Zdravilo Aregalu je indicirano za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 10 let ali več, z recidivno remitentno multiplo sklerozo (MS) (za pomembne informacije o populaciji, za katero je bila dokazana učinkovitost, glejte poglavje 5.1).

Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri obravnavi multiple skleroze.

Odmerjanje

Odrasli

Priporočeni odmerek teriflunomida pri odraslih je 14 mg enkrat na dan.

Pediatrična populacija (10 let in več)

Priporočeni odmerek za pediatrične bolnike (stare 10 let ali več) je odvisen od telesne mase:

• Pediatrični bolniki s telesno maso > 40 kg: 14 mg enkrat na dan.

• Pediatrični bolniki s telesno maso ≤ 40 kg: 7 mg enkrat na dan.

Pediatrični bolniki, ki dosežejo stabilno telesno maso nad 40 kg, morajo preiti na 14 mg enkrat na dan. Zdravilo Aregalu ni na voljo v jakosti 7 mg. Za ta odmerek je treba uporabiti druga zdravila, ki

vsebujejo teriflunomid in so na voljo na trgu.

Filmsko obložene tablete se lahko jemljejo s hrano ali brez nje.

Posebne populacije

Starejši

Teriflunomid se mora uporabljati previdno pri bolnikih, starih 65 let in več, zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in učinkovitosti.

Okvarjeno delovanje ledvic

Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvarjenim delovanjem ledvic, ki se ne zdravijo z dializo,

prilagoditev odmerka ni potrebna.

Uporaba pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic, ki se zdravijo z dializo, ni bila preučena.

Teriflunomid je v tej populaciji kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Okvarjeno delovanje jeter

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvarjenim delovanjem jeter prilagoditev odmerka ni potrebna. Teriflunomid je kontraindiciran pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter (glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija (starost manj kot 10 let)

Varnost in učinkovitost teriflunomida pri otrocih, starih manj kot 10 let, nista bili dokazani. Podatkov

ni na voljo.

Način uporabe

Filmsko obložene tablete so za peroralno uporabo. Tablete je treba pogoltniti cele z nekaj vode.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Bolniki s hudo okvarjenim delovanjem jeter (razred C lestvice po Child-Pugh-u).

Nosečnice ali ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije med zdravljenjem s teriflunomidom in po njem, dokler so ravni zdravila v plazmi nad 0,02 mg/l (glejte poglavje 4.6).

Doječe matere (glejte poglavje 4.6).

Bolniki s stanji hude imunske pomanjkljivosti, npr. sindromom pridobljene imunske pomanjkljivosti

(AIDS – acquired immunodeficiency syndrome).

Bolniki s pomembno okvaro funkcije kostnega mozga ali pomembno anemijo, levkopenijo,

nevtropenijo ali trombocitopenijo.

Bolniki s hudo aktivno okužbo do resolucije (glejte poglavje 4.4).

Bolniki s hudo ledvično okvaro, ki se zdravijo z dializo, ker je premalo kliničnih izkušenj v tej skupini

bolnikov.

Bolniki s hudo hipoproteinemijo, npr. nefrotskim sindromom.

Spremljanje

Pred zdravljenjem

Pred zdravljenjem s teriflunomidom je treba oceniti naslednje:

• krvni tlak,

• raven alanin-aminotransferaze/serumske glutamat piruvat transaminaze (ALT/SGPT),

• celotno krvno sliko z diferencialno sliko levkocitov in številom trombocitov.

  Med zdravljenjem

  Med zdravljenjem s teriflunomidom je treba spremljati naslednje:

• krvni tlak

  • redno preverjanje

• raven alanin-aminotransferaze/serumske glutamat piruvat transaminaze (ALT/SGPT)

  • Jetrne encime je treba določiti najmanj vsake štiri tedne v prvih 6 mesecih zdravljenja in

    redno potem.

  • Razmislite o dodatnem spremljanju, če se teriflunomid daje bolnikom z že obstoječimi jetrnimi boleznimi ali z drugimi potencialno hepatotoksičnimi zdravili ali ob pojavu kliničnih znakov in simptomov, kot so nepojasnjena navzea, bruhanje, trebušne bolečine, utrujenost, anoreksija ali zlatenica in/ali temno obarvan urin. Jetrne encime je treba oceniti vsaka dva tedna v prvih 6 mesecih zdravljenja, nato pa najmanj vsakih 8 tednov še najmanj 2 leti po začetku zdravljenja.

  • V primeru zvišanja ALT (SGPT) med 2- in 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti je treba spremljanje izvajati vsak teden.

• celotno krvno sliko, ki se izvaja glede na klinične znake in simptome (npr. okužbe) med zdravljenjem.

