Zdravilo Yasnal je namenjeno zdravljenju simptomov demence pri osebah z blago do zmerno hudo Alzheimerjevo boleznijo.

Odmerjanje

Odrasli in starejši

Začetni odmerek je 5 mg donepezila na dan (v enkratnem odmerku). Odmerek 5 mg na dan naj se jemlje vsaj en mesec, da se v tem času doseže ravnovesje plazemske koncentracije donepezilijevega klorida in oceni učinek zdravljenja. Po kliničnem ovrednotenju uspešnosti enomesečnega zdravljenja s 5 mg na dan se lahko odmerek zdravila Yasnal poveča na 10 mg na dan (v enkratnem odmerku), ki je hkrati največji priporočeni dnevni odmerek. Odmerki, večji od 10 mg na dan, v kliničnih preskušanjih niso bili raziskani.

Zdravljenje mora uvesti in spremljati zdravnik z izkušnjami v diagnosticiranju in zdravljenju demence

Alzheimerjevega tipa. Diagnosticiranje bolezni mora potekati po veljavnih smernicah (npr. DSM IV, ICD 10). Zdravljenje se lahko uvede le, če je na voljo oseba, ki bo redno nadzorovala bolnikovo jemanje tablet. Zdravljenje traja dokler za bolnika še obstaja terapevtska korist, zato je učinkovitost zdravljenja treba redno preverjati. Zdravljenje naj se prekine, ko dokazov o terapevtski učinkovitosti ni več. Individualnega odziva na donepezil ni mogoče predvideti.

Po prenehanju zdravljenja pozitivni učinki zdravila Yasnal postopno izginejo. Ledvična ali jetrna okvara

Pri bolnikih z ledvično okvaro je odmerjanje enako, saj ta ne vpliva na očistek donepezilijevega klorida.

Pri blagi do zmerni jetrni okvari je, zaradi možnega povečanja izpostavljenosti (glejte poglavje 5.2), potrebno odmerek povečevati v skladu z individualnim prenašanjem. Podatkov o bolnikih s hudo jetrno okvaro ni.

Pediatrična populacija

Zdravilo Yasnal ni primerno uporabljati pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let.

Način uporabe

Zdravilo Yasnal mora bolnik zaužiti peroralno, zvečer, tik pred spanjem.

V primeru motenj spanja, vključno z nenormalnimi sanjami, nočnimi morami ali nespečnostjo (glejte poglavje 4.8), pride v poštev jemanje zdravila Yasnal zjutraj.

Bolnik naj tableto položi na jezik in pusti, da v stiku s slino razpade, preden jo pogoltne z vodo ali brez nje – kar mu bolj odgovarja.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, derivate piperidina ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Uporabe donepezila pri bolnikih s hudo demenco Alzheimerjevega tipa, ostalimi tipi demence oziroma drugimi vrstami motenj spomina (npr. s starostjo pogojeno zmanjšanje kognitivne funkcije) niso proučevali.

Anestezija

Donepezil je zaviralec holinesteraze in lahko med splošno anestezijo poveča mišično relaksacijo sukcinilholinskega tipa.

Srčno-žilna obolenja

Zaradi farmakološkega delovanja imajo zaviralci holinesteraze vagotoničen učinek na srčno frekvenco (npr. bradikardija). Možnost tega učinka je lahko še posebej pomembna pri bolnikih z boleznijo sinusnega vozla ali z drugimi supraventrikularnimi motnjami prevajanja (kot sta sinoatrijski ali atrioventrikularni blok).

Poročali so tudi o sinkopi in konvulzijah. Pri diagnostični obravnavi takšnih bolnikov je treba upoštevati možnost srčnega bloka ali dolgih sinusnih pavz.

