Zdravilo Fluconazole Pliva je indicirano pri naslednjih glivičnih okužbah (glejte poglavje 5.1). Zdravilo Fluconazole Pliva je pri odraslih indicirano za zdravljenje:

Kriptokoknega meningitisa (glejte poglavje 4.4).

Invazivne kandidoze.

Kandidoze sluznic, vključno s kandidozo ustne votline in žrela, kandidoze požiralnika, kandidurije in kronične kandidoze sluznic in kože.

Kronične atrofične kandidoze ustne votline (vnetje v ustih zaradi zobne proteze) kadar sta ustna higiena ali lokalno zdravljenje nezadostna.

Vaginalne kandidoze,Akutne bolezni ali njene ponovitve; kadar lokalno zdravljenje ni primerno. Kandidoznega balanitisa, kadar lokalno zdravljenje ni primerno.

Dermatomikoz vključno s tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor in okužb kože s

kandido, kadar je indicirano sistemsko zdravljenje.

Tinea unguinium (onychomycosis) kadar druga zdravila niso primerna. Zdravilo Fluconazole Pliva je pri odraslih indicirano za profilakso:

Ponovitve kriptokoknega meningitisa pri bolnikih, pri katerih je tveganje za ponovitev visoko.

Ponovitve kandidoze ustne votline in žrela ali kandidoze požiralnika pri bolnikih, okuženih s HIV, pri katerih obstaja visoko tveganje, da bo prišlo do ponovitve.

Za zmanjšanje pogostnosti pojavljanja ponavljajočih se vaginalnih kandidoz (4 ali več epizod na leto).

Preprečevanje okužb s kandido pri bolnikih s podaljšano nevtropenijo (kot so bolniki s hematološkimi malignimi boleznimi, ki prejemajo kemoterapijo ali bolniki, ki prejemajo presadek hematopoetskih zarodnih celic (glejte poglavje 5.1)).

Zdravilo Fluconazole Pliva je indicirano pri normalno donošenih novorojenčkih, dojenčkih, majhnih otrocih, otrocih in mladostnikih v starosti od 0 do 17 let:

Zdravilo Fluconazole Pliva se uporablja za zdravljenje kandidoze sluznic (ustne votline in žrela, požiralnika), invazivne kandidoze, kriptokoknega meningitisa in za preprečevanje okužb s kandido pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom.

Zdravilo Fluconazole Pliva lahko uporabljamo za vzdrževalno zdravljenje za preprečevanje ponovitve kriptokoknega meningitisa pri otrocih z visokim tveganjem za ponovitev bolezni (glejte poglavje 4.4).

Zdravljenje lahko začnemo preden so znani izvidi kultur in drugih laboratorijskih preiskav. Ko so ti izvidi na voljo, je treba antiinfektivno zdravljenje ustrezno prilagoditi.

Za ustrezno uporabo protiglivičnih zdravil je treba upoštevati uradne smernice.

Odmerjanje

Odmerek mora temeljiti na naravi in izrazitosti glivične okužbe. Zdravljenje okužb, pri katerih je potrebno večkratno odmerjanje zdravila, je treba nadaljevati, dokler klinični parametri ali laboratorijske preiskave ne pokažejo, da je aktivna glivična okužba izzvenela. Če zdravljenje ne traja dovolj dolgo, se aktivna okužba lahko ponovi.

Odrasli

• tinea pedis,

• tinea corporis,

• tinea cruris,

• okužbe s kandido

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Odmerjanje je treba prilagoditi glede na delovanje ledvic (glejte »Okvara ledvic«).

Okvara ledvic

Pri zdravljenju z enim odmerkom prilagajanje ni potrebno. Bolnikom (vključno z otroki), ki imajo okvaro ledvic in dobivajo multiple odmerke flukonazola, je treba dati začetni odmerek od 50 mg do 400 mg, izhajajoč iz priporočenega odmerka za določeno indikacijo. Po tem začetnem polnilnem odmerku mora dnevni odmerek (glede na indikacijo) temeljiti na naslednji razpredelnici:

Bolniki, pri katerih se redno izvaja dializa, morajo dobiti 100 % priporočenega odmerka po vsaki dializi; v dneh, ko se dializa ne izvaja, morajo bolniki dobivati zmanjšan odmerek, glede na njihov očistek kreatinina.

