP povečujeta biosintezo insulina in izločanje iz beta celic trebušne slinavke, GLP-1 pa tudi zavira izločanje glukagona in tvorbo glukoze v jetrih. Alogliptin tako izboljša urejenost glikemije preko od glukoze odvisnega mehanizma, pri čemer se pri visokih vrednostih glukoze okrepi izločanje insulina in zmanjša količina glukagona.
Pioglitazon
Učinki pioglitazona so morda posledica zmanjšanja odpornosti proti insulinu. Kaže, da pioglitazon deluje preko aktivacije specifičnih jedrnih receptorjev (receptor gama, ki ga aktivira peroksisomski proliferator), kar pri živalih privede do povečane občutljivosti jetrnih, maščobnih in skeletno-mišičnih
celic za insulin. Dokazano je bilo, da zdravljenje s pioglitazonom zmanjša sproščanje glukoze iz jeter in poveča periferno porabo glukoze v primeru odpornosti proti insulinu.
Zdravljenje s pioglitazonom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 izboljša urejenost glikemije na tešče in po obroku. Boljša urejenost glikemije je povezana z zmanjšanjem koncentracije insulina v plazmi tako na tešče kot po obroku.
Analiza modela homeostaze (HOMA) kaže, da pioglitazon izboljša delovanje celic beta in poveča občutljivost za insulin. Dveletne klinične študije so pokazale, da se ta učinek ohrani.
V enoletnih kliničnih študijah je pioglitazon dosledno statistično značilno znižal razmerje albumin/kreatinin v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi.
Vpliv pioglitazona (45 mg v monoterapiji v primerjavi s placebom) so raziskali v majhni, 18-tedenski študiji pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Pioglitazon je bil povezan s pomembnim povečanjem telesne mase. Visceralno maščevje se je značilno zmanjšalo, masa zunajtrebušnega maščevja pa se je povečala. Podobne spremembe v porazdelitvi telesnega maščevja med zdravljenjem s pioglitazonom je spremljalo izboljšanje občutljivosti za insulin. V večini kliničnih študij so v primerjavi s placebom opažali zmanjšanje celotne koncentracije trigliceridov in prostih maščobnih kislin v plazmi ter povečanje koncentracije holesterola HDL, z majhnimi, a klinično nepomembnimi povečanji koncentracije holesterola LDL.
V kliničnih študijah, ki so trajale do dve leti, je pioglitazon v primerjavi s placebom, z metforminom ali gliklazidom znižal celotno koncentracijo plazemskih trigliceridov in prostih maščobnih kislin v plazmi ter povečal koncentracijo holesterola HDL. Pioglitazon v primerjavi s placebom ni statistično pomembno zvišal koncentracije holesterola LDL, pri metforminu in gliklazidu pa so zabeležili njeno znižanje. V 20-tedenski študiji je pioglitazon znižal raven trigliceridov na tešče, pa tudi hipertrigliceridemijo po obroku, in sicer tako preko vpliva na absorpcijo trigliceridov kot njihovo sintezo v jetrih. Ti učinki so bili neodvisni od učinkov pioglitazona na glikemijo in so se statistično pomembno razlikovali od glibenklamida.
Klinična učinkovitost
Klinične študije, izvedene z namenom ugotovitve učinkovitosti zdravila Incresync, so vrednotile sočasno uporabo alogliptina in pioglitazona v obliki ločenih tablet. Vendar pa so rezultati študij bioekvivalence pokazali, da so filmsko obložene tablete zdravila Incresync bioekvivalentne ustreznim odmerkom alogliptina in pioglitazona, sočasno uporabljenim v obliki ločenih tablet.
Sočasna uporaba alogliptina in pioglitazona je bila raziskana v okviru kombiniranega zdravljenja pri bolnikih, ki so se najprej zdravili samo s pioglitazonom (z metforminom ali s sulfonilsečnino ali brez), in v okviru dodatka k zdravljenju z metforminom.
