Zdravila, katerih sočasna uporaba je kontraindicirana Cisaprid

Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali flukonazol in cisaprid, so opisani učinki na srce, vključno s torsades de pointes. V nadzorovani študiji so ugotovili, da sočasna uporaba 200 mg flukonazola enkrat na dan in 20 mg cisaprida štirikrat na dan privede do pomembno povečanih koncentracij cisaprida v

plazmi in do podaljšanja intervala QTc. Sočasna uporaba flukonazola in cisaprida je kontraindicirana

(glejte poglavje 4.3).

Terfenadin

Študije interakcij so naredili zaradi resnih motenj srčnega ritma, ki so se zaradi podaljšanja intervala QTc pojavile pri bolnikih, sočasno zdravljenih z drugimi azolskimi antimikotiki in terfenadinom.

Študija, v kateri so kot dnevni odmerek uporabljali 200 mg flukonazola, ni odkrila podaljšanja intervala QTc. Druga študija, v kateri so kot dnevna odmerka uporabljali 400 mg in 800 mg flukonazola, je pokazala, da uporaba odmerkov po 400 mg na dan ali več pomembno poveča plazemske koncentracije sočasno uporabljenega terfenadina. Uporaba flukonazola v odmerkih po 400 mg ali več v kombinaciji s terfenadinom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Bolnike, ki flukonazol v odmerkih, manjših od 400 mg, uporabljajo sočasno s terfenadinom, je treba natančno spremljati.

Astemizol

Sočasna uporaba flukonazola in astemizola lahko zmanjša očistek astemizola. Posledično povečanje koncentracije astemizola v plazmi lahko povzroči podaljšanje intervala QT in v redkih primerih torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in astemizola je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Pimozid

Čeprav sočasne uporabe niso raziskovali in vitro ali in vivo, lahko sočasna uporaba flukonazola in pimozida zavre presnovo pimozida. Povečanje koncentracije pimozida v plazmi lahko povzroči podaljšanje intervala QT in v redkih primerih torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in pimozida je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Kinidin

Čeprav sočasne uporabe niso raziskovali in vitro ali in vivo, lahko sočasna uporaba flukonazola in kinidina zavre presnovo kinidina. Uporaba kinidina je bila povezana s podaljšanjem intervala QT in v redkih primerih s torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in kinidina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Eritromicin

Sočasna uporaba flukonazola in eritromicina lahko poveča tveganje za pojav kardiotoksičnih učinkov (podaljšanje intervala QT, torsades de pointes) in s tem nenadne srčne smrti. Sočasna uporaba flukonazola in eritromicina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba naslednjih zdravil ni priporočljiva Amiodaron

Pri sočasni uporabi flukonazola z amiodaronom lahko pride do podaljšanja intervala QT. Zato je pri sočasni uporabi teh dveh zdravil potrebna previdnost, zlasti pri visokih odmerkih flukonazola (800 mg).

Halofantrin

Flukonazol lahko zaradi zaviralnega učinka na CYP3A4 poveča koncentracijo halofantrina v plazmi. Sočasna uporaba flukonazola in halofantrina lahko poveča tveganje za pojav kardiotoksičnih učinkov (podaljšanje intervala QT, torsades de pointes) in s tem nenadne srčne smrti. Tej kombinaciji se je treba izogibati (glejte poglavje 4.4).

Pri sočasni uporabi naslednjih zdravilso potrebne previdnost in prilagoditve odmerka Vpliv drugih zdravil na flukonazol Hidroklorotiazid

V farmakokinetični študiji medsebojnega delovanja je sočasno dajanje večkratnih odmerkov

hidroklorotiazida zdravim prostovoljcem, ki so prejemali flukonazol, povečalo plazemsko koncentracijo flukonazola za 40 %. Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo diuretike, zaradi takšnega učinka ni treba spreminjati odmerjanja flukonazola.