Okvara jeter

Na voljo so omejeni podatki pri bolnikih z okvaro jeter, zato je treba flukonazol pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem jeter uporabljati previdno (glejte poglavji 4.8).

Pediatrična populacija

Pri pediatrični populaciji se ne sme preseči največjega odmerka 400 mg na dan.

Kot pri podobnih okužbah pri odraslih, trajanje zdravljenja temelji na kliničnem in mikološkem odzivu. Zdravilo Fluconazole Pliva se daje v enkratnem dnevnem odmerku.

Za pediatrične bolnike z okvaro ledvic glejte odmerjanje pri “Okvara ledvic”. Farmakokinetike flukonazola pri pediatrični populaciji z ledvično insuficienco niso raziskovali (za »normalno donošene otroke«, pri katerih je pogosto prisotna primarna nezrelost ledvic, glejte nadaljevanje).

Dojenčki, majhni otroci in otroci (v starosti od 28 dni do 11 let):

• Invazivna kandidoza

• Kriptokokni meningitis

Mladostniki (v starosti od 12 do 17 let):

Zdravnik, ki zdravilo predpisuje, bo moral glede na telesno maso in pubertetni razvoj oceniti, kateri način odmerjanja (za odrasle ali otroke), je najprimernejši. Klinični podatki nakazujejo, da je očistek flukonazola pri otrocih večji od očistka, ugotovljenega pri odraslih. Odmerek 100, 200 in 400 mg pri odraslih ustreza odmerkom 3, 6 in 12 mg/kg pri otrocih za doseganje primerljive sistemske izpostavljenosti.

Varnost in učinkovitost za indikacijo genitalna kandidoza pri pediatrični populaciji ni bila dokazana. Trenutno razpoložljivi podatki o varnosti za ostale pediatrične indikacije so opisani v poglavju 4.8. Če je zdravljenje genitalne kandidoze pri mladostnikih (v starosti od 12 do 17 let) nujno, mora biti odmerjanje enako kot pri odraslih.

Normalno donošeni novorojenčki (od 0 do 27 dni):

Novorojenčki izločajo flukonazol počasi. Obstaja nekaj farmakokinetičnih podatkov v podporo takega načina odmerjanja pri novorojenih otrocih (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Kapsule Fluconazole Pliva je treba pogoltniti cele, s hrano ali brez nje.

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino, sorodne azolske spojine ali katerokoli pomožno snov (glejte poglavje 6.1).

Glede na rezultate študije medsebojnega delovanja večkratnih odmerkov je sočasna uporaba terfenadina kontraindicirana pri bolnikih, ki dobivajo zdravilo Fluconazole Pliva v večkratnih odmerkih 400 mg na dan ali več. Pri bolnikih, ki dobivajo flukonazol, je kontraindicirana sočasna uporaba drugih zdravil, ki podaljšujejo interval QT in se presnavljajo preko citokroma P450 (CYP) 3A4, npr. cisaprida, astemizola, pimozida, kinidina in eritromicina (glejte poglavji 4.5).

Tinea capitis

Flukonazol so raziskovali pri zdravljenju tinea capitis pri otrocih. Izkazalo se je, da ni učinkovitejši od grizeofulvina, celotna ocena uspešnosti pa je znašala manj kot 20 %. Zato se zdravila Fluconazole Pliva ne sme uporabljati za zdravljenje tinea capitis.

Kriptokokoza

Dokazi o učinkovitosti flukonazola za zdravljenje kriptokokoze drugih mest (npr. kriptokokoza pljuč in kriptokokoza kože) so omejeni, zato ni mogoče dati priporočil o odmerjanju.

Globoke endemične mikoze

Dokazi o učinkovitosti flukonazola za zdravljenje ostalih oblik globoke endemične mikoze, kot so Parakokcidioidomikoza, Limfokutana sporotrihoza in Histoplazmoza, so omejeni, zato ni mogoče dati posebnih priporočil o odmerjanju.

Sečila

Zdravilo Fluconazole Pliva je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro ledvic (glejte poglavje 4.2).

Jetra, žolčnik in žolčevodi

Zdravilo Fluconazole Pliva je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro jeter.

