Tivicay 50 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Tivicay 50 mg
Zdravilo Tivicay je v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za zdravljenje odraslih, mladostnikov in otrok, starih vsaj 6 let ali več, ki tehtajo vsaj 14 kg, okuženih z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV).
Zdravilo Tivicay smejo predpisovati zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem okužb z virusom HIV.
Odmerjanje
Odrasli
Bolniki, okuženi z virusom HIV-1, brez dokumentirane ali klinično domnevne odpornosti na zdravila iz
skupine zaviralcev integraze
Priporočeni odmerek dolutegravirja je 50 mg peroralno enkrat na dan.
Dolutegravir se mora pri tej populaciji odmerjati dvakrat na dan, kadar se daje skupaj z nekaterimi drugimi zdravili (npr. efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir ali rifampicin). Prosimo glejte poglavje 4.5.
Bolniki, okuženi z virusom HIV-1, z odpornostjo na zdravila iz skupine zaviralcev integraze (dokumentirano
ali klinično domnevne)
Priporočeni odmerek dolutegravirja je 50 mg dvakrat na dan.
V primeru dokumentirane odpornosti, ki vključuje Q148 + ≥ 2 sekundarni mutaciji G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, modeliranje kaže, da je mogoče razmisliti o povečanju odmerka pri bolnikih z omejenimi možnostmi zdravljenja (manj kot 2 aktivni učinkovini) zaradi napredovale odpornosti proti več skupinam (glejte poglavje 5.2).
Odločitev za uporabo dolutegravirja pri takšnih bolnikih mora temeljiti na podatkih o odpornosti na zaviralce
integraze (glejte poglavje 5.1).
Mladostniki, stari 12 let in več, do manj kot 18 let, ki tehtajo vsaj 20 kg
Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, brez odpornosti na zdravila iz skupine zaviralcev integraze, je priporočeni odmerek dolutegravirja 50 mg enkrat na dan. Lahko se jemlje tudi 25 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 5.2). Ni dovolj podatkov, da bi lahko priporočali odmerjanje dolutegravirja pri mladostnikih v primeru odpornosti na zaviralce integraze.
Otroci, stari 6 let in več, do manj kot 12 let, ki tehtajo vsaj 14 kg
Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, brez odpornosti na zdravila iz skupine zaviralcev integraze, je treba priporočeni odmerek dolutegravirja za otroke določiti glede na otrokovo telesno maso (glejte preglednico 1 in poglavje 5.2).
Preglednica 1: Priporočila za odmerjanje filmsko obloženih tablet pri pediatričnih bolnikih| Telesna masa (kg) | Odmerek |
| 14 do manj kot 20 | 40 mg enkrat na dan |
| 20 ali več | 50 mg enkrat na dan |
Odmerek se lahko tudi razdeli na dva enaka odmerka, pri čemer se en odmerek jemlje zjutraj in drugi zvečer
(glejte preglednico 2 in poglavje 5.2).
Preglednica 2: Alternativna priporočila za odmerjanje filmsko obloženih tablet pri pediatričnih bolnikih| Telesna masa (kg) | Odmerek |
| 14 do manj kot 20 | 20 mg dvakrat na dan |
| 20 ali več | 25 mg dvakrat na dan |
Ni dovolj podatkov, da bi lahko priporočali odmerjanje dolutegravirja pri otrocih v primeru odpornosti na zaviralce integraze.
Disperzibilne tablete
Zdravilo Tivicay je na voljo v obliki filmsko obloženih tablet za bolnike, stare 6 let in več, ki tehtajo vsaj 14 kg. Zdravilo Tivicay je na voljo tudi v obliki disperzibilnih tablet za bolnike, stare 4 tedne in več, ki tehtajo vsaj 3 kg, ali za bolnike, za katere filmsko obložene tablete niso primerne. Bolniki lahko prehajajo med filmsko obloženimi tabletami in disperzibilnimi tabletami. Vendar biološka uporabnost filmsko obloženih tablet in disperzibilnih tablet ni primerljiva, zato niso zamenljive na osnovi jakosti (mg za mg) (glejte poglavje 5.2). Na primer, priporočeni odmerek filmsko obloženih tablet za odrasle osebe je 50 mg, priporočeni odmerek disperzibilnih tablet za odrasle osebe pa 30 mg. Bolniki, ki prehajajo med filmsko obloženimi in disperzibilnimi tabletami morajo slediti priporočilom za odmerjanje, ki so specifična za farmacevtsko obliko.
Izpuščeni odmerki
Če bolnik izpusti odmerek zdravila Tivicay, ga mora vzeti čim prej, pod pogojem, da do naslednjega odmerka ni manj kot 4 ure. Če je čas do naslednjega odmerka do 4 ure, bolnik ne sme vzeti pozabljenega odmerka, ampak preprosto nadaljuje z jemanjem po ustaljenem urniku.
Starostniki
Na voljo je malo podatkov o uporabi dolutegravirja pri bolnikih, starih 65 let ali več. Ni dokazov, da bi starejši bolniki potrebovali drugačen odmerek kot mlajši odrasli bolniki (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic (CrCl < 30 ml/min, ki niso na dializi) prilagajanje odmerka ni potrebno. Za bolnike, ki se zdravijo z dializo, ni podatkov, vendar pri tej populaciji ni pričakovati razlik v farmakokinetiki (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (Child-Pugh stopnja A ali B) prilagajanje odmerka ni potrebno. Za bolnike s hudo okvaro jeter (Child-Pugh stopnja C) ni podatkov. Pri teh bolnikih je zato priporočljiva previdna uporaba dolutegravirja (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Dolutegravir je na voljo tudi v obliki disperzibilnih tablet za otroke, stare vsaj 4 tedne in več, ki tehtajo vsaj
3 kg. Vendar varnost in učinkovitost dolutegravirja pri otrocih, mlajših od 4 tednov ali s telesno maso pod
3 kg, še nista bili dokazani. Ni dovolj podatkov, da bi lahko priporočali odmerjanje dolutegravirja pri otrocih in mladostnikih v primeru odpornosti na zaviralce integraze. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar ni mogoče dati priporočil o odmerjanju.
Način uporabe
Peroralna uporaba.
Zdravilo Tivicay se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2). Pri prisotni odpornosti na zdravila iz skupine zaviralcev integraze se priporoča jemanje zdravila Tivicay med jedjo, da se poveča izpostavljenost (zlasti pri bolnikih z mutacijami Q148) (glejte poglavje 5.2).
Za zmanjšanje tveganja za zadušitev bolniki ne smejo pogoltniti več kot ene tablete naenkrat in če je mogoče, je priporočljivo, da otroci, ki tehtajo od 14 do manj kot 20 kg, jemljejo disperzibilne tablete.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Zdravila z ozkim terapevtskim oknom, ki so substrati organskega kationskega prenašalca 2 (OCT2), vključno, vendar ne izključno s fampridinom (ki je znan tudi kot dalfampridin; glejte poglavje 4.5).
Posebej zaskrbljujoča odpornost na zdravila iz skupine zaviralcev integraze
Pri odločanju za uporabo dolutegravirja ob prisotni odpornosti na zdravila iz skupine zaviralcev integraze je treba upoštevati, da je delovanje dolutegravirja pri virusnih sevih, ki vsebujejo Q148 + ≥2 sekundarni mutaciji G140A/C/S, E138A/K/T, L74I precej zmanjšano (glejte poglavje 5.1). Ni jasno, v kolikšni meri dolutegravir zagotavlja dodatno učinkovitost v primeru odpornosti na zdravila iz skupine zaviralcev integraze (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivostne reakcije
Poročali so o preobčutljivostnih reakcijah na dolutegravir, za katere so bili značilni izpuščaj, sistemski pojavi, včasih pa tudi motnje v delovanju organov, vključno s hudimi jetrnimi reakcijami. Če se pojavijo znaki ali simptomi preobčutljivostnih reakcij (vključno, vendar ne izključno, hud izpuščaj ali izpuščaj v povezavi s povišanimi vrednostmi jetrnih encimov, zvišana telesna temperatura, splošno slabo počutje, utrujenost, bolečine v mišicah ali sklepih, mehurji, ustne lezije, konjunktivitis, obrazni edem, eozinofilija, angioedem), je treba uporabo dolutegravirja in drugih zadevnih zdravil takoj ukiniti. Potrebno je spremljati klinično stanje, vključno z jetrnimi aminotransferazami in bilirubinom. Odlašanje z ukinitvijo zdravljenja z dolutegravirjem ali drugimi zadevnimi učinkovinami ob pojavu preobčutljivosti ima lahko za posledico življenjsko nevarno alergijsko reakcijo.
Sindrom imunske reaktivacije
Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki imajo v času uvedbe kombinirane protiretrovirusne terapije (CART – combination antiretroviral therapy) hudo imunsko pomanjkljivost, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali rezidualne oportunistične patogene ter povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Po navadi so takšne reakcije opažali v prvih nekaj tednih ali mesecih po začetku CART. Pomembni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali fokalne okužbe z mikobakterijami in pljučnica zaradi Pneumocystis jirovecii. Vsak simptom vnetja, ki se pojavi, je treba oceniti in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno. Poročali so, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja.
Zvišane biokemijske vrednosti jetrnih testov, značilne za sindrom imunske rekonstitucije, so ob začetku terapije z dolutegravirjem opazili pri nekaterih bolnikih, sočasno okuženih z virusom hepatitisa B in/ali C. Pri bolnikih, ki so sočasno okuženi tudi s hepatitisom B in/ali C, je priporočljivo spremljati biokemijske vrednosti jetrnih testov. Posebna skrb je potrebna pri uvajanju ali vzdrževanju učinkovitega zdravljenja hepatitisa B (glede na smernice zdravljenja), kadar se začenja s terapijo na osnovi dolutegravirja pri bolnikih, ki so obenem okuženi tudi s hepatitisom B (glejte poglavje 4.8).
Oportunistične okužbe
Bolnike je treba opozoriti, da dolutegravir ali katera koli druga protiretrovirusna terapija ne ozdravi okužbe s HIV in da se lahko pri njih vseeno pojavijo oportunistične okužbe in drugi s HIV povezani zapleti. Zato morajo bolniki ostati pod skrbnim nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolezni, povezanih s HIV.
Interakcije zdravil
Dejavnikom, ki vplivajo na izpostavljenost dolutegravirja, se je treba pri prisotni odpornosti na zdravila iz skupine zaviralcev integraze izogibati. To vključuje sočasno jemanje z zdravili, ki zmanjšujejo izpostavljenost dolutegravirju (npr. antacidna zdravila, ki vsebujejo magnezij/aluminij, železovi ali kalcijevi dodatki, multivitaminski pripravki in spodbujevalci, etravirin (brez okrepljenih zaviralcev proteaz), tipranavir/ritonavir, rifampicin, šentjanževka in določena zdravila proti epilepsiji (glejte poglavje 4.5).
Če se jemlje skupaj s hrano, se lahko zdravilo Tivicay in dodatke ali multivitaminske pripravke, ki vsebujejo kalcij, železo ali magnezij, jemlje sočasno. Če se zdravilo Tivicay jemlje na tešče, je priporočljivo, da se dodatke ali multivitaminske pripravke, ki vsebujejo kalcij, železo ali magnezij, vzame 2 uri po jemanju zdravila Tivicay ali 6 ur pred tem (glejte poglavje 4.5).
Dolutegravir je povečal koncentracijo metformina. Na začetku in na koncu sočasne uporabe dolutegravirja z metforminom je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka metformina, da bi ohranili urejenost glikemije (glejte poglavje 4.5). Metformin se izloča skozi ledvice, zato je med sočasnim zdravljenjem z dolutegravirjem pomembno kontrolirati delovanje ledvic. Ta kombinacija lahko pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (stadij 3a, očistek kreatinina 45-59 ml/min) poveča tveganje za laktacidozo, zato je priporočljiva previdnost.
Potreben je temeljit razmislek o zmanjšanju odmerka metformina.
Osteonekroza
Čeprav so vzroki za osteonekrozo različni (vključujoč uporabo kortikosteroidov, difosfonatov, uživanje alkohola, hudo imunosupresijo in višji indeks telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali predvsem pri bolnikih z napredovalo okužbo s HIV-boleznijo in/ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART. Bolnikom je treba povedati, da naj se posvetujejo s svojim zdravnikom, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, okorelost sklepov ali težave pri gibanju.
Telesna masa in presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih in telesni masi v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.