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je bila največja inhibicija DPP-4 dosežena v 1 do 2 urah po uporabi alogliptina v odmerku 25 mg in je tako pri enkratnem odmerku 25 mg kot tudi pri
14-dnevnem odmerjanju enkrat na dan presegla 93 %. Inhibicija DPP-4 je 24 ur po 14-dnevnem odmerjanju ostala nad 81 %. Srednje s placebom korigirano zmanjšanje povprečnih postprandialnih koncentracij glukoze 4 ure po zajtrku, kosilu in večerji je pri 14-dnevnem zdravljenju z alogliptinom v odmerku 25 mg v primerjavi z izhodiščem znašalo -35,2 mg/dl.
Tako pri uporabi samega alogliptina v odmerku 25 mg kot tudi v kombinaciji s 30 mg pioglitazona so v 16. tednu ugotovili pomembno zmanjšanje postprandialne vrednosti glukoze in glukagona ob pomembnem povečanju postprandialnih vrednosti aktivnega GLP-1 v primerjavi s placebom
(p < 0,05). Razen tega je alogliptin v odmerku 25 mg, sam in v kombinaciji s 30 mg pioglitazona, v
16. tednu povzročil statistično pomembno (p < 0,001) zmanjšanje skupne vrednosti trigliceridov, izmerjene s postprandialno inkrementalno AUC(0-8) spremembo glede na izhodiščno vrednost v primerjavi s placebom.
Skupno 3.504 bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2, vključno s 1.908 bolniki, zdravljenimi z alogliptinom in s pioglitazonom, so bili vključeni v 4 dvojno slepe, s placebom ali z zdravilno učinkovino nadzorovane klinične študije 3. faze, z namenom ovrednotenja učinkov sočasne uporabe alogliptina in pioglitazona na urejenost glikemije in njuno varnost. V teh študijah se je z alogliptinom/pioglitazonom zdravilo 312 bolnikov, starih 65 let ali starejših. V študijah se je z alogliptinom/pioglitazonom zdravilo 1.269 bolnikov z blago okvaro ledvic in 161 bolnikov z zmerno okvaro ledvic.
Zdravljenje z alogliptinom v priporočenem dnevnem odmerku 25 mg v kombinaciji s pioglitazonom je na splošno izboljšalo urejenost glikemije. To je bilo dokazano s klinično pomembnim in statistično značilnim zmanjšanjem vrednosti glikoziliranega hemoglobina (HbA1c) in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi s kontrolo od izhodišča do končne opazovane vrednosti v študiji. Zmanjšanja vrednosti HbA1c so bila pri različnih podskupinah podobna, tudi pri delitvi glede na okvaro ledvic, starost, spol in indeks telesne mase, razlike med rasami (npr. belci in nebelci) pa so bile majhne.
Klinično pomembna zmanjšanja vrednosti HbA1c v primerjavi s kontrolo so bila opažena tudi ne glede na odmerek osnovno zdravila v izhodišču. Višja izhodiščna vrednost HbA1c je bila povezana z večjim zmanjšanjem vrednosti HbA1c. Na splošno so bili učinki alogliptina na telesno maso in lipide nevtralni.
Alogliptin kot dodatek k zdravljenju s pioglitazonom
Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju s pioglitazonom (povprečni odmerek = 35,0 mg, v kombinaciji z metforminom ali s sulfonilsečnino ali brez) je v 26. tednu povzročil statistično pomembna izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi z dodatkom placeba (tabela 2). Klinično pomembna znižanja vrednosti HbA1c v primerjavi s placebom so bila opažena tudi pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg ne glede na to, ali so se bolniki sočasno zdravili z metforminom ali s sulfonilsečnino. V 26. tednu je ciljne vrednosti HbA1c ≤ 7,0 % doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku
25 mg (49,2 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (34,0 %) (p = 0,004).