Postopek pospešenega izločanja

Teriflunomid se iz plazme izloča počasi. Brez postopka pospešenega izločanja traja v povprečju

8 mesecev, da koncentracije v plazmi padejo pod 0,02 mg/l, čeprav lahko to zaradi individualnih razlik v očistku učinkovine traja do 2 let. Postopek pospešenega izločanja se lahko izvede kadar koli po prekinitvi jemanja teriflunomida (za podrobnosti postopka glejte poglavji 5.2).

Učinki na jetra

Pri bolnikih, ki so prejemali teriflunomid , so ugotovili zvišanje ravni jetrnih encimov (glejte

poglavje 4.8.). Do teh zvišanj je večinoma prišlo v prvih 6 mesecih zdravljenja.

Med zdravljenjem s teriflunomidom so opažali primere z zdravilom povzročene poškodbe jeter (DILI – drug induced liver injury), ki je bila včasih življenjsko nevarna. Večina primerov DILI se je pojavila v nekaj tednih ali nekaj mesecih po začetku zdravljenja s teriflunomidom, vendar se DILI lahko pojavi tudi med dolgotrajno uporabo.

Tveganje za zvišanje jetrnih encimov in za DILI s teriflunomidom je lahko večje pri bolnikih z že obstoječo boleznijo jeter, ob sočasni uporabi drugih hepatotoksičnih zdravil in/ali pitju znatnih količin alkohola. Bolnike je treba zato natančno spremljati glede znakov in simptomov poškodbe jeter.

V primeru suma na poškodbo jeter je treba z zdravljenjem s teriflunomidom prenehati in razmisliti o uporabi postopka za pospešeno izločanje. V primeru potrjenega zvišanja jetrnih encimov (več kot

3-kratna ULN) je zdravljenje s teriflunomidom treba prekiniti.

V primeru prenehanja zdravljenja je treba jetrne teste izvajati, dokler se vrednosti transaminaz ne normalizirajo.

Hipoproteinemija

Ker je teriflunomid izrazito vezan na beljakovine in ker je vezava odvisna od koncentracije albumina, se pričakuje, da se plazemske koncentracije nevezanega teriflunomida zvišajo pri bolnikih s hipoproteinemijo, npr. pri nefrotskem sindromu. Teriflunomid se ne sme uporabljati pri bolnikih s stanji hude hipoproteinemije.

Krvni tlak

Med zdravljenjem s teriflunomidom se lahko pojavi zvišan krvni tlak (glejte poglavje 4.8). Krvni tlak morate preveriti pred začetkom zdravljenja s teriflunomidom in redno med zdravljenjem. Zvišanje krvnega tlaka je treba ustrezno obvladati pred in med zdravljenjem s teriflunomidom.

Okužbe

Pri bolnikih s hudo aktivno okužbo je treba zdravljenje s teriflunomidom odložiti do resolucije.

V s placebom kontroliranih študijah pri teriflunomidu niso ugotovili povečanja resnih okužb (glejte

poglavje 4.8).

Pri uporabi teriflunomida so poročali o primerih okužb s herpesvirusom, vključno z oralnim herpesom in herpesom zoster (glejte poglavje 4.8). Nekatere od teh okužb so bile resne, vključno s herpetičnim meningoencefalitisom in diseminacijo herpesa. Pojavijo se lahko kadar koli med zdravljenjem.

V primeru pojava kakršne koli resne okužbe je treba zaradi imunomodulatornega učinka teriflunomida razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja s teriflunomidom ter pred ponovno uvedbo zdravljenja pretehtati koristi in tveganja. Zaradi podaljšane razpolovne dobe je treba razmisliti o pospešitvi izločanja s holestiraminom ali ogljem.

Bolnike, ki prejemajo teriflunomid, je treba poučiti, da zdravniku sporočajo simptome okužbe. Pri bolnikih z aktivno ali kronično okužbo je treba zdravljenje s teriflunomidom odložiti do resolucije okužbe.

Varnost teriflunomida pri osebah z latentno tuberkulozo ni znana, saj presejalni test za tuberkulozo ni bil sistematično opravljen v kliničnih študijah. Bolnike s pozitivnim presejalnim testom za tuberkulozo je treba pred zdravljenjem zdraviti po standardni medicinski praksi.

Respiratorne reakcije

V obdobju po začetku trženja teriflunomida so poročali o intersticijski pljučni bolezni (ILD –

interstitial lung disease), pa tudi o primerih pljučne hipertenzije. Tveganje je lahko povečano pri bolnikih z ILD v anamnezi.

ILD se lahko pojavi akutno, kadar koli med zdravljenjem in z raznoliko klinično sliko.

