HALAVEN 0,44 mg/ml raztopina za injiciranje
- Eribulin
- B*
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - HALAVEN 0,44 mg/ml
Zdravilo HALAVEN je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki je napredoval po vsaj enem režimu kemoterapije za napredovalo bolezen (glejte poglavje 5.1). Predhodna zdravljenja morajo vključevati antraciklin in taksan, bodisi kot adjuvantno zdravljenje ali za zdravljenje metastatskega raka dojke, razen če to zdravljenje za bolnika ni bilo primerno.
Zdravilo HALAVEN je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnim liposarkomom, ki so predhodno prejeli zdravljenje, ki vsebuje antraciklin (razen če ni bilo primerno) za napredovalo ali metastatsko bolezen (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo HALAVEN sme predpisovati samo usposobljen zdravnik z izkušnjami v uporabi terapij za zdravljenje raka. Dajati ga sme samo ustrezno usposobljen zdravstveni delavec.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek eribulina v obliki raztopine, pripravljene za uporabo, je 1,23 mg/m2 in se daje intravensko v obliki 2- do 5-minutne infuzije 1. in 8. dan vsakega 21-dnevnega cikla.
Opomba:
Priporočeni odmerek v EU velja za bazo zdravilne učinkovine (eribulin). Izračun posamičnega odmerka za bolnika mora temeljiti na jakosti raztopine, pripravljene za uporabo, ki vsebuje 0,44 mg/ml eribulina, in priporočenem odmerku 1,23 mg/m2. Spodaj navedena priporočila za zmanjšanje odmerka so prikazana tudi kot odmerek eribulina, ki se uporabi na podlagi jakosti raztopine, pripravljene za uporabo.
V ključnih preskušanjih, ustrezni publikaciji in v nekaterih drugih regijah, npr. v Združenih državah Amerike in Švici, temelji priporočeni odmerek na obliki soli (eribulinijev mesilat).
Bolnikom je lahko slabo ali bruhajo. Treba je razmisliti o antiemetični profilaksi, vključno
s kortikosteroidi.
Preložitev odmerka med zdravljenjem
Dajanje zdravila HALAVEN na 1. ali 8. dan je treba preložiti, če se pojavi kaj od naslednjega:
-
absolutno število nevtrofilcev (ANC – absolute neutrophil count) < 1 x 109/l,
-
trombociti < 75 x 109/l,
-
nehematološke toksičnosti 3. ali 4. stopnje.
Zmanjšanje odmerka med zdravljenjem
Priporočila za zmanjšanje odmerka za ponovno zdravljenje so predstavljena v naslednji tabeli.
Priporočila za zmanjšanje odmerka
| Neželeni učinki po predhodnem dajanju zdravila HALAVEN | Priporočeni odmerek eribulina |
| Hematološki: | |
| ANC < 0,5 x 109/l, ki traja več kot 7 dni | 0,97 mg/m2 |
| ANC < 1 x 109/l, nevtropenija z zapletom zaradi povišane telesnetemperature ali okužbe | |
| Trombociti < 25 x 109/l, trombocitopenija | |
| Trombociti < 50 x 109/l, trombocitopenija z zapletom zaradikrvavitev ali potrebe po transfuziji krvi ali trombocitov | |
| Nehematološki: | |
| Vsaka 3. ali 4. stopnja v predhodnem ciklu | |
| Ponovni pojav katerih koli hematoloških ali nehematoloških neželenih učinkov, kot je opredeljeno zgoraj | |
| Kljub zmanjšanju na 0,97 mg/m2 | 0,62 mg/m2 |
| Kljub zmanjšanju na 0,62 mg/m2 | Razmislite o prekinitvi |
Odmerka eribulina ne zvišujte ponovno, ko je bil enkrat zmanjšan.
Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter
Okvarjeno delovanje jeter zaradi zasevkov
Priporočeni odmerek eribulina pri bolnikih z blago okvaro delovanja jeter (stopnje A po Child-Pughu)
je 0,97 mg/m2 v obliki 2- do 5-minutne intravenske infuzije 1. in 8. dan 21-dnevnega cikla.
Priporočeni odmerek eribulina pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja jeter (stopnje B po
Child-Pughu) je 0,62 mg/m2 v obliki 2- do 5-minutne intravenske infuzije 1. in 8. dan 21-dnevnega cikla.
Študij za hudo okvaro delovanja jeter (stopnje C po Child-Pughu) niso izvedli, toda pričakuje se, da je
treba tem bolnikom dati še manjši odmerek eribulina.
Okvarjeno delovanje jeter zaradi ciroze
Te skupine bolnikov niso preučili. Zgornje odmerke se lahko uporabi za blago do zmerno okvaro,
vendar se priporoča skrbno nadziranje, saj bo odmerke morda treba ponovno prilagoditi.
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic
Nekateri bolniki z zmerno ali hudo okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina <50 ml/min) utegnejo imeti zvečano izpostavljenost eribulinu in bodo morda potrebovali nižji odmerek. Pri vseh bolnikih z okvaro ledvic se priporoča pozornost in skrbno nadziranje varnosti (glejte poglavje 5.2).
Starejši bolniki
Specifičnih priporočil za prilagoditev odmerka zaradi starosti bolnika ni (glejte poglavje 4.8).
Pediatrična populacija
Zdravilo HALAVEN ni namenjeno uporabi pri otrocih in mladostnikih za indikacijo rak dojke.
Zdravilo HALAVEN ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo sarkoma
mehkih tkiv (glejte poglavje 5.1).
Način uporabe
Zdravilo HALAVEN je namenjeno za intravensko uporabo. Odmerek se lahko razredči z do 100 ml 0,9-odstotne raztopine natrijevega klorida (9 mg/ml) za injiciranje. Ne sme se ga redčiti v 5-odstotni infuzijski raztopini glukoze. Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6. Pred dajanjem se prepričajte, da obstaja dober periferni venski dostop ali prehodna centralna linija. Ni znakov, da bi eribulinijev mesilat povzročal mehurje ali dražil. V primeru ekstravazacije mora biti zdravljenje simptomatsko. Za informacije glede ravnanja s citotoksičnimi zdravili glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Dojenje.
Hematologija
Mielosupresija je odvisna od odmerka in se primarno kaže kot nevtropenija (poglavje 4.8). Pri vseh bolnikih je treba pred vsakim odmerkom eribulina opraviti pregled celotne krvne slike. Zdravljenje z eribulinom se lahko uvede le pri bolnikih z vrednostmi ANC ≥ 1,5 x 109/l in s trombociti
> 100 x 109/l.
