Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z direktnim delovanjem na viruse, zdravila za zdravljenje infekcij s HIV, kombinacije, oznaka ATC: J05AR10

Mehanizem delovanja: Protivirusno delovanje zdravila Lopinavir/ritonavir Sandoz zagotavlja lopinavir. Lopinavir je zaviralec proteaz HIV-1 in HIV-2. Inhibicija proteaze virusa HIV prepreči razcep poliproteina gag-pol, tako da nastane nezrel, neinfektivni virus.

Učinki na elektrokardiogram: Interval QTcF so ocenili v randomizirani, s placebom in učinkovino (moksifloksacin 400 mg enkrat na dan) kontrolirani navzkrižni študiji pri 39 zdravih odraslih, ki so jim 3. dan v 12 urah naredili 10 meritev. Največja povprečna razlika (95 % zgornja meja zaupanja) QTcF v primerjavi s placebom je bila 3,6 (6,3) med uporabo lopinavirja in ritonavirja 400 mg/100 mg dvakrat na dan in 13,1 (15,8) med uporabo supraterapevtskega odmerka lopinavirja in ritonavirja 800 mg/200 mg dvakrat na dan. K podaljšanju intervala QT pripomore podaljšanje intervala QRS s 6 msec na 9,5 msec, ki ga povzročijo veliki odmerki lopinavirja in ritonavirja (800 mg/200 mg dvakrat na dan). Med tema režimoma uporabe je bila izpostavljenost 3. dan 1,5- oz. 3-krat večja, kot je ugotovljena med uporabo priporočenih odmerkov lopinavirja in ritonavirja enkrat oz. dvakrat na dan v stanju dinamičnega ravnovesja. Nobenemu preiskovancu se QTcF ni podaljšal za ≥ 60 msec v primerjavi z izhodiščem, dolžina intervala QTcF pa ni pri nobenem presegla potencialno klinično pomembnega praga 500 msec.

Med preiskovanci, ki so dobivali kombinacijo lopinavirja in ritonavirja, so v isti študiji 3. dan ugotovili zmerno podaljšanje intervala PR. Povprečna sprememba dolžine intervala PR v primerjavi z izhodiščem je bila med 12-urnim obdobjem po odmerku od 11,6 msec do 24,4 msec. Najdaljši interval PR je bil 286 msec, primerov srčnega bloka druge ali tretje stopnje pa ni bilo (glejte poglavje 4.4).

Protivirusno delovanje in vitro: protivirusno delovanje lopinavirja proti laboratorijskim in kliničnim sevom HIV so in vitro ocenili pri akutno okuženih limfoblastnih celičnih linijah (laboratorijski sevi) in limfocitih periferne krvi (klinični sevi). V odsotnosti človeškega seruma je bila povprečna IC50 lopinavirja proti petim različnim laboratorijskim sevom HIV-1 19 nM. V odsotnosti oz. prisotnosti 50 % človeškega seruma je bila povprečna IC50 lopinavirja proti HIV-1IIIB v celicah MT4 17 nM oz. 102 nM. V odsotnosti človeškega seruma je bila povprečna IC50 lopinavirja proti več kliničnim izolatom HIV-1 6,5 nM.

Odpornost

In vitro selekcija proti odpornosti:

Izolati HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo za lopinavir so bili izbrani in vitro. HIV-1 je bil pasažiran in vitro s samim lopinavirjem ter z lopinavirjem in ritonavirjem v koncentracijskih razmerjih, ki so predstavljala razpon koncentracijskih razmerij, ugotovljenih med zdravljenjem s kombinacijo lopinavirja in ritonavirja. Genotipska in fenotipska analiza virusov, selekcioniranih med temi prehodi, nakazuje, da prisotnost ritonavirja v teh koncentracijskih razmerjih nima merljivega vpliva na selekcijo virusov, odpornih proti lopinavirju.

V celoti gledano karakterizacija fenotipske navzkrižne odpornosti med lopinavirjem in drugimi zaviralci proteaz in vitro nakazuje, da manjša občutljivost za lopinavir tesno korelira z manjšo občutljivostjo za ritonavir in indinavir, ne korelira pa tesno z manjšo občutljivostjo za amprenavir, sakvinavir in nelfinavir.

Analiza odpornosti pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili: V kliničnih študijah z omejenim številom analiziranih izolatov niso opazili selekcije odpornosti proti lopinavirju pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni, brez pomembne

odpornosti proti zaviralcem proteaz ob začetku zdravljenja. Glejte podroben opis kliničnih

študij.