Alogliptin kot dodatek k zdravljenju s pioglitazonom in z metforminom
Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju s 30 mg pioglitazona in z metforminijevim kloridom (povprečni odmerek = 1.867,9 mg) je v 52. tednu povzročil izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c. Izboljšanja so bila ne-inferiorna in statistično superiorna tistim, doseženim pri zdravljenju s 45 mg pioglitazona in z metforminijevim kloridom (povprečni
odmerek = 1.847,6 mg, tabela 3). Pomembna znižanja vrednosti HbA1c, ki so bila opažena pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg v kombinaciji s 30 mg pioglitazona in z metforminom, so bila konsistentna skozi celotno 52-tedensko obdobje zdravljenja v primerjavi z zdravljenjem s 45 mg pioglitazona in z metforminom (p < 0,001 v vseh časovnih točkah). Poleg tega je bila povprečna sprememba vrednosti glukoze v plazmi na tešče glede na izhodiščno vrednost v 52. tednu pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg v kombinaciji s 30 mg pioglitazona in z metforminom pomembno večja od tiste pri uporabi 45 mg pioglitazona in metformina (p < 0,001). V 52. tednu je ciljne vrednosti HbA1c ≤ 7,0 % doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg v kombinaciji s 30 mg pioglitazona in z metforminom (33,2 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali 45 mg pioglitazona in metformin (21,3 %) (p < 0,001).
| Preglednica 2: Sprememba vrednosti HbA1c (%) v 26. tednu v primerjavi z izhodiščem priuporabi alogliptina v odmerku 25 mg v s placebom nadzorovani študiji (FAS, LOCF) | |||
| Študija | Povprečna vrednost HbA1c v izhodišču (%) (SD) | Povprečna sprememba vrednosti HbA1c od izhodišča (%)† (SE) | S placebom korigirana sprememba vrednosti HbA1c od izhodišča (%)† (2-stranski95 % IZ) |
| S placebom nadzorovane študije dodatnega kombiniranega zdravljenja | |||
| Alogliptin 25 mg enkrat na dan s pioglitazonom ± metformin alisulfonilsečnina (n = 195) | 8,01(0,837) | -0,80(0,056) | -0,61*(-0,80; -0,41) |
| FAS = vsi vključeni bolniki (“full analysis set”)LOCF = prenos zadnjih opaženih vrednosti naprej (“last observation carried forward”)† Srednja vrednost najmanjših kvadratov, prilagojena gleda na predhodno antihiperglikemično zdravljenje in vrednosti v izhodišču* p < 0,001 v primerjavi s placebom ali placebom + kombiniranim zdravljenjem | |||
| Preglednica 3: Sprememba vrednosti HbA1c (%) od izhodišča pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg v z učinkovino nadzorovani študiji (PPS, LOCF) | |||
| Študija | Povprečna vrednost HbA1c v izhodišču (%) (SD) | Povprečna sprememba vrednosti HbA1c od izhodišča (%)† (SE) | Z zdravilom korigirana sprememba vrednosti HbA1c od izhodišča(%)† (1-stranski IZ) |
| Študije dodatnega kombiniranega zdravljenja | |||
| Alogliptin 25 mg | |||
| enkrat na dan s | |||
| pioglitazonom + | |||
| metforminom v | |||
| primerjavi s titracijo | |||
| pioglitazona + | |||
| metformina | |||
| Sprememba v | 8,25 | -0,89 | -0,47* |
| 26. tednu | (0,820) | (0,042) | (-neskončnost; -0,35) |
| (n = 303) | |||
| Sprememba v | 8,25 | -0,70 | -0,42* |
| 52. tednu | (0,820) | (0,048) | (-neskončnost; -0,28) |
| (n = 303) | |||
| PPS = bolniki po protokolu (“per protocol set”)LOCF = prenos zadnjih opaženih vrednosti naprej (“last observation carried forward”)* Ne-inferiornost in superiornost statistično dokazana† Srednja vrednost najmanjših kvadratov, prilagojena gleda na predhodno antihiperglikemično zdravljenje in vrednosti v izhodišču | |||
Bolniki z okvaro ledvic
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki potrebujejo zdravljenje z dializo, uporaba zdravila Incresync ni priporočljiva (glejte poglavje 4.2).
Starostniki (stari 65 let ali starejši)
Učinkovitost in varnost priporočenih odmerkov alogliptina in pioglitazona v podskupini bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, starih 65 let ali starejših, sta bili ponovno pregledani in ugotovljeno je bilo, da sta konsistentni s profilom, pridobljenim pri bolnikih, mlajših od 65 let.