Febrilna nevtropenija se je pojavila pri < 5 % bolnikov, zdravljenih z eribulinom. Bolnike, pri katerih se pojavijo febrilna nevtropenija, huda nevtropenija ali trombocitopenija, je treba zdraviti v skladu s priporočili v poglavju 4.2.
Pri bolnikih z alanin-aminotransferazo (ALT) ali aspartat-aminotransferazo (AST) >3 x zgornja meja normale (ULN-upper limit of normal) je bila incidenca nevtropenije 4. stopnje in febrilne nevtropenije višja. Čeprav je podatkov malo, je tudi pri bolnikih z bilirubinom > 1,5 x zgornja meja normale incidenca nevtropenije 4. stopnje in febrilne nevtropenije višja.
Poročali so o smrtnih primerih febrilne nevtropenije, nevtropenične sepse, sepse in septičnega šoka.
Hudo nevtropenijo lahko zdravnik zdravi z uporabo granulocitne kolonije stimulirajočega faktorja (G- CSF-granulocyte colony-stimulating factor,) ali enakovrednim zdravilom po presoji zdravnika v skladu z ustreznimi smernicami (glejte poglavje 5.1).
Periferna nevropatija
Bolnike je treba skrbno nadzirati za znake periferne motorične in senzorične nevropatije. Pri razvoju hude periferne nevrotoksičnosti je treba odmerek prestaviti ali zmanjšati (glejte poglavje 4.2).
V kliničnih preskušanjih so bili bolniki z obstoječo nevropatijo več kot 2. stopnje izključeni. Pri bolnikih z obstoječo nevropatijo 1. ali 2. stopnje se simptomi niso razvili prej ali se poslabšali kot pri tistih bolnikih, ki ob vstopu v preskušanje niso imeli tega stanja.
Podaljšanje QT intervala
V nekontrolirani, odprti študiji z EKG so pri 26 bolnikih 8. dan opažali podaljšanje QT intervala, neodvisno od odmerka eribulina, pri čemer 1. dan niso opažali nikakršnega podaljšanja QT intervala. Če začnemo zdravljenje pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, z bradiaritmijami ali s sočasnim zdravljenjem z zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT, vključno z antiaritmiki razreda Ia in III, in z elektrolitskimi motnjami, je priporočljivo spremljanje EKG. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom HALAVEN je treba popraviti hipokaliemijo, hipokalciemijo in hipomagneziemijo in te elektrolite je treba občasno kontrolirati med zdravljenjem. Eribulina ne smemo dajati bolnikom s prirojenim sindromom dolgega intervala QT.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje majhne količine etanola (alkohola), manj kot 100 mg na odmerek.
Eribulin se izloča pretežno (do 70 %) prek žolča. Beljakovina za prenos, ki sodeluje v tem procesu, ni znana. Eribulin ni substrat proteina odpornosti proti raku dojke (BCRP - breast cancer resistant protein), prenašalcev organskih anionov (OAT - organic anion transporter) (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), prenašalcev proteinov, povezanih z odpornostjo proti številnim zdravilom (MRP - multi- drug resistance-associated protein) (MRP2, MRP4) in prenašalcev eksportne črpalke žolčnih soli (BSEP - bile salt export pump).
Medsebojno delovanje zdravil se z zaviralci in induktorji CYP3A4 ne pričakuje. Ketokonazol, zaviralec CYP3A4 in P-glikoproteina (Pgp), in rifampicin, induktor CYP3A4, nista vplivala na izpostavljenost eribulinu (AUC in Cmax).
Učinki eribulina na farmakokinetiko drugih zdravil
Podatki in vitro kažejo, da je eribulin blag inhibitor pomembnega encima CYP3A4, ki presnavlja zdravila. Podatki in vivo niso na voljo. Priporočljiva je previdnost in spremljanje glede neželenih učinkov, kadar sočasno uporabljamo snovi, ki imajo ozko terapevtsko okno in se odstranjujejo iz telesa predvsem s presnovo preko CYP3A4 (npr. alfentanil, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus).
Eribulin ne zavira CYP encimov CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ali 2E1 v pomembnih kliničnih koncentracijah.
Eribulin v pomembnih kliničnih koncentracijah ni zaviral aktivnosti, ki jo posredujejo prenašalci BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 in OATP1B3.
Nosečnost
Podatkov o uporabi eribulina pri nosečnicah ni. Eribulin je pri podganah embriotoksičen, fetotoksičen in teratogen. Zdravila HALAVEN ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen kadar je to nujno potrebno in po skrbnem pretehtanju koristi za mater in tveganj za zarodek.
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj ne zanosijo v času, ko dobivajo zdravilo HALAVEN, in da morajo uporabljati visoko učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom HALAVEN in 7 mesecev po njem.
Moškim s partnerkami v rodni dobi je treba svetovati, naj ne spočnejo otrok med zdravljenjem z zdravilom HALAVEN in da morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom HALAVEN in 4 mesece po njem.
Dojenje
Ni znano, ali se eribulin/presnovki izločajo v materino mleko pri človeku ali živalih. Ker tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti, se zdravilo HALAVEN med dojenjem ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Pri podganah in psih so opazili testikularno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Moški bolniki naj se pred zdravljenjem posvetujejo o shranjevanju sperme zaradi možnosti nepopravljive neplodnosti zaradi zdravljenja z zdravilom HALAVEN.
Zdravilo HALAVEN lahko povzroči neželene učinke, kot sta utrujenost in omotičnost, ki lahko povzročita blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba povedati, naj ne vozijo in upravljajo s stroji, če so utrujeni ali omotični.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinek, o katerem najpogosteje poročajo v zvezi z zdravilom HALAVEN, je supresija kostnega mozga, ki se kaže kot nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija s pridruženimi okužbami. Poročali so tudi o novem začetku ali poslabšanju že obstoječe periferne nevropatije. Med neželenimi učinki, o katerih poročajo, je toksičnost za prebavila, ki se kaže kot anoreksija, navzea, bruhanje, driska, zaprtost in stomatitis. Med drugimi neželenimi učinki so utrujenost, alopecija, zvečani jetrni encimi, sepsa in mišičnoskeletni bolečinski sindrom.
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Če ni zabeleženo drugače, prikazuje tabela stopnjo incidence neželenih učinkov, ki so jih opazili pri bolnikih z rakom dojke in sarkomom mehkih tkiv, ki so prejemali priporočeni odmerek v študijah 2. faze in študijah 3. faze.