V povezavi z flukonazolom so bili, predvsem pri bolnikih z resnimi osnovnimi boleznimi, opisani redki primeri hude hepatotoksičnosti, tudi s smrtnim izidom. V primerih s flukonazolom povezane hepatotoksičnosti očitne povezanosti s celokupnim dnevnim odmerkom, trajanjem zdravljenja, spolom ali starostjo bolnika niso opazili. Škodljivi vplivi flukonazola na jetra so bili po prenehanju zdravljenja običajno reverzibilni.

Bolnike, pri katerih med zdravljenjem s flukonazolom pride do nenormalnih izvidov jetrnih testov, je treba skrbno spremljati zaradi možne resnejše okvare jeter. Bolnika je treba poučiti o simptomih resnih učinkov na jetra (zlasti o asteniji, anoreksiji, perzistentni navzei, bruhanju in zlatenici). Zdravljenje s flukonazolom je treba takoj prekiniti, bolnik pa se mora posvetovati z zdravnikom.

Srčno-žilni sistem

Nekateri azoli, tudi flukonazol, so bili povezani s podaljšanjem intervala QT na elektrokardiogramu. Pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Fluconazole Pliva, so bili med spremljanjem v obdobju trženja zdravila opisani zelo redki primeri podaljšanja intervala QT in torsades de pointes. Ta poročila so vključevala resno bolne bolnike z več dejavniki tveganja, npr. strukturno boleznijo srca, elektrolitskimi motnjami in sočasno uporabo zdravil, kar je lahko pripomoglo k temu učinku.

Zdravilo Fluconazole Pliva je treba pri bolnikih s temi stanji, ki lahko pripomorejo k nastanku motenj srčnega ritma, uporabljati previdno. Sočasno jemanje drugih zdravil, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT, in ki se presnavljajo preko citokroma P450 (CYP) 3A4, je kontraindicirano (glejte poglavji 4.5).

Halofantrin

Halofantrin v priporočenem zdravilnem odmerku lahko podaljša interval QTc in je substrat CYP3A4. Zato sočasna uporaba flukonazola in halofantrina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Dermatološke reakcije

Med zdravljenjem s flukonazolom so se pri bolnikih redko pojavile eksfoliacijske kožne reakcije, npr. Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza. Bolniki z aidsom so bolj nagnjeni k hudim kožnim reakcijam na številna zdravila. Če se pri bolniku, zdravljenemu zaradi povrhnje glivične okužbe, pojavi izpuščaj, ki bi ga lahko povzročil flukonazol, je treba nadaljnje zdravljenje s tem zdravilom prekiniti. Če se pri bolnikih z invazivnimi/sistemskimi glivičnimi okužbami pojavi izpuščaj, jih je treba skrbno spremljati in z uporabo flukonazola prenehati, če se pojavijo bulozne spremembe ali multiformni eritem.

Preobčutljivost

V redkih primerih so poročali o anafilaksiji (glejte poglavje 4.3).

Citokrom P450

Flukonazol je močan zaviralec CYP2C9 in zmeren zaviralec CYP3A4. Flukonazol je tudi zaviralec CYP2C19. Bolnike, ki sočasno z zdravilom Fluconazole Pliva dobivajo zdravila z ozkim terapevtskim oknom, ki se presnavljajo s CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4, je treba spremljati (glejte poglavje 4.5).

Terfenadin

Bolnike, ki s flukonazolom v odmerkih manjših od 400 mg na dan sočasno prejemajo tudi terfenadin je treba natančno spremljati (glejte poglavji 4.5).

Pomožne snovi

Trde kapsule Fluconazole Pliva vsebujejo laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze tega zdravila ne smejo jemati.

Sočasna uporaba naslednjih zdravil je kontraindicirana:

Cisaprid: Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali flukonazol in cisaprid, so opisani učinki na srce, vključno s torsades de pointes. Pri nadzorovani raziskavi so ugotovili, da sočasna uporaba 200 mg flukonazola enkrat na dan in 20 mg cisaprida štirikrat na dan privede do pomembno zvečanih koncentracij cisaprida v plazmi in do podaljšanja intervala QTc. Sočasna uporaba flukonazola in cisaprida je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Terfenadin:

Študije interakcij so naredili zaradi resnih motenj srčnega ritma, ki so se zaradi podaljšanja intervala QTc pojavile pri bolnikih, zdravljenih z drugimi azolskimi antimikotiki sočasno s terfenadinom. Ena študija, v kateri so uporabljali dnevni odmerek 200 mg flukonazola, ni odkrila podaljšanja intervala QTc. Druga študija, v kateri so uporabljali dnevna odmerka 400 mg in 800 mg flukonazola, je pokazala, da uporaba odmerkov 400 mg na dan ali več, pomembno zveča plazemske koncentracije sočasno uporabljenega terfenadina. Uporaba flukonazola v odmerkih 400 mg ali več v kombinaciji s terfenadinom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Bolnike, ki sočasno uporabljajo flukonazol v odmerkih manjših od 400 mg skupaj s terfenadinom je treba natančno spremljati.

Astemizol:

Sočasna uporaba flukonazola z astemizolom lahko zmanjša očistek astemizola. Posledično povečanje koncentracije astemizola v plazmi lahko povzroči podaljšanje intervala QT in v redkih primerih torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in astemizola je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Pimozid:

Čeprav sočasne uporabe niso raziskovali in vitro ali in vivo, pa lahko sočasna uporaba flukonazola s pimozidom zavre presnovo pimozida. Povečanje koncentracije pimozida v plazmi lahko povzroči podaljšanje intervala QT in v redkih primerih torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in pimozida je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Kinidin: Čeprav sočasne uporabe niso raziskovali in vitro ali in vivo, pa lahko sočasna uporaba flukonazola s kinidinom zavre presnovo kinidina. Uporaba kinidina je bila povezana s podaljšanjem intervala QT in v redkih primerih s torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in kinidina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Eritromicin: Sočasna uporaba flukonazola in eritromicina lahko poveča tveganje za pojav kardiotoksičnih učinkov (podaljšanje intervala QT, torsades de pointes) in s tem nenadne srčne smrti. Sočasna uporaba flukonazola in eritromicina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba naslednjih zdravil ni priporočljiva:

Halofantrin:

Flukonazol lahko zaradi zaviralnega učinka na CYP3A4 poveča koncentracijo halofantrina v plazmi. Sočasna uporaba flukonazola in halofantrina lahko poveča tveganje za pojav kardiotoksičnih učinkov

(podaljšanje intervala QT, torsades de pointes) in s tem nenadne srčne smrti. Tej kombinaciji se je treba izogibati (glejte poglavje 4.4).

V primeru sočasne uporabe naslednjih zdravil je potrebna previdnost in prilagoditve odmerka:

Vpliv drugih zdravil na flukonazol

Rifampicin: Sočasna uporaba flukonazola in rifampicina je za 25 % zmanjšala AUC in za 20 % skrajšala razpolovni čas flukonazola. Pri bolnikih, ki sočasno dobivajo rifampicin, je treba razmisliti o zvečanju odmerka flukonazola.

Študije medsebojnega delovanja so pokazale, da do klinično pomembnega poslabšanja absorpcije peroralno uporabljenega flukonazola ne pride, če je le-ta uporabljen sočasno s hrano, cimetidinom, antacidi ali po obsevanju vsega telesa za presaditev kostnega mozga.

Vpliv flukonazola na druga zdravila

Flukonazol je močan zaviralec izoencima 2C9 citokroma P450 (CYP) in zmeren zaviralec CYP3A4. Flukonazol je prav tako zaviralec izoencima CYP2C19. Poleg opaženih/dokumentiranih medsebojnih delovanj, opisanih spodaj, obstaja med sočasno uporabo flukonazola in drugih spojin, ki se presnavljajo s CYP2C9 in CYP3A4, tveganje za povečanje njihove plazemske koncentracije. Zato je pri uporabi teh kombinacij potrebna previdnost, bolnike pa je treba natančno spremljati. Zaradi dolgega razpolovnega časa flukonazola se njegov zaviralni učinek na encime ohrani še 4 do 5 dni po prenehanju zdravljenja s flukonazolom (glejte poglavje 4.3).

Alfentanil: Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom (400 mg) in intravensko uporabljenim alfentanilom (20 μg/kg) se je pri zdravih prostovoljcih AUC alfentanila dvakratno povečala, verjetno

10

zaradi zavrtja CYP3A4. Potrebna je lahko prilagoditev odmerka alfentanila.