V obdobju trženja so poročali o podaljšanju intervala QTc in torsade de pointes (glejte poglavji 4.8). Previdnost je potrebna pri bolnikih z obstoječim podaljšanjem intervala QTc ali z družinsko

anamnezo podaljšanega intervala QTc, pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki vplivajo na interval QTc, ali pri bolnikih z boleznijo srca (npr. dekompenziranim srčnim popuščanjem, nedavnim miokardnim infarktom, bradiaritmijo) ali motnjami elektrolitov (hipokaliemijo, hipomagneziemijo). Morda bo potrebno klinično spremljanje (EKG).

Obolenja prebavil

Pri bolnikih s povečano stopnjo tveganja za nastanek razjed (bolniki z razjedami v anamnezi oziroma tisti, ki sočasno jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila (NSAR)) pozorno spremljamo simptome, čeprav klinične raziskave z donepezilijevim kloridom niso pokazale povečanega pojava peptičnih razjed oziroma krvavitev iz prebavil.

Spolni organi in sečila

Čeprav v kliničnih preskušanjih o tem niso poročali, lahko donepezil kot parasimpatikomimetik pri praznjenju mehurja povzroči motnje v odtekanju seča.

Nevrološka obolenja

Konvulzije: Domnevajo, da parasimpatikomimetiki lahko povzročajo generalizirane konvulzije, čeprav so te lahko znak Alzheimerjeve bolezni.

Parasimpatikomimetiki lahko poslabšajo ali izzovejo ekstrapiramidne simptome.

Nevroleptični maligni sindrom (NMS): V povezavi z jemanjem donepezila so, še zlasti pri bolnikih, ki so sočasno prejemali tudi antipsihotike, zelo redko poročali o pojavu NMS, potencialno smrtno nevarnem stanju, za katerega so značilni zvišana telesna temperatura, mišična okorelost, avtonomna nestabilnost, spremenjeno stanje zavesti in povečana vrednost serumske kreatinske fosfokinaze.

Dodatna znaka sta lahko še mioglobinurija (rabdomioliza) in akutna ledvična odpoved. Če se pri bolniku pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na NMS, ali če ima nerazložljivo visoko telesno temperaturo brez dodatnih kliničnih manifestacij NMS, je treba zdravljenje prekiniti.

Obolenja dihal

Zaradi parasimpatikomimetičnega delovanja je posebna previdnost potrebna pri predpisovanju zdravila bolnikom z astmo oziroma obstruktivno pljučno boleznijo v anamnezi.

Izogibati se je treba predpisovanju zdravila Yasnal skupaj z drugimi zaviralci acetilholinesteraze ter agonisti oziroma antagonisti holinergičnega sistema.

Huda jetrna okvara

Podatkov za bolnike s hudo jetrno okvaro ni.

Umrljivost v kliničnih preskušanjih vaskularne demence

Izvedli so tri šestmesečna klinična preskušanja, v katerih so proučevali posameznike, ki so ustrezali kriterijem NINDS-AIREN za verjetno ali možno vaskularno demenco (VaD). Kriteriji NINDS- AIREN so načrtovani za prepoznavanje bolnikov z demenco, ki se kaže kot posledica izključno vaskularnih vzrokov, z izključitvijo bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo. V prvi študiji je bila stopnja umrljivosti pri jemanju 5 mg donepezilijevega klorida 2/198 (1,0 %), pri jemanju 10 mg donepezilijevega klorida 5/206 (2,4 %) in pri placebu 7/199 (3,5 %). V drugi študiji je bila stopnja umrljivosti pri jemanju 5 mg donepezilijevega klorida 4/208 (1,9 %), pri jemanju 10 mg donepezilijevega klorida 3/215 (1,4 %) in pri placebu 1/193 (0,5 %). V tretji študiji je bila stopnja umrljivosti pri jemanju 5 mg donepezilijevega klorida 11/648 (1,7 %) in pri placebu 0/326 (0 %).

