Xiapex 0,9 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- △
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
vehikel 3 ml / 1 viala
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Xiapex 0,9 mg
Dupuytrenova kontraktura
Zdravilo Xiapex mora dajati zdravnik, ki je ustrezno usposobljen za pravilno dajanje zdravila in ima izkušnje v diagnosticiranju in vodenju zdravljenja Dupuytrenove bolezni.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Xiapex je 0,58 mg na injekcijo v otipljiv Dupuytrenov vozlič. Volumen potrebnega vehikla in volumen rekonstituiranega zdravila, ki ga bomo dali v Dupuytrenov vozlič, je odvisen od vrste sklepa, ki ga zdravimo (za navodila glede rekonstitucije glejte poglavje 6.6, preglednico 14).
-
Za vozliče, ki prizadenejo MP sklepe, za vsak odmerek uporabite volumen za injiciranje
0,25 ml.
-
Za vozliče, ki prizadenejo PIP sklepe, za vsak odmerek uporabite volumen za injiciranje
0,20 ml.
Injiciranje v do dva vozliča ali dva prizadeta sklepa iste roke je možno v skladu s postopkom injiciranja med obiskom za zdravljenje. Med obiskom za zdravljenje se lahko injicirata dva otipljiva vozliča, ki prizadeneta dva sklepa, ali en otipljiv vozlič, ki prizadene dva sklepa v istem prstu na dveh mestih. Vsaka injekcija vsebuje odmerek 0,58 mg. Če je bolezen povzročila več kontraktur, je možno dodatne vozliče zdraviti ob drugih obiskih za zdravljenje s približno 4-tedenskim časovnim zamikom.
Približno 24 – 72 ur po injiciranju lahko začnete izvajati postopek iztegovanja prstov, kot bo potrebno, da boste pospešili prekinitev vozliča. Injekcija in postopek iztegovanja prstov se lahko ponovita po približno 4 tednih, če ne pride do zadovoljivega odziva. Postopek injiciranja in postopek iztegovanja prstov se sme ponoviti do trikrat na posamezni vozlič v približno 4-tedenskih intervalih. Trenutno pridobljene izkušnje iz kliničnih študij z zdravilom Xiapex se nanašajo na do 3 injekcije na posamezni vozlič in na 8 injekcij skupaj.
Peyroniejeva bolezen
Zdravilo Xiapex mora dajati zdravnik, ki je ustrezno usposobljen za pravilno dajanje zdravila in ima izkušnje v diagnosticiranju in zdravljenju uroloških bolezni pri moških. Bolniki z ukrivljenostjo penisa
> 90 ° v klinične študije niso bili vključeni. Zdravljenja za to skupino zato ni mogoče priporočiti.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Xiapex je 0,58 mg na injekcijo v Peyroniejev plak. Volumen rekonstituiranega zdravila Xiapex, ki ga bomo dali v plak, je 0,25 ml (za navodila glede rekonstitucije glejte poglavje 6.6, preglednico 14). Če je prisoten več kot en plak, je treba injicirati samo v plak, ki povzroča ukrivljenost.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Postopek zdravljenja sestavljajo največ 4 cikli zdravljenja. Vsak cikel zdravljenja sestavljata dve injekciji zdravila Xiapex in en postopek modeliranja penisa. Druga injekcija zdravila Xiapex se injicira 1 do 3 dni po prvi injekciji. Postopek modeliranja penisa se opravi 1 do 3 dni po drugi injekciji vsakega cikla zdravljenja. Interval med cikli zdravljenja je približno šest tednov.
Posebne populacije
Starostniki
Ker nivo sistemske izpostavljenosti zdravilu Xiapex pri bolnikih z Dupuytrenovo kontrakturo ni merljiv in je sistemska izpostavljenost zdravilu Xiapex pri bolnikih s Peyroniejevo boleznijo minimalna in kratkotrajna, prilagajanje odmerka ni potrebno. Med starostniki in mlajšimi bolniki na splošno niso opazili razlik v varnosti ali učinkovitosti.
Okvara jeter
Ker nivo sistemske izpostavljenosti zdravilu Xiapex pri bolnikih z Dupuytrenovo kontrakturo ni merljiv in je sistemska izpostavljenost zdravilu Xiapex pri bolnikih s Peyroniejevo boleznijo minimalna in kratkotrajna, prilagajanje odmerka ni potrebno.
Okvara ledvic
Ker nivo sistemske izpostavljenosti zdravilu Xiapex pri bolnikih z Dupuytrenovo kontrakturo ni merljiv in je sistemska izpostavljenost zdravilu Xiapex pri bolnikih s Peyroniejevo boleznijo minimalna in kratkotrajna, prilagajanje odmerka ni potrebno.
Pediatrična populacija
Zdravilo Xiapex ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji, stari od 0-18 let, za zdravljenje Dupuytrenove kontrakture.
Peyroniejeva bolezen se pojavlja samo pri odraslih moških bolnikih, zato zdravilo Xiapex ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji, stari od 0-18 let, za zdravljenje Peyroniejeve bolezni.
Način uporabe
Intralezijska uporaba.
Zdravilo Xiapex je treba pred intralezijsko injekcijo rekonstituirati do primernega volumna z vehiklom, ki je priložen (glejte poglavje 6.6).
Za izvlek volumna rekonstituirane raztopine je treba uporabiti brizgo za enkratno uporabo z oznakami po 0,01 ml s fiksno pritrjeno 12- ali 13-mm iglo velikosti G 27 (ni priložena). V viali bo ostala majhna količina rekonstituirane raztopine.
Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Dupuytrenova kontraktura
Postopek injiciranja
Dajanje lokalnih anestetikov pred injiciranjem zdravila Xiapex v Dupuytrenov vozlič se ne priporoča,
saj lahko vpliva na pravilno namestitev injekcije.
Sklep, ki ga boste zdravili (metakarpofalangealni [MP] ali proksimalni interfalangealni [PIP]), je treba potrditi in volumen vehikla, ki je potreben za rekonstitucijo, se določi glede na vrsto sklepa (za PIP sklep je potreben manjši volumen za injiciranje). Postopek injiciranja je podrobno opisan v navodilu za uporabo in gradivu za usposabljanje zdravnika in ga je treba upoštevati.
Bolnikom je treba naročiti:
-
naj pridejo na kontrolo k svojemu zdravniku približno 24 – 72 ur po injiciranju da jim bo
pregledal roko in izvedel postopek iztegovanja prstov za prekinitev vozliča,
-
naj ne krčijo ali iztegujejo prstov zdravljene roke, da ne bi zdravilo Xiapex uhajalo ven iz
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
vozliča, dokler postopek iztegovanja prstov ne bo zaključen,
-
naj nikoli sami ne poskušajo pretrgati injiciranega vozliča,
-
naj držijo zdravljeno roko dvignjeno, kolikor je možno, do dneva po postopku iztegovanja prstov.
Postopek iztegovanja prstov
Na kontrolnem obisku približno 24 – 72 ur po injiciranju je treba preveriti, ali je kontraktura odpravljena. Če je kontrakturni vozlič še prisoten, bo napravljen postopek pasivnega iztegovanja prstov, da bi poskušali prekiniti vozlič. Po potrebi se lahko med postopkom iztegovanja prstov uporabi lokalna anestezija.
Ko je bolnikovo zapestje v skrčenem položaju, je treba izvajati zmeren raztezni pritisk na injicirani vozlič tako, da za približno 10 do 20 sekund iztegujete prst. Za vozliče, ki prizadenejo PIP sklep, izvajajte postopek iztegovanja prstov, ko je MP sklep v skrčenem položaju. Če po prvem postopku iztegovanja prstov ne pride do prekinitve vozliča, se lahko v 5 do 10-minutnih intervalih postopek ponovi še drugič ali tretjič. Več kot 3 poskusi prekinitve vozliča na prizadeti sklep niso priporočljivi.
Če vozlič po 3 poskusih iztegovanja ni prekinjen, se lahko približno 4 tedne po injiciranju bolnika naroči na kontrolni obisk. Če je kontrakturni vozlič na tem naknadnem obisku še prisoten, se lahko opravi dodatni postopek injiciranja in iztegovanja prstov.
Po postopku (postopkih) iztegovanja prstov in namestitvi opornice bolniku (z zdravljenim sklepom v
maksimalni ekstenziji) je treba bolnikom naročiti:
-
naj z roko, v katero so prejeli injekcijo, ne izvajajo napornih aktivnosti dokler se jim tega ne svetuje,
-
naj nosijo opornico ponoči do 4 mesece dolgo,
-
naj izvajajo serije vaj upogibanja in iztegovanja prstov večkrat dnevno več mesecev.
Peyroniejeva bolezen
Postopek injiciranja
Po želji se lahko pred injiciranjem zdravila Xiapex uporabi regionalna anestezija (blokada penisa) ali topikalna anestezija. V ključnih kliničnih študijah je blokado penisa pred injiciranjem prejelo približno 30 % bolnikov.
Mesto ciljnega predela zdravljenja v Peyroniejevem plaku se določi na točki največje vbokline (ali fokalne točke) v stanju penisa med erekcijo in se ga označi s kirurškim markerjem. Zdravilo Xiapex je treba injicirati v ciljni plak, ko je penis v mlahavem stanju. Postopek injiciranja je podrobno opisan v navodilu za uporabo in gradivu za usposabljanje zdravnika in ga je treba upoštevati.
Postopek modeliranja penisa
Modeliranje penisa pomaga ublažiti deformacijo ukrivljenosti in izravnati penis. Ob kontrolnem obisku 1 do 3 dni po drugi injekciji vsakega cikla zdravljenja mora usposobljen zdravnik opraviti postopek modeliranja penisa pri mlahavem penisu, da zdravljeni plak, ki ga je zdravilo Xiapex prekinilo, razteza in podaljša. Pred modeliranjem se lahko po želji uporabi lokalni anestetik. Zdravnik naj nadene rokavice in plak ali trdi del mlahavega penisa prime približno 1 cm proksimalno in distalno na mesto injiciranja. Direktnemu pritisku na mesto injiciranja se je treba izogibati. Ciljni plak služi kot vzvodna točka, na katero se z obema rokama izvaja čvrst stalen pritisk in s tem podaljšuje in razteza plak. Cilj je, da se z raztezanjem do točke zmernega odpora postopno ustvari upognjenost, ki je nasprotna bolnikovi ukrivljenosti penisa.