Analiza odpornosti pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni z zaviralci proteaz:

Selekcijo odpornosti proti lopinavirju pri bolnikih, pri katerih je bilo predhodno zdravljenje z zaviralcem proteaz neuspešno, so opredelili z analizo longitudinalnih izolatov 19 bolnikov, ki so se že zdravili z zaviralci proteaz, in sicer v dveh študijah II. faze in eni študiji III. faze.

Pri teh bolnikih se je po uvodnem odzivu na kombinacijo lopinavirja in ritonavirja pojavila bodisi nepopolna virusna supresija ali virusni preobrat, poleg tega se je pri njih kazala naraščajoča odpornost in vitro med izhodiščem in preobratom (opredeljenim kot pojav novih mutacij ali 2-kratna sprememba fenotipske občutljivosti za lopinavir). Naraščajoča odpornost je bila najpogostejša pri preiskovancih, ki so imeli v izhodiščnih izolatih več mutacij, povezanih z zaviralci proteaz, toda z izhodiščno < 40-kratno zmanjšano občutljivost za lopinavir. Najpogosteje so se pojavile mutacije V82A, I54V in M46I. Opažali so tudi mutacije L33F, I50V in V32I v kombinaciji z I47V/A. Pri 19 izolatih so ugotovili 4,3-kratno povečanje ^IC50 ^{v primerjavi z izhodiščnimi izolati (od 6,2- do 43-kratno v primerjavi z divjim tipom} virusa).

Genotipski korelati manjše fenotipske občutljivosti za lopinavir pri virusih, selekcioniranih z drugimi zaviralci proteaz. In vitro so ocenili protivirusno dejavnost lopinavirja proti 112 kliničnim izolatom, vzetih bolnikom, pri katerih zdravljenje z enim ali več zaviralci proteaz ni bilo uspešno. V tem okviru so bile z manjšo občutljivostjo za lopinavir in vitro povezane naslednje mutacije proteaze HIV: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, ^{A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84Vin L90M. Mediana EC}50 ^{lopinavirja proti izolatom z 0–3, 4–5, 6–7} oz. 8–10 mutacijami na omenjenih aminokislinskih položajih je bila 0,8-, 2,7-, 13,5- oz. 44,0- ^{krat večja kot EC}50 ^{proti divjemu tipu HIV. Vseh 16 virusov, ki so pokazali > 20-kratno} spremembo v občutljivosti, je imelo mutacije na položajih 10, 54, 63 ter dodatno 82 in/ali 84.

Poleg tega so imeli mediano 3 mutacije na aminokislinskih položajih 20, 24, 46, 53, 71 in

90. Poleg zgoraj opisanih mutacij so opažali mutaciji V32I in I47A pri izolatih s preobratom, to je z manjšo občutljivostjo za lopinavir pri bolnikih že zdravljenih z zaviralci proteaz, ki so se zdravili z lopinavirjem in ritonavirjem.

Zaključki o pomembnosti določenih mutacij ali mutacijskih vzorcev se lahko spreminjajo z dodatnimi podatki, zato je priporočljivo, da se vedno upošteva trenutne sisteme interpretacije za analiziranje rezultatov preizkusa odpornosti.

Protivirusno delovanje kombinacije lopinavirja in ritonavirja pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje z zaviralci proteaz neuspešno:

Klinični pomen zmanjšane občutljivosti za lopinavir in vitro so raziskali z oceno virusnega odziva na zdravljenje z lopinavirjem in ritonavirjem, upoštevaje izhodiščni virusni genotip in

fenotip) pri 56 bolnikih s predhodno neuspešnim zdravljenjem z več zaviralci proteaz. EC50 lopinavirja proti 56 izhodiščnim virusnim izolatom je bila od 0,6- do 96-krat večja kot EC50 proti divjemu tipu HIV. Po 48 tednih zdravljenja z lopinavirjem in ritonavirjem, efavirenzem in nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze so HIV RNA v plazmi ≤ 400 izvodov/ml ugotovili pri 93 % (25/27), 73 % (11/15), in 25 % (2/8) bolnikov z < 10-krat, 10- do 40-krat oz. > 40-krat zmanjšano izhodiščno občutljivostjo za lopinavir. Poleg tega so virusni odziv opažali pri 91 % (21/23), 71 % (15/21) oz. 33 % (2/6) bolnikov z 0–5, 6–7 oz. 8–10 zgoraj omenjenimi mutacijami proteaze HIV, povezan z manjšo občutljivostjo za lopinavir in vitro.