Kategorije pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000) in zelo redki (<1/10.000). V razvrstitvah pogostosti so neželeni učinki navedeni po padajoči pogostnosti. Kjer so se učinki 3. ali 4. stopnje pojavili s pogostnostjo ≥ 1 %, je navedena dejanska skupna pogostnost in pogostnost neželenih učinkov 3. ali 4. stopnje.
| Organski sistem | Neželeni učinki vseh stopenj | |||
| Zelo pogosti (pogostnost %) | Pogosti (pogostnost %) | Občasni (pogostnost %) | Redki ali neznani | |
| Infekcijske in | okužba sečil (8,5 %) | sepsa (0,5 %) | ||
| parazitske bolezni | (3./4. stopnje: 0,7 %) | (3./4. stopnje: | ||
| pljučnica (1,6 %) (3./4. | 0,5 %)a | |||
| stopnje: 1,0 %) | nevtropenična | |||
| ustna kandidiaza | sepsa (0,2 %) | |||
| ustni herpes | (3./4. stopnje: | |||
| okužba zgornjih dihalnazofaringitis rinitisherpes zoster | 0,2 %)aseptični šok(0,2 %) (3./4.stopnje: 0,2 %)a | |||
| Organski sistem | Neželeni učinki vseh stopenj | |||
| Zelo pogosti (pogostnost %) | Pogosti (pogostnost %) | Občasni (pogostnost %) | Redki ali neznani | |
| Bolezni krvi in | nevtropenija (53,6 %) | limfopenija (5,7 %) (3./4. | *diseminirana | |
| limfatičnega sistema | (3./4. stopnje: 46,0 %) | stopnje: 2,1 %) | intravaskularna | |
| levkopenija (27,9 %) | febrilna nevtropenija | koagulacijab | ||
| (3./4. stopnje: 17,0 %) | (4,5 %) (3./4. stopnje: | |||
| anemija (21,8 %)(3./4. stopnje: 3,0 %) | 4,4 %)atrombocitopenija (4,2 %) | |||
| (3./4. stopnje: 0,7 %) | ||||
| Presnovne in | zmanjšan apetit | hipokaliemija (6,8 %) | ||
| prehranske motnje | (22,5 %) (3./4. stopnje: | (3./4. stopnje: 2,0 %) | ||
| 0,7 %)d | hipomagneziemija | |||
| (2,8 %) (3./4. stopnje: | ||||
| 0,3 %) | ||||
| dehidracija (2,8 %) (3./4. | ||||
| stopnje: 0,5 %)d | ||||
| hiperglikemija | ||||
| hipofosfatemija | ||||
| hipokalciemija | ||||
| Psihiatrične motnje | nespečnostdepresija | |||
| Bolezni živčevja | periferna nevropatijac | disgevzija | ||
| (35,9 %) (3./4. stopnje: | omotičnost (9,0 %) (3./4. | |||
| 7,3 %) | stopnje: 0,4 %)d | |||
| glavobol (17,5 %) (3./4. | hipoestezija | |||
| stopnje: 0,7 %) | letargija | |||
| nevrotoksičnost | ||||
| Očesne bolezni | obilnejše solzenje (5,8 %) (3./4. stopnje: 0,1 %)dkonjunktivitis | |||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | vrtoglavica tinitus | |||
| Srčne bolezni | tahikardija | |||
| Žilne bolezni | vročinski valovipljučna embolija (1,3 %)(G3/4: 1,1 %)a | globoka venska tromboza | ||
| Bolezni dihal, | dispnea (15,2 %)a (3./4. stopnje: 3,5 %)akašelj (15,0 %) (3./4. stopnje: 0,5 %) | orofaringealna bolečina | intersticijska | |
| prsnega koša in | epistaksa | pljučna bolezen | ||
| mediastinalnega | rinoreja | (0,2 %) (3./4. | ||
| prostora | stopnje: 0,1 %) | |||
| Bolezni prebavil | navzea (35,7 %) (3./4. | bolečina v trebuhu | razjede v ustih | |
| stopnje: 1,1 %)d | stomatitis (11,1 %) (3./4. | pankreatitis | ||
| zaprtost (22,3 %) (3./4. | stopnje: 1,0 %)d | |||
| stopnje: 0,7 %)d | suha usta | |||
| driska (18,7 %) (3./4. | dispepsija (6,5 %) (3./4. | |||
| stopnje: 0,8 %) | stopnje: 0,3 %)d | |||
| bruhanje (18,1 %) (3./4. | gastroezofagealna | |||
| stopnje: 1,0 %) | refluksna bolezen | |||
| distenzija trebuha | ||||
| Organski sistem | Neželeni učinki vseh stopenj | |||
| Zelo pogosti (pogostnost %) | Pogosti (pogostnost %) | Občasni (pogostnost %) | Redki ali neznani | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišanje aspartat- aminotransferaze (7,7 %) (3./4. stopnje: 1,4 %)d zvišanje alanin- aminotransferaze (7,6 %) (3./4. stopnje: 1,9 %)d zvišanje gama- glutamiltransferaze(1,7 %) (3./4. stopnje:0,9 %)dhiperbilirubinemija(1,4 %) (3./4. stopnje:0,4 %) | hepatotoksičnost (0,8 %) (3./4.stopnje: 0.6%) | ||
| Bolezni kože in podkožja | alopecija | izpuščaj (4,9 %) (3./4. stopnje: 0,1 %) pruritus (3,9 %) (3./4. stopnje: 0,1 %)d bolezni nohtovnočno potenje suha koža eritem hiperhidrozapalmarno-plantarna eritrodisestezija (1,0 %)(3./4. stopnje: 0,1 %)d | angioedem | **Stevens-Johnsonov sindrom/ toksična epidermalna nekrolizab |
| Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija in mialgija (20,4 %) (3./4. stopnje: 1,0 %)bolečina v hrbtu (12,8 %) (3./4.stopnje:1,5 %)bolečina v udu (10,0 %) (3./4. stopnje: 0,7 %)d | bolečina v kosteh (6,7 %) (3./4. stopnje: 1,2 %) mišični spazmi (5,3 %) (3./4. stopnje: 0,1 %)d mišično-skeletna bolečinamišično-skeletna bolečina v prsih mišična oslabelost | ||
| Bolezni sečil | disurija | hematurija, proteinurija, odpoved ledvic | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost/astenija (53,2 %) (3./4. stopnje: 7,7 %)pireksija (21,8 %) (3./4.stopnje: 0,7 %) | vnetje sluznice (6,4 %) (3./4. stopnje: 0,9 %)d periferni edem bolečinamrzlicabolečina v prsihgripi podobna bolezen | ||
| Preiskave | zmanjšanje telesne mase (11,4 %) (3./4.stopnje: 0,4 %)d | |||
a vključno z dogodki 5. stopnje
b iz spontanega poročanja
c Vključuje dogovorjene izraze za periferno nevropatijo, periferno motorično nevropatijo, polinevropatijo, parestezijo, periferno senzorično nevropatijo, periferno senzorimotorično nevropatijo in demielinizacijsko polinevropatijo.
d brez dogodkov 4. stopnje
* redki
** pogostnost ni znana
V celoti gledano sta bila varnostna profila v populacijah bolnikov z rakom dojke in sarkomom mehkih
tkiv podobna.