Pritisk na penis je treba vzdrževati 30 sekund, nato se ga sprosti in počaka 30 sekund, preden se tehnika modeliranja penisa ponovi, in sicer skupaj 3 poskusi s po 30 sekundami za vsak poskus.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Poleg ambulantnega postopka modeliranja penisa je treba bolnikom dati navodila za ustrezno tehniko za samoizvajanje aktivnosti modeliranja penisa doma, vsak dan za obdobje 6 tednov po obisku vsakega cikla zdravljenja, na katerem zdravnik opravi modeliranje plaka penisa, v skladu s podrobnimi navodili iz navodila za uporabo.
Če je deformacija ukrivljenosti po prvem, drugem ali tretjem ciklu zdravljenja manjša od 15 stopinj ali če zdravnik določi, da nadaljnje zdravljenje ni klinično indicirano, se naknadnih ciklov zdravljenja ne sme izvršiti.
Varnost več kot enega postopka zdravljenja z zdravilom Xiapex za Peyroniejevo bolezen ni znana.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Zdravljenje Peyroniejevih plakov, ki zajemajo sečnico penisa, zaradi potencialnega tveganja za to strukturo.
Alergijske reakcije
Po injiciranju zdravila Xiapex se lahko pojavijo hude alergijske reakcije in bolnike je treba opazovati 30 minut, preden zapustijo kliniko, za spremljanje morebitnih znakov ali simptomov resnih alergijskih reakcij, npr. rdečina ali izpuščaj po celem telesu, oteklina, tiščanje v žrelu ali težave pri dihanju.
Bolnikom je treba naročiti, naj se takoj posvetujejo z zdravnikom, če se pojavijo kateri od teh znakov
ali simptomov. Na voljo mora biti zdravilo za nujne primere za zdravljenje možnih alergijskih reakcij.
Iz klinične študije v obdobju trženja zdravila so poročali o anafilaktični reakciji pri bolniku, ki je bil predhodno izpostavljen zdravilu Xiapex zaradi zdravljenja Dupuytrenove kontrakture, kar kaže na to, da se lahko po injiciranju zdravila Xiapex pojavijo hude reakcije, vključno z anafilaksijo. Pri nekaterih bolnikih z Dupuytrenovo kontrakturo so se razvila protitelesa IgE proti zdravilu v večjem deležu in z višjimi titri pri naknadnih injekcijah zdravila Xiapex.
V dvojno slepem delu treh kliničnih študij 3. faze za Dupuytrenovo kontrakturo, ki so bile nadzorovane s placebom, je imelo 17 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xiapex, blage reakcije (npr. pruritus) po do 3 injekcijah. Incidenca pruritusa, povezanega z zdravilom Xiapex, se je pri bolnikih z Dupuytrenovo kontrakturo po več injekcijah zdravila Xiapex povečala.
V dvojno slepem delu dveh kliničnih preskušanj 3. faze za Peyroniejevo bolezen, ki sta bila nadzorovana s placebom, je imel po do 4 ciklih zdravljenja (vključno z do 8 injekcijami zdravila Xiapex) večji delež bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xiapex (4 %) lokalizirani pruritus, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom (1 %). Incidenca pruritusa, povezanega z zdravilom Xiapex, je bila po vsaki injekciji podobna, ne glede na število danih injekcij.
Ruptura kite ali druge resne poškodbe na zdravljenem prstu/zdravljeni roki pri zdravljenju Dupuytrenove kontrakture
Zdravilo Xiapex je treba injicirati samo v Dupuytrenov vozlič. Ker zdravilo Xiapex razkraja kolagen, je treba paziti, da ga ne injiciramo v kite, živce, krvne žile ali druge strukture roke, ki vsebujejo kolagen. Injiciranje zdravila Xiapex v strukture, ki vsebujejo kolagen, utegne poškodovati te strukture in povzročiti trajno poškodbo, na primer rupturo kite ali poškodbo ligamenta. Previdnost je potrebna pri injiciranju zdravila Xiapex v kontrakcijske vozliče PIP sklepov, saj klinične študije kažejo povečano tveganje rupture kite in poškodbe ligamenta, povezane z zdravljenjem kontraktur PIP sklepov z zdravilom Xiapex. To je zlasti pomembno za vozliče PIP sklepa v petem prstu. Kadar injiciramo v vozlič PIP sklepa petega prsta, vbod z iglo ne sme biti globlji od 2 do 3 mm in mora biti oddaljen manj kot 4 mm distalno od palmarne gube. Bolnikom je treba naročiti, naj upoštevajo navodila za zdravljenje (glejte poglavje 4.2) in se takoj obrnejo na svojega zdravnika, če bodo imeli težave pri pregibanju prstov potem, ko bo oteklina splahnela (simptomi rupture kite).
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Pri večini bolnikov so rupturo kite/ligamenta ali poškodbo uspešno kirurško zdravili. Zgodnja diagnoza in hitra ocenitev ter zdravljenje so pomembni, saj lahko ruptura kite/poškodba ligamenta vpliva na splošno funkcijo roke.
Bolniki z Dupuytrenovimi kontrakturami, ki se držijo kože, imajo večje tveganje za kožne spremembe na koži, ki leži nad tarčnim vozličem, kot posledica farmakoloških učinkov zdravila Xiapex in postopka iztegovanja prsta.
V obdobju trženja zdravila so po postopkih iztegovanja prstov poročali o primerih raztrganin kože, zaradi katerih je bilo treba kožo presaditi. Znake ali simptome, ki lahko kažejo na resno poškodbo zdravljenega prsta/roke po injiciranju ali obravnavi, je treba hitro oceniti, ker je morda potreben kirurški poseg. V nadzorovanem preskušanju po prihodu zdravila na trg se je pokazalo, da so po dveh sočasnih injekcijah v isto roko raztrganine kože pogostejše (glejte tudi poglavje 4.8).
Poročali so o primerih nekroze prstov, zaradi katere je bila v nekaterih primerih potrebna amputacija delov prstov. Pri teh bolnikih sta k temu lahko prispevala že obstoječa zmanjšana periferna cirkulacija, npr. Raynaudov sindrom, in uporaba adrenalina v kombinaciji z lokalnimi anestetiki (glejte tudi poglavje 4.8).
Poročali so o primerih falangealnih zlomov po postopku obravnave prstov. Pri bolnikih s krhkimi kostmi, ki bi lahko bili nagnjeni k falangealnim zlomom (npr. pri bolnikih z osteopenijo/osteoporozo), je pri izvajanju postopkov iztegovanja prstov potrebna previdnost. Če se po obravnavi razvije deformacija prsta, bolečina ali povečana oteklina, se priporoča diagnostično slikanje (glejte tudi poglavje 4.8).
Ruptura korpusa (zlom penisa) ali druge resne poškodbe penisa pri zdravljenju Peyroniejeve bolezni Injiciranje zdravila Xiapex v strukture, ki vsebujejo kolagen, kot sta kavernozni telesi penisa, lahko povzročijo okvare teh struktur in morebitne poškodbe, kot je ruptura korpusa (zlom penisa). Zato je treba zdravilo Xiapex injicirati le v Peyroniejev plak in je potrebna previdnost, da se prepreči injiciranje v sečnico, živce, krvne žile, kavernozni telesi ali druge strukture penisa, ki vsebujejo kolagen.
O rupturi korpusa so poročali kot o resnem neželenem učinku po injiciranju zdravila Xiapex pri 5 od
1.044 bolnikov (0,5 %) v nadzorovanih in nenadzorovanih kliničnih preskušanjih pri Peyroniejevi bolezni. Pri drugih bolnikih, zdravljenih z zdravilom Xiapex (9 od 1.044; 0,9 %), so poročali o kombinaciji ekhimoz ali hematoma penisa, nenadni detumescenci penisa in/ali o "pokajočem" zvoku ali občutku v penisu, v teh primerih diagnoze rupture korpusa ni mogoče izključiti.
O hudem hematomu penisa kot neželenem učinku so poročali pri 39 od 1.044 bolnikov (3,7 %) v
nadzorovanih in nenadzorovanih kliničnih študijah pri Peyroniejevi bolezni.
Zdravniki morajo bolniku svetovati, naj pred ponovno spolno aktivnostjo počaka vsaj 4 tedne po drugi injekciji v ciklu zdravljenja, ko se prepriča, da sta vsakršna bolečina in oteklina izginili, ter naj bo previden pri nadaljevanju spolne aktivnosti.
Znake ali simptome, ki lahko odražajo resno poškodbo penisa, je treba takoj oceniti, da se ugotovi, če
je prišlo do rupture korpusa ali hudega hematoma penisa, ki lahko zahtevata kirurški poseg.
Uporaba pri bolnikih z motnjami koagulacije
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Zdravilo Xiapex je treba pri bolnikih z motnjami koagulacije ali pri tistih, ki jemljejo antikoagulante, uporabljati previdno. V treh dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze za Dupuytrenovo kontrakturo je 73 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z zdravilom Xiapex, poročalo o pojavu ekhimoze ali kontuzije in 38 % o pojavu krvavitve na mestu injiciranja. V dveh dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze za Peyroniejevo bolezen se je pri 65,5 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xiapex, razvil hematom penisa, pri 14,5 % pa se je razvila ekhimoza penisa. Učinkovitost in varnost zdravila Xiapex pri bolnikih, ki dobivajo antikoagulantna zdravila, razen do 150 mg acetilsalicilne kisline na dan, pred dajanjem zdravila Xiapex, nista znani. Uporaba zdravila Xiapex pri bolnikih, ki so dobivali antikoagulante (z izjemo do 150 mg acetilsalicilne kisline na dan) v obdobju 7 dni pred dajanjem zdravila Xiapex, ni priporočljiva.
Imunogenost
Kot pri drugih zdravilih, ki vsebujejo kakršnekoli beljakovine nehumanega izvora, lahko bolniki razvijejo protitelesa proti terapevtski beljakovini. Med kliničnimi študijami so večkrat testirali krvne vzorce bolnikov z Dupuytrenovo kontrakturo in Peyroniejevo boleznijo na prisotnost protiteles proti beljakovinskim komponentam zdravila (AUX-I in AUX-II).
V kliničnih preskušanjih Dupuytrenove kontrakture so po 30 dneh po prvem injiciranju pri 92 % bolnikov zaznali cirkulirajoča protitelesa proti AUX-I in pri 86 % bolnikov proti AUX-II. Po petih letih po začetni injekciji zdravila Xiapex je bilo 92,8 % oseb seropozitivnih za anti-AUX-I in 93,4 % oseb je bilo seropozitivnih za anti-AUX-II.
Skoraj vsi bolniki so imeli 60 dni po dveh sočasnih injiciranjih pozitivne titre za protitelesa proti
AUX-I (97,9 %) in protitelesa proti AUX-II (97,5 %).