Stopnja umrljivosti v vseh treh raziskavah VaD je bila numerično višja v skupini, ki je jemala donepezilijev klorid (1,7 %), kot v placebo skupini (1,1 %), vendar razlika ni bila statistično pomembna. Kot kaže, je bila pri bolnikih, ki so jemali donepezilijev klorid ali placebo, večina smrti posledica različnih vaskularno pogojenih stanj, kar je tudi pričakovati pri starejši populaciji s spremljajočo vaskularno boleznijo. Analiza vseh resnih vaskularnih dogodkov z usodnim in

neusodnim izidom ni pokazala nobenih razlik v stopnji pojavnosti med skupino, ki je jemala donepezilijev klorid, in placebo skupino.

Pri združenih raziskavah Alzheimerjeve bolezni (n = 4146) in pri združitvi teh raziskav z drugimi raziskavami demence, vključno z raziskavami VaD (skupno n = 6888), je bila stopnja umrljivosti v placebo raziskavah višja od stopnje umrljivosti v skupinah, zdravljenih z donepezilijevim kloridom.

Zdravilo Yasnal vsebuje:

• aspartam (E951)

  Aspartam je vir fenilalanina. Lahko škoduje bolnikom s fenilketonurijo, redko genetsko boleznijo pri kateri pride do kopičenja fenilalanina, ker se ne more ustrezno odstranjevati iz telesa.

• glukozo(dekstrozo)

  Bolniki z redko malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

• saharozo

Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.

Donepezilijev klorid in/ali njegovi presnovki pri ljudeh ne zavirajo presnove teofilina, varfarina, cimetidina ali digoksina. Sočasno jemanje cimetidina ali digoksina ne vpliva na presnovo donepezilijevega klorida. Študije in vitro so pokazale, da pri presnovi donepezila sodelujeta izoencima citokroma P450, to sta izoencim 3A4 in v manjši meri izoencim 2D6. V in vitro študijah medsebojnega delovanja zdravil so ugotavljali, da ketokonazol in kinidin, zaviralca CYP3A4 in 2D6, zavirata presnovo donepezila. Zato bi ti dve zdravili kot tudi drugi zaviralci CYP3A4, kot sta itrakonazol in eritromicin, ter zaviralci CYP2D6, npr. fluoksetin, lahko zavirali presnovo donepezila. V študiji na zdravih prostovoljcih je ketokonazol za okoli 30 % povečal povprečno koncentracijo donepezila.

Induktorji encimov (rifampicin, fenitoin, karbamazepin in alkohol) pa lahko zmanjšajo koncentracijo donepezila v krvi. Ker velikost indukcije oziroma inhibicije še ni natančno določena, je pri sočasnem jemanju omenjenih zdravil potrebna pozornost. Donepezilijev klorid lahko vpliva na delovanje antiholinergičnih zdravil. Ob hkratnem zdravljenju deluje sinergično na učinek sukcinilholina, drugih zaviralcev živčno-mišičnega prenosa, holinergičnih agonistov ali zaviralcev beta, ki vplivajo na srčno prevajanje.

Za donepezil so poročali o primerih podaljšanja intervala QTc in torsade de pointes. Pri uporabi donepezila v kombinaciji z drugimi zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc, je potrebna previdnost, morda bo potrebno tudi klinično spremljanje (EKG). Primeri zajemajo:

• antiaritmike razreda IA (npr. kinidin),

• antiaritmike razreda III (npr. amjodaron, sotalol),

• nekatere antidepresive (npr. citalopram, escitalopram, amitriptilin),

• druge antipsihotike (npr. derivati fenotiazina, sertindol, pimozid, ziprasidon),

• nekatere antibiotike (npr. klaritromicin, eritromicin, levofloksacin, moksifloksacin).

Nosečnost

Ustreznih podatkov o uporabi donepezila pri nosečnicah ni.

Študije na živalih niso pokazale teratogenega učinka, pokazale pa so perinatalno in postnatalno toksičnost (glejte poglavje 5.3 Predklinični podatki o varnosti). O potencialnem tveganju za človeka ni podatkov.