Klinična varnost
Kardiovaskularna varnost
Združena analiza podatkov iz 13 študij kaže, da je bila celotna pojavnost umrljivosti zaradi kardiovaskularnih vzrokov in pojavnost neusodnega miokardnega infarkta ter neusodne možganske kapi pri bolnikih, ki so se zdravili z alogliptinom v odmerku 25 mg, s kontrolnim zdravilom ali placebom, primerljiva.
Poleg tega pa je bila izvedena tudi prospektivna randomizirana študija izidov kardiovaskularne varnosti, v katero je bilo vključenih 5.380 bolnikov z velikim osnovnim kardiovaskularnim tveganjem za ovrednotenje učinka alogliptina v primerjavi s placebom (kot dodatek k standardnemu zdravljenju) na pomembne neželene kardiovaskularne dogodke (MACE, “major adverse cardiovascular events”), vključno s časom do prvega pojava katerega koli dogodka, sestavljenega iz kardiovaskularne smrti, neusodnega miokardnega infarkta in neusodne možganske kapi pri bolnikih z nedavnim (15 do 90 dni) akutnim koronarnim dogodkom. Povprečna starost bolnikov v izhodišču je bila 61 let, povprečno trajanje sladkorne bolezni 9,2 let, povprečna vrednost HbA1c pa 8,0 %.
Študija je pokazala, da alogliptin ni povečal tveganja za MACE v primerjavi s placebom [razmerje ogroženosti: 0,96; 1-stranski 99 % interval zaupanja: 0-1,16]. V skupini, ki je prejemala alogliptin, so o MACE poročali pri 11,3 % bolnikov, v skupini, ki je prejemala placebo, pa pri 11,8 % bolnikov.
| Preglednica 4. Poročila o MACE v študiji kardiovaskularnih izidov | ||
| Število bolnikov (%) | ||
| Alogliptin 25 mg | Placebo | |
| N = 2.701 | N = 2.679 | |
| Primarni sestavljeni opazovani dogodek [prvi dogodek kardiovaskularne smrti, neusodnega miokardnega infarkta in neusodnemožganske kapi] | 305 (11,3) | 316 (11,8) |
| Kardiovaskularna smrt* | 89 (3,3) | 111 (4,1) |
| Neusodni miokardni infarkt | 187 (6,9) | 173 (6,5) |
| Neusodna možganska kap | 29 (1,1) | 32 (1,2) |
| * V skupini, ki je prejemala alogliptin, je vsega skupaj umrlo153 oseb (5,7 %), v skupini, ki je prejemala placebo, pa 173 oseb (6,5 %) (umrljivost zaradi vseh vzrokov). | ||
O dogodku iz sklopa sekundarnega sestavljenega opazovanega dogodka MACE (prvi dogodek kardiovaskularne smrti, neusodnega miokardnega infarkta, neusodne možganske kapi in urgentne revaskularizacije zaradi nestabilne angine pektoris) so poročali pri 703 bolnikih. V skupini, ki je prejemala alogliptin, so o dogodku iz sklopa sekundarnega sestavljenega opazovanega dogodka MACE poročali pri 12,7 % oseb (344), v skupini, ki je prejemala placebo, pa pri 13,4 % oseb (359) [razmerje ogroženosti = 0,95; 1-stranski 99 % interval zaupanja: 0-1,14].
V nadzorovanih kliničnih študijah je bila pojavnost srčnega popuščanja pri bolnikih, zdravljenih s pioglitazonom, enaka kot pri bolnikih, zdravljenih s placebom, z metforminom in s sulfonilsečnino, vendar pa je bila pri kombiniranem zdravljenju z insulinom večja. V študiji izidov pri bolnikih s predhodno obstoječo hudo makrovaskularno boleznijo je bila pojavnost hudega srčnega popuščanja pri
dodatku pioglitazona k zdravljenju, ki je vključevalo insulin, za 1,6 % večja kot pri dodatku placebu. Vendar po to v tej študiji ni povzročilo večje umrljivosti. Med spremljanjem pioglitazona v obdobju trženja so o primerih srčnega popuščanja poročali redko, vendar pogosteje, če je bil pioglitazon uporabljen v kombinaciji z insulinom ali pri bolnikih s srčnim popuščanjem v anamnezi.