Rifampicin

Sočasna uporaba flukonazola in rifampicina je za 25 % zmanjšala AUC in za 20 % skrajšala razpolovni čas flukonazola. Pri bolnikih, ki sočasno dobivajo rifampicin, je treba razmisliti o povečanju odmerka flukonazola.

Študije medsebojnega delovanja so pokazale, da do klinično pomembnega poslabšanja absorpcije peroralno uporabljenega flukonazola ne pride, če se uporablja sočasno s hrano, cimetidinom, antacidi ali po obsevanju vsega telesa za presaditev kostnega mozga.

Vpliv flukonazola na druga zdravila

Flukonazol je močan zaviralec izoencima 2C9 citokroma P450 (CYP) in zmeren zaviralec CYP3A4. Flukonazol prav tako zavira izoencim CYP2C19. Poleg opaženih in dokumentiranih medsebojnih delovanj, opisanih v nadaljevanju, obstaja med sočasno uporabo flukonazola in drugih spojin, ki se presnavljajo s CYP2C9 in CYP3A4, tveganje za povečanje njihove plazemske koncentracije. Zato je pri uporabi teh kombinacij potrebna previdnost, bolnike pa je treba natančno spremljati. Zaradi dolgega razpolovnega časa flukonazola se njegov zaviralni učinek na encime ohrani še 4 do 5 dni po prenehanju zdravljenja s flukonazolom (glejte poglavje 4.3).

Alfentanil

Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom (400 mg) in intravensko uporabljenim alfentanilom (20 μg/kg) pri zdravih prostovoljcih se je AUC10 alfentanila dvakratno povečala; verjetno zaradi zavrtja CYP3A4. Morda je potrebna prilagoditev odmerka alfentanila.

Amitriptilin, nortriptilin

Flukonazol poveča učinek amitriptilina in nortriptilina. Na začetku kombiniranega zdravljenja in po enem tednu lahko opravimo meritev 5-nortriptilina in/ali S-amitriptilina. Odmerek amitriptilina in nortriptilina je po potrebi treba prilagoditi.

Amfotericin B

Sočasna uporaba flukonazola in amfotericina B pri okuženih normalnih in imunsko oslabljenih miših je pokazala naslednje rezultate: majhen aditiven protimikotični učinek pri sistemski okužbi s Candido albicans, nobenega medsebojnega delovanja pri intrakranialni okužbi s Cryptococcus neoformans in antagonizem obeh zdravil pri sistemski okužbi z Aspergillus fumigatus. Klinični pomen rezultatov teh študij ni znan.

Antikoagulanti

V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki so dobivali flukonazol sočasno z varfarinom, v povezavi s podaljšanjem protrombinskega časa poročali o krvavitvah (modricah, epistaksi, krvavitvi v prebavilih, hematuriji in meleni), tako kot pri drugih azolskih antimikotikih. Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom in varfarinom se je protrombinski čas podaljšal do 2-kratno; verjetno zaradi zavrtja presnove varfarina prek CYP2C9. Pri bolnikih, ki dobivajo antikoagulante kumarinskega ali indandionskega tipa sočasno s flukonazolom, je treba natančno spremljati protrombinski čas. Morda je potrebna prilagoditev odmerka antikoagulanta.

Benzodiazepini (kratkotrajno delujoči, npr. midazolam, triazolam)

Po peroralni uporabi midazolama je flukonazol povzročil bistveno povečanje koncentracije midazolama in njegovih psihomotoričnih učinkov. Sočasno jemanje flukonazola v odmerku po

200 mg in midazolama v odmerku po 7,5 mg, peroralno, je povečalo AUC midazolama za 3,7-krat in razpolovni čas za 2,2-krat. Flukonazol v odmerku po 200 mg na dan, ki so ga dajali sočasno s triazolamom v odmerku po 0,25 mg, peroralno, je povečal AUC triazolama za 4,4-krat in razpolovni

čas za 2,3-krat. Pri sočasnem zdravljenju s flukonazolom so opažali okrepljene in dalj časa trajajoče učinke triazolama. Če je pri bolnikih, ki dobivajo flukonazol, potrebno sočasno zdravljenje z benzodiazepini, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka benzodiazepina, bolnike pa ustrezno spremljati.