Lamivudin in dolutegravir
Zdravljenje s shemo z dvema učinkovinama, 50 mg dolutegravirja in 300 mg lamivudina, enkrat na dan so preučevali v dveh obsežnih, randomiziranih, dvojno slepih študijah GEMINI 1 in GEMINI 2 (glejte poglavje 5.1). Ta shema je primerna le za zdravljenje okužbe s HIV-1, kadar ni znane ali domnevne odpornosti na skupino zaviralcev integraze ali na lamivudin.
Pomožne snovi
Zdravilo Tivicay vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Učinki drugih zdravil na farmakokinetiko dolutegravirja
Vsem dejavnikom, ki vplivajo na manjšo izpostavljenost dolutegravirja, se je treba pri prisotni odpornosti na
zdravila iz skupine zaviralcev integraze izogibati.
Dolutegravir se izloča predvsem s presnovo preko UGT1A1. Dolutegravir je tudi substrat za UGT1A3, UGT1A9, CYP 3A4, Pgp in BCRP, zato lahko zdravila, ki inducirajo te encime, znižajo plazemske koncentracije dolutegravirja in zmanjšajo njegov terapevtski učinek (glejte preglednico 3). Sočasno jemanje dolutegravirja in drugih zdravil, ki zavirajo te encime, lahko poveča plazemske koncentracije dolutegravirja (glejte preglednico 3).
Določena antacidna zdravila zmanjšujejo absorpcijo dolutegravirja (glejte preglednico 3).
Učinki dolutegravirja na farmakokinetiko drugih zdravil
Dolutegravir in vivo ne vpliva na midazolam, testni substrat za CYP3A4. Na podlagi in vivo in/ali in vitro podatkov ni pričakovati, da bi dolutegravir vplival na farmakokinetiko zdravil, ki so substrati glavnih encimov ali prenašalci, kot so CYP3A4, CYP2C9 in P-gp (za več informacij glejte poglavje 5.2).
In vitro je dolutegravir zaviral organski kationski prenašalec 2 (OCT2) v ledvicah in prenašalec za ekstruzijo več zdravil in toksinov MATE-1. In vivo so pri bolnikih opazili 10-14 % zmanjšanje očistka kreatinina (sekretorna frakcija je odvisna od prenosa OCT2 in MATE-1). In vivo lahko dolutegravir zviša plazemske koncentracije zdravil, katerih izločanje je odvisno od OCT2 in/ali MATE-1 (npr. fampridin, znan tudi kot dalfampridin, metformin) (glejte preglednico 3).
In vitro je dolutegravir zaviral organske anionske prenašalce privzema v ledvicah, (OAT1) in OAT3. Zaradi pomanjkanja učinka na farmakokinetiko OAT substrata tenofovirja in vivo, zaviranje OAT1 in vivo ni verjetno. Zaviranja OAT3 in vivo niso raziskovali. Dolutegravir lahko poviša plazemske koncentracije zdravil, katerih izločanje je odvisno od OAT3.
Ugotovljene in hipotetične interakcije z izbranimi protiretrovirusnimi in ne-protiretrovirusnimi zdravili so navedene v preglednici 3.
Preglednica interakcij
Interakcije med dolutegravirjem in sočasno uporabljenimi zdravili so navedene v preglednici 3 (zvečanje je označeno kot “↑”, zmanjšanje kot “↓”, brez spremembe kot “↔”, površina pod koncentracijsko krivuljo v odvisnosti od časa kot “AUC”, maksimalna zabeležena koncentracija kot “Cmax”, koncentracija na koncu odmernega intervala pa kot “Cτ”).
Preglednica 3: Interakcije| Zdravila po terapevtskih področjih | Interakcija Geometrijsko povprečje spremembe (%) | Priporočila glede sočasne uporabe |
| Protivirusna zdravila proti HIV-1 | ||
| Nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze | ||
| etravirin brez okrepljenih zaviralcev proteaz | dolutegravir ↓AUC ↓ 71 %Cmax ↓ 52 %Cτ ↓ 88 %etravirin ↔ (indukcija encimov UGT1A1 in CYP3A) | Etravirin brez okrepljenih zaviralcev proteaz je znižal plazemsko koncentracijo dolutegravirja. Priporočeni odmerek dolutegravirja za odrasle med sočasno uporabo z etravirinom (brez okrepljenih zaviralcev proteaz) je 50 mg dvakrat na dan. Pri pediatričnih bolnikih je treba na podlagi telesne mase določeni dnevni odmerek podvojiti, tako da ga namesto enkrat na dan uporabimo dvakrat na dan. Dolutegravir se ne sme uporabljati z etravirinom brez sočasne uporabe atazanavirja/ritonavirja, darunavirja/ritonavirja ali lopinavirja/ritonavirja pri bolnikih odpornih protizaviralcem integraze (glejte v preglednici spodaj). |
| lopinavir/ritonavir + etravirin | dolutegravir ↔AUC ↑ 11 %Cmax ↑ 7 %Cτ ↑ 28 % LPV ↔RTV ↔ | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| darunavir/ritonavir + etravirin | dolutegravir ↓AUC ↓ 25 %Cmax ↓ 12 %Cτ ↓ 36 % DRV ↔RTV ↔ | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| efavirenz | dolutegravir ↓AUC ↓ 57 %Cmax ↓ 39 %Cτ ↓ 75 %efavirenz ↔ (retrospektivne kontrole)(indukcija encimov UGT1A1 in CYP3A) | Priporočeni odmerek dolutegravirja za odrasle je 50 mg dvakrat na dan, kadar se daje skupaj z efavirenzom. Pri pediatričnih bolnikih je treba na podlagi telesne mase določeni dnevni odmerek podvojiti, tako da ga namesto enkrat na dan uporabimo dvakrat na dan.Pri odpornosti na zdravila iz skupine zaviralcev integraze pridejo v poštev alternativne kombinacije, ki ne vključujejo efavirenza (glejtepoglavje 4.4). |
| nevirapin | dolutegravir ↓(Ni raziskano; zaradi indukcije se pričakuje podobno zmanjšanje izpostavljenosti kot pri efavirenzu) | Priporočeni odmerek dolutegravirja za odrasle je 50 mg dvakrat na dan, kadar se daje skupaj z nevirapinom. Pri pediatričnih bolnikih je treba na podlagi telesne mase določeni dnevni odmerek podvojiti, tako da ga namesto enkrat na dan uporabimo dvakrat na dan.Pri odpornosti na zdravila iz skupine zaviralcev integraze pridejo v poštev alternativne kombinacije, ki ne vključujejo nevirapina (glejtepoglavje 4.4). |
| rilpivirin | dolutegravir ↔AUC ↑ 12 %Cmax ↑ 13 %Cτ ↑ 22 % rilpivirin ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| Nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze | ||
| tenofovir | dolutegravir ↔AUC ↑ 1 %Cmax ↓ 3 %Cτ ↓ 8 % tenofovir ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| Zaviralci proteaze | ||
| atazanavir | dolutegravir ↑AUC ↑ 91 %Cmax ↑ 50 %Cτ ↑ 180 %atazanavir ↔ (retrospektivne kontrole) (zaviranje encimovUGT1A1 in CYP3A) | Prilagajanje odmerka ni potrebno.Zaradi pomanjkanja podatkov se zdravila Tivicay v kombinaciji z atazanavirjem ne sme uporabljati v odmerku, večjem od 50 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 5.2). |
| atazanavir/ritonavir | dolutegravir ↑AUC ↑ 62 %Cmax ↑ 34 %Cτ ↑ 121 %atazanavir ↔ritonavir ↔(zaviranje encimov UGT1A1 in CYP3A) | Prilagajanje odmerka ni potrebno.Zaradi pomanjkanja podatkov se zdravila Tivicay v kombinaciji z atazanavirjem ne sme uporabljati v odmerku, večjem od 50 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 5.2). |
| tipranavir/ritonavir (TPV+RTV) | dolutegravir ↓AUC ↓ 59 %Cmax ↓ 47 %Cτ ↓ 76 % | Priporočeni odmerek dolutegravirja za odrasle je 50 mg dvakrat na dan, kadar se daje skupaj s tipranavirjem/ritonavirjem. Pri pediatričnihbolnikih je treba na podlagi telesne mase določeni |
| (indukcija encimov UGT1A1 in CYP3A) | dnevni odmerek podvojiti, tako da ga namesto enkrat na dan uporabimo dvakrat na dan.Ob prisotni odpornosti na zdravila iz skupinezaviralcev integraze se je treba tej kombinaciji izogibati (glejte poglavje 4.4) | |
| fosamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV) | dolutegravir ↓AUC ↓ 35 %Cmax ↓ 24 %Cτ ↓ 49 % (indukcija encimov UGT1A1 in CYP3A) | Prilagajanje odmerka pri odsotni odpornosti na zdravila iz skupine zaviralcev integraze ni potrebno.Če je odpornost na zdravila iz skupine zaviralcev integraze prisotna, je treba razmisliti o uporabi alternativne kombinacije, ki ne vključujefosamprenavirja/ritonavirja. |
| darunavir/ritonavir | dolutegravir ↓AUC ↓ 22 %Cmax ↓ 11 % C24 ↓ 38 %(indukcija encimov UGT1A1 in CYP3A) | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| lopinavir/ritonavir | dolutegravir ↔AUC ↓ 4 %Cmax ↔ 0 % C24 ↓ 6 % | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| Druga protivirusna zdravila | ||
| daklatasvir | dolutegravir ↔AUC ↑ 33 %Cmax ↑29 % Cτ ↑ 45 %daklatasvir ↔ | Daklatasvir ni klinično pomembno spremenilkoncentracije dolutegravirja v plazmi. Dolutegravir ni spremenil koncentracije daklatasvirja v plazmi. Prilagoditev odmerka nipotrebna. |
| Druga zdravila | ||
| Zaviralci kalijevih kanalčkov | ||
| fampridin (znan tudi kot dalfampridin) | fampridin ↑ | Sočasna uporaba z dolutegravirjem lahko potencialno povzroči napade zaradi povečane plazemske koncentracije fampridina preko zaviranja prenašalca OCT2; sočasna uporaba ni bila preučevana. Sočasna uporaba fampridina zdolutegravirjem je kontraindicirana. |
| Antikonvulzivi | ||
| karbamazepin | dolutegravir ↓AUC ↓ 49 %Cmax ↓33 % Cτ ↓ 73 % | Priporočeni odmerek dolutegravirja za odrasle med sočasno uporabo s karbamazepinom je 50 mg dvakrat na dan. Pri pediatričnih bolnikih je treba na podlagi telesne mase določeni dnevni odmerek podvojiti, tako da ga namesto enkrat na dan uporabimo dvakrat na dan. Če je mogoče, je treba pri bolnikih, odpornih proti zaviralcem integraze,uporabiti alternative karbamazepinu. |
| okskarbazepin fenitoin fenobarbital | dolutegravir ↓(Ni raziskano; pričakovano zmanjšanje zaradi indukcije encimov UGT1A1 in CYP3A), pričakovati je mogoče podobno zmanjšanje izpostavljenosti, kot je ugotovljeno skarbamazepinom). | Priporočeni odmerek dolutegravirja za odrasle medsočasno uporabo s temi induktorji presnove je50 mg dvakrat na dan. Pri pediatričnih bolnikih je treba na podlagi telesne mase določeni dnevni odmerek podvojiti, tako da ga namesto enkrat na dan uporabimo dvakrat na dan. Če je mogoče, je treba pri bolnikih, odpornih proti zaviralcem integraze, uporabiti druge kombinacije, ki nevključujejo teh induktorjev presnove. |
| Azolni antimikotiki | ||
| ketokonazol flukonazol itrakonazol posakonazolvorikonazol | dolutegravir ↔(Ni raziskano) | Prilagajanje odmerka ni potrebno. Na podlagi podatkov o drugih zaviralcih CYP3A4 ni pričakovati opaznega povišanja. |
| Zdravila rastlinskega izvora | ||
| Šentjanževka | dolutegravir ↓(Ni raziskano; pričakovano zmanjšanje zaradi indukcije encimov UGT1A1 in CYP3A) , pričakovati je mogoče podobno zmanjšanje izpostavljenosti, kot je ugotovljeno skarbamazepinom). | Priporočeni odmerek dolutegravirja za odrasle med sočasno uporabo s šentjanževko je 50 mg dvakrat na dan. Pri pediatričnih bolnikih je treba na podlagi telesne mase določeni dnevni odmerek podvojiti, tako da ga namesto enkrat na dan uporabimo dvakrat na dan. Če je mogoče, je treba pri bolnikih, odpornih proti zaviralcem integraze, uporabiti druge kombinacije, ki ne vključujejo šentjanževke. |
| Antacidi in dodatki | ||