Opis izbranih neželenih učinkov
Nevtropenija
Nevtropenija, ki so jo opazili, je bila reverzibilna in ni bila kumulativna; povprečni čas do najvišje točke je bil 13 dni in povprečni čas do okrevanja od hude nevtropenije (<0,5 x 109/l) je bil 8 dni. Število nevtrofilcev <0,5 x 109/l s trajanjem več kot 7 dni se je pojavilo pri 13 % bolnikov z rakom dojke, zdravljenih z eribulinom v študiji EMBRACE.
O nevtropeniji so poročali kot o neželenem učinku, ki se je pojavil med zdravljenjem (TEAE - treatment emergent adverse event) pri 151/404 (37,4 % za vse stopnje) v populaciji s sarkomom, v primerjavi z 902/1559 (57,9 % za vse stopnje) v populaciji z rakom dojke. Pogostnosti združenega razvrščenega TEAE in laboratorijske nenormalnosti nevtrofilcev sta bili 307/404 (76,0 %) oziroma 1314/1559 (84,3 %). Mediana trajanja zdravljenja je bila 12,0 tedna za bolnike s sarkomom in 15,9 tedna za bolnike z rakom dojke.
Poročali so o smrtnih primerih febrilne nevtropenije, nevtropenične sepse, sepse in septičnega šoka. Od 1963 bolnikov z rakom dojke in sarkomi mehkih tkiv, ki so v kliničnih preskušanjih prejeli eribulin v priporočenem odmerku, je bil po en smrtni dogodek zaradi nevtropenične sepse (0,1 %) in febrilne nevtropenije (0,1 %). Poleg tega so bili 3 smrtni primeri sepse (0,2 %) in en smrtni primer septičnega šoka (0,1 %).
Hudo nevtropenijo lahko zdravnik zdravi z uporabo G-CSF ali enakovrednim zdravilom po presoji zdravnika v skladu z ustreznimi smernicami. 18 % oziroma 13 % bolnikov, zdravljenih z eribulinom, je prejemalo G-CSF v dveh študijah raka dojke 3. faze (študiji 305 oziroma 301). V študiji sarkoma 3. faze (študija 309) je 26 % bolnikov, zdravljenih z eribulinom, prejemalo G-CSF.
Pri <1 % bolnikov, ki so dobivali eribulin, je zaradi nevtropenije prišlo do prekinitve zdravljenja.
Diseminirana intravaskularna koagulacija
Poročali so o primerih diseminirane intravaskularne koagulacije, običajno v povezavi z nevtropenijo in/ali sepso.
Periferna nevropatija
Pri 1559 bolnikih z rakom dojke je bil najpogostejši neželeni učinek, ki je imel za posledico prekinitev zdravljenja z eribulinom, periferna nevropatija (3,4 %). Mediani čas do periferne nevropatije 2. stopnje je bil 12,6 tedna (po 4 ciklih). Od 404 bolnikov s sarkomom je pri dveh bolnikih prišlo do prekinitve zdravljenja z eribulinom zaradi periferne nevropatije. Mediani čas do periferne nevropatije
2. stopnje je bil 18,4 tedna.
Razvoj periferne nevropatije 3. ali 4. stopnje se je pojavil pri 7,4 % bolnikov z rakom dojke in pri
3,5 % bolnikov s sarkomom. V kliničnih preskušanjih se pri bolnikih z obstoječo nevropatijo simptomi niso razvili prej ali poslabšali kot pri tistih bolnikih, ki ob vstopu v preskušanje niso imeli tega stanja. Pri bolnikih z rakom dojke z obstoječo periferno nevropatijo 1. ali 2. stopnje je bila pogostnost periferne nevtropatije 3. stopnje, ki je bila posledica zdravljenja, 14 %.
Hepatotoksičnost
Pri nekaterih bolnikih z normalnimi/nenormalnimi jetrnimi encimi pred zdravljenjem z eribulinom so ob uvedbi zdravljenja poročali o zvišanju ravni jetrnih encimov. Pri večini teh bolnikov se je takšno zvišanje pojavilo zgodaj med zdravljenjem z eribulinom, v 1. ali 2. ciklu zdravljenja, in čeprav gre verjetno za fenomen prilagajanja jeter na zdravljenje z eribulinom, ne pa znak pomembne toksičnosti za jetra, so poročali tudi o hepatotoksičnosti.
Posebne populacije
Starejši bolniki
Od 1559 bolnikov z rakom dojke, zdravljenih s priporočenim odmerkom eribulina, je bilo 283 bolnikov (18,2 %) starih ≥65 let. V populaciji 404 bolnikov s sarkomom je bilo 90 bolnikov (22,3 %), zdravljenih z eribulinom, starih ≥65 let. Varnostni profil eribulina za starejše bolnike (≥65 let starosti) je bil podoben kot pri bolnikih, starih <65 let, razen astenije/utrujenosti, ki sta z naraščajočo starostjo kazali trend naraščanja. Prilagajanje odmerkov za starejše bolnike se ne priporoča.
Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter
Pri bolnikih z ALT ali AST > 3 x zgornja meja normale je bila incidenca nevtropenije 4. stopnje in febrilne nevtropenije višja. Čeprav je podatkov malo, je tudi pri bolnikih z bilirubinom >1,5 x zgornja meja normale incidenca nevtropenije 4. stopnje in febrilne nevtropenije višja (glejte tudi poglavji 4.2 in 5.2).
Pediatrična populacija
Tri odprte študije, študija 113, 213 in 223, so bile izvedene pri pediatričnih bolnikih z refraktarnimi ali ponavljajočimi se čvrstimi tumorji in limfomi, vendar brez tumorjev centralnega živčevja (CŽ) (glejte poglavje 5.1).