Karbamazepin

Flukonazol zavre presnovo karbamazepina, opazili pa so, da se je njegova koncentracija v serumu povečala za 30 %. Obstaja tveganje za pojav toksičnih učinkov karbamazepina. Glede na meritve koncentracije in učinka je morda potrebna prilagoditev odmerka karbamazepina.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov

Nekateri zaviralci kalcijevih kanalčkov (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil in felodipin) se presnavljajo s CYP3A4. Flukonazol lahko poveča sistemsko izpostavljenost zaviralcem kalcijevih kanalčkov. Pri bolnikih je priporočljivo skrbno spremljati pojav neželenih učinkov.

Celekoksib

Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom (200 mg na dan) in celekoksibom (200 mg) se je Cmax celekoksiba povečala za 68 %, njegova AUC za 134 %. Med kombinirano uporabo s flukonazolom je lahko potreben polovični odmerek celekoksiba.

Ciklofosfamid

Kombinirano zdravljenje s ciklosfosfamidom in flukonazolom povzroči zvišanje ravni bilirubina in kreatinina v serumu. To kombinacijo je mogoče uporabljati, vendar je treba nameniti posebno pozornost tveganju za zvišanje ravni bilirubina in kreatinina v serumu.

Fentanil

Opisan je bil en primer zastrupitve s fentanilom zaradi možnega medsebojnega delovanja fentanila in flukonazola s smrtnim izidom. Poleg tega so pri zdravih prostovoljcih ugotovili, da flukonazol pomembno upočasni izločanje fentanila. Povečana koncentracija fentanila lahko privede do dihalne depresije. Zaradi možnega tveganja za pojav dihalne depresije je treba bolnike skrbno spremljati.

Morda je potrebna prilagoditev odmerka fentanila.

Zaviralci reduktaze HMG-CoA

Nevarnost pojava miopatije in rabdomiolize se poveča, če flukonazol uporabimo sočasno z zaviralci reduktaze HMG-CoA, ki se presnavljajo prek CYP3A4 (npr. atorvastatin ali simvastatin) ali CYP2C9 (npr. fluvastatin). Če je potrebno sočasno zdravljenje, je treba pri bolniku spremljati pojav simptomov miopatije in rabdomiolize ter raven kreatinske kinaze. Če pride do izrazitega povečanja koncentracije kreatinske kinaze ali če se pojavita miopatija in rabdomioliza oziroma obstaja sum, da se lahko pojavita, je treba zaviralce reduktaze HMG-CoA prenehati uporabljati.

Imunosupresivi (npr. ciklosporin, everolimus, sirolimus in takrolimus) Ciklosporin

Flukonazol pomembno poveča koncentracijo in AUC ciklosporina. Med sočasnim zdravljenjem z 200 mg flukonazola na dan in s ciklosporinom (2,7 mg/kg na dan) so opazili 1,8-kratno povečanje AUC ciklosporina. Ob zmanjšanju odmerka ciklosporina je glede na koncentracijo ciklosporina to kombinacijo mogoče uporabiti.

Everolimus

Flukonazol lahko poveča koncentracijo everolimusa v serumu prek zavrtja CYP3A4, vendar študij in vivo in in vitro niso opravili.

Sirolimus

Flukonazol poveča koncentracijo sirolimusa v plazmi, domnevno zaviranja njegove presnove prek CYP3A4 in P-glikoproteina. To kombinacijo je mogoče uporabljati ob prilagoditvi odmerka sirolimusa glede na učinek oziroma izmerjene koncentracije.