Ker ti bolniki predhodno niso bili izpostavljeni niti kombinaciji lopinavirja in ritonavirja, niti efavirenzu, je del odziva mogoče pripisati protivirusni dejavnosti efavirenza, zlasti pri bolnikih, ki so imeli proti lopinavirju zelo odporen virus. Raziskava ni obsegala kontrolnega kraka bolnikov brez lopinavirja in ritonavirja.

Navzkrižna odpornost: Aktivnost drugih zaviralcev proteaz proti izolatom, ki so razvili naraščajočo odpornost proti lopinavirju po zdravljenju z lopinavirjem in ritonavirjem pri bolnikih, že zdravljenih z zaviralci proteaz: Obstoj navzkrižne odpornosti proti drugim zaviralcem proteaz so analizirali v 18 izolatih s preobratom; razvoj odpornosti proti lopinavirju so ugotovili med tremi študijami s kombinacijo lopinavirja in ritonavirja II. faze in eno študijo

III. faze pri bolnikih, ki so se že zdravili z zaviralci proteaz. Srednji (mediana) kratnik IC50 lopinavirja pri teh 18 izolatih v primerjavi z divjim tipom virusa je bil izhodiščno 6,9-krat in po preobratu 63-krat. Na splošno so izolati po preobratu ohranili (če je bila navzkrižna odpornost prisotna izhodiščno) ali razvili pomembno navzkrižno odpornost proti indinavirju, sakvinavirju in atazanavirju. Ugotovili so zmerno zmanjšano aktivnost amprenavirja s srednjim (mediana) povečanjem IC50 od 3,7-krat izhodiščno do 8-krat z izolati po preobratu. Izolati so ohranili občutljivost za tipranavir s srednjim (mediana) povečanjem IC50 v izhodiščnih izolatih za 1,9-krat in izolatih po preobratu za 1,8-krat v primerjavi z divjim tipom virusa. Za dodatne informacije o uporabi tipranavirja (vključno z genotipsko napovedjo odziva, pri zdravljenju okužbe z virusom HIV-1, odporne proti lopinavirju), glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila, ki vsebuje učinkovino tipranavir.

Klinični rezultati

Učinke lopinavirja in ritonavirja (kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili) na biološke označevalce (koncentracijo HIV RNA in število CD4+ T-celic v plazmi) so raziskali v študijah s kombinacijo lopinavirja in ritonavirja, ki so trajale 48 do 360 tednov.

Uporaba pri odraslih

Bolniki brez predhodnega protiretrovirusnega zdravljenja

Študija M98-863 je randomizirano, dvojno slepo preskušanje s 653 bolniki, ki se še niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili, ki proučuje kombinacijo lopinavirja in ritonavirja (400 mg/100 mg dvakrat na dan) v primerjavi z nelfinavirjem (750 mg trikrat na dan) v kombinaciji s stavudinom in lamivudinom. Povprečno izhodiščno število CD4+ T- celic je bilo 259 celic/mm³ (razpon: od 2 do 949 celic/mm³), povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi pa je bila 4,9 ^log10 ^{kopij/ml (razpon: od 2,6 do 6,8 log}10 ^kopij/ml).

Preglednica 1

* analiza z namenom zdravljenja, pri kateri so bili bolniki z manjkajočimi podatki obravnavani kot virusna neodzivnost

† p < 0,001

113 bolnikov, zdravljenih z nelfinavirom, in 74 bolnikov, zdravljenih s kombinacijo lopinavirja in ritonavirja, je imelo HIV RNA nad 400 kopij/ml, medtem ko so se zdravili od 24. tedna do

96. tedna. Od teh, bi bili lahko izolati 96 bolnikov, zdravljenih z nelfinavirjem, in 51 bolnikov, zdravljenih s kombinacijo lopinavirja in ritonavirja, razširjeni v testiranje odpornosti. Odpornost proti nelfinavirju, definirana kot prisotnost D30N ali L90M mutacij v proteazi, je bila opažena pri 41/96 (43 %) bolnikih. Odpornost proti lopinavirju, definirana kot prisotnost katerekoli primarne mutacije ali mutacije aktivnega mesta v proteazi (glejte zgoraj), je bila opažena pri 0/51 (0 %) bolnikih. Odsotnost odpornosti proti lopinavirju je bila potrjena s fenotipskimi analizami.