Amitriptilin, nortriptilin: Flukonazol poveča učinek amitriptilina in nortriptilina. Na začetku kombiniranega zdravljenja in po enem tednu lahko opravimo meritev 5-nortriptilina in/ali S-amitriptilina. Odmerek amitriptilina/nortriptilina je po potrebi treba prilagoditi.

Amfotericin B: Sočasna uporaba flukonazola in amfotericina B pri okuženih normalnih in imunsko oslabljenih miših je pokazala naslednje rezultate: majhen aditiven antimikotičen učinek pri sistemski okužbi s C. albicans, nobenega medsebojnega delovanja pri intrakranialni okužbi s Cryptococcus neoformans in antagonizem obeh zdravil pri sistemski okužbi z A. fumigatus. Klinični pomen rezultatov teh študij ni znan.

Antikoagulansi: V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki so dobivali flukonazol sočasno z varfarinom, v povezavi s podaljšanjem protrombinskega časa poročali o krvavitvah (modricah, epistaksi, krvavitvi v prebavilih, hematuriji in meleni), tako kot pri drugih azolskih antimikotikih. Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom in varfarinom se je protrombinski čas podaljšal do 2-kratno, verjetno zaradi zavrtja presnove varfarina prek CYP2C9. Pri bolnikih, ki dobivajo antikoagulanse kumarinskega tipa sočasno s flukonazolom, je treba natančno spremljati protrombinski čas. Potrebna je lahko prilagoditev odmerka varfarina.

Benzodiazepini (kratkotrajno delujoči, npr. midazolam, triazolam): Po peroralni uporabi midazolama je flukonazol povzročil bistveno povečanje koncentracije midazolama in njegovih psihomotoričnih učinkov. Sočasno jemanje flukonazola v odmerku 200 mg in midazolama v odmerku 7,5 mg peroralno je povečalo AUC midazolama 3,7-krat in razpolovni čas 2,2-krat. Flukonazol je v odmerku 200 mg na dan, ki so ga dajali sočasno s triazolamom v odmerku 0,25 mg peroralno povečal AUC triazolama 4,4-krat in razpolovni čas 2,3-krat. Pri sočasnem zdravljenju s flukonazolom so opažali okrepljene in dalj časa

trajajoče učinke triazolama. Če je pri bolnikih, ki dobivajo flukonazol, potrebno sočasno zdravljenje z benzodiazepini, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka benzodiazepina, bolnike pa ustrezno spremljati.

Karbamazepin: Flukonazol zavre presnovo karbamazepina in njegova koncentracija v serumu se je povečala za 30 %. Obstaja tveganje za pojav toksičnih učinkov karbamazepina. Potrebna je lahko prilagoditev odmerka karbamazepina glede na meritve koncentracije in učinka.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov: Nekateri zaviralci kalcijevih kanalčkov (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil in felodipin) se presnavljajo s CYP3A4. Flukonazol lahko poveča sistemsko izpostavljenost zaviralcem kalcijevih kanalčkov. Bolnike je priporočljivo skrbno spremljati glede pojava neželenih učinkov.

Celekoksib: Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom (200 mg na dan) in celekoksibom (200 mg) se je C celekoksiba povečala za 68 % in njegova AUC za 134 %. Med kombinirano uporabo s flukonazolom

max

je lahko potreben polovični odmerek celekoksiba.

Ciklofosfamid: Kombinirano zdravljenje s ciklosfosfamidom in flukonazolom povzroči zvišanje ravni bilirubina in kreatinina v serumu. To kombinacijo je mogoče uporabljati, vendar je treba nameniti posebno pozornost tveganju za zvišanje ravni bilirubina in kreatinina v serumu.

Fentanil: Opisan je bil en primer zastrupitve s fentanilom zaradi možnega medsebojnega delovanja fentanila in flukonazola s smrtnim izidom. Poleg tega so pri zdravih prostovoljcih ugotovili, da flukonazol pomembno upočasni izločanje fentanila. Povečana koncentracija fentanila lahko privede do depresije dihanja. Zaradi možnega tveganja za pojav depresije dihanja je treba bolnike skrbno spremljati. Potrebna je lahko prilagoditev odmerka fentanila.