Takrolimus

Flukonazol lahko zaradi zaviranja presnove prek CYP3A4 v črevesju do 5-krat poveča serumsko koncentracijo peroralno uporabljenega takrolimusa. Če so takrolimus dajali intravensko, niso opazili nobenih pomembnih sprememb farmakokinetike. Zvišano raven takrolimusa povezujejo z nefrotoksičnostjo. Peroralni odmerek takrolimusa je treba zmanjšati glede na koncentracijo takrolimusa v plazmi.

Losartan

Flukonazol zavira presnovo losartana v njegov aktivni presnovek (E 3174); ta povzroči večino antagonističnega učinka na receptorjih angiotenzina II, do katerega pride med zdravljenjem z losartanom. Pri bolnikih je treba stalno spremljati krvni tlak.

Metadon

Flukonazol lahko poveča koncentracijo metadona v serumu. Morda je potrebna prilagoditev odmerka

metadona.

Nesteroidna protivnetna zdravila

Če so flurbiprofen uporabili sočasno s flukonazolom, se je Cmax flurbiprofena v primerjavi s Cmax samega ibuprofena povečala za 23 %, njegova AUC pa za 81 %. Podobno se je med sočasno uporabo flukonazola in racemnega ibuprofena (400 mg) v primerjavi Cmax samega racemnega ibuprofena Cmax farmakološko aktivnega izomera (S-(+)-ibuprofena) povečala za 15 %, njegova AUC pa za 82 %.

Čeprav tega niso posebej raziskali, lahko flukonazol poveča sistemsko izpostavljenost drugim nesteroidnim protivnetnim zdravilom, ki se presnavljajo prek CYP2C9 (npr. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Priporočljivo je pogosto spremljanje zaradi možnega pojava neželenih in toksičnih učinkov, povezanih z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili. Morda je potrebna prilagoditev odmerka nesteroidnih protivnetnih zdravil.

Fenitoin

Flukonazol zavira presnovo fenitoina v jetrih. Sočasno večkratno intravensko dajanje 200 mg flukonazola in 250 mg fenitoina je povečalo AUC24 fenitoina za 75 % in Cmin za 128 %. Med sočasno uporabo je treba preverjati koncentracije fenitoina v serumu, da bi se izognili toksičnim učinkom fenitoina.

Prednizon

Poročali so o primeru bolnika s presajenimi jetri, ki so ga zdravili s prednizonom, pri katerem je po prenehanju trimesečnega zdravljenja s flukonazolom prišlo do akutne odpovedi nadledvične skorje. Prenehanje zdravljenja s flukonazolom je domnevno povzročilo povečano aktivnost CYP3A4, to pa je privedlo do povečane presnove prednizona. Bolnike, ki jih dolgo časa zdravimo s flukonazolom in prednizonom, je treba po prenehanju uporabe flukonazola skrbno spremljati zaradi možnosti odpovedi nadledvične skorje.

Rifabutin

Flukonazol poveča koncentracijo rifabutina v serumu, kar povzroči do 80-odstotno povečanje AUC rifabutina. Opisani so o primeri uveitisa pri bolnikih, ki so sočasno prejemali flukonazol in rifabutin. Pri kombiniranem zdravljenju je treba upoštevati znake zastrupitve z rifabutinom.

Sakvinavir

Zaradi zaviranja presnove sakvinavirja prek CYP3A4 v jetrih in zaviranja P-glikoproteina flukonazol

poveča AUC sakvinavirja za približno 50 % in Cmax za približno 55 %. Medsebojnega delovanja med

sakvinavirjem in ritinavirjem niso proučevali, lahko pa so izrazitejša. Morda je potrebna prilagoditev

odmerka sakvinavirja.

Sulfonilsečnine

Ugotovili so, da flukonazol pri zdravih prostovoljcih podaljša serumski razpolovni čas sočasno uporabljenih peroralnih sulfonilsečnin (npr. klorpropamida, glibenklamida, glipizida in tolbutamida). Med sočasno uporabo je priporočljivo pogosto spremljanje koncentracije glukoze v krvi in ustrezno zmanjšanje odmerkov sulfonilsečnin.