ILD je lahko smrtna. Novo nastali pljučni simptomi, kot je dalj časa trajajoče kašljanje in dispneja, ali poslabšanje pljučnih simptomov so lahko razlog za prekinitev zdravljenja in nadaljnje preiskave, če je primerno. Če je treba uporabo zdravila prekiniti, pride v poštev uvedba postopka za pospešeno eliminacijo.

Hematološki učinki

Opazili so povprečno zmanjšanje števila levkocitov < 15 % od izhodiščne vrednosti (glejte

poglavje 4.8). Kot previdnostni ukrep mora biti pred uvedbo zdravljenja na voljo nedavna celotna krvna slika, vključno z diferencialno krvno sliko levkocitov in trombocitov, nato pa se celotna krvna slika določa med zdravljenjem glede na znake in simptome (npr. okužbe).

Tveganje za hematološke bolezni je povečano pri bolnikih z obstoječo anemijo, levkopenijo in/ali trombocitopenijo ter pri bolnikih z okvarjeno funkcijo kostnega mozga in bolnikih s tveganjem za supresijo kostnega mozga. Če se ti učinki pojavijo, je treba razmisliti o uporabi postopka pospešenega izločanja (glejte predhodno besedilo), da se znižajo plazemske ravni teriflunomida.

V primerih hudih hematoloških reakcij, vključno s pancitopenijo, je treba prekiniti zdravljenje s teriflunomidom in vsa sočasna mielosupresivna zdravljenja. Treba je razmisliti o uporabi postopka pospešenega izločanja teriflunomida.

Kožne reakcije

Pri uporabi teriflunomida so poročali o resnih kožnih reakcijah, včasih s smrtnim izidom, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS), toksično epidermalno nekrolizo (TEN – toxic epidermal necrolysis) ter neželeno reakcijo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS – drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms).

Če ugotovite kožne in/ali sluznične reakcije (ulcerativni stomatitis), ki vzbudijo sum hudih generaliziranih poglavitnih kožnih reakcij (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza – Lyellov sindrom ali neželena reakcija z eozinofilijo in sistemskimi simptomi), je treba prekiniti zdravljenje s teriflunomidom in drugimi možno povezanimi zdravljenji. Nemudoma je treba začeti postopek pospešenega izločanja. V teh primerih se bolnikov ne sme več izpostaviti teriflunomidu (glejte poglavje 4.3).

Ob uporabi teriflunomida so poročali o novem pojavu psoriaze (vključno s pustulozno psoriazo) in poslabšanju že obstoječe psoriaze. Ob upoštevanju bolnikove bolezni in anamneze je smiselno razmisliti o ukinitvi zdravljenja in začetku postopka pospešenega izločanja.

Periferna nevropatija

Pri bolnikih, ki so prejemali teriflunomid, so ugotovili primere periferne nevropatije (glejte

poglavje 4.8). Stanje večine bolnikov se je izboljšalo po prekinitvi jemanja teriflunomida. Vendar pa obstaja velika variabilnost v končnem izidu, tj. pri nekaterih bolnikih nevropatija izzveni, nekateri bolniki pa imajo stalne simptome. Če se pri bolniku, ki jemlje teriflunomid, pojavi potrjen primer periferne nevropatije, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja s teriflunomidom in izvedbi postopka pospešenega izločanja.

Cepljenje

Dve klinični študiji sta pokazali, da sta bili cepljenji z inaktiviranim neoantigenom (prvo cepljenje) in priklicem antigena (ponovna izpostavljenost) med zdravljenjem s teriflunomidom varni in učinkoviti. Uporaba živih oslabljenih cepiv je lahko povezana s tveganjem za okužbe in se ji je treba izogniti.

Imunosupresivno ali imunomodulirajoče zdravljenje

Ker je leflunomid starševska spojina teriflunomida, sočasna uporaba teriflunomida in leflunomida ni priporočljiva.

Sočasna uporaba z antineoplastičnimi ali imunosupresivnimi zdravljenji, ki se uporabljajo za zdravljenje MS, ni bila ocenjena. Varnostne študije, v katerih je bil teriflunomid sočasno uporabljen z interferonom beta ali glatiramerijevim acetatom do enega leta, niso pokazale posebnih varnostnih zadržkov, vendar se je pokazala višja stopnja neželenih učinkov v primerjavi z monoterapijo s teriflunomidom. Dolgoročna varnost teh kombinacij pri zdravljenju multiple skleroze ni bila raziskana.

Prehod na teriflunomid ali prehod s teriflunomida na drugo zdravilo

Na osnovi kliničnih podatkov v zvezi s sočasno uporabo teriflunomida in interferona beta ali glatiramerijevega acetata ni treba čakati, če želite uvesti teriflunomid po zdravljenju z interferonom beta ali glatiramerijevim acetatom ali če želite uvesti interferon beta ali glatiramerijev acetat po zdravljenju s teriflunomidom.