Varnost monoterapije z eribulinom je bila ocenjena pri 43 pediatričnih bolnikih, ki so prejeli do
1,58 mg/m2 1. in 8. dan v 21-dnevnem ciklu (študiji 113 in 223). Varnost eribulina skupaj z irinotekanom je bila prav tako ocenjena pri 40 pediatričnih bolnikih, ki so prejeli 1,23 mg/m2 eribulina
1. in 8. dan ter 20 ali 40 mg/m2 irinotekana od 1. do 5. dne v 21-dnevnem ciklu ali 100 ali 125 mg/m2 irinotekana 1. in 8. dan v 21-dnevnem ciklu (Študija 213).
Najpogosteje opisani neželeni učinki zdravila v Študiji 113 (1. faza) so bili zmanjšano število levkocitov, zmanjšano število limfocitov, anemija in zmanjšano število nevtrofilcev.
Najpogosteje opisani neželeni učinki zdravila v Študiji 213 (1./2. faza) so bili nevtropenija (1. faza) ter driska in zmanjšano število nevtrofilcev (2. faza).
Najpogosteje opisani neželeni učinki zdravila v Študiji 223 (2. faza) so bili zmanjšano število nevtrofilcev, anemija in zmanjšano število levkocitov.
Varnostni profil eribulina kot monoterapije ali skupaj z irinotekanovim hidrokloridom v tej pediatrični
populaciji je skladen z znanim varnostnim profilom obeh preiskovanih zdravil pri odrasli populaciji.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V enem primeru prevelikega odmerjanja je bolnik nenamerno prejel 7,6 mg eribulina (približno
4-kratni načrtovani odmerek), posledično sta se razvili preobčutljivostna reakcija (3. stopnje) 3. dne in nevtropenija (3. stopnje) 7. dne. Oba neželena učinka sta s podpornim zdravljenjem izzvenela.
Za preveliko odmerjanje eribulina ni znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja morate bolnika natančno spremljati. Zdravljenje prevelikega odmerka naj vključuje podporno zdravljenje nastalih kliničnih manifestacij.
Farmakološke lastnosti - HALAVEN 0,44 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na novotvorbe, oznaka ATC: L01XX41
Eribulinijev mesilat je zaviralec mikrotubularne dinamike, ki sodi v halihondrinski razred zdravil z delovanjem na novotvorbe. Po zgradbi je poenostavljen sintetični analog halihondrina B, naravnega produkta, izoliranega iz morske spužve Halichondria okadai.
Eribulin zavira fazo rasti mikrotubulov, ne da bi vplival na fazo krajšanja in sekvestrira tubulin v neproduktivne agregate. Eribulin izraža svoje učinke prek antimitotskega mehanizma na osnovi tubulina, kar povzroči blokado celičnega cikla G2/M, prekinitev mitotskega vretena, in v končni fazi apoptotsko smrt celic po podaljšani in ireverzibilni mitotski blokadi.
Klinična učinkovitost
Rak dojke
Učinkovitost zdravila HALAVEN pri raku dojke podpirata predvsem dve randomizirani primerjalni
študiji 3. faze.
762 bolnikov v osrednji študiji 3. faze EMBRACE (študija 305) je imelo lokalni recidiv ali metastatskega raka dojke in je pred tem prejelo vsaj dva in največ pet režimov kemoterapije, vključno z antraciklinom in taksanom (razen, kadar sta bila kontraindicirana). V roku 6 mesecev od zadnjega režima kemoterapije je morala bolezen pri bolnikih napredovati. Status bolnikov glede na HER2 je bilo: 16,1 % pozitivnih, 74,2 % negativnih, za 9,7 % je bilo stanje neznano, 18,9 % bolnikov pa je bilo trojno negativnih. Bolniki so bili randomizirani 2:1 v skupino, ki je prejemala zdravilo HALAVEN, ali v skupino, ki se je zdravila po izbiri zdravnika (PIZ), kar je sestavljala v 97 % kemoterapija (26 % vinorelbin, 18 % gemcitabin, 18 % kapecitabin, 16 % taksan, 9 % antraciklin, 10 % druga kemoterapija) ali v 3 % hormonsko zdravljenje.
Študija je primarni končni opazovan dogodek dosegla z rezultatom celokupnega preživetja (overall survival, OS), ki je bil statistično značilno boljši v skupini z eribulinom v primerjavi s skupino PIZ v 55 % dogodkov. Ta rezultat je bil potrjen s posodobljeno analizo celokupnega preživetja, opravljeno pri 77 % dogodkov.
Študija 305 - posodobljeni podatki celokupnega preživetja (populacija z namenom zdravljenja)
Parameter učinkovitosti HALAVEN(n = 508)
PIZ(n = 254)
HALAVEN Celokupno preživetje Število dogodkov Mediana (meseci)Razmerje tveganja (95-% CI)a
(Coxov regresijski model
sorazmernih tveganj)
Nominalna p-vrednost (test log-rank)a
386 203
13,2 10,5
0,805
(0,677; 0,958)
Zdravljenje po izbiri zdravnika (PIZ)0,014b
aCoxov regresijski model sorazmernih tveganj bStratificirano po zemljepisnih območjih, stanju HER2/neu in predhodnem zdravljenju s
kapecitabinom.
1,0
0,9
DELEŽ ŽIVIH BOLNIKOV0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
ČAS (meseci) ŠTEVILO BOLNIKOV S TVEGANJEM| HALAVEN | 508 | 406 | 274 | 142 | 54 | 11 | 0 |
| PIZ | 254 | 178 | 106 | 61 | 26 | 5 | 0 |
Pri neodvisnem pregledu je bilo mediano preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression free survival) v kraku z eribulinom 3,7 meseca, v kraku s TPC pa 2,2 meseca (HR 0,865, 95-% CI (interval zaupanja): 0,714, 1,048, p=0,137). Pri bolnikih, ki jih je bilo možno oceniti, je bila stopnja objektivnega odziva po kriterijih RECIST 12,2 % (95-% CI: 9,4 %; 15,5 %) glede na neodvisni pregled za krak z eribulinom in 4,7 % (95-% CI: 2,3 %, 8,4 %) za krak s PIZ.
Pozitivni učinek na OS so opazili v skupini bolnikov, ki se ne odzivajo na taksan, in v skupini bolnikov, ki se odzivajo na taksan. V posodobljenem OS je bil HR za eribulin v primerjavi s PIZ 0,90 (95-% CI: 0,71; 1,14) v korist eribulina za bolnike, ki se ne odzivajo na taksan in 0,73 (95-% CI: 0,56; 0,96) za bolnike, ki se odzivajo na taksan.