Teofilin

V študiji medsebojnega delovanja, nadzorovani s placebom, je 14-dnevna uporaba flukonazola v odmerku 200 mg za 18 % zmanjšala povprečni očistek teofilina iz plazme. Bolnike, ki dobivajo velike odmerke teofilina ali jih sicer ogrožajo škodljivi učinki teofilina, je treba med zdravljenjem s flukonazolom opazovati zaradi znakov škodljivih učinkov teofilina. Če se pojavijo toksični učinki, je treba zdravljenje prilagoditi.

Alkaloidi vinke

Čeprav tega niso raziskovali, lahko flukonazol poveča koncentracije alkaloidov vinke (npr. vinkristina in vinblastina) v plazmi in povzroči nevrotoksične učinke; to je morda posledica zaviralnega učinka na CYP3A4.

Vitamin A

Opisan je primer bolnika, ki so ga zdravili s kombinacijo vse-trans-retinoidne kisline (kislinska oblika vitamina A) in flukonazola, pri katerem so se pojavili neželeni učinki na osrednjem živčevju v obliki možganskega psevdotumorja (pseudotumor cerebri). Po prenehanju zdravljenja s flukonazolom so ti učinki izginili. To kombinacijo je mogoče uporabiti, vendar je treba upoštevati pogostnost pojavljanja neželenih učinkov na osrednjem živčevju.

Vorikonazol (zaviralec CYP2C9 in CYP3A4)

Sočasna peroralna uporaba vorikonazola (400 mg vsakih 12 ur 1. dan, nato 200 mg vsakih 12 ur, 2 dni in pol) in flukonazola (400 mg 1. dan, nato 200 mg vsakih 24 ur 4 dni) pri osmih zdravih moških osebah je Cmax vorikonazola v povprečju povečala za 57 % (90-odstotni interval zaupanja /IZ/: 20 %, 107 %) in AUCτ za 79 % (90-odstotni IZ: 40 %, 128 %). Zmanjšanega odmerka in/ali pogostosti dajanja vorikonazola, ki bi izničil ta učinek, niso določali. Če vorikonazol uporabimo po flukonazolu, je treba bolnika spremljati zaradi neželenih učinkov, povezanih z vorikonazolom.

Zidovudin

Flukonazol zaradi približno 45 % zmanjšanega očistka peroralno uporabljenega zidovudina poveča Cmax in AUC zidovudina za 84 % oziroma 74 %. Pri sočasnem zdravljenju s flukonazolom se razpolovni čas zidovudina prav tako podaljša za približno 128 %. Bolnike, ki prejemajo to kombinacijo, je treba spremljati zaradi neželenih učinkov, povezanih z zidovudinom. Morda je potrebno zmanjšati odmerek zidovudina.

Azitromicin

V odprti randomizirani trismerni navzkrižni študiji so pri 18 zdravih preiskovancih ocenili vpliv enkratnega peroralnega odmerka 1200 mg azitromicina na farmakokinetiko enkratnega peroralnega 800 mg odmerka flukonazola kot tudi vplive flukonazola na farmakokinetiko azitromicina. Med flukonazolom in azitromicinom ni bilo pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja.

Peroralni kontraceptivi

Opravili so dve študiji farmakokinetike kombiniranih peroralnih kontraceptivov ob sočasni uporabi večkratnih odmerkov flukonazola. V študiji s 50 mg flukonazola niso ugotovili pomembnih vplivov na koncentracijo obeh hormonov, pri 200 mg flukonazola na dan pa se je AUC etinilestradiola povečala

za 40 %, levonorgestrela pa za 24 %. Glede na to je malo verjetno, da bi večkratno odmerjanje flukonazola v teh odmerkih vplivalo na učinkovitost kombiniranega peroralnega kontraceptiva.