V kliničnih študijah Peyroniejeve bolezni je imelo 6 tednov po prvem ciklu zdravljenja z zdravilom Xiapex približno 75 % bolnikov protitelesa proti AUX-I in približno 55 % bolnikov je imelo protitelesa proti AUX-II. Šest tednov po osmi injekciji (četrti cikel zdravljenja) zdravila Xiapex je
> 99 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xiapex, razvilo visoke titre protiteles proti AUX-I in AUX-II. Nevtralizirajoča protitelesa so bila testirana pri podskupini 70 vzorcev, izbranih kot
reprezentativnih za visok in nizek titer odgovora vezavnih protiteles v 12. tednu zdravljenja. Za vsako osebo, za katero je bil izbran vzorec iz 12. tedna, so bili testirani tudi ustrezni vzorci iz 6., 18., 24. in
52. tedna, če so bili pozitivni za vezavna protitelesa. Nevtralizirajoča protitelesa proti AUX-I so odkrili pri 60 % , proti AUX-II pa pri 51,8 % testiranih bolnikov. Pet let po začetni injekciji zdravila Xiapex je bila večina oseb (> 90 %) seropozitivnih za protitelesa proti AUX-I in proti AUX-II. Poleg tega je bila ohranjena seropozitivnost za nevtralizirajoča protitelesa proti AUX-I in proti AUX-II.
Pri bolnikih, zdravljenih za ti dve indikaciji, ni bilo očitne povezave med pogostnostjo protiteles, titrov protiteles ali nevtralizirajočega statusa in kliničnim odzivom ali neželenimi učinki.
Ker imajo encimi v zdravilu XIAPEX nekatera zaporedja homologna s človeškimi matričnimi metaloproteinazami (MMP), bi lahko protitelesa proti zdravilu (ADA - anti-drug antibodies) teoretično vplivala na človeške MMP. Varnostnih problemov v povezavi z inhibicijo endogenih MMP niso opazili, zlasti ne neželenih učinkov, ki bi nakazovali razvoj poslabšanja avtoimunskih bolezni ali razvoj mišično-skeletnih sindromov (MSS). Ker iz trenutnih varnostnih podatkov ni kliničnih dokazov o razvoju mišično-skeletnega sindroma po aplikaciji zdravila XIAPEX, možnosti za njegov razvoj ne moremo izključiti. Če bi se ta sindrom razvil, bi se pojavil progresivno in zanj bi bili značilni eden ali več naslednjih znakov in simptomov: artralgija, mialgija, otrdelost sklepov, otrdelost v ramenih, edem rok, palmarna fibroza in zadebelitev ali nastajanje vozličev v kitah.
Operacija po zdravljenju
Vpliv zdravljenja z zdravilom Xiapex na naknadno operacijo, če je potrebna, ni znan.
Posebna stanja/bolezni penisa, ki jih v kliničnih preskušanjih niso preučili
Zdravljenje z zdravilom Xiapex pri bolnikih s kalcificiranim plakom, ki bi lahko vplival na tehniko injiciranja, ukrivljenostjo penisa nazvdol v prisotnosti ali odsotnosti hipospadiaze, trombozo dorzalne arterije in/ali vene penisa, infiltracijo benigne ali maligne tvorbe, ki povzroča ukrivljenost penisa, infiltracijo kužne snovi, kot pri lymphogranuloma venereum, ventralno ukrivljenostjo zaradi katerega koli razloga in izolirano deformacijo penisa v obliki peščene ure niso preučili, zato se je treba zdravljenju teh bolnikov izogniti.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Študij medsebojnega delovanja zdravila Xiapex z drugimi zdravili niso izvedli. Ni merljive sistemske izpostavljenosti po enkratnem injiciranju zdravila Xiapex pri bolnikih z Dupuytrenovo kontrakturo, pri bolnikih s Peyroniejevo boleznijo pa je izpostavljenost zdravilu Xiapex le minimalna in kratkotrajna.
Klinično pomembnih razlik v incidenci neželenih učinkov po zdravljenju z zdravilom Xiapex na podlagi resnosti erektilne disfunkcije ob izhodišču ali sočasne uporabe zaviralca fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) ni bilo.
Medtem ko ni kliničnih dokazov o medsebojnem delovanju tetraciklinov, antraciklinskih/antrakinolonskih antibiotikov in derivatov antrakinona z zdravilom Xiapex, je bilo ugotovljeno, da ti derivati zavirajo razgradnjo kolagena z matrično metaloproteinazo pri farmakološko relevantnih koncentracijah in vitro. Uporaba zdravila Xiapex zatorej pri bolnikih, ki so 14 dni pred injekcijo zdravila Xiapex dobivali tetraciklinske antibiotike (npr. doksiciklin), ni priporočljiva.
Nosečnost in plodnost
Za zdravilo Xiapex ni na voljo kliničnih podatkov od nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost, nosečnost ali razvoj zarodka/plodu (glejte poglavje 5.3). Študije na živalih o vplivu na porod ali postnatalni razvoj niso bile izvedene, ker človeške farmakokinetične študije kažejo, da nivo zdravila Xiapex v sistemski cirkulaciji po injekciji v Dupuytrenov vozlič ni merljiv (glejte poglavje 5.1). Po večkratnih aplikacijah bolniki razvijejo protitelesa ADA, katerih križne reaktivnosti proti endogenim MMP, ki so vključeni v nosečnost in porod, ne moremo izključiti. Možno tveganje za ljudi glede vpliva na porod in postnatalni razvoj ni znano. Zato zdravila Xiapex ne uporabljajte v času nosečnosti in zdravljenje odložite do zaključka nosečnosti.
Peyroniejeva bolezen se pojavlja samo pri odraslih moških bolnikih, zato za uporabo pri ženskah ni relevantnih podatkov. V plazmi moških bolnikov, ki so bili primerni za ocenitev, so bile v 30 minutah
po injiciranju zdravila Xiapex v plak penisa pri bolnikih s Peyroniejevo boleznijo merljive nizke ravni zdravila Xiapex (glejte poglavje 5.2).
Dojenje
Ni znano, ali se kolagenaza clostridium histolyticum izloča v materino mleko. Pri dajanju zdravila Xiapex doječim ženskam je potrebna previdnost.
Zdravilo Xiapex utegne imeti pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev zaradi otekanja in bolečine, ki lahko ovirata uporabo zdravljene roke pri Dupuytrenovi bolezni. Drugi manjši vplivi na sposobnost vožnje in upravljanja strojev vključujejo omotico, parestezijo, hipestezijo in glavobol, ki so jih prav tako opisovali po injekciji zdravila Xiapex. Bolnikom je treba naročiti, naj se izogibajo morebitnim nevarnim opravilom, kot je vožnja ali uporaba strojev, dokler to ni varno oziroma dokler jim tega ne svetuje zdravnik.
Dupuytrenova kontraktura
Povzetek varnostnega profila
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Najpogosteje poročani neželeni učinki med kliničnimi študijami zdravila Xiapex (do tri enkratne injekcije zdravila Xiapex je prejelo 272 od 409 bolnikov in 775 bolnikov je prejelo dve sočasni injekciji v isto roko) so bili: reakcije na mestu aplikacije, kot na primer periferni edem (na mestu injiciranja), kontuzija (vključno z ekhimozo), krvavitev na mestu injiciranja in bolečina na mestu injiciranja. Reakcije na mestu aplikacije so bile zelo pogoste, pojavile so se pri veliki večini bolnikov, bile so večinoma blage do zmerne in so navadno izzvenele v enem do dveh tednih po injiciranju. V povezavi z zdravilom so poročali o resnih neželenih učinkih, kot so ruptura kite (6 primerov), tendinitis (1 primer), druge poškodbe ligamentov (2 primera) in sindrom sestavljene regionalne bolečine (1 primer). O anafilaktični reakciji so poročali pri bolniku, predhodno zdravljenemu z zdravilom Xiapex (1 primer).
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Preglednica 1 predstavlja neželene učinke, navedene po organskih sistemih in pogostnosti, po
naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1.000 do
< 1/100) in neznana: ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov. V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnem programu, so tisti, ki so se pojavili v fazi 3 dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študij za zdravljenje Dupuytrenove kontrakture pri odraslih bolnikih z otipljivim vozličem (AUX-CC-857, AUX-CC-859) in v kliničnih študijah AUX-CC-864, AUX-CC-867) iz obdobja trženja za dve sočasni injekciji v isto roko.
Preglednica 1: Seznam neželenih učinkov v preglednici
| Organski sistem | zelo pogosti | pogosti | Občasni | neznana |
| infekcije in parazitske bolezni | celulitis na mestu injiciranja limfangiitis | |||
| bolezni krvi inlimfatičnega sistema | limfadenopatija | bolečina vbezgavki | trombocitopenija limfadenitis | |
| bolezni imunskega sistema | preobčutljivost anafilaktična reakcija |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
| Organski sistem | zelo pogosti | pogosti | Občasni | neznana |
| psihiatrične motnje | dezorientacija vznemirjenost nespečnost razdražljivost nemir | |||
| bolezni živčevja | parestezija hipestezija pekoč občutek omotica glavobol | sindrom sestavljene regionalne bolečine monoplegija vazovagalna sinkopa tremorhiperestezija | ||
| očesne bolezni | edem vek | |||
| žilne bolezni | hematom hipotenzija | |||
| bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | dispneja hiperventilacija | |||
| bolezni prebavil | navzea | driska bruhanjebolečina v zgornjemdelu trebuha | ||
| bolezni kože in podkožja | pruritus ekhimoza | krvav mehura mehurizpuščaj eritem hiperhidroza | eritematozni ali makularni izpuščaj ekcemoteklina obraza kožne bolezni, kot so luščenje kože, lezije, bolečina, napetost, obarvanje ali krasta | |
| bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečina v udu | artralgija tvorba pod pazduho oteklina sklepa mialgija | bolečina v prsnem košu, dimljah, vratu ali raminelagodje ali togost mišično-skeletnega sistema, togost ali krepitacije sklepa nelagodje uda tendonitismišični spazmi ališibkost mišic | |
| motnje reprodukcije in dojk | občutljivost dojkhipertrofija dojk |
| Organski sistem | zelo pogosti | pogosti | Občasni | neznana |
| splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | periferni edemckrvavitev na mestu injiciranjabolečina ali oteklina na mestu injiciranja občutljivost | bolečina v pazduhi vnetjetoplota, eritem, vnetje na mestu injiciranja mehurčki ali pruritus oteklina | lokalna oteklina pireksija bolečina nelagodje utrujenost občutek vročice bolezen, podobna gripireakcija na mestu injiciranja, splošno slabo počutje, draženje, anestezija, luščenje, vozlič ali obarvanje neprenašanje mraza na zdravljenih prstih | |
| preiskave | otipljiva bezgavka povečane vrednosti alanin aminotransferaze povečane vrednosti aspartat aminotransferaze zvišana telesna temperatura | |||
| poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | kontuzija | raztrganina kožea,b | ruptura kite poškodba ligamenta poškodba uda odprta rana dehiscenca rane | nekroza prstadzlom prstad |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
-
poročano z višjo incidenco (zelo pogosti) pri bolnikih, ki so prejeli dve sočasni injekciji zdravila Xiapex,v isto roko v primerjavi z osebami, zdravljenimi z do tremi enkratnimi injekcijami v ključnih študijah 3. faze za Dupuytrenovo kontrakturo, nadzorovanih s placebom.