V študiji kardiovaskularnih izidov PROactive je bilo 5.238 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in predhodno obstoječo hudo makrovaskularno boleznijo randomiziranih na pioglitazon ali placebo, oboje kot dodatek k dotedanjemu antidiabetičnemu in kardiovaskularnemu zdravljenju, in sicer za obdobje do 3,5 let. Povprečna starost študijske populacije je bila 62 let, povprečno trajanje sladkorne bolezni pa 9,5 let. Približno ena tretjina bolnikov se je zdravila z insulinom v kombinaciji z metforminom in/ali s sulfonilsečnino. Da bi bolniki ustrezali merilom za vključitev v študijo, so morali v anamnezi imeti enega ali več naslednjih dejavnikov ali stanj: miokardni infarkt, možgansko kap, perkutani poseg na srcu ali obvodno operacijo koronarnih arterij, akutni koronarni sindrom, bolezen koronarnih arterij ali obstruktivno bolezen perifernih arterij. Skoraj polovica bolnikov je predhodno imela miokardni infarkt in približno 20 % možgansko kap. Približno polovica študijske populacije je ustrezala vsaj dvema meriloma kardiovaskularne anamneze za vključitev. Skoraj vsi vključeni bolniki (95 %) so prejemali kardiovaskularna zdravila (zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE), antagonisti angiotenzina II, zaviralci kalcijevih kanalčkov, nitrati, diuretiki, acetilsalicilna kislina, statini, fibrati).
Čeprav študija ni dosegla primarnega opazovanega dogodka, ki je bil sestavljen iz umrljivosti zaradi vseh vzrokov, neusodnega miokardnega infarkta, možganske kapi, akutnega koronarnega sindroma, velike amputacije na nogah, koronarne revaskularizacije in revaskularizacije na nogah, rezultati kažejo, da glede uporabe pioglitazona ni dolgoročnih kardiovaskularnih zadržkov. Vendar pa je bila pojavnost edemov, povečanja telesne mase in srčnega popuščanja večja. Večje umrljivosti zaradi srčnega popuščanja niso opazili.
Hipoglikemija
V združeni analizi podatkov iz 12 študij je bila skupna pojavnost kakršne koli epizode hipoglikemije manjša pri bolnikih, zdravljenih z alogliptinom v odmerku 25 mg (3,6 %), kot pri bolnikih, zdravljenih z alogliptinom v odmerku 12,5 mg (4,9 %), s kontrolnim zdravilom (12,9 %) ali placebom (6,2 %).
Večina epizod hipoglikemije je bila blagih do zmernih. Celotna pojavnost epizod hude hipoglikemije je bila pri bolnikih, zdravljenih z alogliptinom v odmerku 25 mg (0,1 %) ali 12,5 mg (0,1 %) primerljiva in manjša od pojavnosti pri bolnikih, zdravljenih s kontrolnim zdravilom (0,4 %) ali placebom (0,4 %). V prospektivni randomizirani nadzorovani študiji kardiovaskularnih izidov so raziskovalci poročali o podobni pojavnosti hipoglikemičnih dogodkov pri bolnikih, ki so poleg standardnega zdravljenja prejemali placebo (6,5 %) in bolnikih, ki so prejemali alogliptin (6,7 %).
Klinična študija alogliptina kot dodatka k zdravljenju s pioglitazonom je pokazalo, da ne obstaja klinično pomembno povečanje deleža hipoglikemije v primerjavi s placebom. Pojavnost hipoglikemije je bila večja, če je bil alogliptin uporabljen v okviru trotirnega zdravljenja s pioglitazonom in z metforminom (v primerjavi s kontrolnim zdravilom). To so opazili tudi pri drugih zaviralcih DPP-4.
Bolniki (stari 65 let ali starejši) s sladkorno boleznijo tipa 2 veljajo za bolj dovzetne za epizode hipoglikemije kot bolniki, mlajši od 65 let. V združeni analizi podatkov iz 12 študij je bila celotna pojavnost vseh epizod hipoglikemije pri bolnikih, starih 65 let ali starejših, ki so se zdravili s alogliptinom v odmerku 25 mg (3,8 %), podobna kot pri bolnikih, mlajših od 65 let (3,6 %).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Incresync za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Rezultati študij bioekvivalence pri zdravih osebah so pokazali, da so filmsko obložene tablete zdravila Incresync bioekvivalentne ustreznim odmerkom alogliptina in pioglitazona, sočasno uporabljenim v obliki ločenih tablet.