Pozitivni učinek na OS so opazili v skupini bolnikov, ki se še niso zdravili s kapecitabinom, in v skupini, ki se je predhodno zdravila s kapecitabinom. Analiza posodobljenega OS je bila v korist preživetja za skupino z eribulinom v primerjavi s PIZ tako pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni s kapecitabinom, s HR 0,787 (95-% CI 0,645; 0,961) in pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili s kapecitabinom, z ustreznim HR 0,865 (95-% CI 0,606; 1,233).
Druga študija 3. faze, v zgodnejši fazi zdravljenja metastatičnega raka dojke, študija 301, je bila odprta randomizirana študija pri bolnikih (n=1102) z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, v kateri so raziskovali učinkovitost monoterapije z zdravilom HALAVEN v primerjavi z monoterapijo s kapecitabinom glede OS in preživetja brez napredovanja bolezni kot primarnega opazovanega dogodka. Bolniki so predhodno prejeli največ po tri predhodne režime kemoterapije, vključno tako z antraciklinom kot s taksanom, in največ dva za napredovalo bolezen, odstotni delež tistih, ki so prejeli 0, 1 ali 2 predhodni kemoterapevtski zdravljenji za metastatičnega raka dojke, pa je bil 20,0 %, 52,0 % oziroma 27,2 %. Status bolnikov glede na HER2 je bil: 15,3 % pozitivnih, 68,5 % negativnih, 16,2 % neznano, 25,8 % bolnikov pa je bilo trojno negativnih.
Študija 301 – celokupno preživetje (populacija z namenom zdravljenja)
Parameter učinkovitosti OS populacije z namenom HALAVEN zdravljenja kapecitabinRazmerje tveganja (95-% CI)a
Vrednost p (test log rank)
0,879 (0,770, 1,003)
0,056b
aCoxov regresijski model sorazmernih tveganj
bStratificirano po zemljepisnih območjih, stanju
HER2/neu
1,0
| HALAVEN | kapecitabin | |
| (n=554) | (n=548) | |
| Število dogodkov | 446 | 459 |
| Mediana (meseci) | 15,9 | 14,5 |
0,9
VERJETNOST PREŽIVETJA0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
ČAS (meseci) ŠTEVILO BOLNIKOV S TVEGANJEM| HALAVEN | 554 530 505 464 423 378 349 320 268 243 214 193 173 151 133 119 99 77 52 38 32 26 22 15 13 9 7 2 2 | 0 |
| kapecitabin | 548 513 466 426 391 352 308 277 242 214 191 175 155 135 122 108 81 62 42 33 27 23 17 13 12 10 2 2 1 | 0 |
Preživetje brez napredovanja bolezni, ocenjeno z neodvisnim pregledom, je bilo pri eribulinu in kapecitabinu podobno, z medianama 4,1 meseca proti 4,2 meseca (HR 1,08; [95-% CI: 0,932, 1,250]). Tudi objektivna odzivnost, ocenjena z neodvisnim pregledom, je bila pri eribulinu in kapecitabinu podobna; 11,0 % (95-% CI: 8,5, 13,9) v skupini z eribulinom in 11,5 % (95-% CI: 8,9, 14,5) v skupini s kapecitabinom.
Celokupno preživetje bolnikov, negativnih oziroma pozitivnih glede na HER2 v skupini z eribulinom
in kontrolni skupini v študiji 305 in študiji 301 je prikazano spodaj:
| Parameteručinkovitosti | Študija 305 – posodobljeno celokupno preživetje populacije z namenom zdravljenja | |||
| negativni glede na HER2 | pozitivni glede na HER2 | |||
| HALAVEN(n = 373) | PIZ (n = 192) | HALAVEN(n = 83) | PIZ(n = 40) | |
| Število dogodkov | 285 | 151 | 66 | 37 |
| Mediana (meseci) | 13,4 | 10,5 | 11,8 | 8,9 |
| Razmerje tveganja(95-% CI) | 0,849 (0,695, 1,036) | 0,594 (0,389, 0,907) | ||
| Vrednost p (test logrank) | 0,106 | 0,015 | ||
| Parameteručinkovitosti | Študija 301 - celokupno preživetje populacije z namenom zdravljenja | |||
| negativni glede na HER2 | pozitivni glede na HER2 | |||
| HALAVEN(n = 375) | kapecitabin (n = 380) | HALAVEN(n = 86) | kapecitabin (n = 83) | |
| Število dogodkov | 296 | 316 | 73 | 73 |
| Mediana (meseci) | 15,9 | 13,5 | 14,3 | 17,1 |
| Razmerje tveganja(95-% CI) | 0,838 (0,715; 0,983) | 0,965 (0,688; 1,355) | ||
| Vrednost p (test logrank) | 0,030 | 0,837 | ||
Opozorilo: sočasno anti-HER2 zdravljenje v študijo 305 in študijo 301 ni bilo vključeno.
Liposarkom
Učinkovitost eribulina pri liposarkomu podpira ključna študija sarkoma 3. faze (študija 309). Bolniki v tej študiji (n=452) so imeli lokalno recidiven, inoperabilen in/ali metastatski sarkom mehkih tkiv ene od dveh podvrst – leiomiosarkom ali liposarkom. Bolniki so predhodno prejeli vsaj dve kemoterapevtski shemi, ena od katerih je morala biti antraciklin (če ni bil kontraindiciran).
V roku 6 mesecev od zadnjega režima kemoterapije je morala bolezen pri bolnikih napredovati. Randomizirali so jih v razmerju 1:1 na prejemanje bodisi eribulina 1,23 mg/m2 na 1. in 8. dan
21-dnevnega cikla bodisi dakarbazina 850 mg/m2, 1000 mg/m2 ali 1200 mg/m2 (odmerek je določil raziskovalec pred randomizacijo), vsakih 21 dni.
V študiji 309 so ugotovili statistično signifikantno izboljšanje celotnega preživetja pri bolnikih, randomiziranih na krak z eribulinom v primerjavi s kontrolnim krakom. To je pomenilo 2-mesečno izboljšanje medianega OS (13,5 meseca pri bolnikih, zdravljenih z eribulinom, proti 11,5 meseca pri bolnikih, zdravljenih z dakarbazinom). Med obema krakoma zdravljenja v celotni populaciji ni bilo signifikantne razlike v preživetju brez napredovanja bolezni ali celotni odzivnosti.