-
“raztrganina kože” vključuje “raztrganino na mestu injiciranja” in “raztrganino”
-
“periferni edem” vključuje “edem na mestu injiciranja” in “edem” d glejte tudi poglavje 4.4
Incidenca raztrganja kože (29,1 %) je bila v klinični študiji AUX-CC-867, nadzorovani z obstoječimi podatki, večja za osebe, zdravljene z dvema sočasnima injekcijama zdravila Xiapex, v primerjavi z osebami, zdravljenimi z do tremi enkratnimi injekcijami v ključnih študijah 3. faze za Dupuytrenovo kontrakturo, nadzorovanih s placebom (CORD I in CORD II) (8,8 %). Večina raztrganin kože se je pojavila na dan obravnave. Večjo incidenco raztrganja kože je mogoče pripisati bolj močnim postopkom iztegovanja prsta pri bolnikih, ki so prejeli anestezijo v roko. V študiji AUX-CC-867 je večina (85 %) oseb prejela lokalno anestezijo pred postopkom iztegovanja prsta.
Drugih klinično pomembnih razlik med dvema sočasnima injekcijama zdravila Xiapex v isto roko in do tremi enkratnimi injekcijami zdravila Xiapex med vrstami poročanih neželenih učinkov ni bilo (tj. večina neželenih učinkov je bilo lokalnih v zdravljeni okončini in blage do zmerne intenzivnosti).
Splošni varnostni profil je bil podoben, ne glede na čas postopka iztegovanja prstov po injiciranju (tj. 24 ur, 48 ur in ≥ 72 ur po injiciranju), med bolniki, ki so prejeli dve sočasni injekciji zdravila Xiapex v študiji AUX-CC-867.
Peyroniejeva bolezen
Povzetek varnostnega profila
Splošni varnostni profil je bil podoben v dveh dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze (832 bolnikov moškega spola, 551 bolnikov je prejemalo zdravilo Xiapex) in v odprti študiji 3. faze (189 bolnikov moškega spola) pri bolnikih, ki so predhodno v nadzorovanih študijah prejemali placebo. V dveh dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze je bilo največ neželenih učinkov lokalnih posledic na penisu in v dimljah. Večina teh posledic je bila blagih ali zmernih in največ (79 %) jih je izzvenelo v 14 dneh po injiciranju. Profil neželenih učinkov je bil podoben po vsakem injiciranju, ne glede na število danih injekcij. Najpogosteje poročani neželeni učinki zdravila (≥ 25 %) med nadzorovanimi kliničnimi študijami z zdravilom Xiapex, so bili hematom penisa, oteklina penisa in bolečina v penisu. Zelo pogosto so poročali o hudem hematomu penisa, vključno s hudim hematomom na mestu injiciranja.
V nadzorovanih in nenadzorovanih kliničnih študijah z zdravilom Xiapex za Peyroniejevo bolezen so občasno poročali o rupturi korpusa in drugih resnih poškodbah penisa (glejte poglavje 4.4)
Pri 73/551 (13,2 %) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xiapex, in pri 1/281 (0,3 %) bolnikov, zdravljenih s placebom, se je v študiji 1 in 2 skupaj pojavil pokajoč zvok ali pokajoč občutek v penisu, včasih opisan kot "tleskanje" ali "pokanje", ki so ga včasih spremljali detumescenca, hematom in/ali bolečina.
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
V preglednici 2 so predstavljeni neželeni učinki, našteti po organskih sistemih in kategorijah pogostnosti po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
(≥ 1/1.000 do < 1/100) in neznana pogostnost: ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Neželeni učinki, o katerih so poročali iz kliničnega programa, so tisti, ki so se zgodili v dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze.
Preglednica 2: Seznam neželenih učinkov v preglednici
| Organski sistem | zelo pogosti | pogosti | občasni |
| infekcijske in parazitske bolezni | glivična okužba kožeokužbaokužba zgornjih dihal | ||
| bolezni krvi in limfatičnegasistema | bolečina v bezgavki eozinofilija limfadenopatija | ||
| bolezni imunskega sistema | preobčutljivost na zdravilo anafilaktična reakcija* | ||
| presnovne in prehranske motnje | zastajanje tekočine | ||
| psihiatrične motnje | nenormalne sanje depresijazavrta spolnost | ||
| bolezni živčevja | glavobol omotica disgevzija parestezija pekoč občutek hiperestezija hipoestezija |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
| Organski sistem | zelo pogosti | pogosti | občasni |
| ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta | tinitus | ||
| srčne bolezni | tahikardija | ||
| žilne bolezni | hematom hipertenzija krvavitev limfangiopatijapovršinski tromboflebitis | ||
| bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kašelj | ||
| bolezni prebavil | abdominalna distenzija zaprtost | ||
| bolezni kože in podkožja | krvav mehur obarvanje kože | eritemrazjeda na penisu eritematozni izpuščaj nočno potenjekožna bolezen, vozlič, granulom, žulj, draženje ali edemmotnja pigmentacije hiperpigmentacija kože | |
| bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečina v hrbtu, pubična bolečina ali bolečina v dimljahbolezen ligamentabolečina ligamentamišično-skeletno nelagodje | ||
| bolezni sečil | disurijanujna potreba po uriniranju | ||
| motnje reprodukcije in dojk | hematom penisaa, oteklinab, bolečinac ali ekhimozad | mehur na penisu genitalni pruritusboleča erekcija erektilna disfunkcija disparevnija eritem penisa | adhezija penisa bolezen penisanapredovanje Peyroniejeve boleznispolna disfunkcija eritem skrotuma genitalno nelagodje genitalna krvavitev bolečina v medenicizmanjšanje velikosti penisa tromboza vene penisa edem skortumabolečina skrotuma |
| Organski sistem | zelo pogosti | pogosti | občasni |
| splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | mehurčki ali pruritus na mestu injiciranja lokalizirani edemvozlič suprapubična bolečina | občutek vročinereakcija ali obarvanje na mestu injiciranja pireksijaoteklina astenija mrzlica cista otrdlinagripi podobna bolezen edemizločanje izcedka občutljivost | |
| preiskave | povečana glukoza v krvi zvišanje sistoličnega krvnega tlakapovišana telesna temperatura | ||
| poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | bolečina obpostopku | zlom penisa raztrganina kože odprta rana hematom skrotuma poškodba sklepa poškodba penisa |
-
Vključuje: o hematomu na mestu injiciranja in hematomu penisa so poročali z dobesednim izrazom
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
modrica penisa ali modrica na mestu injiciranja pri 87 % bolnikov.
-
Vključuje: oteklino na mestu injiciranja, edem penisa, oteklino penisa, lokalno oteklino, oteklino
skrotuma in edem na mestu injiciranja.
-
Vključuje: bolečino na mestu injiciranja, bolečino penisa in nelagodje na mestu injiciranja.
-
Vključuje: kontuzijo, ekhimoze, krvavitev penisa in krvavitev na mestu injiciranja.
* poročano v klinični študiji iz obdobja trženja zdravila pri bolniku, ki je bil zdravilu Xiapex predhodno izpostavljen zaradi zdravljenja Dupuytrenove kontrakture.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Xiapex 0,9 mg
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za zdravljenje motenj mišično-skeletnega sistema – encimi; oznaka ATC: M09AB02
Zdravilo Xiapex je liofiliziran izdelek za parenteralno aplikacijo, ki vsebuje kolagenazo clostridium histolyticum, ki jo sestavljata dve kolagenazi v določenem masnem razmerju. Ti dve kolagenazi, ki jih
imenujemo AUX-I in AUX-II, sta predstavnici dveh glavnih razredov kolagenaz (razred I in razred II), ki jih izdeluje Clostridium histolyticum. Kot je ugotovljeno z masno spektrometrijo sta AUX-I in AUX-II enojni polipeptidni verigi, ki ju sestavlja približno 1.000 aminokislin znanega zaporedja, z molekulskimi masami 114 kDa in 113 kDa. Oba polipeptida sta očiščena s kromatografskimi koraki,
ki so običajni za separacijo in izolacijo bioterapevtskih beljakovin, da nastane konsistentna, jasno
opredeljena in nadzorovana mešanica dveh encimov kolagenaz.
Proces razgradnje kolagena, ki sledi aplikaciji zdravila Xiapex, je lokaliziran in ne zahteva ali vodi v merljive sistemske nivoje AUX-I in AUX-II, zato primarne farmakodinamične aktivnosti zdravila Xiapex pri preskušancih ne moremo ocenjevati in torej tovrstne študije niso bile izvedene.
Mehanizem delovanja
Kolagenaze so proteinaze, ki hidrolizirajo kolagen v fizioloških pogojih. Zdravilo Xiapex sestavlja mešanica razreda I (AUX-I) in razreda II (AUX-II) klostridijskih kolagenaz v določenem masnem razmerju. Oba razreda kolagenaz imata podobne, vendar komplementarne substratne posebnosti. Obe kolagenazi učinkovito cepita intersticijski kolagen, vendar na različnih mestih molekule; poleg tega pa imata afiniteto do različnih oblik (trojna spirala proti denaturirana ali cepljena). Te razlike utemeljujejo sposobnost obeh encimskih razredov, da razgradijo kolagen na komplementaren način.
Kolagenaze razreda I (α, β, γ, in η) so produkti gena colG in začnejo hidrolizo kolagena blizu amino in karboksi koncev trojne spirale ter proizvajajo velike proteolitične fragmente. Nasprotno pa so kolagenaze razreda II (δ, ε, in ζ,) produkti gena colH, njihova cepilna mesta se nahajajo znotraj kolagenske molekule in proizvajajo manjše kolagenske fragmente. Oba razreda kolagenaz z lahkoto hidrolizirata želatino (denaturiran kolagen) in majhne kolagenske peptide, medtem ko imajo kolagenaze razreda II večjo afiniteto za majhne kolagenske fragmente. Razred I cepi netopno trojno spiralo kolagena z večjo afiniteto kot kolagenaze razreda II. Skupaj te kolagenaze delujejo tako, da zagotovijo široko hidrolitično aktivnost proti kolagenu.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Dupuytrenova kontraktura
Injiciranje zdravila Xiapex v Dupuytrenov vozlič, ki je večinoma sestavljen iz intersticijskega
kolagena tipa I in III, povzroči encimsko prekinitev vozliča.