Pri sočasni 12-dnevni uporabi alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan in pioglitazona v odmerku 45 mg enkrat na dan pri zdravih osebah niso opazili klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko alogliptina, pioglitazona ali njunih aktivnih presnovkov.
Pri uporabi zdravila Incresync skupaj s hrano se skupna izpostavljenost alogliptinu ali pioglitazonu ni spremenila. Zdravilo Incresync se tako lahko jemlje s hrano ali brez nje.
V nadaljevanju so navedene farmakokinetične lastnosti posameznih učinkovin zdravila Incresync (alogliptin/pioglitazon), kot so navedene v njunih povzetkih glavnih značilnosti zdravila.
Alogliptin
Dokazano je bilo, da je farmakokinetika alogliptina pri zdravih osebah in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 podobna.
Absorpcija
Absolutna biološka uporabnost alogliptina je približno 100 %.
Pri uporabi zdravila z obrokom z veliko vsebnostjo maščobe se skupna in največja izpostavljenost alogliptinu ni spremenila. Alogliptin se tako lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje.
Pri zdravih osebah se je alogliptin po enkratnih peroralnih odmerkih do 800 mg zelo hitro absorbiral. Največje koncentracije v plazmi so bile dosežene 1 do 2 uri (mediana vrednost Tmax) po odmerku.
Pri ponavljajočem se odmerjanju niso opazili klinično pomembnega kopičenja niti pri zdravih osebah niti pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.
Skupna in največja izpostavljenost alogliptinu sta se v razponu enkratnih odmerkov od 6,25 mg do 100 mg alogliptina (kar pokriva razpon terapevtskih odmerkov) povečevali sorazmerno. Koeficient variacije vrednosti AUC alogliptina med posameznimi osebami je bil majhen (17 %).
Porazdelitev
Po enkratnem intravenskem odmerku 12,5 mg alogliptina je volumen porazdelitve v končni fazi pri zdravih osebah znašal 417 litrov, kar kaže, da se učinkovina dobro porazdeli v tkiva.
Alogliptin se v 20–30 % veže na plazemske proteine.
Biotransformacija
Alogliptin ni podvržen obsežni presnovi. 60–70 % odmerka učinkovine se izloči z urinom v nespremenjeni obliki.
Po uporabi peroralnega odmerka z radioaktivnim izotopom označenega [14C] alogliptina sta bila zaznana dva manj pomembna presnovka, in sicer N-demetiliran alogliptin, M-I (< 1 % izvorne spojine), in N-acetiliran alogliptin, M-II (< 6 % izvorne spojine). M-I je aktiven presnovek in zelo selektiven zaviralec DPP-4, podobno kot alogliptin, M-II pa ne kaže zaviralne aktivnosti v razmerju do DPP-4 ali drugih encimov, sorodnih DPP. Podatki in vitro kažejo, da CYP2D6 in CYP3A4 prispevata k omejeni presnovi alogliptina.
Študije in vitro kažejo, da alogliptin pri koncentracijah, doseženih s priporočenim odmerkom 25 mg alogliptina, ne inducira CYP1A2, CYP2B6 in CYP2C9 ter ne zavira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4. Študije in vitro so pokazale, da je alogliptin blag induktor CYP3A4, vendar pa pri študijah in vivo alogliptin ni induciral CYP3A4.
Pri študijah in vitro alogliptin ni zaviral ledvičnih prenašalcev OAT1, OAT3 in OCT2.
Večina alogliptina je v obliki (R)-enantiomera (> 99 %) in je in vivo le v manjši meri ali nič podvržen kiralni pretvorbi v (S)-enantiomer. (S)-enantiomer pri terapevtskih odmerkih ni zaznaven.
Izločanje
Povprečni končni razpolovni čas (T1/2) izločanja alogliptina znaša približno 21 ur.
Po uporabi peroralnega odmerka z radioaktivnim izotopom označenega [14C] alogliptina se je 76 % skupne radioaktivnosti izločilo z urinom, 13 % pa z blatom.