Če po prekinitvi zdravljenja z natalizumabom nemudoma začnete z dajanjem teriflunomida, lahko zaradi dolgega razpolovnega časa natalizumaba do sočasne izpostavljenosti in s tem sočasnih imunskih učinkov prihaja do 2–3 mesece po prekinitvi zdravljenja z natalizumabom. Zato je potrebna previdnost pri prehajanju bolnikov z natalizumaba na teriflunomid.

Na osnovi razpolovnega časa fingolimoda je po prekinitvi zdravljenja s fingolimodom potreben

6-tedenski presledek brez zdravljenja za očistek iz krvnega obtoka in 1- do 2-mesečno obdobje, da se število limfocitov vrne v normalno območje. Če se zdravljenje s teriflunomidom začne v tem obdobju, bo bolnik sočasno izpostavljen fingolimodu. To lahko privede do aditivnega učinka na imunski sistem, zato je potrebna previdnost.

Pri bolnikih z MS je povprečna vrednost t1/2z približno 19 dni po ponavljajočih se odmerkih 14 mg. V primeru odločitve za prekinitev zdravljenja s teriflunomidom bo sočasna izpostavljenost zdravilu možna, če se drugo zdravljenje začne v obdobju 5 razpolovnih dob (približno 3,5 mesecev, vendar je lahko pri določenih bolnikih to obdobje daljše). To lahko privede do aditivnega učinka na imunski sistem, zato je potrebna previdnost.

Moteno določanje koncentracije ioniziranega kalcija

Med zdravljenjem z leflunomidom in/ali teriflunomidom (aktivnim presnovkom leflunomida) se lahko pojavijo lažno nizke vrednosti meritev koncentracije ioniziranega kalcija, odvisno od vrste analizatorja, uporabljenega za določanje ioniziranega kalcija (npr. analizator krvnih plinov). Zato se je treba pri bolnikih, ki prejemajo leflunomid ali teriflunomid, v primeru izmerjene znižane koncentracije ioniziranega kalcija vprašati o verodostojnosti dobljenega izvida. V primeru negotovih meritev je priporočljivo določiti koncentracijo kalcija v serumu, prilagojeno na celokupni albumin.

Pediatrična populacija

Pankreatitis

V pediatričnem kliničnem preskušanju so pri bolnikih, ki so prejemali teriflunomid, opažali primere pankreatitisa, v nekaterih primerih akutnega (glejte poglavje 5.2).

Laktoza

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Farmakokinetične interakcije drugih snovi na teriflunomid

Primarna pot biotransformacije teriflunomida je hidroliza, manj pomembna presnovna pot je

oksidacija.

Močni induktorji citokroma P450 (CYP) in transporterjev

Sočasno dajanje ponavljajočih se odmerkov (600 mg enkrat dnevno 22 dni) rifampicina (induktorja CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) in induktorja iztočnih transporterjev glikoproteina P [P-gp] in beljakovine, odporne za raka dojke [BCRP], skupaj s teriflunomidom (70 mg enkratni odmerek) je privedlo do približno 40 % nižje izpostavljenosti teriflunomidu. Rifampicin in druge znane močne induktorje CYP in transporterjev, kot so karbamazepin, fenobarbital, fenitoin in šentjanževka, je treba med zdravljenjem s teriflunomidom uporabljati previdno.

Holestiramin ali aktivirano oglje

Priporočljivo je, da se bolniki, ki prejemajo teriflunomid, ne zdravijo s holestiraminom ali aktiviranim ogljem, ker to povzroči hiter in pomemben upad plazemske koncentracije, razen če je pospešeno izločanje zaželeno. Mehanizem naj bi bil prekinitev enterohepatične cirkulacije in/ali gastrointestinalne dialize teriflunomida.

Farmakokinetične interakcije teriflunomida na druge snovi

Učinek teriflunomida na substrat CYP2C8: repaglinid

Po ponavljajočih se odmerkih teriflunomida so ugotovili povečanje povprečnih vrednosti Cmax

(1,7-krat) in AUC (2,4-krat) repaglinida, kar nakazuje, da je teriflunomid zaviralec CYP2C8 in vivo. Zato je treba zdravila, ki se presnavljajo s CYP2C8, kot so repaglinid, paklitaksel, pioglitazon ali rosiglitazon, med zdravljenjem s teriflunomidom uporabljati previdno.

Učinek teriflunomida na peroralna kontracepcijska sredstva: 0,03 mg etinilestradiola in 0,15 mg levonorgestrela

Po ponavljajočih se odmerkih teriflunomida so ugotovili povečanje povprečnih vrednosti Cmax (1,58-krat) in AUC0-24 (1,54-krat) za etinilestradiol ter Cmax (1,33-krat) in AUC0-24 (1,41-krat) za levonorgestrel. Čeprav se ne pričakuje negativnega vpliva te interakcije s teriflunomidom na učinkovitost peroralnih kontracepcijskih sredstev, je to treba upoštevati ob izbiri ali prilagajanju zdravljenja s peroralnim kontraceptivom, uporabljenim v kombinaciji s teriflunomidom.