| Antacid, ki vsebuje magnezij/aluminij | dolutegravir ↓AUC ↓ 74 %Cmax ↓ 72 % (Tvori kompleks spolivalentnimi ioni) | Antacid, ki vsebuje magnezij/aluminij, je treba vzeti s precejšnjim časovnim zamikom (minimalno 2 uri po ali 6 ur pred aplikacijo dolutegravirja). |
| Kalcijevi dodatki(jemanje na tešče) | dolutegravir ↓AUC ↓ 39 %Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 %(Tvori kompleks s polivalentnimi ioni) | Če se jemlje skupaj s hrano, se lahko zdravilo Tivicay in dodatke ali multivitaminske pripravke, ki vsebujejo kalcij, železo ali magnezij, jemlje sočasno. Če se zdravilo Tivicay jemlje na tešče, je treba vzeti take dodatke vsaj 2 uri po jemanju zdravila Tivicay ali 6 ur pred tem.Navedena zmanjšanja izpostavljenosti dolutegravirju so bila opažena ob jemanju dolutegravirja in teh dodatkov na tešče. V stanju nahranjenosti so bile spremembe v izpostavljenosti po sočasnem jemanju dodatkov s kalcijem ali železom modificirane z učinkom hrane, kar je dalo podobno izpostavljenost kot ob jemanju dolutegravirja na tešče. |
| Železovi dodatki (jemanje na tešče) | dolutegravir ↓AUC ↓ 54 %Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 %(Tvori kompleks s polivalentnimi ioni) | |
| Multivitaminski pripravki (ki vsebujejo kalcij, železo in magnezij)(jemanje na tešče) | dolutegravir↓ AUC ↓ 33 %Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 %(Tvori kompleks s polivalentnimi ioni) | |
| Kortikosteroidi | ||
| prednizon | dolutegravir↔ AUC ↑ 11 %Cmax ↑ 6 %Cτ ↑ 17 % | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| Antidiabetiki | ||
| metformin | metformin ↑Med sočasno uporabo z dolutegravirjem 50 mg enkrat na dan: metforminAUC ↑ 79 %Cmax ↑ 66 % | Na začetku in na koncu sočasne uporabe dolutegravirja z metforminom je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka metformina, da bi ohranili urejenost glikemije. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je treba v primeru sočasne uporabe z dolutegravirjem razmisliti o prilagoditvi odmerkametformina, ker imajo bolniki z zmerno okvaro |
| Med sočasno uporabo z dolutegravirjem 50 mg dvakrat na dan: metforminAUC ↑ 145 %Cmax ↑ 111 % | ledvic zaradi večje koncentracije metformina večjetveganje za laktacidozo (glejte poglavje 4.4). | |
| Učinkovine za zdravljenje infekcij z mikobakterijami | ||
| rifampicin | dolutegravir ↓AUC ↓ 54 %Cmax ↓ 43 %Cτ ↓ 72 % (indukcija encimov UGT1A1 in CYP3A) | Priporočeni odmerek dolutegravirja za odrasle je 50 mg dvakrat na dan, kadar se daje skupaj z rifampicinom pri odsotni odpornosti na zdravila iz skupine zaviralcev integraze. Pri pediatričnih bolnikih je treba na podlagi telesne mase določeni dnevni odmerek podvojiti, tako da ga namesto enkrat na dan uporabimo dvakrat na dan.Pri prisotni odpornosti na zdravila iz skupinezaviralcev integraze se je treba tej kombinaciji izogniti (glejte poglavje 4.4). |
| rifabutin | dolutegravir ↔AUC ↓ 5 %Cmax ↑ 16 %Cτ ↓ 30 % (indukcija encimov UGT1A1 in CYP3A) | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| Peroralni kontraceptivi | ||
| etinilestradiol (EE) in norelgestromin (NGMN) | dolutegravir ↔EE ↔AUC ↑ 3 %Cmax ↓ 1 %NGMN ↔AUC ↓ 2 %Cmax ↓ 11 % | Dolutegravir ni imel farmakodinamičnega učinka na luteinizirajoči hormon (LH), folikle stimulirajoči hormon (FSH) in progesteron. Pri sočasni uporabi z dolutegravirjem prilagajanje odmerka peroralnih kontraceptivov ni potrebno. |
| Analgetiki | ||
| metadon | dolutegravir ↔metadon ↔AUC ↓ 2 %Cmax ↔0 % Cτ ↓ 1 % | Pri nobenem od obeh zdravil ni potrebno prilagajanje odmerka. |
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
Zdravilo Tivicay se lahko uporablja med nosečnostjo, če je klinično potrebno.
Večje število podatkov pri nosečnicah (več kot 1000 izpostavljenih nosečnosti) ne kaže na malformacijsko
ali feto/neonatalne toksičnosti.
Dve veliki študiji spremljanja izida rojstev (več kot 14 000 izidov nosečnosti) v Botsvani (Tsepamo) in Eswatini ter drugi viri ne kažejo na povečano tveganje za okvare nevralne cevi po izpostavljenosti dolutegravirju.
Incidenca okvare nevralne cevi v splošni populaciji se giblje od 0,5 – 1 primer na 1000 živorojenih otrok
(0,05 – 0,1 %).
Podatki iz študije Tsepamo ne kažejo pomembne razlike v prevalenci okvare nevralne cevi (0,11 %) pri novorojenčkih, katerih matere so jemale dolutegravir ob spočetju (več kot 9400 izpostavljenosti), v primerjavi s tistimi, ki so jemale protivirusni režim brez dolutegravirja ob spočetju (0,11 %), ali v primerjavi z ženskami brez HIV (0,07 %).
Podatki iz študije Eswatini kažejo enako prevalenco okvare nevralne cevi (0,08 %) pri novorojenčkih, katerih matere so jemale dolutegravir ob spočetju (več kot 4800 izpostavljenosti), kot pri novorojenčkih žensk brez HIV (0,08 %).
Preučevani podatki iz protiretrovirusnega registra nosečnosti (APR - Antiretroviral Pregnancy Registry) pri več kot 1000 nosečnostih z zdravljenjem z dolutegravirjem v prvem trimesečju ne kažejo na povečanje tveganja za hude prirojene napake, v primerjavi z osnovno stopnjo ali ženskami s HIV.
V študijah toksičnosti za razmnoževanje pri živalih niso bili ugotovljeni negativni učinki na razvoj, vključno
z okvarami nevralne cevi (glejte poglavje 5.3).
Dolutegravir pri ljudeh prehaja skozi placento. Pri nosečnicah, okuženih z virusom HIV, je bila mediana koncentracija dolutegravirja v popkovini ploda približno 1,3-krat večja v primerjavi s koncentracijo v periferni plazmi pri materi.
O učinkih dolutegravirja na novorojenčke ni dovolj podatkov.
Dojenje
Dolutegravir se pri človeku v majhnih količinah izloča v materino mleko (dokazano je bilo mediano razmerje dolutegravirja v materinem mleku in materini plazmi 0,033). O učinkih dolutegravirja na novorojenčke/dojenčke ni zadostnih podatkov.
Priporočljivo je, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo, da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka. Plodnost
Ni podatkov o vplivu dolutegravirja na moško ali žensko plodnost pri ljudeh. Raziskave na živalih kažejo, da dolutegravir ne vpliva na moško ali žensko plodnost (glejte poglavje 5.3).
Bolnike je treba obvestiti, da so med zdravljenjem z dolutegravirjem poročali o omotici. Pri presoji bolnikove sposobnosti vožnje ali upravljanja strojev je treba upoštevati klinično stanje bolnika in profil neželenih učinkov dolutegravirja.
Povzetek varnostnega profila
Najresnejši neželeni učinek, ki je bil opažen pri posameznem bolniku, je bila preobčutljivostna reakcija z izpuščajem in hudo prizadetostjo jeter (glejte poglavje 4.4). Najpogosteje opaženi neželeni učinki, povezani z zdravljenjem, so bili: navzea (13 %), driska (18 %) in glavobol (13 %).
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, ki bi lahko bili vsaj domnevno povezani z dolutegravirjem, so navedeni glede na prizadeti
organski sistem in pogostnost. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do
<1/10), občasni (≥1/1000 do <1/100), redki (≥1/10 000 do <1/1000), zelo redki (<1/10 000) in neznana (ni
mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 4: Neželeni učinki| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | neznana | sideroblastična anemija1 |
| Bolezni imunskega sistema | občasni | preobčutljivost (glejte poglavje 4.4) |
| občasni | sindrom imunske rekonstitucije (glejte poglavje 4.4)2 | |
| Psihiatrične motnje | pogosti | nespečnost |
| pogosti | nenormalne sanje | |
| pogosti | depresija | |
| pogosti | anksioznost | |
| občasni | panični napad | |
| občasni | samomorilne misli*, poskus samomora**zlasti pri bolnikih z že obstoječo anamnezo depresije ali psihiatrične bolezni | |
| redki | izvršen samomor**zlasti pri bolnikih z že obstoječo anamnezo depresije ali psihiatrične bolezni | |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | glavobol |
| pogosti | omotica | |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | navzea |
| zelo pogosti | driska | |
| pogosti | bruhanje | |
| pogosti | napenjanje in vetrovi | |
| pogosti | bolečine v zgornjem delu trebuhu | |
| pogosti | bolečine v trebuhu | |
| pogosti | nelagodje v trebuhu | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | pogosti | zvišane vrednosti alanin-aminotransferaze (ALT) in/ali aspartat-aminotransferaze (AST) |
| občasni | hepatitis | |
| redki | akutna odpoved jeter, zvišane vrednosti bilirubina3 | |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | izpuščaj |
| pogosti | srbečica | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva | občasni | artralgija |
| občasni | mialgija | |
| Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije | pogosti | utrujenost |
| Preiskave | pogosti | zvišane vrednosti kreatin-fosfokinaze (CPK),povečanje telesne mase |
1 o reverzibilni sideroblastični anemiji so poročali pri režimih zdravljenja, ki vsebujejo dolutegravir. Prispevek
dolutegravirja v teh primerih je nejasen.
2 glejte Opis izbranih neželenih učinkov spodaj.
3 v kombinaciji z zvišanimi vrednostmi transaminaz. Opis izbranih neželenih učinkov
Spremembe v izvidih laboratorijskih biokemijskih preiskav
Zvišane vrednosti serumskega kreatinina so se pojavile v prvem tednu zdravljenja z dolutegravirjem in ostale nespremenjene skozi 48 tednov. Povprečni odklon od izhodiščne vrednosti 9,96 µmol/l je bil zabeležen po 48 tednih zdravljenja. Zvišane vrednosti kreatinina so bile pri različnih osnovnih shemah primerljive. Te spremembe niso klinično pomembne, saj ne odražajo spremembe v hitrosti glomerulne filtracije.
Sočasna okužba z virusom hepatitisa B ali C
V študijah faze III so bolniki s sočasno okužbo z virusom hepatitisa B in/ali C smeli biti vključeni v raziskavo pod pogojem, da njihove izhodiščne vrednosti jetrnih testov niso presegle petkratne zgornje meje normale (ULN – upper limit of normal). Na splošno je bil varnostni profil pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi z virusom hepatitisa B in/ali C, podoben kot pri bolnikih brez sočasne okužbe z virusom hepatitisa B ali C, čeprav so bile stopnje nepravilnosti AST in ALT v podskupini s sočasno okužbo z virusom hepatitisa B in/ali C v vseh terapevtskih skupinah višje. Zvišane biokemijske vrednosti jetrnih testov, značilne za sindrom imunske rekonstitucije, so ob začetku zdravljenja z dolutegravirjem opazili pri nekaterih bolnikih, sočasno okuženih tudi z virusom hepatitisa B in/ali C, posebej še pri tistih, pri katerih je bila terapija proti hepatitisu B ukinjena (glejte poglavje 4.4).