Zaviralci reduktaze HMG-CoA: Nevarnost pojava miopatije in rabdomiolize se poveča, če flukonazol uporabimo sočasno z zaviralci reduktaze HMG-CoA, ki se presnavljajo s CYP3A4 (npr. atorvastatin ali simvastatin) ali s CYP2C9 (npr. fluvastatin). Če je potrebno sočasno zdravljenje, je treba bolnika opazovati glede pojava simptomov miopatije in rabdomiolize ter spremljati raven kreatin-kinaze. Če pride do izrazitega povečanja koncentracije kreatin-kinaze, ali če se pojavi miopatija/rabdomioliza oziroma obstaja sum nanjo, je treba z uporabo zaviralcev reduktaze HMG-CoA prenehati.

Imunosupresivi (npr. ciklosporin, everolimus, sirolimus in takrolimus):

Ciklosporin: Flukonazol pomembno poveča koncentracijo in AUC ciklosporina. Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom v odmerku 200 mg na dan in ciklosporinom (2,7 mg/kg/dan) so opazili 1,8- kratno povečanje AUC ciklosporina. Ob zmanjšanju odmerka ciklosporina je glede na koncentracijo ciklosporina to kombinacijo mogoče uporabiti.

Everolimus: Flukonazol lahko poveča koncentracijo everolimusa v serumu preko zavrtja CYP3A4, vendar in vivo in in vitro študij niso opravili.

Sirolimus: Flukonazol poveča koncentracijo sirolimusa v plazmi, domnevno z zavrtjem njegove presnove preko CYP3A4 in P-glikoproteina. To kombinacijo je mogoče uporabljati ob prilagoditvi odmerka sirolimusa glede na učinek oz. izmerjene koncentracije.

Takrolimus: Flukonazol lahko do 5-krat poveča serumsko koncentracijo peroralno uporabljenega takrolimusa, zaradi zaviranja presnove preko CYP3A4 v črevesju. Če so takrolimus dajali intravensko, niso opazili nobenih pomembnih sprememb farmakokinetike. Zvišano raven takrolimusa povezujejo z nefrotoksičnostjo. Peroralni odmerek takrolimusa je treba zmanjšati glede na koncentracijo takrolimusa v plazmi.

Losartan: Flukonazol zavira presnovo losartana v njegov aktivni presnovek (E-31 74); ta presnovek je odgovoren za večino antagonističnega učinka na receptorjih angiotenzina II, do katerega pride med zdravljenjem z losartanom. Pri bolnikih je treba stalno spremljati krvni tlak.

Metadon: Flukonazol lahko poveča koncentracijo metadona v serumu. Potrebna je lahko prilagoditev odmerka metadona.

Nesteroidna protivnetna zdravila: Če so flurbiprofen uporabili sočasno s flukonazolom, se je C

max

flurbiprofena povečala za 23 %, njegova AUC pa za 81 % v primerjavi z uporabo flurbiprofena samega.

Podobno se je med sočasno uporabo flukonazola in racemnega ibuprofena (400 mg) C farmakološko

max

aktivnega izomera [S-(+)-ibuprofena] povečala za 15 %, njegova AUC pa za 82 % v primerjavi z uporabo samega racemnega ibuprofena.

Čeprav tega niso posebej raziskali, lahko flukonazol poveča sistemsko izpostavljenost drugim nesteroidnim protivnetnim zdravilom, ki se presnavljajo s CYP2C9 (npr. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Priporočljivo je pogosto spremljanje zaradi možnega pojava neželenih in toksičnih učinkov, povezanih z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili. Potrebna je lahko prilagoditev odmerka nesteroidnih protivnetnih zdravil.

Fenitoin: Flukonazol zavira presnovo fenitoina v jetrih. Sočasno večkratno intravensko dajanje

flukonazola v odmerku 200 mg in fenitoina v odmerku 250 mg je povečalo AUC

24

fenitoina za 75 % in

C

min

za 128 %. Med sočasno uporabo je treba preverjati koncentracije fenitoina v serumu, da bi se izognili

toksičnim učinkom fenitoina.

Prednizon: Poročali so o primeru bolnika s presajenimi jetri, ki so ga zdravili s prednizonom, pri katerem je po prenehanju trimesečnega zdravljenja s flukonazolom prišlo do akutne insuficience nadledvične skorje. Prenehanje zdravljenja s flukonazolom je domnevno povzročilo povečano aktivnost CYP3A4, to pa je privedlo do povečane presnove prednizona. Bolnike, ki jih dolgo časa zdravimo s flukonazolom in prednizonom, je treba po prenehanju uporabe flukonazola skrbno spremljati glede pojava insuficience nadledvične skorje.