Učinek teriflunomida na substrat CYP1A2: kofein

Po ponavljajočih se odmerkih teriflunomida so ugotovili znižanje povprečnih vrednosti Cmax (za 18 %) in AUC (za 55 %) za kofein (substrat CYP1A2), kar nakazuje, da je teriflunomid šibek induktor CYP1A2 in vivo. Zato je treba zdravila, ki se presnavljajo s CYP1A2 (kot so duloksetin, alosetron, teofilin in tizanidin), med zdravljenjem s teriflunomidom uporabljati previdno, saj lahko sočasna uporaba privede do zmanjšanja učinkovitosti navedenih zdravil.

Učinek teriflunomida na varfarin

Ponavljajoči se odmerki teriflunomida niso imeli učinka na farmakokinetiko S-varfarina, kar kaže, da teriflunomid ni zaviralec ali induktor CYP2C9. Vendar so pri sočasnem jemanju teriflunomida in varfarina ugotovili 25-odstotno znižanje vrha internacionalnega normaliziranega razmerja (INR) v primerjavi z jemanjem varfarina samega. Zato je priporočljivo natančno spremljanje vrednosti INR, če se sočasno uporabljata varfarin in teriflunomid.

Učinek teriflunomida na substrate transporterja organskih anionov 3 (OAT3)

^{Po ponavljajočih se odmerkih teriflunomida so ugotovili povečanje povprečnih vrednosti C}max (1,43-krat) in AUC (1,54-krat) cefaklora, kar nakazuje, da je teriflunomid zaviralec OAT3 in vivo. Zato je pri jemanju teriflunomida sočasno s substrati OAT3, kot so cefaklor, benzilpenicilin,

ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat in zidovudin, priporočljiva

previdnost.

Učinek teriflunomida na BCRP in/ali substrate transportnega polipeptida B1 in B3 za organske anione (OATP1B1/B3)

Po ponavljajočih se odmerkih teriflunomida so ugotovili povečanje povprečnih vrednosti Cmax

(2,65-krat) in AUC (2,51-krat) rosuvastatina. Vendar ni bilo opaziti učinka tega povečanja plazemske izpostavitve rosuvastatinu na aktivnost HMG-CoA-reduktaze. Pri sočasnem jemanju teriflunomida in rosuvastatina je priporočljivo zmanjšanje odmerka rosuvastatina za 50 %. Pri drugih substratih BCRP (npr. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazinu, daunorubicinu, doksorubicinu) in družini OATP, zlasti zaviralcih HMG-CoA-reduktaze (npr. simvastatinu, atorvastatinu, pravastatinu, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, rifampicinu), je potrebna previdnost pri sočasni uporabi s teriflunomidom.

Bolnike je treba natančno spremljati glede znakov in simptomov čezmerne izpostavljenosti zdravilom in razmisliti o zmanjšanju odmerka teh zdravil.

Uporaba pri moških

Tveganje za zarodek-plod, ki ga posreduje moški, ki se zdravi s teriflunomidom, se šteje za nizko

(glejte poglavje 5.3).

Nosečnost

Podatki o uporabi teriflunomida pri nosečnicah so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Teriflunomid lahko povzroči resne prirojene okvare, če se jemlje med nosečnostjo. Teriflunomid je kontraindiciran med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in po njem, dokler so plazemske ravni teriflunomida nad 0,02 mg/l. V tem obdobju se morajo ženske o vseh načrtih za prekinitev ali spremembo kontracepcije posvetovati z lečečim zdravnikom. Deklicam in/ali staršem/skrbnikom deklic je treba naročiti, da se morajo z lečečim zdravnikom posvetovati o kontracepciji, ko se pri deklici, zdravljeni s teriflunomidom, pojavi prva menstruacija. Novim bolnicam v rodni dobi je treba zagotoviti nasvete o kontracepciji in možnih tveganjih za plod. Treba je razmisliti o napotitvi h ginekologu.

Bolnico je treba poučiti, da v primeru zakasnitve pri pojavu menstruacije ali drugega razloga, ob katerem posumi na nosečnost, nemudoma preneha jemati teriflunomid in obvesti zdravnika zaradi preiskave za nosečnost. V primeru potrjene nosečnosti se morata zdravnik in bolnica posvetovati o tveganju za nosečnost. Možno je, da lahko hiter upad ravni teriflunomida v krvi po uvedbi postopka pospešenega izločanja, ki je opisan v nadaljevanju, ob prvi zakasnjeni menstruaciji zniža tveganje za plod.