Študija M05-730 je bila randomizirano, odprto multicentrično preskušanje, ki je zdravljenje s kombinacijo lopinavirja in ritonavirja 800 mg/200 mg enkrat na dan v kombinaciji s tenofovirjem DF in emtricitabinom primerjalo s kombinacijo lopinavirja in ritonavirja 400 mg/100 mg dvakrat na dan v kombinaciji s tenofovirjem DF in emtricitabinom pri 664 bolnikih, ki se še niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili. Glede na farmakokinetične interakcije med kombinacijo lopinavirja in ritonavirja ter tenofovirjem (glejte poglavje 4.5), rezultatov te študije morda ni mogoče strogo ekstrapolirati na uporabo kombinacije lopinavirja in ritonavirja z drugimi osnovnimi shemami. Bolniki so bili v razmerju 1:1 randomizirani na zdravljenje s kombinacijo lopinavirja in ritonavirja 800 mg/200 mg enkrat na dan (n = 333) ali na kombinacijo lopinavirja in ritonavirja 400 mg/100 mg dvakrat na dan (n = 331). Dodatna stratifikacija znotraj posamezne skupine je bila narejena v razmerju 1:1 (tablete v primerjavi z mehkimi kapsulami). Bolniki so 8 tednov dobivali bodisi tablete bodisi mehke kapsule; po tem obdobju so vsi bolniki med preostalim obdobjem študije dobivali tablete enkrat na dan ali dvakrat na dan. Bolniki so dobivali emtricitabin 200 mg enkrat na dan in tenofovir DF 300 mg enkrat na dan. Pri 95 % spodnji meji zaupanja za razliko pri deležu bolnikov, ki so se odzvali (enkrat dnevno minus dvakrat dnevno), izključujoč –12 % v 48. tednu, je bilo enkrat dnevno odmerjanje v primerjavi z dvakrat dnevnim odmerjanjem neinferiorno kot definirano po protokolu. Povprečna starost vključenih bolnikov je bila 39 let (razpon: od 19 do 71); 75 % je bilo belcev in 78 % je bilo moških. Povprečno izhodiščno število CD4+ T celic je bilo 216 celic/mm³ (razpon: od 20 do 775 celic/mm³) in povprečna začetna HIV-1 RNA v plazmi je bila ^{5,0 log}10 ^{kopij/ml (razpon: od 1,7 do 7,0 log}10 ^kopij/ml).

Preglednica 2

V 96. tednu so bili rezultati testiranja genotipske odpornosti na voljo za 25 bolnikov v skupini, ki je jemala zdravilo enkrat na dan in 26 bolnikov v skupini, ki je jemala zdravilo dvakrat na dan in ki je imela nepopoln virusni odziv. V skupini, ki je jemala zdravilo enkrat na dan, ni noben bolnik pokazal odpornosti proti lopinavirju, v skupini, ki je jemala zdravilo dvakrat na dan, pa je 1 bolnik, ki je imel v začetku pomembno odpornost proti zaviralcem proteaze, pokazal dodatno odpornost proti lopinavirju med študijo.

Dolgotrajni virusni odziv na kombinacijo lopinavirja in ritonavirja (v kombinaciji z nukleozidnimi/nukleotidnimi zaviralci reverzne transkriptaze) so ugotovili tudi v majhni študiji II. faze (M97-720) med 360 tedni zdravljenja. Uvodoma je zdravilo s kombinacijo lopinavirja in ritonavirja v študiji dobivalo 100 bolnikov (51 bolnikov je dobivalo odmerek 400 mg/100 mg dvakrat na dan, 49 bolnikov pa bodisi 200 mg/100 mg dvakrat na dan ali 400 mg/200 mg dvakrat na dan). Vsi bolniki so med 48. in 72. tednom prešli na odprto uporabo kombinacije lopinavirja in ritonavirja v odmerku 400 mg/100 mg dvakrat na dan. Devetintrideset bolnikov (39 %) je prenehalo s študijo, vključno s 16 (16 %) prenehanji zaradi neželenih učinkov, eden izmed teh je bil povezan s smrtjo.

Študijo je dokončalo 61 bolnikov (35 bolnikov je ves čas študije dobivalo priporočeni odmerek 400 mg/100 mg dvakrat na dan).

Preglednica 3

Med 360 tedni zdravljenja je bila genotipska analiza virusnih izolatov uspešno izvedena pri 19 od 28 bolnikih s potrjenim HIV RNA nad 400 kopij/ml in ni pokazala nobenih primarnih mutacij ali mutacij aktivnega mesta v proteazi (aminokisline na položajih 8, 30, 32, 46, 47,

48, 50, 82, 84 in 90) ali fenotipske odpornosti proti zaviralcem proteaze.