Peyroniejeva bolezen
Znaki in simptomi Peyroniejeve bolezni so posledica kolagenskega plaka. Injiciranje zdravila Xiapex v Peyroniejev plak, ki je večinoma sestavljen iz kolagena, lahko povzroči encimsko prekinitev plaka. Po prekinitvi plaka se deformacija ukrivljenosti penisa in težave, ki jih bolniku povzroča Peyroniejeva bolezen, zmanjšajo.
Klinična učinkovitost in varnost
Dupuytrenova kontraktura
Učinkovitost zdravila Xiapex 0,58 mg je bila ovrednotena v dveh ključnih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah, CORD I (AUX-CC-857) in CORD II (AUX-CC-859), pri odraslih bolnikih z Dupuytrenovo kontrakturo. Populacijo dvojno slepe študije je sestavljalo
409 bolnikov, od katerih jih je 272 prejemalo zdravilo Xiapex 0,58 mg in 137 jih je prejemalo placebo. Povprečna starost je bila 63 let (razpon 33 do 89 let) in 80 % bolnikov je bilo moških. Ob vključitvi v študijo so imeli bolniki v kliničnih študijah: (1) fleksijsko kontrakturo prsta z otipljivim vozličem na vsaj enem prstu (razen na palcu) 20° do 100° v MP sklepu ali 20° do 80° v PIP sklepu in (2) pozitiven “test mize”, ki je definiran kot nezmožnost hkratne postavitve prizadetega prsta (prstov) in dlani ravno na površino mize. V vozlič, ki je prizadel določen primarni sklep, so injicirali do 3 injekcije po
0,58 mg zdravila Xiapex ali placebo. Če je bilo to potrebno, je bil napravljen postopek iztegovanja prsta, približno 24 ur po injiciranju, da je bila olajšana prekinitev vozliča. Med posameznimi injekcijami je bil interval približno 4 tedne.
Primarni opazovani dogodek v vsaki študiji je bila ocena deleža bolnikov, ki so dosegli zmanjšanje kontrakture izbranega primarnega sklepa (MP ali PIP) na 5° ali manj od normale, približno 4 tedne po zadnjem injiciranju v ta sklep. Drugi opazovani dogodki so vključevali ≥ 50 % zmanjšanje stopnje kontrakture glede na izhodišče, odstotek spremembe stopnje kontrakture glede na izhodišče,
spremembo razpona gibanja glede na izhodišče, globalno oceno zadovoljnosti z zdravljenjem
preskušanca in zdravnikovo globalno oceno resnosti.
Zdravilo Xiapex je pokazalo klinično pomembne koristi v primerjavi s placebom v deležu bolnikov, ki so dosegli primarni opazovan dogodek zmanjšanja kontrakture vseh zdravljenih sklepov na 5° ali manj, približno 4 tedne po zadnjem injiciranju (MP in PIP, samo MP, samo PIP). Pri bolnikih, ki so dosegli kontrakturo izbranih sklepov 5° ali manj, je bilo povprečno število injekcij, ki so bile potrebne za doseganje tega stanja, 1,5 v obeh študijah. Zdravilo Xiapex je pokazalo tudi klinično pomembne koristi v primerjavi s placebom pri zmanjšanju stopnje kontrakture in zvečanju razpona gibanja glede na izhodišče za vse zdravljene sklepe (MP in PIP, samo MP, samo PIP), kot tudi pri globalni oceni zadovoljnosti z zdravljenjem preskušanca.
V preglednici 3 so navedene demografske in osnovne značilnosti študijske populacije, preglednici 4-5 pa prikazujeta rezultate glavnih opazovanih dogodkov učinkovitosti, merjenih v dveh dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah CORD I (AUX-CC-857) in CORD II (AUX-CC-859).
Preglednica 3.
Demografske in osnovne značilnosti
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Faza 3 dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študij (CORD I, CORD II)
| SPREMENLJIVKA | Xiapex (n = 249) | placebo (n = 125) |
| starost (leta) | ||
| povprečje | 62,7 | 64,2 |
| starostna kategorija (leta), n (%) | ||
| < 45 | 9 (3,6) | 5 (4,0) |
| 45 – 54 | 33 (13,2) | 17 (13,6) |
| 55 – 64 | 103 (41,4) | 44 (35,2) |
| 65 – 74 | 82 (33,0) | 40 (32,0) |
| ≥ 75 | 22 (8,8) | 19 (15,2) |
| spol, n (%) | ||
| moški | 210 (84,3) | 91 (72,8) |
| ženski | 39 (15,7) | 34 (27,2) |
| družinska anamneza Dupuytrenove bolezni, n (%) | ||
| da | 107 (43,0) | 62 (49,6) |
| ne | 142 (57,0) | 63 (50,4) |
| zdravnikova ocena stopnje resnosti ob izhodišču | ||
| blaga | 38 (15,4 %) | 21 (16,8 %) |
| zmerna | 148 (59,9 %) | 71 (56,8 %) |
| huda | 61 (24,7 %) | 33 (26,4 %) |
| ni podatka | 2 (0,8 %) | - |
| Opomba: vključuje vse bolnike, ki so prejeli vsaj eno injekcijo dvojno slepega zdravila vkliničnem preskušanju (Xiapex 0,58 mg ali placebo).1 Ni bilo uporabljeno za izračun zdravnikove ocene stopnje resnosti ob izhodišču – uporabljen je bil dejanski imenovalec n = 247. | ||
Preglednica 4.
Delež bolnikov, ki so dosegli zmanjšanje kontrakture na 5° ali manj (zadnje injiciranje)
| ZDRAVLJENI PRIMARNI SKLEPI | CORD I | CORD II | ||
| Xiapex | placebo | Xiapex | placebo | |
| vsi sklepi p-vrednost | n = 203c | n = 103c | n = 45 | n = 21 |
| 64,0 % | 6,8 % | 44,4 % | 4,8 % | |
| < 0,001 | - | < 0,001 | - | |
| MP sklepia p-vrednost | n = 133 | n = 69 | n = 20 | n = 11 |
| 76,7 % | 7,2 % | 65,0 % | 9,1 % | |
| < 0,001 | - | 0,003 | - | |
| PIP sklepib p-vrednost | n = 70 | n = 34 | n = 25 | n = 10 |
| 40,0 % | 5,9 % | 28,0 % | 0,0 % | |
| < 0,001 | - | 0,069 | - | |
a metakarpofalangealni sklep; b proksimalni interfalangealni sklep; c 2 primarna sklepa
sta bila izključena iz analize učinkovitosti (1 sklep iz placebo skupine ni bil ocenjen in 1 sklep iz skupine, zdravljene z zdravilom Xiapex, je imel izhodiščno kontrakturo pred zdravljenjem 0 stopinj).
Preglednica 5.
Povprečno zvečanje razpona gibanja glede na izhodišče
(zadnje injiciranje)
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
| ZDRAVLJENI PRIMARNI SKLEPI | CORD I | |||
| Xiapex | placebo | Xiapex | placebo | |
| vsi sklepi | n = 203 c | n = 103 c | n = 45 | n = 21 |
| povprečno izhodišče (SD) povprečna končna vrednost (SD) povprečno zvečanje (SD) | 43,9 (20,1)80,7 (19,0)36,7 (21,0) | 45,3 (18,7)49,5 (22,1)4,0 (14,8) | 40,3 (15,2) 44,0 (16,5)75,8 (17,7) 51,7 (19,6)35,4 (17,8) 7,6 (14,9) | |
| MP sklepia | n = 133 | n = 69 | n = 20 | n = 11 |
| povprečno izhodišče (SD) povprečna končna vrednost (SD) povprečno zvečanje (SD) | 42,6 (20,0)83,7 (15,7)40,6 (20,0) | 45,7 (19,2)49,7 (21,1)3,7 (12,6) | 39,5 (11,8) 41,4 (20,8)79,5 (11,1) 50,0 (21,5)40,0 (13,5) 8,6 (14,7) | |
| PIP sklepib | n = 70 | n = 34 | n = 25 | n = 10 |
| povprečno izhodišče (SD) povprečna končna vrednost (SD) povprečno zvečanje (SD) | 46,4 (20,4)74,9 (23,1)29,0 (20,9) | 44,4 (17,9)49,1 (24,4)4,7 (18,5) | 41,0 (17,7) 47,0 (10,3)72,8 (21,3) 53,5 (18,3)31,8 (20,1) 6,5 (15,8) | |
| a metakarpofalangealni sklep; b proksimalni interfalangealni sklep; c 2 primarna sklepa sta bila izključena iz analize učinkovitosti (1 sklep iz placebo skupine ni bil ocenjen in 1 sklepiz skupine, zdravljene z zdravilom Xiapex, je imel izhodiščno kontrakturo pred zdravljenjem0 stopinj).Vse p-vrednosti < 0,001 za vse primerjave med zdravilom Xiapex in placebom, razen za sklepe PIP v študiji CORD II, ki zaradi hierarhičnega testnega postopka ni bil primeren za statistično testiranje. | ||||
II
Zdravnikova ocena spremembe resnosti kontrakture je bila poročana kot zelo izboljšano stanje ali precej izboljšano stanje v 86 % in 80 % preskušancev v skupini z zdravilom Xiapex v primerjavi s 3 % in 5 % preskušancev v skupini placebo za študiji CORD I in CORD II (p < 0,001). Na osnovi globalne ocene zadovoljnosti z zdravljenjem je več kot 85 % preskušancev v študijah CORD I in CORD II poročalo, da so bodisi precej zadovoljni bodisi zelo zadovoljni s svojim zdravljenjem z zdravilom Xiapex v primerjavi s približno 30 %, zdravljenih s placebom (p < 0,001). Večje zadovoljstvo
bolnikov je koreliralo z izboljšanim razponom gibanja (r = 0,51, p < 0,001).
Zdravljenje z dvema sočasnima injekcijama
Dajanje dveh sočasni injekcij zdravila Xiapex v Dupuytrenove vozličke v isto roko so ocenili v klinični študiji AUX-CC-867, z obstoječimi podatki nadzorovanem, odprtem multicentričnem preskušanju s 715 odraslimi osebami (1.450 injekcij zdravila Xiapex) z Dupuytrenovo kontrakturo. Postopke iztegovanja prstov so opravili približno 24 do 72 ur po injiciranju.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila popravljena fleksijska kontraktura v podskupini zdravljenega para sklepov. Značilno povprečno izboljšanje (74,4 %) od izhodišča do 31. dne so na splošno opazili v popravljeni fleksijski kontrakturi po dajanju dveh sočasnih injekcij zdravila Xiapex 0,58 mg (ena injekcija na sklep) v isto roko, glejte preglednico 6.