Če ženska, ki jemlje teriflunomid, želi zanositi, je priporočljiva prekinitev zdravljenja in uvedba postopka pospešenega izločanja, da se hitreje doseže upad koncentracije pod 0,02 mg/l (glejte nadaljevanje).

Brez postopka pospešenega izločanja se lahko pričakuje, da bodo koncentracije teriflunomida v plazmi v povprečju 8 mesecev nad 0,02 mg/l, čeprav lahko pri določenih bolnikih koncentracije v plazmi upadejo pod 0,02 mg/l šele po 2 letih. Zato je treba pri ženski, preden poskusi zanositi, določiti plazemske koncentracije teriflunomida. Ko se ugotovi, da je plazemska koncentracija teriflunomida pod 0,02 mg/l, je treba plazemsko koncentracijo še enkrat določiti po presledku vsaj 14 dni. Če sta obe določitvi plazemske koncentracije pod 0,02 mg/l, tveganja za plod ni pričakovati.

Za vse morebitne nadaljnje informacije o preskušanju vzorcev se lahko obrnete na imetnika dovoljenja za promet z zdravilom ali njegovo lokalno predstavništvo (glejte poglavje 7).

Postopek pospešenega izločanja

Po prekinitvi zdravljenja s teriflunomidom:

• se daje holestiramin 8 g trikrat dnevno 11 dni oz. 4 g trikrat dnevno, če odmerjanja 8 g trikrat

  dnevno bolnik ne prenaša dobro,

• druga možnost je dajanje 50 g aktiviranega oglja v prahu vsakih 12 ur za obdobje 11 dni.

Vendar je tudi po opravljenem katerem koli postopku pospešenega izločanja potrebno preverjanje z dvema ločenima preiskavama, med katerima mora miniti vsaj 14 dni. Obvezna čakalna doba od prve določitve plazemske koncentracije pod 0,02 mg/l do oploditve pa je en mesec in pol.

Holestiramin in aktivirano oglje v prahu lahko vplivata na absorpcijo estrogenov in progestogenov tako, da zanesljiva kontracepcija s peroralnimi kontracepcijskimi sredstvi med postopkom

pospešenega izločanja s holestiraminom ali aktiviranim ogljem v prahu ni zajamčena. Priporočljiva je uporaba drugih metod kontracepcije.

Dojenje

V študijah na živalih so dokazali izločanje teriflunomida v materino mleko. Jemanje teriflunomida

med dojenjem je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Plodnost

Rezultati študij na živalih niso pokazali učinka na plodnost (glejte poglavje 5.3). Čeprav podatkov pri ljudeh ni, se učinki na plodnost pri moških in ženskah ne pričakujejo.

Teriflunomid nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

V primeru neželenih učinkov, kot je omotica, o kateri so poročali pri uporabi leflunomida, starševske spojine, je lahko bolnikova sposobnost koncentracije in ustrezne reakcije zmanjšana. V takšnih primerih bolniki ne smejo voziti ali upravljati strojev.

Povzetek varnostnega profila

Najpogosteje poročani neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih s teriflunomidom (7 mg ali 14 mg), so bili: glavobol (17,8 %, 15,7 %), driska (13,1 %, 13,6 %), zvišana raven ALT (13 %, 15 %), navzea

(8 %, 10,7 %) in alopecija (9,8 %, 13,5 %). Na splošno so bili glavobol, driska, navzea in alopecija blagi do zmerni, prehodni in so občasno privedli do prekinitve zdravljenja.

Teriflunomid je glavni presnovek leflunomida. Varnostni profil leflunomida pri bolnikih z revmatoidnim artritisom ali psoriatičnim artritisom je lahko pomemben pri predpisovanju teriflunomida bolnikom z MS.

Preglednica neželenih učinkov

Teriflunomid je bil preučevan pri skupno 2267 bolnikih, izpostavljenih teriflunomidu (1155 bolnikov odmerku 7 mg teriflunomida in 1112 bolnikov odmerku 14 mg teriflunomida) enkrat dnevno v obdobju z mediano trajanja približno 672 dni v štirih s placebom kontroliranih študijah (1045 bolnikov z odmerkom 7 mg teriflunomida in 1002 bolnika z odmerkom 14 mg teriflunomida) in eni študiji z aktivnim primerjalnim zdravilom (110 bolnikov v vsaki skupini, ki je prejemala teriflunomid) pri odraslih bolnikih z recidivnimi oblikami MS (recidivna multipla skleroza, RMS – relapsing multiple sclerosis).