Sindrom imunske reaktivacije
Pri bolnikih s HIV, ki imajo ob uvedbi kombinirane protiretrovirusne terapije (CART) hudo imunsko pomanjkljivost, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali oportunistične okužbe z rezidualnimi patogeni. Poročali so tudi o pojavu avtoimunih bolezni, kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis, vendar pa je čas do pojava teh dogodkov, ki ga navajajo v poročilih, precej različen, saj lahko pride do njih tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze
v krvi (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Na podlagi razpoložljivih podatkov iz potekajočih študij P1093 (ING112578) in ODYSSEY (201296) pri 172 dojenčkih, otrocih in mladostnikih (starih 4 tedne in več, do manj kot 18 let, ki tehtajo vsaj 3 kg), ki so prejeli priporočene odmerke filmsko obloženih tablet ali disperzibilnih tablet enkrat na dan, ni bilo nobenih dodatnih neželenih učinkov poleg tistih, ki so jih zabeležili pri odraslih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Trenutno je le malo izkušenj s prevelikim odmerjanjem pri dolutegravirju.
Malo izkušenj z enkratnim višjim odmerkom (do 250 mg pri zdravih osebah) ni razkrilo nobenih specifičnih simptomov ali znakov, razen tistih, naštetih med neželenimi učinki.
Nadaljnja obravnava mora biti v skladu s kliničnimi indikacijami oziroma priporočili nacionalnega centra za zastrupitve, če so na voljo. Specifičnega zdravljenja pri prevelikem odmerjanju dolutegravirja ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnike zdraviti s podporno terapijo in jih po potrebi ustrezno spremljati. Ker se dolutegravir v veliki meri veže na plazemske proteine, se ga z dializo verjetno ne da bistveno odstraniti.
Farmakološke lastnosti - Tivicay 50 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, druga zdravila za zdravljenje virusnih infekcij, oznaka ATC: J05AJ03
Mehanizem delovanja
Dolutegravir zavira integrazo HIV z vezavo na aktivno mesto integraze in preprečuje prenos zapisa pri vgradnji retrovirusne deoksiribonukleinske kisline (DNK), ki je bistvenega pomena za replikacijski ciklus HIV.
Farmakodinamični učinki
Protivirusno delovanje v celični kulturi
Pri različnih laboratorijskih sevih je bila IC50 dolutegravirja z uporabo PBMC 0,5 nM in z uporabo celic MT-4 od 0,7 do 2 nM. Podobne IC50 so opažali pri kliničnih izolatih, brez posebnih razlik med podvrstami; v panelu 24 izolatov HIV-1 podtipov A, B, C, D, E, F in G ter skupine O je bila povprečna IC50 0,2 nM (razpon: od 0,02 do 2,14). Povprečna IC50 za 3 izolate HIV-2 je bila 0,18 nM (razpon: od 0,09 do 0,61).
Protivirusno delovanje v kombinaciji z drugimi protivirusnimi sredstvi
Pri testiranju dolutegravirja in drugih protivirusnih zdravil, kot so stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok in raltegravir, niso opazili nobenih antagonističnih učinkov in vitro. Poleg tega ni bilo opaziti antagonističnih učinkov za dolutegravir in adefovir, ribavirin ni imel opaznega vpliva na delovanje dolutegravirja.
Vpliv humanega seruma
V 100 % humanem serumu je bil povprečni zasuk proteinskega zavoja 75-kraten, zaradi česar je bil IC90
proteina 0,064 µg/ml. Odpornost
Odpornost in vitro
Za preučevanje razvoja odpornosti in vitro se uporablja zaporedni prehod. Kadar se pri prehodu skozi 112 dni uporablja laboratorijski sev HIV-1 IIIB, se izbrane mutacije pojavljajo počasi, z substitucijami na
mestih S153Y in F, kar ima za posledico maksimalno spremembo zavoja pri občutljivosti 4 (razpon 2-4). Te mutacije pri bolnikih, zdravljenih z dolutegravirjem, v kliničnih študijah niso bile izbrane. Pri uporabi seva NL432 so bile izbrane mutacije E92Q (tudi FC 3) in G193E (FC 3). Mutacija E92Q je bila izbrana pri bolnikih, ki so že bili odporni na raltegravir in so bili nato zdravljeni z dolutegravirjem (navedena kot sekundarna mutacija za dolutegravir).
Pri nadaljnjih preskušanjih selekcije z uporabo kliničnih izolatov podtipa B, so pri vseh petih izolatih opazili mutacijo R263K (po 20 tednih in naprej). Pri izolatih podtipa C (n=2) in A/G (n=2) je bila pri enem izolatu izbrana substitucija integraze R263K, pri dveh pa G118R. V kliničnem programu so pri dveh posameznih bolnikih s podtipom B in podtipom C, ki so že prejemali ART, ne pa tudi INI, poročali o R263K, vendar brez vpliva na občutljivost za dolutegravir in vitro. G118R zmanjša dovzetnost za dolutegravir pri točkovnih mutantih (FC 10), vendar ga niso opazili pri bolnikih, ki so prejemali dolutegravir v programu III. faze.
Primarne mutacije za raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) ne vplivajo na dovzetnost dolutegravirja in vitro kot posamezne mutacije. Ko se mutacije, navedene kot sekundarne mutacije, povezane z zaviralci integraze (za raltegravir/elvitegravir), v poskusih s točkovnimi mutanti dodajo tem primarnim mutacijam, dovzetnost za dolutegravir ostaja še naprej nespremenjena (FC <2 proti virusu divjega tipa), razen v primeru mutacij Q148, kjer je opaziti FC 5 -10 ali več v kombinacijah z določenimi sekundarnimi mutacijami. Vpliv mutacij Q148 (H/R/K) je bil potrjen tudi v poskusih prehajanja s točkovnimi mutanti. V zaporednem prehodu s sevom NL432, začenši s točkovnimi mutanti, ki vključujejo N155H ali E92Q, ni bilo opaziti nadaljnje selekcije odpornosti (FC nespremenjen, okoli 1). Nasprotno pa so pri začetku z mutanti, ki so vključevali mutacijo Q148H (FC 1), opazili vrsto sekundarnih mutacij s posledičnim porastom vrednosti FC >10.
Klinično pomembna fenotipska izhodiščna vrednost (FC proti virusu divjega tipa) ni bila določena; boljši
napovedni dejavnik izida je bila genotipska odpornost.
Dovzetnost za dolutegravir so ugotavljali z analizo 705 na raltegravir odpornih izolatov bolnikov, ki so že
prejemali raltegravir. Dolutegravir ima ≤ 10 FC proti 94 % 705 kliničnih izolatov.
Odpornost in vivo
Pri predhodno nezdravljenih bolnikih, ki so prejemali dolutegravir + 2 NRTI v študijah faze IIb in faze III niso opazili odpornosti na zdravila iz skupine zaviralcev integraze ali NRTI (n=1118, spremljanje 48-96 tednov). Pri predhodno nezdravljenih bolnikih, ki so prejemali dolutegravir + lamivudin, v študijah GEMINI po 144 tednih (n = 716) niso opazili razvoja odpornosti na zdravila iz skupine zaviralcev integraze ali NRTI.
Pri bolnikih s predhodno neuspešnimi terapijami, ki pa še niso bili zdravljeni z zdravili iz skupine zaviralcev integraze (študija SAILING), so substitucije zaviralcev integraz opazili pri 4/354 bolnikih (spremljanje
48 tednov), zdravljenih z dolutegravirjem v kombinaciji z osnovno shemo (BR), ki jo je izbral raziskovalec. Od teh štirih sta dve osebi imeli edinstveno substitucijo integraze R263K, z maksimalno vrednostjo FC 1,93, ena oseba je imela polimorfno substitucijo integraze V151V/I z maksimalno vrednostjo FC 0,92, ena oseba pa je imela že obstoječe mutacije integraze in se predpostavlja, da je predhodno že dobivala zdravila iz skupine zaviralcev integraze ali je bila preko prenosa okužena z virusom, odpornim na integrazo. Mutacija R263K je bila izbrana tudi in vitro (glejte zgoraj).
Pri odpornosti na zdravila iz skupine zaviralcev integraze (študija VIKING-3) so pri 32 bolnikih s po protokolu opredeljeno virusno neodzivnostjo (PDVF) po 24 tednih in s parnimi genotipi (vsi so bili zdravljeni s 50 mg dolutegravirja dvakrat na dan + optimizirano osnovno shemo) izbrali naslednje mutacije: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G
(n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) in E157E/Q (n = 1). Z zdravljenjem povezana odpornost na integrazo se je značilno pojavila pri bolnikih, ki so že imeli mutacijo Q148 (izhodiščno ali preteklo). Petim dodatnim preiskovancem se je po protokolu opredeljena virusna neodzivnost pojavila od 24. do 48. tedna; 2 od teh 5 bolnikov sta imela mutacije, ki so se pojavile med zdravljenjem. Opažene med zdravljenjem nastale mutacije ali mešanice mutacij so bile L74I (n = 1), N155H (n = 2).
Študija VIKING-4 je proučevala dolutegravir (ob optimiziranem osnovnem zdravljenju) pri preiskovancih s primarno genotipsko odpornostjo na zaviralce integraze (integrase inhibitors - INI) ob presejanju pri 30 preiskovancih. Opažene mutacije, ki so se pojavile med zdravljenjem, so bile skladne z mutacijami, opaženimi v študiji VIKING-3.
Pri pediatričnih bolnikih s predhodnimi neuspešnimi zdravljenji, ki še niso bili zdravljeni z zdravili iz skupine zaviralcev integraze, so pri 5/159 bolnikov, zdravljenih z dolutegravirjem v kombinaciji s shemo, ki jo je izbral raziskovalec, opazili substitucijo zaviralca integraze G118R. Izmed teh petih so imeli 4 sodelujoči dodatne substitucije, povezane z integrazo: L74M, E138E/K, E92E/Q in T66I. Za štiri od 5 sodelujočih z nastalo substitucijo G118R so bili na voljo fenotipski podatki. Kratnik spremembe za dolutegravir (v primerjavi z virusom divjega tipa) za te štiri sodelujoče je bil od 6 do 25.
Vpliv na elektrokardiogram
Pri odmerkih, ki presegajo klinični odmerek za približno trikrat, ni bilo opaziti pomembnih vplivov na
interval QTc.
Klinična učinkovitost in varnost
Predhodno nezdravljeni bolniki
Učinkovitost dolutegravirja pri predhodno nezdravljenih osebah, okuženih z virusom HIV, temelji na analizi 96-tedenskih podatkov iz dveh randomiziranih, mednarodnih, dvojno slepih, aktivno nadzorovanih študij: SPRING-2 (ING113086) in SINGLE (ING114467). To potrjujejo 96-tedenski podatki odprte, randomizirane, z učinkovino kontrolirane študije FLAMINGO (ING114915) in dodatni podatki odprte faze študije SINGLE do 144. tedna. Učinkovitost dolutegravirja v kombinaciji z lamivudinom pri odraslih osebah
temelji na 144-tedenskih podatkih iz dveh identičnih 148 tednov trajajočih randomiziranih, multicentričnih, dvojno slepih, neinferiornih študij GEMINI-1 (204861) in GEMINI-2 (205543).
V študiji SPRING-2 je bilo randomiziranih 822 odraslih, ki so prejeli najmanj en odmerek dolutegravirja 50 mg enkrat na dan ali raltegravirja (RAL) 400 mg dvakrat na dan, oboje sočasno z bodisi ABC/3TC ali TDF/FTC. Ob izhodišču je bila mediana starost bolnikov 36 let, 14 % je bilo žensk, 15 % ne-belcev, 11 %
jih je imelo sočasno okužbo z virusom hepatitisa B in/ali C, 2 % pa jih je bilo razvrščenih v CDC razred C; te
lastnosti so bile pri obeh terapevtskih skupinah podobne.
V študiji SINGLE je bilo randomiziranih 833 oseb, ki so prejeli najmanj en odmerek dolutegravirja 50 mg enkrat na dan z ustaljenim odmerkom abakavir-lamivudin (dolutegravir + ABC/3TC) ali ustaljenim odmerkom efavirenz-tenofovir-emetricitabin (EFV/TDF/FTC). Ob izhodišču je bila mediana starost bolnikov 35 let, 16 % je bilo žensk, 32 % nebelcev, 7 % jih je imelo sočasno okužbo z virusom hepatitisa C, 4 % pa jih je bilo razvrščenih v CDC razred C; te lastnosti so bile pri obeh terapevtskih skupinah podobne.
Primarni cilj in ostali rezultati po 48 tednih (vključno z rezultati po ključnih osnovnih spremenljivkah) študij
SPRING-2 in SINGLE so prikazani v preglednici 5.