Izboljšanje so opazili ne glede na vrsto sklepa ali vpletenost prsta (razpon: 60,5 % do 83,9 %). Izboljšanje skupne popravljene fleksijske kontrakture so opazili tudi ne glede na čas iztegovanja prsta, 24, 48 oz. 72 ur po injekciji, s povprečnim izboljšanjem 31. dne za 75,2 %, 74,8 % oz. 72,4 %.
Izboljšanje od izhodišča so opazili tudi v razponu gibanja na 31. dan za vse podskupine zdravljenih parov sklepov, glejte preglednico 6.
| Preglednica 6.Skupna popravljena fleksijska kontraktura in razpon gibanja po dajanju dveh sočasnih injekcij zdravila Xiapex 0,58 mg v isto roko, populacija mITT, študija AUX-CC-867 (prvi cikel zdravljenja) | |||||
| Isti prst, 1MP, 1 PIP(n = 350) | Različna prsta, oba MP (n = 244) | Različna prsta, oba PIP (n = 72) | Različnaprsta,1 MP, 1 PIP(n = 58) | Skupaj (n = 724) | |
| Skupaj PFK (°) | |||||
| izhodišče, povprečje (SD) | 102 (31) | 89 (31) | 109 (37) | 96 (28) | 98 (32) |
| 31. dan, povprečje (SD) | 30 (27) | 17 (28) | 47 (39) | 31 (29) | 27 (30) |
| sprememba, povprečje (SD) | 72 (29) | 72 (29) | 62 (32) | 65 (34) | 70 (30) |
| sprememba v %, povprečje(SD) | 72 (22) | 84 (23) | 60 (29) | 68 (27) | 74 (25) |
| Skupaj RG (°) | |||||
| izhodišče, povprečje (SD) | 87 (31) | 92 (34) | 93 (36) | 92 (29) | 90 (33) |
| 31. dan, povprečje (SD) | 154 (29) | 163 (30) | 148 (42) | 155 (31) | 156 (31) |
| sprememba, povprečje (SD) | 67 (30) | 71 (34) | 55 (28) | 63 (37) | 67 (32) |
| PFK = popravljena fleksijska kontraktura RG = razpon gibanja | |||||
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Klinični uspeh (zmanjšanje kontrakture do ≤ 5° v 30 dneh) po dveh sočasnih injekcijah zdravila Xiapex (ena na sklep) v isto roko so dosegli za večino MP sklepov (64,6 %), v primerjavi z 28,6 % PIP sklepov po enkratni injekciji na prizadeti sklep. Čas iztegovanja prsta po injiciranju ni vplival na stopnjo kliničnega uspeha za MP ali PIP sklepe. Klinično pomembno izboljšanje funkcije roke, določeno po lestvici URAM (Unite´ Rhumatologique des Affections de la Main), so opazili na 31. dan (-11,3) in 61. dan (-12,3).
Dolgoročna učinkovitost in varnost
Izvedli so dolgoročno študijo 2-letnega do 5-letnega spremljanja brez zdravljenja (AUX-CC-860) za ocenitev ponovitev kontrakture in dolgoročne varnosti oseb, ki so prejeli do 8 enkratnih injekcij zdravila Xiapex 0,58 mg v predhodni odprti študiji 3. faze ali dvojno slepi študiji z odprtim podaljšanjem. Novih signalov o varnosti pri osebah, ki so jih spremljali 5 let po začetni injekciji zdravila Xiapex v predhodni klinični študiji, niso ugotovili. Večina neželenih učinkov, o katerih so poročali v dolgoročnem obdobju spremljanja, ni bilo resnih in so bili po intenzivnosti blagi ali zmerni ter nepovezani z lokalnim apliciranjem zdravila Xiapex. Ti podatki podpirajo dolgoročni varnostni profil zdravila Xiapex in potrjujejo, da v 5-letnem obdobju spremljanja niso ugotovili novih tveganj, povezanih z varnostjo.
Ponovitev je bila ocenjevana v uspešno zdravljenih sklepih (tj. osebe so imele zmanjšanje kontrakture na 5° ali manj na 30. dan ocenitve po zadnji injekciji zdravila Xiapex v predhodni študiji) in je bila definirana kot zvečanje kontrakture sklepa na vsaj 20° v prisotnosti otipljivega vozliča, ali pa je bil na sklepu opravljen zdravniški ali operativni poseg, primarno za korekturo nove ali poslabšane Dupuytrenove kontrakture v tem sklepu. Podatki o dolgoročnem deležu ponovitve po uspešnem zdravljenju z zdravilom XIAPEX so na voljo v preglednici 7.
Preglednica 7.
Dolgoročni delež ponovitve za sklepe, uspešno zdravljene z zdravilom XIAPEX
| Interval spremljanja (dni) | N (%)sklepov za vsak intervala | N (%)sklepov s ponovitvij o za vsak intervalb | Skupna nominalna ponovitev glede na vrsto sklepa (%) | Delež skupne nominalne ponovitve (%)c | Nominalna sprememba deleža ponovitve v primerjavi s prejšnjim letom (%) | |
| MP | PIP | |||||
| 0–365 | 20 (3,2) | 19 (6,3) | 1,8 | 6,4 | 3,0 | - |
| 366–730 | 114 (18,3) | 103 (33,9) | 14,2 | 33,7 | 19,6 | 16,6 |
| 731–1.095 | 125 (20,1) | 97 (31,9) | 27,1 | 56,4 | 35,2 | 15,6 |
| 1.096–1.460 | 85 (13,6) | 45 (14,8) | 34,8 | 62,2 | 42,4 | 7,2 |
| 1.461–1.825 | 169 (27,1) | 27 (8,9) | 39,5 | 65,7 | 46,7 | 4,3 |
| > 1.825 | 110 (17,7) | 13 (4,3) | 41,9 | 66,9 | 48,8 | 2,1 |
a Sklep je bil v intervalu zajet, če je trajanje ocene sodilo v ta interval. Trajanje ocenjevanja se je začelo z dnem uspeha (obisk po zadnji injekciji, ko je bilo prvič izmerjenih 0° do 5°). Trajanje ocenjevanja se je končalo z zadnjo razpoložljivo meritvijo ali na dan zdravniškega posega za
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
sklepe, pri katerih ni bilo ponovitve, in dan ponovitve za sklepe, pri katerih je do ponovitve prišlo.
b Sklep, pri katerem je prišlo do ponovitve, je bil sklep, ki ga je raziskovalec ocenil s
poslabšanjem Dupuytrenove kontrakture zaradi otipljivega vozliča. Dan ponovitve je bil obisk, na katerem je bila ponovitev poročana, ali dan posega, če je bil sklep zdravljen zaradi poslabšanja Dupuytrenove kontrakture. Za sklepe, pri katerih je bila ponovitev poročana v prejšnji študiji, je bil dan ponovitve prvi obisk s popravljeno izmerjeno fleksijsko kontrakturo 20° ali več po poročani ponovitvi.
c Nominalni delež ponovitve je bil celotno število ponovitev, ki se je pojavile pred zadnjim dnem intervala, deljeno s številom sklepov (×100).
Ponovno zdravljenje ponovljenih kontraktur
Študijo AUX-CC-862 so izvedli pri bolnikih z Dupuytrenovo kontrakturo, ki se jim je kontraktura ponovila v sklepu, ki je bil v predhodni klinični študiji učinkovito zdravljen z zdravilom Xiapex. Pri osebah, ki so bile ponovno zdravljenje z zdravilom Xiapex, niso ugotovili novih signalov glede varnosti. Večina neželenih učinkov ni bilo resnih, in so bili po intenzivnosti blagi ali zmerni in povezani z lokalnim apliciranjem zdravila Xiapex ali s postopkom iztegovanja prstov za lažjo prekinitev vozliča. Klinična učinkovitost v študiji AUX-CC-862 je bila podobna tisti, o kateri so poročali v študijah CORD I in CORD II. V študiji AUX-CC-862 je bil pri 64,5 % ponovljenih MP sklepov in 45,0 % ponovljenih PIP sklepov dosežen klinični uspeh po ponovnem zdravljenju z do tremi injekcijami zdravila Xiapex.
V študiji ponovnega zdravljenja AUX-CC-862 so ocenili 150 vzorcev, pozitivnih za protitelesa proti AUX-I, in 149 vzorcev, pozitivnih za protitelesa proti AUX-II, glede morebitne navzkrižne reaktivnosti s človeškimi MMP-1, -2, -3, -8 in -13. Rezultati niso pokazali navzkrižne reaktivnosti z nobenim od petih testiranih MMP.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Xiapex za zdravljenje Dupuytrenove kontrakture za vse podskupine pediatrične populacije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Peyroniejeva bolezen
Učinkovitost zdravila Xiapex je bila ocenjena v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah, v študiji 1 (AUX-CC-803) in študiji 2 (AUX-CC-804), pri odraslih moških s Peyroniejevo boleznijo. Populacijo dvojno slepe študije je sestavljalo 832 moških bolnikov, od katerih je 551 bolnikov prejemalo zdravilo Xiapex in 281 jih je prejemalo placebo. Mediana starost je bila
58 let (razpon od 23 do 84 let). Ob vstopu v študijo so morali imeti bolniki deformacijo ukrivljenosti penisa vsaj 30 stopinj v stabilni fazi Peyroniejeve bolezni. Izključeni so bili bolniki, ki so imeli ventralno deformacijo ukrivljenosti, izolirano deformacijo v obliki peščene ure ali kalcificiran plak, kar bi lahko vplivalo na tehniko injiciranja. Ob izhodišču pri večini bolnikov (98 %) bolečine v penisu ni bilo ali pa je bila blaga.
V teh študijah so bolniki prejeli do 4 cikle zdravljenja z zdravilom Xiapex ali placebo (0., 6., 12.,
18. teden), nato pa so jih spremljali v obdobju spremljanja brez zdravljenja (24. – 52. teden). V vsakem ciklu zdravljenja so bolniki dobili dve injekciji zdravila Xiapex 0,58 mg ali dve injekciji placeba z razmikom 1 do 3 dni. Postopek modeliranja penisa je bil opravljen pri bolnikih na mestu poteka študije 1 do 3 dni po drugem injiciranju v ciklu. Cikel zdravljenja je bil ponovljen v približno šesttedenskih intervalih do še trikrat, s skupaj največ 8 postopki injiciranja in skupaj 4 postopki modeliranja. Poleg tega so bolnikom naročili, naj šest tednov po vsakem ciklu zdravljenja doma izvajajo modeliranje penisa.