V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali po uporabi teriflunomida pri odraslih bolnikih, v s placebom kontroliranih študijah, ki so bile poročane za teriflunomid 7 mg ali 14 mg pri kliničnih študijah pri odraslih bolnikih. Pogostnosti so določene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni s padajočo resnostjo.

a: prosimo glejte poglavje s podrobnim opisom b: glejte poglavje 4.4

c: pogostnost je pri otrocih "pogosti" na podlagi kontrolirane klinične študije pri pediatričnih bolnikih; pri odraslih je pogostnost "občasni".

Opis izbranih neželenih učinkov

Alopecija

Alopecijo so navedli kot tanjšanje las, redčenje gostote las, izpadanje las, ki so bili povezani s spremembo teksture las ali ne, pri 13,9 % bolnikov, zdravljenih z odmerkom 14 mg teriflunomida, ter pri 5,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V večini primerov so bili ti učinki opisani kot difuzni ali generalizirani po lasišču (poročil o popolni izgubi las ni bilo). Do teh učinkov je večinoma prišlo v prvih 6 mesecih zdravljenja, pri 121 od 139 bolnikov (87,1 %), zdravljenih z odmerkom 14 mg teriflunomida, pa je prišlo do resolucije. Alopecija je privedla do prekinitve pri 1,3 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 14 mg teriflunomida, v primerjavi z 0,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Učinki na jetra

Zvišanje ravni ALT (na osnovi laboratorijskih podatkov) glede na izhodiščno raven – populacija za oceno varnosti v s placebom kontroliranih študijah

V s placebom kontroliranih študijah pri odraslih bolnikih so ugotovili naslednje:

Blago zvišanje ravni transaminaz, raven ALT nižja ali enaka 3-kratniku zgornje meje normalnih vrednosti (ULN – upper limit of normal), so pogosteje ugotovili pri bolnikih, ki so prejemali teriflunomid, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Pogostnost zvišanj nad 3-kratnik ULN ali višje je bila uravnotežena med zdravljenima skupinama. Ta zvišanja transaminaz so se pojavljala zlasti v prvih 6 mesecih zdravljenja in so bila reverzibilna po prekinitvi zdravljenja. Trajanje okrevanja je bilo od nekaj mesecev do let.

Učinki na krvni tlak

V s placebom kontroliranih študijah pri odraslih bolnikih so ugotovili naslednje:

• sistolični krvni tlak je bil > 140 mm Hg pri 19,9 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 14 mg teriflunomida na dan, in pri 15,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo;

• sistolični krvni tlak je bil > 160 mm Hg pri 3,8 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 14 mg teriflunomida na dan, ter pri 2,0 % bolnikov, ki so prejemali placebo;

• diastolični krvni tlak je bil > 90 mm Hg pri 21,4 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 14 mg

  teriflunomida na dan, in pri 13,6 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

  Okužbe

  V s placebom kontroliranih študijah pri teriflunomidu pri odraslih bolnikih pri odmerku 14 mg (2,7 %) niso opazili nikakršnega povečanja resnih okužb v primerjavi s placebom (2,2 %). Resne oportunistične okužbe so se v obeh skupinah pojavile pri 0,2 % bolnikov. V obdobju po prihodu zdravila na trg so poročali o hudih okužbah, vključno s sepso, ki so bile včasih smrtne.

  Hematološki učinki

  V s placebom kontroliranih študijah teriflunomida pri odraslih bolnikih so ugotovili povprečno zmanjšanje števila levkocitov (< 15 % glede na izhodiščno raven, zlasti zmanjšanje nevtrofilcev in limfocitov), čeprav so pri določenih bolnikih ugotovili večji upad. Povprečno število se je zmanjšalo v prvih 6 tednih, nato pa se je s časom med zdravljenjem stabiliziralo na znižanih ravneh (na ravni manj kot 15 % pod izhodiščem). Učinek na eritrocite (< 2 %) in trombocite (< 10 %) je bil manj izrazit.

  Periferna nevropatija

  V s placebom kontroliranih študijah so pri odraslih bolnikih, ki so prejemali teriflunomid, pogosteje kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, poročali o periferni nevropatiji, vključno s polinevropatijo in mononevropatijo (npr. sindromom karpalnega kanala). V ključnih s placebom kontroliranih študijah so s preiskavami prevajanja živcev potrdili periferno nevropatijo pri 1,9 % bolnikov (17 od 898), ki so prejemali odmerek 14 mg teriflunomida, in pri 0,4 % bolnikov (4 od 898), ki so prejemali placebo.

  Zdravljenje je bilo prekinjeno pri 5 bolnikih s periferno nevropatijo, ki so prejemali odmerek 14 mg

  teriflunomida. O okrevanju po prekinitvi zdravljenja so poročali pri 4 od teh bolnikov.

  Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

  Izkušnje v kliničnih preskušanjih ne kažejo, da bi teriflunomid povečal tveganje za maligne bolezni. Tveganje za maligne bolezni, zlasti za limfoproliferativne bolezni, se poveča z uporabo nekaterih drugih učinkovin, ki vplivajo na imunski sistem (učinek razreda zdravil).

  Hude kožne reakcije

  V obdobju po prihodu zdravila na trg so pri uporabi teriflunomida poročali o hudih kožnih reakcijah

  (glejte poglavje 4.4).

  Astenija

  V s placebom kontroliranih študijah pri odraslih bolnikih je bila pogostnost astenije v skupini s

  placebom 2,0 %, v skupini s 7 mg teriflunomida 1,6 % in v skupini s 14 mg teriflunomida 2,2 %.

  Psoriaza

  V s placebom kontroliranih študijah je bila pogostnost psoriaze v skupini s placebom 0,3 %, v skupini s 7 mg teriflunomida 0,3 % in v skupini s 14 mg teriflunomida 0,4 %.

  Bolezni prebavil

  V redkih primerih so v obdobju po prihodu teriflunomida na trg pri odraslih poročali o pankreatitisu, tudi o primerih nekrotizirajočega pankreatitisa in pankreatičnih psevdocist. Pankreatični dogodki se lahko pojavijo kadar koli med zdravljenjem s teriflunomidom in lahko vodijo do sprejema v bolnišnico in/ali zahtevajo korektivno zdravljenje.

  Pediatrična populacija

  Opažene varnostne značilnosti pri pediatričnih bolnikih (starih od 10 do 17 let), ki so prejemali teriflunomid vsak dan, so bile na splošno podobne kot pri odraslih bolnikih. Toda v pediatrični študiji (166 bolnikov: 109 v skupini s teriflunomidom in 57 v skupini s placebom) so o primerih pankreatitisa med dvojno slepim obdobjem poročali pri 1,8 % (2/109) bolnikov, ki so prejemali teriflunomid, in pri nobenem od bolnikov, ki so prejemali placebo. Eden od teh dogodkov je povzročil sprejem v bolnišnico in je zahteval korektivno zdravljenje. Pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali teriflunomid v odprti fazi študije, so poročali o dveh dodatnih primerih pankreatitisa (eden je bil opisan kot resen dogodek, drugi kot dogodek, ki ni bil resen in je bil blag) in o enem primeru resnega akutnega pankreatitisa (s psevdopapilomi). Dva od teh treh bolnikov sta bila zaradi pankreatitisa sprejeta v bolnišnico.

  Med kliničnimi simptomi so bile bolečine v trebuhu, navzea in/ali bruhanje; amilaza in lipaza v serumu sta bili pri teh bolnikih zvišani. Po prenehanju zdravljenja, postopku pospešenega izločanja (glejte poglavje 4.4) in korektivnem zdravljenju so vsi bolniki okrevali.

  O naslednjih neželenih učinkih so pogosteje poročali pri pediatrični populaciji kot pri odraslih:

• O alopeciji so poročali pri 22,0 % bolnikov, ki so prejemali teriflunomid, in pri 12,3 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

• O okužbah so poročali pri 66,1 % bolnikov, ki so prejemali teriflunomid, in pri 45,6 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Med njimi so pri teriflunomidu pogosteje poročali o nazofaringitisu in okužbah zgornjih dihal.

• O zvišanju CPK so poročali pri 5,5 % bolnikov, ki so prejemali teriflunomid, in pri 0 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Večina primerov je bila povezanih z dokumentirano telesno dejavnostjo.

• O parestezijah so poročali pri 11,0 % bolnikov, ki so prejemali teriflunomid, in pri 1,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

• O bolečinah v trebuhu so poročali pri 11,0 % bolnikov, ki so prejemali teriflunomid, in pri 1,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si

spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Izkušenj s prevelikim odmerjanjem ali zastrupitvijo s teriflunomidom pri ljudeh ni. Zdrave osebe so prejemale 70 mg teriflunomida na dan do 14 dni. Neželeni učinki so bili skladno z varnostnim profilom teriflunomida pri bolnikih z MS.

Obravnava

V primeru pomembnega prevelikega odmerjanja je priporočljivo dajanje holestiramina ali aktiviranega oglja za pospešitev izločanja. Pri priporočenem postopku izločanja dajemo holestiramin 8 g trikrat na dan 11 dni. Če bolnik tega odmerka ne prenaša dobro, se lahko uporabi odmerek holestiramina 4 g trikrat na dan 11 dni.

Če holestiramin ni na voljo, se lahko uporabi aktivirano oglje 50 g dvakrat na dan 11 dni. V primeru slabega prenašanja holestiramina oz. aktiviranega oglja ni treba dajati na zaporedne dni (glejte poglavje 5.2).