Preglednica 5: Odziv v študijah SPRING-2 in SINGLE po 48 tednih (»snapshot« algoritem, < 50 kopij/ml)| SPRING-2 | SINGLE | |||
| Dolutegravir 50 mg enkrat na dan +2 NRTIN = 411 | RAL 400 mgdvakrat na dan+ 2 NRTIN = 411 | Dolutegravir 50 mg + ABC/3TCenkrat na dan N = 414 | EFV/TDF/FTCenkrat na dan N = 419 | |
| HIV-1 RNK < 50 kopij/ml | 88 % | 85 % | 88 % | 81 % |
| Razlika v zdravljenju* | 2,5 % (95 % IZ: –2,2 %, 7,1 %) | 7,4 % (95 % IZ: 2,5 %, 12,3 %) | ||
| Virološki neodziv† | 5 % | 8 % | 5 % | 6 % |
| HIV-1 RNK < 50 kopij/ml po izhodiščnih sospremenljivkah | ||||
| Izhodiščno virusno breme(kopij/ml) | ||||
| ≤ 100.000 | 267/297 (90 %) | 264/295 (89 %) | 253/280 (90 %) | 238/288 (83 %) |
| > 100.000 | 94/114 (82 %) | 87/116 (75 %) | 111/134 (83 %) | 100/131 (76 %) |
| Izhodiščno številoCD4+ (celic/mm3) | ||||
| < 200 | 43/55 (78 %) | 34/50 (68 %) | 45/57 (79 %) | 48/62 (77 %) |
| 200 do < 350 | 128/144 (89 %) | 118/139 (85 %) | 143/163 (88 %) | 126/159 (79 %) |
| ≥ 350 | 190/212 (90 %) | 199/222 (90 %) | 176/194 (91 %) | 164/198 (83 %) |
| NRTI | ||||
| ABC/3TC | 145/169 (86 %) | 142/164 (87 %) | N/A | N/A |
| TDF/FTC | 216/242 (89 %) | 209/247 (85 %) | N/A | N/A |
| Spol | ||||
| moški | 308/348 (89 %) | 305/355 (86 %) | 307/347 (88 %) | 291/356 (82 %) |
| ženske | 53/63 (84 %) | 46/56 (82 %) | 57/67 (85 %) | 47/63 (75 %) |
| Rasa | ||||
| belci | 306/346 (88 %) | 301/352 (86 %) | 255/284 (90 %) | 238/285 (84 %) |
| afroameričani/afriškistaroselci/ostali | 55/65 (85 %) | 50/59 (85 %) | 109/130 (84 %) | 99/133 (74 %) |
| Starost (leta) | ||||
| < 50 | 324/370 (88 %) | 312/365 (85 %) | 319/361 (88 %) | 302/375 (81 %) |
| ≥ 50 | 37/41 (90 %) | 39/46 (85 %) | 45/53 (85 %) | 36/44 (82 %) |
| Srednji odklon CD4 odizhodišča | 230 | 230 | 246‡ | 187‡ |
| * Prilagojeno za izhodiščne dejavnike stratifikacije. | ||||
† Vključuje osebe s spremembo klasifikacije osnovne sheme v nov razred ali po protokolu nedopustno spremembo BR ali spremembo zaradi neučinkovitosti pred 48. tednom (samo za SPRING-2), osebe, ki so odstopile pred 48. tednom zaradi pomanjkanja oz. izgube učinkovitosti ter osebe s ≥ 50 kopijami v 48-tedenskem oknu.
‡ Prilagojena srednja razlika v zdravljenju je bila statistično značilna (p < 0,001) N/A Navedba smiselno ni potrebna
Po 48 tednih je bil dolutegravir v študiji SPRING-2 neinferioren raltegravirju, v študiji SINGLE pa je bila kombinacija dolutegravir + ABC/3TC superiorna kombinaciji efavirenz/TDF/FTC (p = 0,003), preglednica 5, zgoraj. V študiji SINGLE je bil mediani čas do supresije virusov krajši pri bolnikih, zdravljenih z dolutegravirjem (28 v primerjavi s 84 dnevi, p < 0,0001; vnaprej specificirana analiza s korekcijo za večkratne primerjave).
Rezultati po 96 tednih so se skladali z rezultati po 48 tednih. V študiji SPRING-2 je bil dolutegravir še vedno neinferioren raltegravirju (supresija virusov pri 81 % bolnikih v primerjavi s 76 %), mediana sprememba števila celic CD4 pa je bila 276 v primerjavi z 264 celic/mm3. V študiji SINGLE je bila kombinacija dolutegravir + ABC/3TC še vedno superiorna kombinaciji EFV/TDF/FTC (supresija virusov pri 80 % v primerjavi z 72 %, razlika med zdravljenjema 8,0 % (2,3, 13,8), p = 0,006, in prilagojeno povprečno spremembo števila celic CD4 je bila 325 v primerjavi z 281 celic/mm3. Po 144 tednih odprte faze študije SINGLE se je virološka supresija ohranila. Skupina, zdravljena s kombinacijo dolutegravir + ABC/3TC
(71 %), je bila superiorna skupini, zdravljeni s kombinacijo EFV/TDF/FTC (63 %); razlika med zdravljenjema je bila 8,3 % (2,0; 14,6).
Študija FLAMINGO (ING114915) je bila odprta, randomizirana in z učinkovino kontrolirana študija. V njej je 484 bolnikov, okuženih s HIV-1, ki pred tem še niso dobivali protiretrovirusnega zdravljenja, dobivalo bodisi en odmerek 50 mg dolutegravirja enkrat na dan (n = 242) bodisi 800 mg/100 mg kombinacije darunavir/ritonavir (DRV/r) (n = 242), oba uporabljena ali z ABC/3TC ali TDF/FTC. Izhodiščna mediana starost bolnikov je bila 34 let, 15 % je bilo žensk, 28 % je bilo nebelcev, 10 % jih je imelo sookužbo s hepatitisom B in/ali C in 3 % jih je bilo v skupini C po CDC; te značilnosti so bile med terapevtskima skupinama podobne. Virološka supresija (HIV-1 RNK < 50 kopij/ml) je bila po 48 tednih v skupini z dolutegravirjem (90 %) superiorna v primerjavi s skupino z DRV/r (83 %). Korigirana razlika deležev je bila 7,1 % (95 % IZ: 0,9, 13,2; p = 0,025). Po 96 tednih je bila virološka supresija v skupini z dolutegravirjem (80 %) superiorna tisti v skupini z DRV/r (68 %) (korigirana razlika med zdravljenjema [dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4 %, 95 % IZ: [4,7; 20,2].
V dveh identičnih, 148 tednov trajajočih, randomiziranih, dvojno slepih študijah GEMINI-1 (204861) in GEMINI-2 (205543) je bilo 1433 odraslih, okuženih s HIV-1, ki še niso prejemali antiretrovirusne terapije, randomiziranih na shemo z dvema učinkovinama, 50 mg dolutegravirja in 300 mg lamivudina, enkrat dnevno ali na shemo s tremi učinkovinami, 50 mg dolutegravirja enkrat dnevno s fiksno kombinacijo TDF/FTC. V raziskavo so bili vključeni preiskovanci s HIV-1 RNK v plazmi med 1000 kopij/ml in
≤500 000 kopij/ml. V združeni analizi je bila ob izhodišču mediana starost bolnikov 33 let, 15 % je bilo žensk, 31 % nebelcev, 6 % jih je bilo sočasno okuženih s hepatitisom C in 9 % jih je bilo v CDC stopnji 3. Približno ena tretjina bolnikov je bila okužena z ne-B podtipom HIV; te značilnosti so bile primerljive med zdravljenimi skupinami. Virološka supresija (HIV-1 RNK < 50 kopij/ml) je bila v skupini, ki je prejemala dolutegravir in lamivudin, neinferiorna v primerjavi s skupino, ki je prejemala dolutegravir in TDF/FTC po 48 tednih, kot je prikazano v preglednici 6. Rezultati združene analize so bili v skladu z rezultati vsake posamezne študije, za katere je bil primarni cilj (razlika v deležu < 50 kopij/ml HIV-1 RNK v plazmi po 48 tednih glede na “snapshot” algoritem) dosežen. Prilagojena razlika je bila -2,6 % (95 % IZ: -6,7; 1,5) za GEMINI-1 in -0,7 % (95 % IZ: -4,3; 2,9) za GEMINI-2 s predhodno določeno mejo neinferiornosti 10 %.
Preglednica 6: Združeni podatki odziva v 48. tednu (< 50 kopij/ml, “snapshot” algoritem) v študijah GEMINI 1 + 2| dolutegravir + 3TC (N = 716)n/N (%) | dolutegravir + TDF/FTC (N = 717)n/N (%) | |
| Vsi bolniki | 655/716 (91) | 669/717 (93) |
| Prilagojena razlika -1,7% (IZ 95-4,4, 1,1)a | ||
| z izhodiščno HIV-1 RNK | ||
| ≤ 100.000 kopij/ml | 526/576 (91) | 531/564 (94) |
| >100.000 kopij/ml | 129/140 (92) | 138/153 (90) |
| s CD4+ | ||
| ≤ 200 celic/ mm3 | 50/63 (79) | 51/55 (93) |
| > 200 celic/ mm3 | 605/653 (93) | 618/662 (93) |
| s HIV-1 podtipom | ||
| B | 424/467 (91) | 452/488 (93) |
| ne-B | 231/249 (93) | 217/229 (95) |
| Virološki odboj po predhodno potrjenisupresiji do 48. tednab | 6 (< 1) | 4 (< 1) |
| Povprečna razlika v številu CD4+ odizhodišča po 48 tednih, celic/mm3 | 224 | 217 |
| a Prilagojeno za izhodiščne dejavnike stratifikacije: HIV-1 RNK v plazmi (≤ 100.000 kopij/ml v primerjavi z > 100.000 kopij/ml) in število celic CD4+ (≤ 200 celic/mm3 v primerjavi z > 200 celic/mm3).b Potrjene vrednosti HIV-1 RNK v plazmi na ≥ 200 kopij/ml po predhodno potrjeni supresiji na < 200 kopij/ml. | ||
Po 96 in 144 tednih v študijah GEMINI je bila spodnja meja 95 % intervala zaupanja za delež preiskovancev s HIV-1 RNK < 50 kopij/ml (»snapshot«) z razliko v prilagojenem zdravljenju večja, kot za neinferiorno odstopanje -10 %, tako v individualnih študijah, kot tudi v združeni analizi, glejte Preglednico 7.
Preglednica 7: Virološki izidi (»snapshot« algoritem) v študijah GEMINI 1 + 2, združeni podatki v 96. in 144. tednu| Združeni podatki v študijah GEMINI-1 inGEMINI-2* | ||||
| DTG + 3TCN=716 | DTG + TDF/FTCN=717 | DTG + 3TCN=716 | DTG + TDF/FTCN=717 | |
| 96. teden | 144. teden | |||
| HIV-1 RNK < 50 kopij/ml | 86 % | 90 % | 82 % | 84 % |
| Razlika v zdravljenju†(95 % intervali zaupanja) | -3,4 % (-6,7; 0,0) | -1,8 % (-5,8; 2,1) | ||
| Virološka neodzivnost | 3 % | 2 % | 3 % | 3 % |
| Razlogi | ||||
| Podatki v oknu, ≥ 50 kopij/ml | < 1 % | < 1 % | < 1 % | < 1 % |
| Prenehanje, pomanjkanje učinkovitosti | 1 % | < 1 % | 1 % | < 1 % |
| Prenehanje, drugi razlogi, ≥ 50 kopij/ml | < 1 % | < 1 % | < 1 % | 2 % |
| Sprememba protivirusnega zdravljenja | < 1 % | < 1 % | < 1 % | < 1 % |
| Brez viroloških podatkov v oknu v 96. | 11% | 9% | 15% | 14% |
| tednu/ 144. tednu | ||||
| Razlogi | ||||
| Prekinitev študije zaradi neželenih | 3% | 3% | 4% | 4% |
| učinkov ali smrti | ||||
| Prekinitev študije iz drugih razlogov | 8% | 5% | 11% | 9% |
| Izguba sledenja | 3% | 1% | 3% | 3% |
| Zavesten izstop | 3% | 2% | 4% | 3% |
| Deviacije v protokolu | 1% | 1% | 2% | 1% |
| Odločitev zdravnika | 1% | <1% | 2% | 1% |
| Manjkajoči podatki v oknu, v študiji | 0% | <1% | <1% | <1% |
| DTG=dolutegravir* Rezultati združene analize so skladni z rezultati individualnih študij.† Na osnovi prilagoditve CMH-stratificirane analize za naslednje izhodiščne stratifikacijske dejavnike:Število HIV-1 RNK (≤ 100.000 c/ml proti > 100.000 c/ml) in CD4+ celic(≤ 200 celic/mm3 proti > 200 celic/mm3). Združena analiza tudi stratificirana po študiji. Ocenjeno z uporabo neinferiornega odstopanja za 10%.N = Število preiskovancev v vsaki skupini zdravljenja | ||||
Povprečen porast števila CD4 + T-celic skozi 144. teden je bilo 302 celici/mm3 v skupini z dolutegravirjem in lamivudinom ter 300 celic/mm3 v skupini z dolutegravirjem in tenofovirjem/emtricitabinom.