Sočasni primarni opazovani dogodki v študiji 1 in 2 so bili:
-
sprememba deformacije ukrivljenosti penisa v odstotkih od izhodišča do 52. tedna in
-
sprememba od izhodišča do 52. tedna v rezultatu Področja težav (Bother domain) Vprašalnika o Peyroniejevi bolezni (PDQ, Peyronie’s Disease Questionnaire)
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Rezultat Področja težav je sestavljen iz naslednjih postavk, o katerih poročajo bolniki: skrb zaradi bolečine ob erekciji, izgled erekcije in vpliv Peyroniejeve bolezni na spolni odnos in pogostnost spolnega odnosa.
Zdravljenje z zdravilom Xiapex je značilno izboljšalo deformacijo ukrivljenosti penisa pri bolnikih s Peyroniejevo boleznijo v primerjavi s placebom (preglednica 9). Izboljšanje deformacije ukrivljenosti je bilo v številkah podobno med bolniki z izhodiščno deformacijo od 30 do 60 stopinj in tistimi z deformacijo ukrivljenosti od 61 do 90 stopinj.
Zdravilo Xiapex je v primerjavi s placebom značilno zmanjšalo težave, povezane s Peyroniejevo boleznijo, o katerih so poročali bolniki (preglednica 10). Zmanjšanje rezultata Področja težav je bilo v številkah podobno med skupinama bolnikov, stratificiranima po stopnji deformacije ukrivljenosti ob izhodišču (30 do 60 stopinj in 61 do 90 stopinj).
V preglednici 8 so značilnosti bolezni ob izhodišču za študijsko populacijo, v preglednicah 9 – 10 pa so rezultati sočasnih primarnih opazovanih dogodkov učinkovitosti, izmerjeni v 2 dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah AUX-CC-803 in AUX-CC-804.
Preglednica 8. Značilnosti bolezni ob izhodišču pri bolnikiha s Peyroniejevo boleznijo (PB)
Študija 1 Študija 2 Zdravilo XIAPEXn = 277 Placebon = 140 Zdravilo XIAPEXn = 274 Placebon = 141 Povprečna starost (leta) 57,9 58,2 57,3 57,6 (min-maks) (28-79) (30-81) (23-84) (33-78) Povprečno trajanje PB (leta) 3,9 4,8 4,2 3,4 (min-maks) (1,0-35,9) (1,0-50,8) (1,1-30,9) (1,1-17,1) Povprečna deformacija ukrivljenosti 48,8 49,0 51,3 49,6 penisa (stopinje) (min-maks) (30–90) (30–89) (30–90) (30–85) Vprašalnik za Peyroniejevo bolezen (PDQ)b, – povprečni rezultat Področja težav, kot jih poročajo bolniki (razpon: 0–16) c 7,5 7,4 7,4 8,2 Anamneza erektilne disfunkcije N (%) 128 (46,2) 75 (53,6) 134 (48,9) 76 (53,9) a Osebe so bile iz populacije ITT in so prejele vsaj en odmerek študijskega zdravila v študiji 1 ali 2
b Pri vsaki oceni PDQ se je od osebe zahtevalo, da ima v 3 mesecih pred izpolnitvijo vaginalni spolni odnos
c Višji rezultati predstavljajo slabše simptome
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Preglednica 9. Povprečna sprememba deformacije ukrivljenosti penisa v odstotkih od izhodišča do 52. tedna – študiji 1 in 2
Študija 1 Študija 2 Zdravilo XIAPEX n = 199 Placebo n = 104 Zdravilo XIAPEX n = 202 Placebo n = 107 Izhodiščno povprečje(stopinje) 48,8 ° 49,0 ° 51,3 ° 49,6 ° Povprečna sprememba vodstotkiha -35,0 % -17,8 % -33,2 % -21,8 % Razlika zdravljenja (95-odstotni IZ) -17,2 % b(-26,7 %; -7,6 %) -11,4 % b(-19,5 %; -3,3 %) a Povprečna sprememba v odstotkih, razlika v zdravljenju, 95-odstotni IZ in vrednost p so
temeljili na modelu ANOVA z dejavniki za zdravljenje, stratumom izhodiščne ukrivljenosti penisa in njihovo interakcijo ter z uporabo zadnjega opazovanja, prenesenega naprej (LOCF, last observation carried forward) v prilagojeni populaciji z namenom zdravljenja (mITT, modified intent-to-treat). Populacija mITT je bila opredeljena kot vse randomizirane osebe, ki so imele izmerjeno deformacijo ukrivljenosti penisa in oceno PDQ ob izhodišču in na eni ali več naknadnih časovnih točkah.
b vrednost p < 0,01
Preglednica 10. Povprečna sprememba rezultata Področja težav Peyroniejeve bolezni
od izhodišča do 52. tedna – študiji 1 in 2
Študija 1 Študija 2 Zdravilo P XIAPEXn = 199 lacebo n = 104 Zdravilo PlaceboXIAPEX n = 107 n = 202 Povprečno izhodišče 7,5 7,4 7,4 8,2 Povprečna spremembaa -2,8 -1,6 -2,6 -1,5 Razlika zdravljenja (95-odstotni IZ) -1,2 b(-2,4; -0,03) a Povprečna sprememba, razlika v zdravljenju, 95-odstotni IZ in vrednost p so temeljili na modelu ANOVA z dejavniki za zdravljenje, stratumom izhodiščne ukrivljenosti penisa innjihovo interakcijo ter z uporabo zadnjega opazovanja, prenesenega naprej (LOCF, last observation carried forward) v prilagojeni populaciji z namenom zdravljenja (mITT, modified intent-to-treat). Populacija mITT je bila opredeljena kot vse randomizirane osebe, ki so imele izmerjeno deformacijo ukrivljenosti penisa in oceno PDQ ob izhodišču in na eni ali več naslednjih časovnih točkah.b vrednost p < 0,05 )
Zdravilo Xiapex v kliničnih preskušanjih za zdravljenje Peyroniejeve bolezni ni bilo povezano s skrajšanjem dolžine penisa.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
V odprti študiji 3. faze, AUX-CC-806, so ocenili varnost in učinkovitost zdravila Xiapex. Vključitvena in izključitvena merila za študijo, pa tudi režim zdravljenja ter sočasni primarni opazovani dogodki, so bili enaki kot v ključnih študijah AUX-CC-803 in AUX-CC-804. Vendar je sledenje bolnikov trajalo do 36 tednov. Vključenih je bilo skupaj 189 bolnikov, ki so bili zdravljeni z zdravilom Xiapex. Vsi bolniki so prej sodelovali v študiji AUX-CC-803 ali AUX-CC-804, v kateri so prejemali placebo, in jo zaključili.
Mediana starost vključenih bolnikov je bila 60 let, z razponom med 33 in 77 leti. Mediana trajanja bolezni je bila 4,9 leta (razpon od 2,0 do 27,9 leta). O erektilni disfunkciji so poročali pri 52,9 % bolnikov, 27,5 % pa jih je poročalo o predhodni poškodbi penisa.
V preglednicah 11–12 so rezultati sočasnih primarnih opazovanih dogodkov učinkovitosti, izmerjenih
v odprti študiji 3. faze, AUX-CC-806.
Preglednica 11. Povprečna odstotna sprememba od izhodišča v deformaciji ukrivljenosti v
36. tednu (LOCF) (populacija mITT*) – študija AUX-CC-806
Xiapex N = 126 Izhodiščna vrednost povprečje (SD) min., maks. 46,9 (12,00)30; 85 Vrednost v 36. tednu (LOCF)povprečje (SD)min., maks. 29,9 (15,56)0; 80 % sprememba od izhodišča povprečje (SD)min., maks.95-% IZ povprečja** –36,3 (30,72)–100, 100–41,6; –30,9 -
Populacija mITT je bila opredeljena kot vse randomizirane osebe, ki so imele izmerjeno
deformacijo ukrivljenosti penisa in oceno PDQ ob izhodišču in na eni ali več naknadnih časovnih točkah.
** Na podlagi 95-% IZ povprečja izključujoč nič je bila odstotna sprememba od izhodišča obravnavana kot statistično pomembna.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Preglednica 12. Povprečna sprememba od izhodišča v Seštevku težav zaradi Peyroniejeve bolezni v 36. tednu (LOCF) (populacija mITT*) – študija AUX-CC-806
Xiapex N = 126 Izhodiščna vrednost povprečje (SD) min., maks. 6,3 (3,60)1; 15 Vrednost v 36. tednu (LOCF)povprečje (SD)min., maks. 3,9 (3,65)0; 16 Sprememba od izhodišča povprečje (SD)min., maks.95-% IZ povprečja** –2,4 (3,34)–12; 7–3,0; –1,8 -
Populacija mITT je bila opredeljena kot vse randomizirane osebe, ki so imele izmerjeno deformacijo ukrivljenosti penisa in oceno PDQ ob izhodišču in na eni ali več naknadnih
časovnih točkah.
** Na podlagi 95-% IZ povprečja izključujoč nič je bila povprečna sprememba od izhodišča obravnavana kot statistično pomembna.
Za eksploratorno analizo so ženske spolne partnerice izpolnile dva vprašalnika ob presejalnem obisku in obisku v 36. tednu: PDQ za ženske spolne partnerice (prilagojen vprašalnik domene težav in psiholoških simptomov zaradi Peyroniejeve bolezni (PDQ) za moške, z lestvico od 0–12) in indeksa ženske spolne funkcije (FSFI, Female Sexual Function Index, lestvica od 2–36, pri čemer je višji rezultat boljša spolna funkcija). V študiji je sodelovalo skupno 30 partnerk. Ob izhodišču je bil povprečni (SD) seštevek PDQ za ženske 4,7 (3,61), v 36. tednu pa 2,7 (3,06), tj. sprememba od izhodišča za –2,0. Povprečni (SD) seštevek FSFI je bil 20,56 (10,08) ob izhodšiču in 26,72 (7,73) v
36. tednu, tj. sprememba od izhodišča 7,54.
Dolgoročna učinkovitost in varnost
Izvedli so dolgoročno študijo spremljanja brez zdravljenja, 4. faze, (AUX-CC-810), s katero so ocenili učinkovitost in varnost do 5 let po prvi injekciji zdravila Xiapex v ključnih 12-mesečnih dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze ali v 9-mesečnih odprtih študijah 3. faze. V 5-letnem
obdobju spremljanja (preglednica 13) se je pri osebah pokazalo izboljšanje glede ukrivljenosti penisa in težav zaradi PDQ v primerjavi z zadnjo opazovano vrednostjo iz prejšnjih študij 3. faze. Sprememb v ocenah mednarodnega indeksa erektilne funkcije (IIEF, international index of erectile function) ni bilo. V 5-letnem obdobju spremljanja niso ugotovili novih signalov, povezanih z varnostjo.