Rifabutin: Flukonazol poveča koncentracijo rifabutina v serumu, kar privede do povečanja AUC rifabutina do 80 %. Opisani so primeri uveitisa pri bolnikih, ki so sočasno prejemali flukonazol in rifabutin. Pri kombiniranem zdravljenju je treba upoštevati znake zastrupitve z rifabutinom.

Sakvinavir: Zaradi zavrtja presnove sakvinavirja s CYP3A4 v jetrih in zavrtja P-glikoproteina flukonazol poveča AUC sakvinavirja za približno 50 % in C za približno 55 %. Medsebojnih delovanj med

max

sakvinavirom/ritinavirom niso preučevali, lahko pa so izrazitejša. Potrebna je lahko prilagoditev odmerka sakvinavirja.

Sulfonilsečnine: Ugotovili so, da flukonazol pri zdravih prostovoljcih podaljša serumski razpolovni čas sočasno uporabljenih peroralnih sulfonilsečnin (npr. klorpropamida, glibenklamida, glipizida in tolbutamida). Med sočasno uporabo je priporočljivo pogosto spremljanje koncentracije glukoze v krvi in ustrezno zmanjšanje odmerkov sulfonilsečnin.

Teofilin: V s placebom nadzorovani študiji medsebojnega delovanja je 14-dnevna uporaba flukonazola v odmerku 200 mg za 18 % zmanjšala povprečni očistek teofilina iz plazme. Bolnike, ki dobivajo velike odmerke teofilina ali jih sicer ogrožajo škodljivi učinki teofilina, je treba med zdravljenjem s flukonazolom opazovati glede znakov škodljivih učinkov teofilina. Če se pojavijo toksični učinki, je treba zdravljenje prilagoditi.

Alkaloidi vinke: Čeprav tega niso raziskovali, lahko flukonazol poveča koncentracije alkaloidov vinke (npr. vinkristina in vinblastina) v plazmi in povzroči nevrotoksične učinke; to je morda posledica zaviralnega učinka na CYP3A4.

Vitamin A: Opisan je primer bolnika, ki so ga zdravili s kombinacijo vse-trans-retinoidne kisline (kislinska oblika vitamina A) in flukonazola, pri katerem so se pojavili neželeni učinki na osrednjem živčevju v obliki možganskega psevdotumorja (pseudotumour cerebri). Po prenehanju zdravljenja s flukonazolom so ti učinki izginili. To kombinacijo je mogoče uporabiti, vendar je treba upoštevati pogostnost pojavljanja neželenih učinkov na osrednjem živčevju.

Vorikonazol: (zaviralec CYP2C9 in CYP3A4): Sočasna peroralna uporaba vorikonazola o (400 mg vsakih 12 ur 1. dan, nato 200 mg vsakih 12 ur, 2 dni in pol) in flukonazola (400 mg na 1. dan, nato 200

mg vsakih 24 ur 4 dni) pri 8 zdravih moških osebah je v povprečju povečala C

max

vorikonazola za 57 %

(90 % IZ: 20 %, 107 %) in AUCτ za 79 % (90 % IZ: 40 %, 128 %). Zmanjšanega odmerka in/ali pogostosti dajanja vorikonazola, ki bi izničil ta učinek, niso ugotavljali. Če vorikonazol uporabimo po uporabi flukonazola, je treba bolnika spremljati glede pojava z vorikonazolom povezanih neželenih učinkov.

Zidovudin: Flukonazol zaradi približno 45 % zmanjšanega očistka peroralno uporabljenega zidovudina poveča C in AUC zidovudina za 84 % oziroma 74 %. Pri sočasnem zdravljenju s flukonazolom se

max

razpolovni čas zidovudina prav tako podaljša za približno 128 %. Bolnike, ki prejemajo to kombinacijo, je treba spremljati glede pojava neželenih učinkov, povezanih z zidovudinom. Potrebno je lahko zmanjšati odmerek zidovudina.