Med zdravljenjem nastala odpornost pri predhodno nezdravljenih bolnikih z neuspešnim zdravljenjem
V skupini, v kateri je zdravljenje obsegalo dolutegravir, niso opazili med zdravljenjem nastale primarne odpornosti proti skupini integraz ali NRTI, in sicer v študijah SPRING-2 in FLAMINGO do 96 tednov in v študiji SINGLE do 144 tednov zdravljenja. V primerjalnih skupinah prav tako ni bilo primerov med zdravljenjem nastale odpornosti pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo darunavir/r v študiji FLAMINGO. V študiji SPRING-2 zdravljenje ni bilo uspešno pri štirih bolnikih v skupini RAL zaradi pomembnih mutacij NRTI in pri enem zaradi odpornosti proti raltegravirju; v študiji SINGLE zdravljenje ni bilo uspešno pri šestih bolnikih v skupini z EFV/TDF/FTC zaradi mutacij, povezanih z odpornostjo proti NNRTI, pri enem pa se je pojavila pomembna mutacija NRTI. Po 144 tednih v študijah GEMINI-1 in GEMINI-2 niso opazili razvoja primarne odpornosti proti skupini integraz ali NRTI niti pri dolutegravir + 3TC niti v primerjalnih študijah dolutegravir + TDF/FTC.
Bolniki z neuspešnim predhodnim zdravljenjem, ki niso bili izpostavljeni zdravilom iz skupine zaviralcev
integraze
V mednarodni, multicentrični, dvojno slepi študiji SAILING (ING111762) je bilo 719 odraslih, okuženih z virusom HIV, ki so že prejemali protiretrovirusno terapijo (ART), randomiziranih v skupino, ki je prejemala
50 mg dolutegravirja enkrat na dan, ali v skupino, ki je prejemala 400 mg raltegravirja dvakrat na dan, raziskovalec pa je izbral osnovno shemo, sestavljeno iz do največ 2 učinkovin (vključno z vsaj eno polno aktivno učinkovino). Ob izhodišču je bila mediana starost bolnikov 43 let, 32 % je bilo žensk, 50 % nebelcev, 16 % jih je imelo sočasno okužbo z virusom hepatitisa B in/ali C, 46 % pa jih je bilo razvrščenih v CDC razred C. Vsi bolniki so bili ob izhodišču odporni na vsaj dva razreda ART, 49 % raziskovancev pa je bilo odpornih na vsaj 3 razrede ART.
Rezultati po 48 tednih (vključno z rezultati po ključnih osnovnih spremenljivkah) študije SAILING so
prikazani v preglednici 8.
Preglednica 8: Odziv v študiji SAILING po 48 tednih (»snapshot« algoritem, < 50 kopij/ml)| Dolutegravir 50 mg enkrat na dan + BR N = 354§ | RAL 400 mgdvakrat na dan + BRN = 361§ | |
| HIV-1 RNK < 50 kopij/ml | 71 % | 64 % |
| Prilagojena razlika v zdravljenju‡ | 7,4 % (95 % IZ: 0,7 %, 14,2 %) | |
| Virološki neodziv | 20 % | 28 % |
| po izhodiščnih sospremenljivkah | ||
| Izhodiščna obremenitev z virusom (kopije/ml) | ||
| ≤ 50.000 kopij/ml | 186 / 249 (75 %) | 180 / 254 (71 %) |
| > 50.000 kopij/ml | 65 / 105 (62 %) | 50 / 107 (47 %) |
| Izhodiščno število CD4+ (celic/mm3) | ||
| < 50 | 33 / 62 (53 %) | 30 / 59 (51 %) |
| od 50 do < 200 | 77 / 111 (69 %) | 76 / 125 (61 %) |
| od 200 do < 350 | 64 / 82 (78 %) | 53 / 79 (67 %) |
| ≥ 350 | 77 / 99 (78 %) | 71 / 98 (73 %) |
| Osnovna shema | ||
| Ocena genotipske občutljivosti* < 2 | 155 / 216 (72 %) | 129 / 192 (67 %) |
| Ocena genotipske občutljivosti * = 2 | 96 / 138 (70 %) | 101 / 169 (60 %) |
| Uporaba DRV v osnovni shemi | ||
| Brez uporabe DRV | 143 / 214 (67 %) | 126 / 209 (60 %) |
| Uporaba DRV s primarnimi mutacijami PIUporaba DRV brez primarnih mutacij PI | 58 / 68 (85 %)50 /72 (69 %) | 50 / 75 (67 %)54 / 77 (70 %) |
| Spol | ||
| moški | 172 / 247 (70 %) | 156 / 238 (66 %) |
| ženske | 79 / 107 (74 %) | 74 / 123 (60 %) |
| Rasa | ||
| belci | 133 / 178 (75 %) | 125 / 175 (71 %) |
| afroameričani/afriški staroselci/ostali | 118 / 175 (67 %) | 105 / 185 (57 %) |
| Starost (leta) | ||
| < 50 | 196 / 269 (73 %) | 172 / 277 (62 %) |
| ≥ 50 | 55 / 85 (65 %) | 58 / 84 (69 %) |
| Podvrsta virusa HIV | ||
| podtip B | 173 / 241 (72 %) | 159 / 246 (65 %) |
| podtip C | 34 / 55 (62 %) | 29 / 48 (60 %) |
| drugo† | 43 / 57 (75 %) | 42 / 67 (63 %) |
| Srednja vrednost CD4+ T-celic (celic/mm3) | 162 | 153 |
| ‡ Prilagojeno za izhodiščne dejavnike stratifikacije.§ 4 osebe so bile izključene iz analize učinkovitosti zaradi celovitosti podatkov na enem študijskemmestu.*Ocena genotipske občutljivosti (GSS) je bila opredeljena kot skupno število ART in BR za katere je virusni izolat osebe ob izhodišču pokazal dovzetnost na podlagi testov genotipske odpornosti. | ||
†Drugi podtipi so vključevali: kompleks (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), vse druge < 10.
V študiji SAILING je bila po 48 tednih v skupini, ki je prejemala zdravilo Tivicay (71 %), virološka supresija (HIV-1 RNK < 50 kopij/ml) statistično superiorna glede na skupino, ki je prejemala raltegravir (64 %) (p = 0,03).
V skupini, ki je prejemala zdravilo Tivicay, je bilo statistično manj oseb, pri katerih je bila terapija neuspešna zaradi med zdravljenjem nastale odpornosti na zaviralce integraze (4/354, 1 %), kot v skupini, ki je prejemala raltegravir (17/361, 5 %) (p=0,003) (za podrobnosti glejte poglavje »Odpornost in vivo« zgoraj).
Bolniki s predhodnim neuspešnim zdravljenjem, ki je vključevalo zaviralec integraze (in odpornost na
zdravila iz skupine zaviralcev integraze)
V multicentrični, odprti študiji VIKING-3 (ING112574) je ena skupina odraslih, okuženih z virusom HIV-1, ki so že prejemali ART in so bili brez virološkega odziva ter so bili bodisi takrat ali v preteklosti odporni na raltegravir in/ali elvitegravir, prejemala 50 mg zdravila Tivicay dvakrat na dan, ob trenutno neuspešni osnovni shemi 7 dni, vendar ob optimiziranem osnovnem zdravljenju z ART od 8. dneva dalje. V študijo je bilo vključenih 183 bolnikov, 133 z odpornostjo na INI ob presejanju in 50 z zgolj anamnestičnimi podatki o odpornosti (brez odpornosti ob presejanju). Raltegravir/elvitegravir je bil del trenutno neuspešne sheme pri 98/183 bolnikih (del predhodnih neuspešnih terapij pri ostalih). Ob izhodišču je bila mediana starost bolnikov 48 let, 23 % je bilo žensk, 29 % nebelcev, 20 % jih je imelo sočasno okužbo z virusom hepatitisa B in/ali C. Mediana izhodiščna vrednost CD4+ je bila 140 celic/mm3, mediana trajanja predhodnega zdravljenja z ART je bilo 14 let, 56 % pa jih je bilo razvrščenih v CDC razred C. Ob izhodišču so raziskovanci kazali odpornost na več razredov ART. Pomembne mutacije je imelo 79 % na ≥ 2 NRTI, 75 % na ≥ 1 NNRTI in 71 % na ≥ 2 PI; 62 % pa je imelo ne-R5 virus.
Srednja vrednost spremembe od izhodiščne vrednosti HIV RNK na 8. dan (primarni cilj) je bila
-1,4 log10 kopij/ml (95 % IZ - 1.3 – -1.5 log10, p < 0,001). Odziv je bil povezan z osnovnim potekom mutacije INI, kot je prikazano v preglednici 9.
Preglednica 9: Virološki odziv (8. dan) po 7 dneh funkcionalne monoterapije pri bolnikih z RAL/EVG kot delom trenutne neuspešne sheme, VIKING-3| Izhodiščni parametri | dolutegravir 50 mg dvakrat na dan N=88* | ||
| n | Srednja vrednost (SD) plazemske HIV-1 RNK log10 kopij/ml | Mediana | |
| Iz IN izhajajoča mutacijska skupina ob izhodišču z nadaljevanjem RAL/EVG | |||
| Druga primarna mutacija razen Q148H/K/Ra | 48 | -1,59 (0,47) | -1,64 |
| Q148+ 1 sekundarna mutacijab | 26 | -1,14 (0,61) | -1,08 |
| Q148+ ≥ 2 sekundarne mutacijeb | 14 | -0,75 (0,84) | -0,45 |
| *Od 98 na RAL/EVG v okviru trenutno neuspešne sheme zdravljenja jih je 88 imelo zaznavne primarnemutacije INI ob izhodišču in izid HIV-1 RNK v plazmi 8. dan za ovrednotenjea Vključuje primarne mutacije odpornosti na IN - N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Qb Sekundarne mutacije od G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. | |||
Pri bolnikih brez primarne mutacije ob izhodišču (N = 60) (tj. RAL/EVG ni del trenutne neuspešne terapije)
je bilo zmanjšanje virusnega bremena na 8. dan 1,63 log10.
Po fazi funkcionalne monoterapije so imele osebe možnost ponovne optimizacije njihove osnovne sheme, kadar je bilo to mogoče. Celotni delež odziva v 24 tednih zdravljenja, 69 % (126/183), se je na splošno ohranil do 48. tedna in 116/183 (63 %) bolnikov je imelo HIV-1 RNK < 50 kopij/ml (ITT-E, »snapshot« algoritem). Z izključenimi bolniki, ki so končali zdravljenje zaradi neučinkovitosti ali so imeli večje kršitve protokola (nepravilno odmerjanje dolutegravirja, sočasno jemanje prepovedanih zdravil), "populacija z virološkim odzivom (VO)", sta bila ustrezna deleža odziva 75 % (120/161, 24. teden) in 69 % (111/160, 48. teden).
Odziv je bil manjši, kadar je bila ob izhodišču prisotna mutacija Q148, še posebej ob prisotnosti
≥ 2 sekundarnih mutacij (preglednica 10). Skupna ocena dovzetnosti (OSS) optimizirane osnovne sheme (OBR) ni bila povezana z odzivom po 24., niti po 48. tednih.