Bolniki s predhodnim protiretrovirusnim zdravljenjem

M06-802 je bila randomizirana, odprta študija, ki je primerjala varnost, prenašanje in protivirusno aktivnost kombinacije lopinavirja in ritonavirja v trdni farmacevtski obliki (tablete) enkrat in dvakrat na dan pri 599 preiskovancih z ugovljeno virusno obremenitvijo med njihovim trenutnim protivirusnim zdravljenjem. Bolniki pred tem niso bili zdravljeni z lopinavirjem in ritonvirjem. V razmerju 1:1 so jih randomizirali na zdravljenje z lopinavirjem in ritonavirjem 800 mg/200 mg enkrat na dan (n = 300) ali lopinavirjem in ritonavirjem 400

mg/100 mg dvakrat na dan (n = 299). Bolniki so dobivali vsaj dva zaviralca nukleozidne/nukleotidne reverzne transkriptaze, ki ju je izbral raziskovalec. Vključena populacija je bila delno že zdravljena z zaviralci proteaz: več kot polovica bolnikov ni še nikoli prej dobivala zaviralce proteaz in približno 80 % bolnikov je imelo virusni sev z manj kot tremi mutacijami, povezanimi z zaviralci proteaz. Povprečna starost vključenih bolnikov je bila 41 let (razpon: od 21 do 73); 51 % je bilo belcev in 66 % je bilo moških. Povprečno izhodiščno število CD4+ T celic je bilo 254 celic/mm³ (razpon: od 4 do 952 celic/mm³) in povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi je bila 4,3 log10 kopij/ml (razpon: od 1,7 do 6,6 log10 kopij/ml). Približno 85 % bolnikov je imelo virusno breme < 100.000 kopij/ml.

Preglednica 4

V 48. tednu so bili na voljo rezultati testiranja genotipske odpornosti za 75 bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo enkrat na dan, in za 75 bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo dvakrat na dan in ki je imela nepopoln virusni odziv. V skupini, ki je prejemala zdravilo enkrat na dan, je 6/75 (8 %) bolnikov pokazalo nove primarne mutacije proteaznih inhibitorjev (kodoni 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), kot tudi 12/77 (16 %) bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo dvakrat na dan.

Pediatrična populacija

M98-940 je odprta študija s kombinacijo lopinavirja in ritonavirja v tekoči farmacevtski obliki pri 100 protiretrovirusno še nezdravljenih (44 %) in pri že zdravljenih (56 %) pediatričnih bolnikih. Vsi bolniki so bili še nezdravljeni z nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze. Bolnike so randomizirali bodisi na 230 mg lopinavirja/57,5 mg ritonavirja na m² ali 300 mg lopinavirja/75 mg ritonavirja na m². Še nezdravljeni bolniki so dobili tudi nukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze. Že zdravljeni bolniki so dobili nevirapin ter do dva nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze. Varnost, učinkovitost in farmakokinetične profile obeh odmernih shem so pri vsakem bolniku ocenili po 3 tednih zdravljenja. Potem so vsi bolniki nadaljevali z odmerkom 300 mg/75 mg na m². Povprečna starost bolnikov je bila 5 let (razpon: od 6 mesecev do 12 let); 14 bolnikov je bilo mlajših od 2 let in 6 jih je bilo starih eno leto ali manj. Povprečno izhodiščno število celic CD4+ je bilo 838 celic/mm³, ^{povprečna izhodiščna HIV-1 RNA v plazmi pa 4,7 log}10 ^kopij/ml.