Učinki zdravljenja z eribulinom so bili omejeni na bolnike z liposarkomom (45 % dediferenciranih, 37 % miksoidnih/okrogloceličnih in 18 % pleomorfnih v študiji 309) na podlagi vnaprej načrtovanih analiz OS in PFS v podskupinah. Razlike v učinkovitosti med eribulinom in dakarbazinom pri bolnikih z napredovalim ali metastatskim leiomiosarkomom ni bilo.
| Študija 309 podskupina liposarkom | Študija 309 podskupina leiomiosarkom | Študija 309 populacija ITT | ||||
| HALAVEN(n=71) | dakarbazin (n=72) | HALAVEN(n=157) | dakarbazin (n=152) | HALAVEN(n=228) | dakarbazin (n=224) | |
| Celotno preživetje | ||||||
| Število dogodkov | 52 | 63 | 124 | 118 | 176 | 181 |
| Mediana (meseci) | 15,6 | 8,4 | 12,7 | 13,0 | 13,5 | 11,5 |
| Razmerje tveganja(95-% CI) | 0,511 (0,346, 0,753) | 0,927 (0,714, 1,203) | 0,768 (0,618, 0,954) | |||
| Nominalna vrednost p | 0,0006 | 0,5730 | 0,0169 | |||
| Preživetje brez napredovanja bolezni | ||||||
| Število dogodkov | 57 | 59 | 140 | 129 | 197 | 188 |
| Mediana (meseci) | 2,9 | 1,7 | 2,2 | 2,6 | 2,6 | 2,6 |
| Razmerje tveganja(95-% CI) | 0,521 (0,346, 0,784) | 1,072 (0,835, 1,375) | 0,877 (0,710, 1,085) | |||
| Nominalnavrednost p | 0,0015 | 0,5848 | 0,2287 | |||
Študija 309 – celokupno preživetje v podskupini liposarkom
HALAVEN
dakarbazin
VERJETNOST PREŽIVETJA ČAS (meseci) ŠTEVILO BOLNIKOV S TVEGANJEM:| HALAVEN | 71 | 63 | 51 | 43 | 39 | 34 | 30 | 20 | 15 | 12 | 7 | 4 | 2 | 0 |
| dakarbazin | 72 | 59 | 42 | 33 | 22 | 17 | 12 | 11 | 6 | 3 | 2 | 0 | 0 | 0 |
Študija 309 – preživetje brez napredovanja bolezni v podskupini liposarkom
HALAVEN
dakarbazine
VERJETNOST PREŽIVETJA ČAS (meseci) ŠTEVILO BOLNIKOV S TVEGANJEM:HALAVEN 71 28 17 12 9 3 1 0
dakarbazin 72 15 5 2 1 0 0 0
Pediatrična populacija
Rak dojke
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z eribulinom za vse podskupine pediatrične populacije za indikacijo raka na dojki (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Sarkom mehkih tkiv
Učinkovitost eribulina je bila ocenjena, vendar ne tudi dokazana v treh odprtih študijah:
Študija 113 je bila odprta, multicentrična študija za ugotavljanje odmerkov 1. faze, v kateri je bil ocenjen eribulin pri pediatričnih bolnikih z refraktarnimi ali ponavljajočimi se čvrstimi tumorji in limfomi, vendar brez tumorjev centralnega živčevja (CŽ). Vključenih in zdravljenih je bilo skupno 22 pediatričnih bolnikov (starost: od 3 do 17 let). Bolniki so eribulin prejeli intravensko 1. in 8. dan v 21-dnevnem ciklu v treh odmerkih (0,97, 1,23 in 1,58 mg/m2). Največji tolerančni odmerek (MTD)/priporočeni odmerek v 2. fazi (RP2D) za eribulin je bil določen kot 1,23 mg/m2 1. in 8. dan v 21-dnevnem ciklu.
Študija 223 je bila odprta, multicentrična študija 2. faze, v kateri sta bila ocenjeni varnost in preliminarna aktivnost eribulina pri pediatričnih bolnikih z refraktarnimi ali ponavljajočimi se rabdomiosarkomi (RMS), sarkomi mehkega tkiva, ki niso rabdomiosarkomi (NRSTS), ali Ewingovim sarkomom (EWS). Enaindvajset pediatričnih bolnikov (starost: od 2 do 17 let) je bilo vključenih in zdravljenih z eribulinom v odmerku 1,23 mg/m2, ki so ga intravensko prejeli 1. in 8. dan v
21-dnevnem ciklu (RP2D iz Študije 113). Noben bolnik ni dosegel potrjenega delnega odziva (PR) ali popolnega odziva (CR).
Študija 213 je bila odprta, multicentrična študija 1./2. faze, v kateri sta bila ocenjeni varnost in učinkovitost eribulina skupaj z irinotekanovim hidrokloridom pri pediatričnih bolnikih z recidivnimi/refraktarnimi čvrstimi tumorji in limfomi, vendar brez tumorjev centralnega živčevja (CŽ) (1. faza), ocenjena pa je bila tudi učinkovitost kombiniranega zdravljenja pri pediatričnih bolnikih z recidivnimi/refraktarnimi RMS, NRSTS in EWS (2. faza). V tej študiji je bilo vključenih in zdravljenih skupno 40 pediatričnih bolnikov. V 1. fazi je bilo vključenih in zdravljenih 13 pediatričnih bolnikov (starost: od 4 do 17 let); kot RP2D je bil določen odmerek eribulina 1,23 mg/m2 1. in 8. dan skupaj z odmerkom irinotekanovega hidroklorida 40 mg/m2 od 1. do 5. dne v 21-dnevnem ciku. V
2. fazi je bilo vključenih 27 pediatričnih bolnikov (starost: od 4 do 17 let) in zdravljenih z odmerkom RP2D. Trije bolniki so dosegli PR (1 bolnik v vsaki kohorti RMS, NRSTS in EWS glede na histologijo). Stopnja objektivnega odziva (ORR) je bila 11,1 %.
V treh pediatričnih študijah niso opazili novih varnostnih signalov (glejte poglavje 4.8), vendar zaradi
majhne populacije bolnikov ni mogoče podati zanesljivih zaključkov.
Porazdelitev
Za farmakokinetiko eribulina je značilna hitra faza porazdelitve, ki ji sledi podaljšana časa izločanja, s povprečno končno razpolovno dobo približno 40 ur. Ima velik volumen porazdelitve (razpon sredin 43 do 114 l/m2).
Eribulin se slabo veže na beljakovine plazme. Razpon vezave eribulina na beljakovine v plazmi
(100-1.000 ng/ml) je bil od 49 % do 65 % v človeški plazmi.
Biotransformacija
Po dajanju 14C-eribulina bolnikom je bila glavna cirkulirajoča oblika v plazmi nespremenjeni eribulin. Koncentracije presnovka so predstavljale <0,6 % izvorne spojine, kar potrjuje, da ni glavnih človeških presnovkov eribulina.