Preglednica 10: Odziv glede na izhodiščno odpornost, VIKING-3. populacija VO (HIV-1 RNK < 50 kopij/ml, »snapshot« algoritem)| 24. teden (N = 161) | 48. teden(N = 160) | |||||
| Izvedena/izpeljana mutacijska skupina IN | OSS = 0 | OSS = 1 | OSS = 2 | OSS > 2 | Skupaj | Skupaj |
| Ni primarne mutacije IN1 | 45/55 (82 | 38/55 | ||||
| 2/2 (100 %) | 15/20 (75 %) | 19/21 (90 %) | 9/12 (75 %) | %) | (69 %) | |
| Druga primarna mutacija | 51/59 (86 | 50/58 | ||||
| razen Q148H/K/R2 | 2/2 (100 %) | 20/20 (100 %) | 21/27 (78 %) | 8/10 (80 %) | %) | (86 %) |
| Q148 + 1 sekundarna | 20/31 (65 | 19/31 | ||||
| mutacija3 | 2/2 (100 %) | 8/12 (67 %) | 10/17 (59 %) | - | %) | (61 %) |
| Q148 + ≥ 2 sekundarni | 4/16 (25 | 4/16 | ||||
| mutaciji3 | 1/2 (50 %) | 2/11 (18 %) | 1/3 (33 %) | - | %) | (25 %) |
| 1 Samo retrospektivni ali fenotipski podatki o odpornost na INI2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74IOSS: skupaj genotipska in fenotipska odpornost (ocena po Monogram Biosciences Net) | ||||||
Srednja sprememba vrednosti CD4 + T celic od izhodiščne vrednosti glede na dobljene podatke študije
VIKING-3 je bila 61 celic/mm3 po 24. tednih in 110 celic/mm3 po 48. tednih.
V dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji VIKING-4 (ING116529) je bilo 30 odraslih, okuženih z virusom HIV-1, ki so že prejemali ART in so imeli ob presejanju primarno genotipsko odpornost na INI, randomiziranih v skupini, ki sta prejemali 7 dni, poleg neuspešne sheme zdravljenja, bodisi 50 mg dolutegravirja dvakrat na dan bodisi placebo,čemur je sledila odprta faza, v kateri so vse osebe prejemale dolutegravir. Izhodiščno je bila mediana starost bolnikov 49 let, 20 % je bilo žensk, 58 % nebelcev in 23 % je imelo sočasno okužbo s hepatitisom B in/ali C. Mediana izhodiščna vrednost CD4+ je bila 160 celic/mm3, mediano trajanje predhodnega antiretrovirusnega zdravljenja je bilo 13 let in 63 % je bilo v razredu C po CDC. Preiskovanci so imeli izhodiščno odpornost proti več skupinam antiretrovirusnih zdravil: 80 % je imelo ≥ 2 NRTI, 73 % ≥ 1 NNRTI in 67 % ≥ 2 PI večji mutaciji; 83 % jih je imelo virus ne-R5. Šestnajst od 30 preiskovancev (53 %) je imelo izhodiščno virus Q148. Končni cilj na 8. dan je pokazal, da je bilo zdravljenje s 50 mg dolutegravirja dvakrat na dan boljše od placeba; prilagojena srednja razlika od izhodišča v plazemski HIV-1 RNK je bila -1,2 log10 kopij/ml (95 % IZ -1,5 -0,8 log10 kopij/ml, p < 0,001). Odgovori na 8. dan v tej s placebom kontrolirani študiji so bili popolnoma skladni s tistimi v študiji VIKING-3 (nekontrolirani s placebom), vključno z izhodiščnimi kategorijami odpornosti na integrazo. Po 48 tednih je imelo 12/30 (40 %) preiskovancev HIV-1 RNK < 50 kopij/ml (ITT-E, algoritem Snapshot).
V kombinirani analizi študij VIKING-3 in VIKING-4 (n = 186, populacija z VO) je bil delež preiskovancev s HIV RNK < 50 kopij/ml v 48. tednu 123/186 (66 %). Delež preiskovancev s HIV RNK < 50 kopij/ml je bil 96/126 (76 %) za tiste brez mutacij Q148, 22/41 (54 %) za tiste s Q148+1 in 5/19 (26 %) za tiste s Q148+≥ 2 sekundarnima mutacijama.
Pediatrična populacija
V potekajoči 48-tedenski multicentrični, odprti študiji (P1093/ING112578) faze I/II so ocenjevali farmakokinetične parametre, varnost, prenašanje in učinkovitost filmsko obloženih tablet in disperzibilnih tablet dolutegravirja po odmerjanju enkrat na dan v kombiniranih terapevtskih shemah pri s HIV-1 okuženih dojenčkih, otrocih in mladostnikih, starih ≥ 4 tedne do < 18 let; večina jih je predhodno že prejemala zdravljenje.
Rezultati učinkovitosti (preglednica 11) vključujejo sodelujoče, ki so enkrat na dan prejemali priporočene odmerke bodisi filmsko obloženih tablet ali disperzibilnih tablet.
Preglednica 11: Protivirusna in imunološka aktivnost skozi 24. in 48. teden pri pediatričnih bolnikih| 24. tedenN = 75 | 48. tedenN = 66 | |||
| n/N | % (95 % IZ) | n/N | % (95 % IZ) | |
| Delež sodelujočih s HIV RNK <50 kopij/mla,b | 42/75 | 56(44,1; 67,5) | 43/66 | 65,2(52,4; 76,5) |
| Delež sodelujočih s HIV RNK <400 kopij/mlb | 62/75 | 82,7(72,2; 90,4) | 53/66 | 80,3(68.7; 89.1) |
| Mediana (n) | (Q1, Q3) | Mediana (n) | (Q1, Q3) | |
| Sprememba števila celic CD4+ odizhodišča (celic/mm3) | 145 (72) | (-64; 489) | 184 (62) | (-179; 665) |
| Sprememba odstotka celic CD4+ odizhodišča | 6 (72) | (2,5; 10) | 8 (62) | (0,4; 11) |
| Q1, Q3 = Prvi oziroma tretji kvartil.a Rezultati < 200 kopij/ml HIV-1 RNK testiranja z uporabo LLOD 200 kopij/ml so bili v tej analizi cenzurirani na> 50 kopij/ml.b V analizi je bil uporabljen Snapshot algoritem. | ||||
Pri sodelujočih, pri katerih se je pojavila virusna neodzivnost, jih je 5 od 36 pridobilo substitucijo zaviralca integraze G118R. Izmed teh petih so imeli 4 sodelujoči dodatne substitucije, povezane z integrazo: L74M, E138E/K, E92E/Q in T66I. Za štiri od 5 sodelujočih z nastalo substitucijo G118R so bili na voljo fenotipski podatki. Kratnik spremembe za dolutegravir (v primerjavi z virusom divjega tipa) za te štiri sodelujoče je bil od 6 do 25.
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Tivicay pri pediatrični populaciji bolnikov, starih od 4 tednov do manj kot 6 let, okuženih z virusom HIV (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Podatki o uporabi kombinacije dolutegravirja in lamivudina kot sheme z dvema učinkovinama pri
pediatričnih bolnikih niso na voljo.
Farmakokinetika dolutegravirja je podobna pri zdravih osebah in osebah, okuženih z virusom HIV. Farmakokinetična variabilnost dolutegravirja je majhna do zmerna. V študijah I. faze pri zdravih preiskovancih je bil interindividualni CVb% AUC in Cmax med študijami od ~20 do 40 % in Cτ od 30 do 65 %. Interindividualna farmakokinetična variabilnost dolutegravirja je bila pri preiskovancih, okuženih s HIV, večja kot pri zdravih. Intraindividualna variabilnost (CVw%) je manjša kot interindividualna variabilnost.
Filmsko obložene tablete in disperzibilne tablete nimajo enake biološke uporabnosti. Relativna biološka uporabnost disperzibilnih tablet je približno 1,6-krat večja v primerjavi s filmsko obloženimi tabletami. Torej bo imel 50 mg odmerek dolutegravirja, apliciran v obliki filmsko obloženih tablet, enako izpostavljenost kot 30 mg odmerek dolutegravirja, apliciran v obliki šestih 5 mg disperzibilnih tablet. Podobno bo 40 mg
odmerek dolutegravirja, apliciran v obliki štirih 10 mg filmsko obloženih tablet, dal izpostavljenost,
primerljivo 25 mg odmerku dolutegravirja, apliciranem kot pet 5 mg disperzibilnih tablet. Absorpcija
Dolutegravir se po peroralni uporabi hitro absorbira. Pri uporabi filmsko obloženih tablet ali disperzibilnih tablet je srednji Tmax od 1 do 3 ure po odmerku.
Hrana poveča obseg in upočasni hitrost absorpcije dolutegravirja. Biološka uporabnost dolutegravirja je odvisna od sestave obroka: malo masten, zmerno masten oziroma zelo masten obrok poveča AUC(0-∞) dolutegravirja za 33 %, 41 % oziroma 66 % ter poveča Cmax za 46 %, 52 % oziroma 67 %, Tmax pa podaljša na 3, 4 oziroma 5 ur (z 2 ur po uporabi na tešče) za filmsko obložene tablete. Ta povečanja so lahko klinično pomembna pri odpornosti na določena zdravila iz skupine zaviralcev integraze. Zaradi tega se pri bolnikih z okužbo HIV in odpornostjo na zdravila iz skupine zaviralcev integraze priporoča jemanje zdravila Tivicay skupaj s hrano (glejte poglavje 4.2).
Absolutna biološka uporabnost dolutegravirja ni ugotovljena.
Porazdelitev
Na podlagi podatkov in vitro je dolutegravir v veliki meri (> 99 %) vezan na humane plazemske beljakovine. Navidezni volumen porazdelitve pri bolnikih, okuženih s HIV, je na podlagi populacijske farmakokinetične analize od 17 do 20 l. Vezava dolutegravirja na plazemske beljakovine ni odvisna od njegove koncentracije. Celotno razmerje koncentracije z zdravilom povezane radioaktivnosti v krvi in plazmi je povprečno med 0,441 in 0,535; to kaže na minimalno povezanost radioaktivnosti s celičnimi elementi krvi. Delež nevezanega dolutegravirja v plazmi se poveča v primeru nizke koncentracije albumina v serumu (< 35 g/l), kakršna je opazna pri osebah z zmerno okvaro jeter.
Dolutegravir je prisoten v cerebrospinalni tekočini (CSF – cerebrospinal fluid). Pri 13 predhodno še nezdravljenih preiskovancih, ki so prejemali stabilno shemo dolutegravirja in abakavirja/lamivudina, je bila povprečna koncentracija dolutegravirja v cerebrospinalni tekočini 18 ng/ml (to je primerljivo z nevezano koncentracijo v plazmi ter presega IC50).
Dolutegravir je prisoten v ženskem in moškem genitalnem traktu. AUC v cervikovaginalni tekočini, tkivu materničnega vratu in nožničnem tkivu je bila od 6 do 10 % ustrezne AUC v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja. AUC v semenu je bila 7 % in v tkivu danke 17 % ustrezne AUC v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja.
Biotransformacija
Dolutegravir se presnavlja predvsem preko glukuronidacije z UGT1A1 in v majhni meri s CYP3A. Dolutegravir je prevladujoča snov, ki kroži v plazmi; izločanje nespremenjene učinkovine preko ledvic je majhno (< 1 % odmerka). Triinpetdeset odstotkov celotnega peroralnega odmerka se nespremenjenega izloči z blatom. Ni znano, ali je vsa ta količina ali pa samo njen del neabsorbirana učinkovina ali pa je posledica biliarnega izločanja glukuronidnega konjugata, ki se v črevesni svetlini razgradi, tako da nastane izhodna spojina. Dvaintrideset odstotkov celotnega peroralnega odmerka se izloči z urinom, bodisi v obliki dolutegravirjevega glukuronida (18,9 % celotnega odmerka), metabolita N-dealkilacije (3,6 % celotnega odmerka) in metabolita, ki nastane z oksidacijo na benzilnem ogljiku (3,0 % celotnega odmerka).
Interakcije med zdravili
In vitro dolutegravir ni pokazal neposrednega ali šibkega zaviralnega učinka (IC50 > 50 μM) na encime
citokrom P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridin
difosfat glukuronozil transferazo (UGT)1A1 ali UGT2B7, ali na prenašalce Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1,
OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ali MRP4. Dolutegravir ni induciral CYP1A2, CYP2B6 ali CYP3A4
in vitro. Na podlagi teh podatkov ni pričakovati, da bi dolutegravir vplival na farmakokinetiko zdravil, ki so substrati glavnih encimov ali prenašalci (glejte poglavje 4.5).
In vitro dolutegravir ni bil substrat za humani OATP 1B1, OATP 1B3 ali OCT 1.
Izločanje
Končni razpolovni čas dolutegravirja je ~14 ur. Navidezni peroralni očistek (CL/F) pri bolnikih, okuženih s HIV, je na podlagi populacijske farmakokinetične analize približno 1 l/uro.