Preglednica 5

KONCERT/PENTA 18 je prospektivna, multicentrična, randomizirana, odprta študija, ki je ocenila farmakokinetični profil, učinkovitost in varnost odmerjanja dvakrat na dan napram enkrat na dan za kombinacijo lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tablete, odmerjane glede na telesno maso kot del kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (cART - combination antiretroviral therapy) pri virološko suprimiranih otrocih, okuženih s HIV-1 (n=173). Otroci so bili primerni, če so bili stari <18 let, so tehtali ≥15 kg, so prejemali kombinirano protiretrovirusno zdravljenje, ki je vključevalo lopinavir/ritonavir, so imeli HIV-1 ribonukleinske kisline (RNA) <50 kopij/ml najmanj 24 tednov in so bili zmožni pogoltniti tablete. V 48. tednu sta bili učinkovitost in varnost odmerjanja dvakrat na dan v pediatrični populaciji (n=87), ki je prejemala lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tablete, skladni z ugotovitvami o učinkovitosti in varnosti pri predhodnih študijah pri odraslih in otrocih, kjer so uporabljali kombinacijo lopinavir/ritonavir dvakrat na dan. Odstotek bolnikov s potrjenim virusnim preobratom >50 kopij/ml v obdobju 48 tednov spremljanja je bil večji pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali lopinavir/ritonavir tablete enkrat na dan (12 %), kot pri bolnikih, ki so prejemali odmerek dvakrat na dan (8 %, P=0,19), zlasti zaradi manjšega sodelovanja bolnikov v skupini, ki je prejemala odmerek enkrat na dan. Podatki o učinkovitosti, ki kažejo v prid odmerjanju dvakrat na dan, so še dodatno podprti z razliko v farmakokinetičnih parametrih, ki signifikantno podpirajo režim jemanja dvakrat na dan (glejte poglavje 5.2).

Farmakokinetične lastnosti lopinavirja, uporabljenega sočasno z ritonavirjem, so ocenili pri zdravih odraslih prostovoljcih in pri bolnikih, okuženih z virusom HIV; med skupinama niso opazili bistvenih razlik. Lopinavir se v bistvu popolnoma presnovi z encimom CYP3A. Ritonavir zavira presnovo lopinavirja in tako zvečuje koncentracijo lopinavirja v plazmi. Po podatkih iz več študij je bila med uporabo kombinacije lopinavirja in ritonavirja 400 mg/100 mg dvakrat na dan pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, povprečna plazemska koncentracija lopinavirja v stanju dinamičnega ravnovesja od 15- do 20-krat večja kot koncentracija ritonavirja. Koncentracija ritonavirja v plazmi je bila manj kot 7 % tiste, ki je dosežena po odmerku ritonavirja 600 mg dvakrat na dan. Protivirusna EC50 lopinavirja in vitro je približno 10-krat manjša kot ritonavirja. Protivirusno delovanje kombinacije lopinavirja in ritonavirja je torej posledica lopinavirja.

Absorpcija: Večkratno odmerjanje 400 mg/100 mg kombinacije lopinavirja in ritonavirja dvakrat na dan 2 tedna in brez omejevanja obrokov je povzročilo povprečno največjo plazemsko koncentracijo (Cmax) ± SD lopinavirja 12,3 ± 5,4 μg/ml, in sicer približno 4 ure po uporabi. Povprečna najmanjša koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja pred jutranjim odmerkom je bila 8,1 ± 5,7 μg/ml. AUC lopinavirja med 12 urnim odmernim intervalom je bila v povprečju 113,2 ± 60,5 μg h/ml. Absolutna biološka uporabnost kombinacije lopinavirja z ritonavirjem, pri ljudeh ni ugotovljena.

Učinek hrane na peroralno absorpcijo: Uporaba posameznega odmerka tablet 400 mg/100 mg kombinacije lopinavirja in ritonavirja po obroku (zelo masten obrok, 872 kcal, 56 % iz maščob) v primerjavi z uporabo na tešče ni bila povezana z bistvenimi spremembami Cmax in AUCinf. Zato se lahko tablete, ki vsebujejo kombinacijo lopinavirja in ritonavirja uživa s hrano ali brez nje. Prav tako je bila farmakokinetična variabilnost med uporabo tablet kombinacije lopinavirja in ritonavirja ne glede na vrsto obroka hrane manjša kot med uporabo mehkih kapsul, ki vsebujejo kombinacijo lopinavirja in ritonavirja.

Porazdelitev: V stanju dinamičnega ravnovesja je lopinavir približno 98- do 99-odstotno vezan na serumske beljakovine. Lopinavir se veže na alfa-1-kisli glikoprotein (AKG) in na albumin, vendar ima večjo afiniteto za AKG. V stanju dinamičnega ravnovesja ostaja vezava lopinavirja na beljakovine v območju opazovanih koncentracij po 400 mg/100 mg lopinavirja/ritonavirja dvakrat na dan stalna ter je pri zdravih prostovoljcih in pri HIV- pozitivnih bolnikih podobna.