Azitromicin: V odprti, randomizirani, trismerni navzkrižni študiji so pri 18 zdravih preiskovancih ocenili vpliv enkratnega peroralnega odmerka 1200 mg azitromicina na farmakokinetiko enkratnega peroralnega 800 mg odmerka flukonazola, kot tudi vplive flukonazola na farmakokinetiko azitromicina. Med flukonazolom in azitromicinom ni bilo pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja.

Peroralni  kontraceptivi:  Opravili so dve študiji farmakokinetike kombiniranih peroralnih kontraceptivov ob sočasni uporabi večkratnih odmerkov flukonazola. V študiji s 50 mg flukonazola niso ugotovili pomembnih vplivov na koncentracijo obeh hormonov, pri 200 mg flukonazola na dan pa se je AUC etinilestradiola povečal za 40 %, levonorgestrela pa za 24 %. Glede na to je malo verjetno, da bi večkratno odmerjanje flukonazola v teh odmerkih vplivalo na učinkovitost kombiniranega peroralnega kontraceptiva.

Nosečnost

Podatki, dobljeni pri več sto nosečnicah, zdravljenih z običajnimi odmerki flukonazola (< 200 mg/dan) v enkratnem ali večkratnih odmerkih v prvem trimesečju nosečnosti, niso pokazali nobenih neželenih učinkov pri plodu.

Poročali so o multiplih kongenitalnih anomalijah (vključno z brahicefalijo, displazijo ušes, veliko sprednjo fontanelo, upognjenostjo stegnenice in radio-humeralno sinostozo) pri dojenčkih, katerih matere so najmanj tri mesece ali več dobivale velike odmerke (od 400 do 800 mg/dan) flukonazola za zdravljenje kokcidioidomikoze. Povezava med flukonazolom in temi dogodki ni jasna.

Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3).

Flukonazola se v običajnih odmerkih in pri kratkotrajnem zdravljenju ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če ni to nujno potrebno.

Flukonazola se v velikih odmerkih in/ali pri dolgotrajnem zdravljenju ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen v primeru potencialno smrtno nevarnih okužb.

Dojenje

Flukonazol prehaja v materino mleko, kjer doseže koncentracije, ki so manjše od tistih v plazmi. Z dojenjem je mogoče nadaljevati po enkratni uporabi običajnega odmerka 200 mg flukonazola ali manj. Po ponavljajoči se uporabi flukonazola ali po uporabi velikega odmerka zdravila dojenje ni priporočljivo.

Plodnost

Flukonazol ni vplival na plodnost podganjih samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

Študije o vplivih zdravila Fluconazole Pliva na sposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji niso bile opravljene. Bolnike je treba opozoriti na možnost pojava omotice ali konvulzij (glejte poglavje 4.8) med jemanjem zdravila Fluconazole Pliva in jim svetovati, da ne vozijo ali upravljajo s stroji, če pride do pojava katerega od teh simptomov.

Neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje (> 1/10), so glavobol, bolečine v trebuhu, driska, navzea, bruhanje, povečana raven alanin aminotransferaze, povečana raven aspartat aminotransferaze, povečana raven alkalne fosfataze v krvi in kožni izpuščaji.

Opažali in poročali so o naslednjih neželenih učinkih med zdravljenjem z zdravilom Fluconazole Pliva, z naslednjo pogostnostjo pojavljanja: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Preiskave

Pri nekaterih bolnikih, še posebej tistih s hudimi osnovnimi obolenji, kot sta aids in rak, so med zdravljenjem s flukonazolom in podobnimi učinkovinami opažali nenormalne izvide hematoloških, jeternih in ledvičnih preiskav. Ni jasne povezave med njihovo klinično pomembnostjo in terapijo (glejte 4.4).

Pediatrična populacija

Vzorec in incidenca neželenih učinkov in laboratorijskih nepravilnosti, zabeležena med kliničnimi preskušanji pri otrocih, sta primerljiva tistim pri odraslih, razen pri indikaciji genitalna kandidoza.

Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja zdravila Fluconazole Pliva, s sočasnimi halucinacijami in paranoidnim vedenjem.

V primeru prevelikega odmerjanja utegne zadoščati simptomatsko zdravljenje (s podpornimi ukrepi in izpiranjem želodca, če je potrebno).

Ker se flukonazol v veliki meri izloča v urin, bi forsirana volumska diureza verjetno pospešila izločanje. Triurna hemodializa zmanjša koncentracije v plazmi za približno 50 %.