Zdravilo Yasnal naj se ne uporablja med nosečnostjo, razen kadar je to nujno potrebno.

Dojenje

Donepezil se pri podganah izloča v mleko. Ni znano, ali se donepezilijev klorid pri človeku izloča v materino mleko, saj študij pri doječih ženskah ni bilo. Ženske, ki se zdravijo z donepezilom, zato ne smejo dojiti.

Plodnost

V študijah na živalih niso opazili učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3), vendar pa podatki o učinkih na plodnost pri ljudeh niso zadostni.

Donepezil ima majhen do zmeren vpliv na sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev.

Demenca lahko oslabi sposobnost za vožnjo ali poslabša zmožnost upravljanja strojev. Poleg tega lahko donepezil povzroči utrujenost, omotico in mišične krče predvsem na začetku zdravljenja oziroma ob povečanju odmerka zdravila. Bolnikovo sposobnost za upravljanje vozil ali strojev mora rutinsko oceniti lečeči zdravnik.

Najpogostejši neželeni učinki so driska, mišični krči, utrujenost, slabost, bruhanje in nespečnost.

Neželeni učinki, ki se lahko pojavljajo med zdravljenjem so po pogostnosti razvrščeni v naslednje skupine:

- zelo pogosti (≥ 1/10),

- pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

- občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100),

- redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

- zelo redki (< 1/10.000),

- neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

* Pri diagnostični obravnavi bolnikov zaradi sinkope ali konvulzij moramo upoštevati možnost srčnega bloka oziroma dolgih sinusnih pavz (glejte poglavje 4.4).

** Halucinacije, nenormalne sanje in nočne more, agitiranost in agresivno vedenje izginejo po zmanjšanju odmerka ali po prekinitvi zdravljenja.

*** Pri nepojasnjeni jetrni disfunkciji je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja z donepezilom.

****Poročali so o pojavu rabdomiolize neodvisno od nevroleptičnega malignega sindroma ter v tesni časovni povezavi z začetkom zdravljenja ali s povečanjem odmerka donepezila.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Pri miših in podganah je predvideni srednji letalni odmerek donepezilijevega klorida po enkratnem peroralnem odmerku 45 mg/kg oziroma 32 mg/kg ali približno 225-krat oziroma 160-krat največji priporočeni dnevni odmerek (10 mg) pri človeku. Pri živalih so opazili od odmerka odvisne znake holinergične stimulacije, med njimi zmanjšano spontano gibanje, ležanje na trebuhu, opotekajočo hojo, solzenje, klonične konvulzije, dihalno depresijo, slinjenje, miozo, fascikulacijo in nižjo temperaturo telesne površine.

Preveliko odmerjanje z zaviralci holinesteraze lahko povzroči holinergično krizo, ki se kaže s hudo slabostjo, bruhanjem, slinjenjem, znojenjem, bradikardijo, hipotenzijo, dihalno depresijo, kolapsom in konvulzijami. Pojavi se lahko stopnjujoča se mišična slabost, ki lahko, če so prizadete dihalne mišice, privede do smrti.

Ravnanje

Kot pri vsakem primeru prevelikega odmerjanja je treba tudi tu izpeljati splošne podporne ukrepe. Pri prevelikem odmerjanju zdravila Yasnal se kot protistrup lahko uporabljajo terciarni antiholinergiki, kot je atropin. Dokler ni želenega učinka, se priporoča titriranje intravenskega atropin sulfata: začetni odmerek je 1 mg do 2 mg intravensko, kasnejši odmerki so odvisni od bolnikovega odziva. Ob jemanju drugih holinomimetikov skupaj s kvaternarnimi antiholinergiki, kot je glikopirolat, so poročali o atipičnih odzivih krvnega tlaka in srčne frekvence. Ni znano, če se lahko donepezilijev klorid in/ali njegovi presnovki odstranijo z dializo (hemodializa, peritonealna dializa ali hemofiltracija).