Povprečni ledvični očistek alogliptina (170 ml/min) je večji od povprečne ocenjene stopnje glomerulne filtracije (pribl. 120 ml/min), kar kaže na delno aktivno izločanje preko ledvic.
Časovna odvisnost
Skupna izpostavljenost (AUC(0-inf)) alogliptinu po prejemu enkratnega odmerka je bila podobna izpostavljenosti med obdobjem prejemanja enega odmerka (AUC(0-24)) po 6 dnevih odmerjanja enkrat na dan. To kaže na odsotnost časovne odvisnosti kinetike alogliptina po večkratnem odmerjanju.
Posebne populacije
Okvara ledvic
Enkratni odmerek 50 mg alogliptina so prejele 4 skupine bolnikov z različno stopnjo okvare ledvic (CrCl po enačbi Cockcroft-Gault): blaga (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), zmerna (CrCl = ≥ 30 do
≤ 50 ml/min), huda (CrCl = < 30 ml/min) in končna ledvična odpoved na hemodializi.
Pri bolnikih z blago okvaro ledvic je bilo opaženo približno 1,7-kratno povečanje vrednosti AUC alogliptina. Ker pa je bila porazdelitev vrednosti AUC alogliptina pri teh bolnikih v enakem razponu kot pri kontrolnih osebah, pri bolnikih z blago okvaro ledvic odmerka alogliptina ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih z zmerno ali s hudo okvaro ledvic ali s končno ledvično odpovedjo na hemodializi so opazili približno 2-kratno oziroma 4-kratno povečanje sistemske izpostavljenosti alogliptinu. (Bolniki s končno ledvično odpovedjo so prejeli hemodializo neposredno po prejemu odmerka alogliptina. Na osnovi povprečnih koncentracij dializata se je med 3-urnim postopkom dialize odstranilo približno
7 % učinkovine.) Zaradi ohranjanja sistemskih izpostavljenosti alogliptinu, podobnih tistim, ki so bile opažene pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, je pri bolnikih z zmerno ali s hudo okvaro ledvic ali bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki se zdravijo z dializo, treba uporabljati manjše odmerke alogliptina (glejte zgoraj in poglavje 4.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je bila skupna izpostavljenost alogliptinu približno za 10 % manjša, največja izpostavljenost pa približno za 8 % manjša v primerjavi s kontrolnimi osebami. Obseg teh zmanjšanj ni klinično pomemben, zato pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (ocena po
Child-Pugh-u od 5 do 9) odmerka alogliptina ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u > 9) uporabe alogliptina niso raziskovali.
Starost, spol, rasa, telesna masa
Starost (65-81 let), spol, rasa (belci, črnci in Azijci) in telesna masa niso imeli klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko alogliptina. Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Farmakokinetika alogliptina pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni bila raziskana. Podatkov ni na voljo (glejte poglavje 4.2).
Pioglitazon
Absorpcija
Pri peroralni uporabi se pioglitazon hitro absorbira. Največje koncentracije nespremenjenega pioglitazona v serumu so običajno dosežene 2 uri po uporabi. Pri odmerkih od 2 do 60 mg so opazili sorazmerna povečanja koncentracije v serumu. Stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo po
4-7 dneh uporabe. Pri ponavljajočem se odmerjanju ne pride do kopičenja učinkovine ali presnovkov. Hrana ne vpliva na absorpcijo. Absolutna biološka uporabnost je večja od 80 %.
Porazdelitev
Ocenjeni volumen porazdelitve pri človeku znaša 19 l.
Pioglitazon in vsi njegovi aktivni presnovki se v velikem obsegu vežejo na plazemske proteine (> 99 %).
Biotransformacija
Pioglitazon je podvržen obsežni jetrni presnovi s hidroksilacijo alifatskih metilenskih skupin. Ta večinoma poteka preko citokroma P450 2C8, čeprav so lahko v manjši meri udeležene tudi druge izooblike. Aktivni so trije od šestih ugotovljenih presnovkov pioglitazona (M-II, M-III in M-IV). Ob upoštevanju aktivnosti, koncentracij in vezave na proteine pioglitazon in presnovek M-III enakovredno prispevata k učinkovitosti. Na isti osnovi je prispevek M-IV k učinkovitosti približno
3-krat večji od prispevka pioglitazona, relativna učinkovitost M-II pa je zelo majhna.