Biotransformacija: Poskusi s človeškimi jetrnimi mikrosomi in vitro kažejo, da je presnova lopinavirja predvsem oksidacijska. Lopinavir se izdatno presnavlja s sistemom jetrnega citokroma P450, skoraj izključno z izoencimom CYP3A. Ritonavir je močan zaviralec CYP3A, zavira presnovo lopinavirja in tako zvečuje koncentracijo lopinavirja v plazmi. Študija s ¹⁴C-lopinavirjemm pri ljudeh je pokazala, da gre 89 % radioaktivnosti v plazmi po enkratnem odmerku 400 mg/100 mg lopinavirja in ritonavirja na račun izhodiščne učinkovine. Pri ljudeh je identificiranih vsaj 13 oksidativnih presnovkov lopinavirja. Glavna presnovka s protivirusnim delovanjem sta epimerni par 4-okso- in 4-hidroksimetabolita, vendar pomenita le neznaten delež skupne radioaktivnosti v plazmi. Ritonavir dokazano inducira presnovne encime; posledica je indukcija njegove lastne presnove, verjetno pa tudi indukcija presnove lopinavirja. Predodmerna koncentracija lopinavirja med večkratnim odmerjanjem s časom upada in se stabilizira po približno 10 dneh do 2 tednih.

Izločanje: Po odmerku 400 mg/100 mg ¹⁴C-lopinavirja in ritonavirja se v urin izloči približno 10,4 ± 2,3 % uporabljenega odmerka ¹⁴C-lopinavirja in v blato 82,6 ± 2,5 %. Nespremenjeni lopinavir predstavlja v urinu približno 2,2 %, v blatu pa približno 19,8 % začetnega odmerka. Po večkratnem odmerjanju se manj kot 3 % odmerka lopinavirja izloči nespremenjenega v urin. Efektivni (od vrha do dna) razpolovni čas lopinavirja v 12-urnem odmernem intervalu je bil v povprečju od 5 do 6 ur, navidezni peroralni očistek (CL/F) lopinavirja pa je 6 do 7 l/h.

Odmerjanje enkrat na dan: Farmakokinetiko pri odmerjanju enkrat na dan so ocenili pri preiskovancih, okuženih z virusom HIV, ki se še niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili. Kombinacijo lopinavirja in ritonavirja so uporabljali v kombinaciji z emtricitabinom 200 mg in tenofovirjem DF 300 mg kot del sheme odmerjanja enkrat na dan. Večkratno odmerjanje 800 mg/200 mg kombinacije lopinavirja in ritonavirja enkrat na dan 2 tedna in brez omejevanja obrokov (n = 16) je povzročilo povprečno največjo koncentracijo (Cmax) lopinavirja v plazmi ± SD 14,8 ± 3,5 μg/ml, in sicer približno 6 ur po uporabi. Povprečna najmanjša koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja pred jutranjim odmerkom je bila 5,5 ± 5,4 μg/ml. AUC lopinavirja med 24-urnim odmernim intervalom je bila v povprečju 206,5 ± 89,7 μg·h/ml.

V primerjavi s shemo odmerjanja dvakrat na dan je bilo odmerjanje enkrat na dan povezano z zmanjšanjem vrednosti Cmin/Ctrough za približno 50 %.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija:

Farmakokinetični podatki pri otrocih do 2. leta starosti so omejeni.

Farmakokinetiko peroralne raztopine kombinacije lopinavirja/ritonavirja 300/75 mg/m² dvakrat na dan in 230/57,5 mg/m² dvakrat na dan so raziskali pri skupaj 53 pediatričnih bolnikih,

starih od 6 mesecev do 12 let. Povprečne AUC, Cmax in Cmin lopinavirja v stanju dinamičnega ravnovesja so bile 72,6 ± 31,1 μg•h/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml in 3,4 ± 2,1 μg/ml po peroralni raztopini kombinacije lopinavirja/ritonavirja 230/57,5 mg/m² dvakrat na dan brez nevirapina (n

= 12) ter 85,8 ± 36,9 μg•h/ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml in 3,6 ± 3,5 μg/ml po 300/75 mg/m² dvakrat na dan z nevirapinom (n = 12). Shemi 230/57,5 mg/m² dvakrat na dan brez nevirapina in 300/75 mg/m² dvakrat na dan z nevirapinom sta v plazmi zagotovili koncentracijo lopinavirja, podobno tisti pri odraslih bolnikih, ki so dobivali zdravilo po shemi 400/100 mg dvakrat na dan brez nevirapina.

Spol, rasa in starost

Farmakokinetika lopinavirja in ritonavirja pri starejših osebah ni bila raziskana. Pri odraslih bolnikih niso opazili s starostjo ali spolom povezanih farmakokinetičnih razlik. Prav tako niso ugotovili farmakokinetičnih razlik zaradi rase.