Izločanje
Izločanje eribulina je majhno (razpon sredin 1,16 do 2,42 l/h/m2). Značilnega kopičenja eribulina ob tedenskem dajanju niso opazili. Farmakokinetične lastnosti eribulina v razponu odmerka 0,22 do 3,53 mg/m2 niso odvisne od odmerka ali časa.
Eribulin se izloča predvsem z žolčem. Transportna beljakovina, ki sodeluje v procesu izločanja, trenutno ni znana. Predklinične študije in vitro kažejo, da eribulin prenaša Pgp. Vendar pa se je pokazalo, da eribulin v klinično pomembnih koncentracijah in vitro ni zaviralec Pgp. Dodatno sočasna uporaba ketokonazola, zaviralca Pgp, in vivo ni imela vpliva na izpostavljenost eribulinu (AUC in Cmax). Študije in vitro so pokazale, da eribulin ni substrat za OCT1.
Po dajanju 14C-eribulina bolnikom se je približno 82 % odmerka izločilo v blatu in 9 % v urinu, kar
kaže, da ledvični očistek ni pomembna pot izločanja eribulina.
Nespremenjeni eribulin predstavlja večino od skupne radioaktivnosti v blatu in urinu.
Okvarjeno delovanje jeter
V študiji so ocenili farmakokinetiko eribulina pri bolnikih z blagim (stopnje A po Child-Pughu; n = 7) in zmernim (stopnje B po Child-Pughu; n = 4) okvarjenim delovanjem jeter zaradi zasevkov na jetrih. V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter (n = 6) se je izpostavljenost eribulinu povečala za 1,8-krat pri bolnikih z blago okvarjenim in 3-krat pri bolnikih z zmerno okvarjenim delovanjem jeter. Dajanje zdravila HALAVEN v odmerku 0,97 mg/m2 bolnikom z blago okvarjenim delovanjem jeter in 0,62 mg/m2 bolnikom z zmerno okvarjenim delovanjem jeter je povzročilo nekoliko višjo izpostavljenost kot po odmerku 1,23 mg/m2 pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Zdravila HALAVEN niso preučili pri bolnikih s hudo okvaro jeter (stopnje C po Child-Pughu). Študij pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter zaradi ciroze ni. Glejte poglavje 4.2 za priporočila o odmerjanju.
Okvarjeno delovanje ledvic
Zvečano izpostavljenost eribulinu so ugotovili pri nekaterih bolnikih z zmerno ali hudo okvaro delovanja ledvic, z veliko variabilnostjo med preiskovanci. Farmakokinetiko eribulina so ovrednotili v študiji Faze 1 pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina: ≥ 80 ml/min; n=6), zmerno (30-50 ml/min; n=7) in s hudo (15-<30 ml/min; n=6) okvaro ledvic. Očistek kreatinina so ocenili s Cockcroft-Gaultovo enačbo. Pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro ledvic so ugotovili
1,5-krat (90 % CI: 0,9-2,5) večjo AUC(0-inf), normalizirano na odmerek. Glejte poglavje 4.2 za priporočila o zdravljenju.
Pediatrična populacija
Koncentracijo eribulina v plazmi so zbrali pri 83 pediatričnih bolnikih (starost: od 2 do 17 let) z refraktarnimi/recidivnimi čvrstimi tumorji in limfomi, ki so prejemali eribulin v študijah 113, 213 in
223. Farmakokinetika eribulina pri pediatričnih bolnikih je bila primerljiva z odraslimi bolniki s STS in bolniki z drugimi vrstami tumorja. Izpostavljenost eribulinu pri pediatričnih bolnikih je bila podobna izpostavljenosti pri odraslih bolnikih. Sočasna uporaba irinotekana ni vplivala na farmakokinetiko eribulina pri pediatričnih bolnikih z refraktarnimi/recidivnimi in ponavljajočimi se čvrstimi tumorji.
Farmacevtski podatki - HALAVEN 0,44 mg/ml
brezvodni etanol voda za injekcije
klorovodikova kislina (za uravnavanje pH)
natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)
Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprte viale
5 let
Rok uporabnosti med uporabo
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo porabiti takoj. Če zdravila ne porabite takoj, je za čase shranjevanja med uporabo in za pogoje odgovoren uporabnik; shranjevanje naj ne bi bilo daljše od 24 ur pri 2 °C - 8 °C, razen kadar je redčenje potekalo pod kontroliranimi in validiranimi aseptičnimi pogoji.
Med uporabo kemična in fizikalna stabilnost zdravila HALAVEN kot nerazredčene raztopine v brizgi dokazano traja do 4 ure pri 15 °C - 25 °C in na sobni svetlobi ali do 24 ur pri 2 °C - 8 °C.
Med uporabo kemična in fizikalna stabilnost zdravila HALAVEN kot razredčene raztopine (0,018 mg/ml do 0,18 mg/ml eribulina v 0,9-odstotni raztopini natrijevega klorida (9 mg/ml)) dokazano traja do 72 ur pri 2 °C - 8 °C.
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
5-ml viala iz stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume, obloženim s teflonom, in dvižno aluminijasto vrhnjo zaporko prek tesnila, ki vsebuje 2 ml raztopine.
Velikosti pakiranja so škatle z 1 ali 6 vialami.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Zdravilo HALAVEN je citotoksično zdravilo proti raku, zato je treba z njim, kot z drugimi strupenimi snovmi, ravnati previdno. Priporoča se uporaba rokavic, očal in zaščitnih oblačil. Po stiku kože z raztopino moramo kožo takoj in temeljito sprati z milom in vodo. Pri stiku s sluznico moramo sluznico temeljito sprati z vodo. Zdravilo HALAVEN sme pripraviti in dati le osebje, ki je bilo ustrezno usposobljeno za ravnanje s citotoksičnimi snovmi. Nosečnice ne smejo rokovati z zdravilom HALAVEN.
Z aseptično tehniko se lahko zdravilo HALAVEN razredči z do 100 ml 0,9-odstotne raztopine natrijevega klorida (9 mg/ml). Po dajanju zdravila je priporočljivo, da intravensko cevko splaknete z 0,9-odstotno raztopino natrijevega klorida (9 mg/ml) za injiciranje, s čimer boste zagotovili, da bo bolnik prejel ves odmerek. Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili ali redčiti s 5-odstotno raztopino glukoze za infundiranje.
Če pri dajanju zdravila s koničastim nastavkom prebodete zamašek viale, preberite navodila proizvajalca nastavka. Viale z zdravilom HALAVEN imajo 13-mm zamašek. Izbrani pripomoček mora biti združljiv z majhnimi zamaški za viale.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.