Preglednica 13: Spremenljivke dolgoročne učinkovitosti – študija AUX-CC-810
Izhodiščea Referenčna vrednostb 2. leto 3. leto 4. leto 5. leto Ukrivljenost*(stopinje) N = 247 N = 247 N = 51 N = 43 N = 225 N = 180 Povprečnavrednost ± SD 51,8 ± 15,04 31,0 ± 16,10 25,8 ± 12,99 25,2 ± 13,31 29,1 ± 17,21 27,0 ± 16,13 Mediana vrednost 50,0 30,0 26,0 27,0 30,0 29,5 Min, maks 30, 90 0, 81 0, 55 0, 60 0, 85 0, 70 Težave zaradi PDQ** N = 183 N = 183 N = 34 N = 29 N = 154 N = 123 Povprečnavrednost ± SD 6,5 ± 3,47 3,4 ± 3,30 3,2 ± 3,30 2,7 ± 2,84 2,5 ± 3,01 2,4 ± 2,89 Mediana vrednost 6,0 2,0 2,5 1,0 1,0 1,0 Min, maks 0, 15 0, 14 0, 14 0, 9 0, 12 0, 13 Erektilna funkcija IIEF** N = 181 N = 183 N = 37 N = 31 N = 167 N = 134 Povprečnavrednost ± SD 23,2 ± 6,47 24,9 ± 6,12 22,9 ± 7,70 22,9 ± 8,13 23,3 ± 7,54 23,6 ± 7,48 Mediana vrednost 26,0 27,0 26,0 26,0 27,0 27,0 Min, maks 2, 30 3, 30 3, 30 1, 30 3, 30 1, 30 Zdravilo nima več dovoljenja za promet
a Izhodišče je bilo opredeljeno kot zadnje opazovanje pred prvo injekcijo zdravila Xiapex v prejšnji
študiji 3. faze (tj. AUX-CC-802, AUX-CC-803, AUX-CC-804 ali AUX-CC-806).
b Referenčna vrednost je bila opredeljena kot zadnja znana opazovana vrednost po izhodišču iz prejšnje študije 3. faze (tj. AUX-CC-802, AUX-CC-803, AUX-CC-804 ali AUX-CC-806).
* Opomba: 29 oseb je bilo izključenih iz analize. V času študije brez zdravljenja (AUX-CC-810) je 9 oseb prejelo komercialno zdravilo Xiapex, 2 osebi sta imeli penilni vsadek, 18 oseb pa je imelo predhodni kirurški poseg za zdravljenje Peyroniejeve bolezni.
**Opomba: 22 oseb je bilo izključenih iz analize. V času študije brez zdravljenja (AUX-CC-810) je 9 oseb prejelo komercialno zdravilo Xiapex, 1 oseba je imela penilni vsadek, 12 oseb pa je imelo predhodni kirurški poseg za zdravljenje Peyroniejeve bolezni.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Xiapex za zdravljenje Peyroniejeve bolezni za vse podskupine pediatrične populacije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
-
Absorpcija
Po aplikaciji bodisi enkratnega odmerka 0,58 mg zdravila Xiapex 16 bolnikom z Dupuytrenovo kontrakturo ali dveh sočasnih injekcij po 0,58 mg zdravila Xiapex v isto roko 12 bolnikom z Dupuytrenovo kontrakturo v času od 5 minut do 30 dni po injiciranju ni bilo zaznati merljivih nivojev zdravila Xiapex v plazmi.
Po dveh intralezijskih aplikacijah 0,58 mg zdravila Xiapex v plak penisa pri 19 bolnikih s Peyroniejevo boleznijo s 24-urnim presledkom, so bile ravni AUX-I in AUX-II v plazmi pri bolnikih z merljivimi ravnmi (82 % za AUX-I in 40 % za AUX-II) minimalne in kratkotrajne. Največji
posamični koncentraciji AUX-I oz. AUX-II v plazmi sta bili < 29 ng/ml oz. < 71 ng/ml. Vse ravni v plazmi so bile pod mejo merljivosti v 30 minutah po odmerjanju. Znakov kopičenja po dveh zaporednih injekcijah zdravila Xiapex s 24-urnim presledkom ni bilo. Noben od bolnikov 15 minut po modeliranju plaka 3. dan (tj. 24 ur po 2. injekciji 2. dan) ni imel merljivih ravni v plazmi.
Porazdelitev
Do danes v kliničnih študijah, ki so jih naredili z aplikacijo zdravila Xiapex z lokalno injekcijo v
Dupuytrenov vozlič ali v Peyroniejev plak, ni bilo dokazov sistemske toksičnosti.
Biotransformacija
Ker zdravilo Xiapex ni substrat za citokrom P450 ali druge encimske poti, ki presnavljajo zdravila, in
ker ne pričakujemo aktivnih presnovkov, študije presnove niso bile izvedene.
Izločanje
Formalne študije izločanja niso bile izvedene. Ni merljive sistemske izpostavljenosti po enkratnem injiciranju zdravila Xiapex pri bolnikih z Dupuytrenovo kontrakturo, pri bolnikih s Peyroniejevo boleznijo pa je izpostavljenost zdravilu Xiapex le minimalna in kratkotrajna.
Posebne populacije
V nobeni od posebnih skupin bolnikov (npr. starostniki, bolniki z okvaro ledvic ali jeter, spol, rasa) ni potrebna prilagoditev odmerka.
Pediatrična populacija
Zdravilo Xiapex ni bilo preskušano pri otrocih in mladostnikih, starih 0-18 let, in zato
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
farmakokinetični podatki niso na voljo.
Farmacevtski podatki - Xiapex 0,9 mg
prašek saharoza trometamol
klorovodikova kislina 2,4 % w/w (za uravnavanje pH)
vehikel
kalcijev klorid dihidrat natrijev klorid
voda za injekcije
Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili ali vehikli za rekonstitucijo, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
3 leti
Po rekonstituciji je priporočljiva takojšnja uporaba. Rekonstituirano zdravilo Xiapex lahko shranjujete pri sobni temperaturi (20 ºC-25 ºC) največ eno uro ali v hladilniku pri 2 ºC-8 ˚C največ 4 ure pred aplikacijo. Če rekonstituirano raztopino shranjujete v hladilniku, jo je treba približno 15 minut pred uporabo pustiti, da se segreje na sobno temperaturo (20 ºC–25 ºC).
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Shranjujte v hladilniku (2 ºC–8 ºC). Ne zamrzujte.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji glejte poglavje 6.3.
Prašek Xiapex v viali iz prosojnega stekla (3 ml, steklo tip I) z gumijastim zamaškom, aluminijastim
obročkom in dvižno zaporko (polipropilen)
Vehikel: 3 ml raztopine v viali iz prosojnega stekla (5 ml, steklo tip I) z gumijastim zamaškom,
aluminijastim obročkom in dvižno zaporko (polipropilen) Pakiranje s po 1 vialo praška in 1 vialo vehikla
Navodila za uporabo in rokovanje z zdravilom
Priprava – postopek rekonstitucije
Viala, ki vsebuje zdravilo Xiapex, in viala, ki vsebuje vehikel za raztopino za injiciranje za rekonstitucijo morata biti shranjeni v hladilniku. Pred uporabo je treba vialo, ki vsebuje zdravilo Xiapex, in vialo, ki vsebuje vehikel za raztopino za rekonstitucijo, vzeti iz hladilnika in pustiti na sobni temperaturi vsaj 15 minut in ne dlje kot 60 minut. Vsako vialo zdravila Xiapex in sterilni vehikel za rekonstitucijo se lahko uporabi le za eno injekcijo. Če je treba med obiskom za zdravljenje zdraviti
dva vozliča prizadetega sklepa istega roke, je treba za vsako rekonstitucijo in injekcijo uporabiti ločeni
viali in injekcijski brizgi.
Z uporabo aseptične tehnike se je treba držati naslednjih navodil za postopek rekonstitucije:
-
Dupuytrenova kontraktura: sklep, ki ga boste zdravili (MP ali PIP), je treba potrditi, saj je volumen vehikla, ki je potreben za rekonstitucijo, določen glede na vrsto sklepa (za PIP sklep je potreben manjši volumen za injiciranje).
Peyroniejeva bolezen: predel zdravljenja morate določiti na nabreklem penisu in ga označiti s kirurškim markerjem.
-
Z obeh vial je treba odstraniti plastično dvižno zaporko. Gumijasti zamašek in površino okoli viale, ki vsebuje zdravilo Xiapex, in na viali, ki vsebuje vehikel za rekonstitucijo, je treba očistiti s sterilnim alkoholom (drugih razkužil se ne sme uporabiti).
-
Uporabljati je treba samo priložen vehikel za rekonstitucijo; vsebuje kalcij, ki je potreben za delovanje zdravila Xiapex. S sterilno brizgo, ki ima oznake po 0,01 ml, je treba izvleči ustrezno količino priloženega vehikla, da boste dobili naslednje volumne:
Preglednica 14. Volumni, potrebni za aplikacijo Zdravljeni predel Vehikel, potreben za rekonstitucijo Volumen injekcije za aplikacijo odmerka zdravila Xiapex 0,58 mg† Dupuytrenovi MP sklepi 0,39 ml 0,25 ml Dupuytrenovi PP sklepi 0,31 ml 0,20 ml Peyroniejev plak 0,39 ml 0,25 ml †Volumen injekcije za prenos odmerka 0,58 mg je manjši kot skupni volumen vehikla, uporabljenega za rekonstitucijo. Zdravilo nima več dovoljenja za promet
-
Vehikel morate počasi injicirati ob steno viale, ki vsebuje liofiliziran prašek zdravila Xiapex. Viale, ki vsebuje raztopino, ne smete obračati ali tresti. Raztopino morate sukati počasi s krožnimi gibi, da se bo ves liofiliziran prašek raztopil v raztopini. Brizgo in iglo, ki ste ju uporabili za rekonstitucijo, potem odstranite in zavrzite.
-
Raztopino morate pred aplikacijo pregledati s prostim očesom, da se prepričate, da ne vsebuje delcev in da ni obarvana. Rekonstituirana raztopina zdravila Xiapex mora biti bistra. Če raztopina vsebuje delce, je motna oziroma obarvana, je ne smete uporabiti.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.