Nosečnost in poporodno obdobje:

V odprti farmakokinetični študiji je 12 nosečnic, okuženih z virusom HIV, z gestacijsko dobo manj kot 20 tednov in na kombinirani protivirusni terapiji, na začetku dobivalo kombinacijo lopinavirja in ritonavirja v odmerku 400 mg/100 mg (dve 200 mg/50 mg tableti) dvakrat na dan do gestacijske dobe 30 tednov. Pri gestacijski dobi 30 tednov je bil odmerek povečan na 500 mg/125 mg (dve 200 mg/50 mg tableti ter še eno 100 mg/25 mg tableto) dvakrat na dan, do 2 tednov po porodu. Plazemske koncentracije lopinavirja so bile izmerjene v štirih 12-urnih obdobjih med drugim trimesečjem (20 – 24 tednov gestacijske dobe), tretjim trimesečjem pred povečanjem odmerka (30 tednov gestacijske dobe), tretjim trimesečjem po povečanju odmerka (32 tednov gestacijske dobe) in pri 8 tednih po porodu. Povečanje odmerka ni povzročilo pomembnega povečanja plazemske koncentracije lopinavirja.

V drugi odprti farmakokinetični študiji je 19 nosečnic, okuženih z virusom HIV, prejemalo kombinacijo lopinavirja in ritonavirja v odmerku 400 mg/100 mg dvakrat na dan kot del kombinirane protivirusne terapije med nosečnostjo, z začetkom že pred oploditvijo. Za farmakokinetične analize plazemske koncentracije celokupnega in nevezanega lopinavirja so zbirali serijo krvnih vzorcev pred odmerki in v intervalih po preteku 12 ur v drugem in tretjem trimesečju, ob porodu in 4-6 tednov po porodu (pri ženskah, ki so nadaljevanje z zdravljenjem po porodu).

Farmakokinetični podatki pri nosečnicah, okuženih z virusom HIV-1, ki so prejemale tablete s kombinacijo lopinavirja in ritonavirja v odmerku 400 mg/100 mg dvakrat na dan, so prikazani v Preglednici 6 (glejte poglavje 4.2).

Preglednica 6

Ledvična insuficienca:

Farmakokinetika lopinavirja in ritonavirja pri bolnikih z ledvično insuficienco ni raziskana. Ker je ledvični očistek lopinavirja zanemarljiv, pri bolnikih z ledvično insuficienco ni pričakovati zmanjšanja celotnega telesnega očistka.

Jetrna insuficienca:

Farmakokinetične parametre lopinavirja v stanju dinamičnega ravnovesja pri z virusom HIV okuženih bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro so primerjali s tistimi pri z virusom HIV okuženih bolnikih z normalno jetrno funkcijo v študiji z večkratnimi odmerki lopinavirja in ritonavirja 400 mg/100 mg dvakrat na dan. Opazili so omejeno povečanje koncentracij lopinavirja za približno 30 %, kar ni pričakovati, da bi bilo klinično pomembno (glejte poglavje 4.2).

Jedro tablete:

kopovidon K30 sorbitan lavrat

brezvodni koloidni silicijev dioksid natrijev stearilfumarat

Filmska obloga:

hipromeloza 6 cP (E464), titanov dioksid (E171), makrogol 400 hidroksipropilceluloza (E463), hipromeloza 15 cP (E464), smukec (E553b),

brezvodni koloidni silicijev dioksid (E551), makrogol 3350

železov oksid, rumeni (E172) polisorbat 80 (E433).

Navedba smiselno ni potrebna.

Vsebnik za tablete iz HDPE in pretisni omoti PVC/PVDC-Alu: 2 leti

Za shranjevanje tega zdravila ni posebnih navodil.

Vsebnik za tablete iz HDPE (bela plastenka iz polietilena visoke gostote, ki vsebuje 2 grama sušilnega sredstva iz silikagela), zaprt z belo propilensko navojno zaporko.

Velikost pakiranj:

• 1 vsebnik za tablete s 120 filmsko obloženimi tabletami

• 3 vsebniki za tablete s 120 filmsko obloženimi tabletami (360 filmsko obloženih tablet)

  Pretisni omoti iz PVC/PVDC-Alu v škatli Velikosti pakiranj:

• 30 filmsko obloženih tablet

• 40 filmsko obloženih tablet

• 60 filmsko obloženih tablet

• 120 filmsko obloženih tablet

• 120 (3 x 40) filmsko obloženih tablet

• 360 (3 x 120) filmsko obloženih tablet Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Ni posebnih zahtev.