Linearnost/nelinearnost
Linearnost farmakokinetike dolutegravirja je odvisna od odmerka in oblike. Po peroralni uporabi filmsko obloženih tablet je bila farmakokinetika dolutegravirja na splošno nelinearna; pri plazemski izpostavljenosti od 2 do 100 mg je bilo povečanje manj kot sorazmerno odmerku, toda povečanje izpostavljenosti dolutegravirju ob povečanju odmerka s 25 mg na 50 mg v obliki filmsko obloženih tablet je po vsem sodeč sorazmerno odmerku. Pri 50 mg filmsko obloženih tabletah dvakrat na dan se je izpostavljenost v 24 urah v primerjavi s 50 mg filmsko obloženimi tabletami enkrat na dan približno podvojila.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
V randomiziranem preskušanju razpona odmerkov je bilo pri preiskovancih, okuženih s HIV-1, ki so prejemali monoterapijo z dolutegravirjem (ING111521), dokazano hitro in od odmerka odvisno protivirusno delovanje; povprečno zmanjšanje HIV-1 RNK je bilo pri odmerku 50 mg 11. dan 2,5 log10. To protivirusno delovanje se je v skupini, ki je prejemala 50 mg filmsko obložene tablete, ohranilo od 3 do 4 dni po zadnjem odmerku.
Farmakokinetično/farmakodinamično modeliranje z uporabo skupnih podatkov kliničnih študij pri bolnikih, odpornih na zaviralce integraze, kaže, da lahko povečanje odmerka s 50 mg filmsko obložene tablete dvakrat na dan na 100 mg filmsko obložene tablete dvakrat na dan poveča učinkovitost dolutegravirja pri bolnikih z odpornostjo proti zaviralcem integraze in omejenimi možnostmi zdravljenja zaradi napredovale odpornosti proti več skupinam. Napovedano povečanje deleža odzivnih (HIV-1 RNK < 50 kopij/ml) v 24. tednu je bilo približno 4-18 % pri preiskovancih s Q148 + ≥ 2 sekundarnima mutacijama G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Čeprav ti simulirani rezultati niso bili potrjeni v kliničnih preskušanjih, ta visoki odmerek morda lahko pride v poštev v prisotnosti Q148 + ≥ 2 sekundarnih mutacij G140A/C/S, E138A/K/T, L74I pri bolnikih, ki imajo v celoti omejene možnosti zdravljenja zaradi napredovale odpornosti proti več skupinam. O varnosti in učinkovitosti odmerka 100 mg filmsko obloženih tablet dvakrat na dan ni kliničnih podatkov. Sočasno zdravljenje z atazanavirjem izrazito poveča izpostavljenost dolutegravirju in se ga v kombinaciji s tem visokim odmerkom ne sme uporabljati, ker varnost posledične izpostavljenosti dolutegravirju ni ugotovljena.
Posebne populacije bolnikov
Otroci
Farmakokinetiko filmsko obloženih tablet in disperzibilnih tablet dolutegravirja, apliciranega enkrat na dan, pri s HIV-1 okuženih dojenčkih, otrocih in mladostnikih, starih ≥ 4 tedne do < 18 let so ocenjevali v dveh potekajočih študijah (P1093/ING112578 in ODYSSEY/201296). Simulirane plazemske izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja pri odmerkih enkrat na dan glede na telesno maso so povzete v preglednici 12.
Preglednica 12: Povzetek simuliranih farmakokinetičnih parametrov dolutegravirja pri odmerkih enkrat na dan glede na telesno maso pri pediatričnih preiskovancih, okuženih s HIV-1| Telesna masa (kg) | Farmacevtsk a oblika dolutegravirj aa | Odmerek enkrat na dan (mg) | Farmakokinetični parameter geometrična sredina (90 % IZ) | ||
| Cmax (µg/ml) | AUC0-24h(µg*h/ml) | C24h(ng/ml) | |||
| 3 do < 6 | DT | 5 | 4,02(2,12; 7,96) | 49,4(21,6; 115) | 1070(247; 3830) |
| 6 do < 10b | DT | 10 | 5,90(3,23; 10,9) | 67,4(30,4; 151) | 1240(257; 4580) |
| 6 do < 10c | DT | 15 | 6,67(3,75; 12,1) | 68,4(30,6; 154) | 964(158; 4150) |
| 10 do < 14 | DT | 20 | 6,61(3,80; 11,5) | 63,1(28,9; 136) | 719(102; 3340) |
| 14 do < 20 | DTFCT | 2540 | 7,17(4,10; 12,6)6,96(3,83; 12,5) | 69,5(32,1; 151)72,6(33,7; 156) | 824(112; 3780)972(150; 4260) |
| 20 do < 25 | DTFCT | 3050 | 7,37(4.24; 12,9)7,43(4,13; 13,3) | 72,0(33,3; 156)78,6(36,8; 171) | 881(137; 3960)1080(178; 4690) |
| 25 do < 30 | FCT | 50 | 6,74(3,73; 12,1) | 71,4(33,2; 154) | 997(162; 4250) |
| 30 do < 35 | FCT | 50 | 6,20(3,45; 11,1) | 66,6(30,5; 141) | 944(154; 4020) |
| ≥ 35 | FCT | 50 | 4,93(2,66; 9,08) | 54,0(24,4; 118) | 814(142; 3310) |
| Cilj: geometrična sredina | 46 (37-134) | 995 (697-2260) | |||
| DT = disperzibilna tabletaFCT = filmsko obložena tableta (film-coated tablet) | |||||
-
Bološka uporabnost DT dolutegravirja je ~1,6-krat večja kot FCT dolutegravirja.
-
v starosti < 6 mesecev
-
v starosti ≥ 6 mesecev
Simulirane plazemske izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja pri alternativnih odmerkih dvakrat na dan glede na telesno maso so povzete v preglednici 13. V nasprotju z odmerjanjem enkrat na dan, simulirani podatki za odmerjanje dvakrat na dan niso bili potrjeni v kliničnih raziskavah.
Preglednica 13: Povzetek simuliranih farmakokinetičnih parametrov dolutegravirja pri alternativnih odmerkih dvakrat na dan glede na telesno maso pri pediatričnih preiskovancih, okuženih s HIV-1| Telesna masa (kg) | Farmacevtsk a oblika dolutegravirj aa | Odmerek dvakrat na dan (mg) | Farmakokinetični parameter geometrična sredina (90 % IZ) | ||
| Cmax (µg/ml) | AUC0-12h(µg*h/ml) | C12h(ng/ml) | |||
| 6 do < 10b | DT | 5 | 4,28(2,10; 9,01) | 31,6(14,6; 71,4) | 1760(509; 5330) |
| 6 do < 10c | DT | 10 | 6,19(3,15; 12,6) | 43,6(19,4; 96,9) | 2190(565; 6960) |
| 10 do < 14 | DT | 10 | 4,40(2,27; 8,68) | 30,0(13,5; 66,0) | 1400(351; 4480) |
| 14 do < 20 | DTFCT | 1520 | 5,78(2,97; 11,4)4,98(2,55; 9,96) | 39,6(17,6; 86,3)35,9(16,5; 77,4) | 1890(482; 6070)1840(496; 5650) |
| 20 do < 25 | DTFCT | 1525 | 5,01(2,61; 9,99)5,38(2,73; 10,8) | 34,7(15,8; 76,5)39,2(18,1; 85,4) | 1690(455; 5360)2040(567; 6250) |
| 25 do < 30 | DTFCT | 1525 | 4,57(2,37; 9,05)4,93(2,50; 9,85) | 32,0(14,6; 69,1)35,9(16,4; 77,4) | 1580(414; 4930)1910(530; 5760) |
| 30 do < 35 | FCT | 25 | 4,54(2,31; 9,10) | 33,3(15,3; 72,4) | 1770(494; 5400) |
| ≥ 35 | FCT | 25 | 3,59(1,76; 7,36) | 26,8(12,1; 58,3) | 1470(425; 4400) |
| DT = disperzibilne tablete FCT = filmsko oložene tablete | |||||
-
Bološka uporabnost DT dolutegravirja je ~1,6-krat večja kot FCT dolutegravirja.
-
v starosti < 6 mesecev
-
v starosti ≥ 6 mesecev
Starejši
Populacijska farmakokinetična analiza dolutegravirja na podlagi podatkov odraslih, okuženih s HIV-1, je
pokazala, da starost nima klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost dolutegravirju. Farmakokinetični podatkov o dolutegravirju pri osebah, starejših od 65 let, je malo.
Okvara ledvic
Ledvični očistek nespremenjene učinkovine je manj pomembna pot izločanja dolutegravirja. Študijo farmakokinetike enkratnega 50 mg odmerka filmsko obloženih tablet dolutegravirja so izvedli pri preiskovancih s hudo okvaro ledvic (Clcr < 30 ml/min) in je bila primerljiva z zdravimi kontrolnimi osebami. Pri osebah s hudo okvaro ledvic je bila izpostavljenost dolutegravirju zmanjšana za približno 40 %.
Mehanizem tega zmanjšanja ni pojasnjen. Menijo, da bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Zdravilo Tivicay ni raziskano pri bolnikih na dializi.
Okvara jeter
Dolutegravir se presnavlja in izloča predvsem z jetri. Osem preiskovancev z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) in 8 usklajenih zdravih odraslih primerjalnih oseb, je prejelo enkratni odmerek 50 mg dolutegravirja v obliki filmsko obloženih tablet. Med tem, ko je bila skupna koncentracija dolutegravirja v plazmi podobna, so v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter opazili 1,5 – 2-kratno povečanje izpostavljenosti nevezanemu dolutegravirju. Menijo, da bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Vpliva hude okvare jeter na farmakokinetiko zdravila Tivicay niso raziskali.
Polimorfizmi encimov za presnovo zdravil
Ni dokazov, da bi pogosti polimorfizmi encimov v presnovi zdravil klinično pomembno spremenili farmakokinetiko dolutegravirja. V metaanalizi farmakogenomskih vzorcev iz kliničnih študij zdravih preiskovancev so imele osebe z genotipi UGT1A1 (n = 7), ki povzročajo počasno presnovo dolutegravirja, 32 % manjši očistek dolutegravirja in 46 % večjo AUC kot osebe z genotipi, ki so povezani z normalno presnovo z UGT1A1 (n = 41).
Spol
Populacijske farmakokinetične analize kumulativnih farmakokinetičnih podatkov študij faze IIb in III pri odraslih niso pokazale klinično pomembnega vpliva spola na izpostavljenost dolutegravirju.
Rasa
Populacijske farmakokinetične analize kumulativnih farmakokinetičnih podatkov študij faze IIb in III pri odraslih niso pokazale klinično pomembnega vpliva rase na izpostavljenost dolutegravirju. Farmakokinetika dolutegravirja po enkratnem peroralnem odmerku je bila pri japonskih preiskovancih podobna parametrom pri zahodnih (ZDA) preiskovancih.
Sočasna okužba s hepatitisom B ali C
Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da sočasna okužba z virusom hepatitisa C nima klinično
pomembnega vpliva na izpostavljenost dolutegravirju. Podatkov o sočasni okužbi s hepatitisom B je malo.
Farmacevtski podatki - Tivicay 50 mg
Jedro tablete:
manitol (E421) mikrokristalna celuloza povidon
natrijev karboksimetilškrob
natrijev stearilfumarat
Obloga tablete:
Poli(vinilalkohol) (delno hidroliziran) titanov dioksid (E171)
makrogol smukec
rumeni železov oksid (E172) (v 25 mg in 50 mg tabletah)
Tivicay 10 mg filmsko obložene tablete
5 let
Tivicay 25 mg filmsko obložene tablete
4 leta
Tivicay 50 mg filmsko obložene tablete
5 let
Tivicay 10 mg filmsko obložene tablete
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Vsebnik shranjujte tesno zaprt. Ne
odstranjujte sušilnega sredstva. Sušilno sredstvo ni primerno za uživanje.
Tivicay 25 mg in 50 mg filmsko obložene tablete
Za shranjevanje tega zdravila niso potrebna posebna navodila. Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.
Vsebniki iz HDPE (polietilena visoke gostote) zaprti z za otroke varnimi polipropilenskimi pokrovčki z navojem, zapečateni s polietilensko folijo s pomočjo toplotne indukcije. Vsebniki vsebujejo 30 ali 90 filmsko obloženih tablet.
Tivicay 10 mg filmsko obložene tablete
Vsak vsebnik vsebuje sušilno sredstvo.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