Študije in vitro niso pokazale, da bi pioglitazon zaviral kateri koli podtip citokroma P450. Pri človeku ni indukcije glavnih inducibilnih izoencimov P450 1A, 2C8/9 in 3A4.
Študije medsebojnega delovanja so pokazale, da pioglitazon nima pomembnih učinkov niti na farmakokinetiko niti na farmakodinamiko digoksina, varfarina, fenprokumona ali metformina. Za sočasno uporabo pioglitazona z gemfibrozilom (zaviralec citokroma P450 2C8) ali z rifampicinom (induktor citokroma P450 2C8) so poročali, da je prva kombinacija povečala, druga pa zmanjšala koncentracijo pioglitazona v serumu (glejte poglavje 4.5).
Izločanje
Pri človeku se je po peroralni uporabi z radioaktivnim izotopom označenega pioglitazona večina radioaktivnosti izločila z blatom (55 %), manjša količina pa z urinom (45 %). Pri živalih je mogoče v blatu ali urinu zaznati le majhno količino nespremenjenega pioglitazona. Povprečni razpolovni čas izločanja nespremenjenega pioglitazona iz seruma pri človeku znaša 5 do 6 ur, za vse njegove aktivne presnovke pa 16 do 23 ur.
Posebne populacije Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic so koncentracije pioglitazona in njegovih presnovkov v serumu manjše kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic, peroralni očistek izvorne učinkovine pa je pri obojih podoben. Zato je koncentracija prostega (nevezanega) pioglitazona nespremenjena (glejte
poglavje 4.2).
Okvara jeter
Skupna koncentracija pioglitazona v serumu se ne spremeni, volumen porazdelitve pa je večji. Intrinzični očistek je torej manjši ob sočasnem večjem deležu nevezanega pioglitazona (glejte poglavje 4.2).
Starejši bolniki (stari 65 let ali starejši)
Farmakokinetika v stanju dinamičnega ravnovesja je pri bolnikih, starih 65 let ali starejših, podobna kot pri mlajših osebah (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Farmakokinetika pioglitazona pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni bila raziskana. Podatkov ni na voljo (glejte poglavje 4.2).
Zdravilo Incresync
Posebne populacije Okvara ledvic
Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je treba zdravilo Incresync 12,5 mg/30 mg uporabljati enkrat na dan. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki potrebujejo dializo, uporaba zdravila Incresync ni priporočljiva. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic odmerka zdravila Incresync ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter se zdravila Incresync zaradi vsebnosti pioglitazona ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Incresync 25 mg/45 mg
Jedro tablete
manitol
mikrokristalna celuloza hidroksipropilceluloza premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat
laktoza monohidrat Filmska obloga
| 12,5 mg/30 mgfilmsko obložene tablete | 25 mg/30 mg filmsko obložene tablete | 25 mg/45 mg filmsko obložene tablete |
| hipromeloza | hipromeloza | hipromeloza |
| smukec | smukec | smukec |
| titanov dioksid (E171) | titanov dioksid (E171) | titanov dioksid (E171) |
| makrogol 8000 | makrogol 8000 | makrogol 8000 |
| rdeči železov oksid(E172) | rdeči železov oksid(E172) | rdeči železov oksid(E172) |
| rumeni železov oksid(E172) | rumeni železov oksid(E172) |
Črnilo za tisk
| 12,5 mg/30 mgfilmsko obložene tablete | 25 mg/30 mg filmsko obložene tablete | 25 mg/45 mg filmsko obložene tablete |
| šelak | šelak | šelak |
| rdeči železov oksid(E172) | črni železov oksid(E172) | črni železov oksid(E172) |
| karnauba vosek | ||
| glicerilmonooleat |
Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.
Pretisni omoti iz najlona/aluminija/polivinil klorida (PVC - polyvinyl chloride), prekriti z aluminijasto pretisno folijo. Velikosti pakiranj: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 ali 100 filmsko obloženih tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.