Tacni 0,5 mg trde kapsule

Preprečevanje zavrnitve presadka pri prejemnikih alotransplantata jeter, ledvic ali srca. Zdravljenje zavrnitve alotransplantata, odporne proti terapiji z drugimi imunosupresivi.

Zdravljenje z zdravilom Tacni mora natančno nadzorovati ustrezno usposobljeno in opremljeno osebje. Samo zdravniki, izkušeni v imunosupresivnem zdravljenju in vodenju bolnikov s presadki, smejo predpisovati to zdravilo in uvajati spremembe pri imunosupresivnem zdravljenju.

Nepazljiva, nenamerna ali nenadzorovana zamenjava zdravil s takrolimusom v farmacevtskih oblikah s takojšnjim ali podaljšanim sproščanjem, ni varna. To lahko vodi do zavrnitve presadka ali povečane pojavnosti neželenih učinkov, vključno z zmanjšano ali čezmerno imunosupresijo, zaradi klinično pomembnih razlik v sistemski izpostavljenosti takrolimusu. Bolniki morajo ves čas jemati zdravilo s takrolimusom v isti farmacevtski obliki z ustreznim dnevnim režimom odmerjanja; sprememba

farmacevtske oblike zdravila ali režima odmerjanja lahko poteka le pod strogim nadzorom zdravnika specialista za zdravljenje bolnikov s presadki (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Po prehodu na katero koli drugo farmacevtsko obliko je potrebno spremljati koncentracijo zdravila v telesu ter prilagoditi odmerek, da bi tako zagotovili ustrezno sistemsko izpostavljenost takrolimusu.

Splošne opombe

Spodaj navedeni priporočeni začetni odmerki so zgolj smernice. Odmerjanje takrolimusa mora temeljiti predvsem na klinični oceni zavrnitve presadka in prenašanja pri vsakem bolniku posebej; v pomoč pa je spremljanje koncentracije v krvi (glejte spodaj za priporočila glede ciljnih koncetracij v polni krvi). Če so klinični znaki zavrnitve opazni, je treba razmisliti o spremembi imunosupresivne sheme zdravljenja.

Takrolimus je mogoče uporabljati intravensko ali peroralno. Na splošno se lahko odmerjanje začne peroralno. Če je potrebno, je mogoče v vodi suspendirano vsebino kapsule aplicirati po nazogastrični sondi. V začetnem obdobju po kirurškem posegu se takrolimus rutinsko uporablja skupaj z drugimi imunosupresivi. Odmerek zdravila Tacni se lahko razlikuje glede na izbrano imunosupresivno shemo.

Trajanje zdravljenja

Za preprečitev zavrnitve presadka je treba imunosupresijo vzdrževati, zato trajanja peroralnega zdravljenja ni mogoče omejiti.

Odmerjanje

Priporočila za odmerjanje – presaditev jeter

Preprečevanje zavrnitve presadka – odrasli

Peroralno zdravljenje s takrolimusom je treba začeti z odmerkom od 0,10 do 0,20 mg/kg/dan v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). Z jemanjem zdravila je treba začeti približno 12 ur po zaključku kirurškega posega.

Če peroralna uporaba zaradi bolnikovega kliničnega stanja ni mogoča, je treba zdravljenje začeti intravensko z 0,01 do 0,05 mg/kg/dan v obliki neprekinjene 24-urne infuzije.

Preprečevanje zavrnitve presadka – otroci

Začetni peroralni odmerek 0,30 mg/kg/dan je treba uporabiti v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). Če bolnikovo klinično stanje preprečuje peroralno uporabo, je treba začetni intravenski odmerek 0,05 mg/kg/dan uporabiti v obliki neprekinjene 24-urne infuzije.

Prilagoditev odmerka med obdobjem po presaditvi pri odraslih in otrocih

Odmerki takrolimusa se med obdobjem po presaditvi običajno zmanjšajo. V nekaterih primerih je mogoče sočasno imunosupresivno terapijo opustiti, kar pomeni prehod na monoterapijo s takrolimusom.

Izboljšanje bolnikovega stanja po presaditvi lahko spremeni farmakokinetiko takrolimusa in morda bodo potrebne dodatne prilagoditve odmerka.

Zdravljenje zavrnitve – odrasli in otroci

Za obvladovanje zavrnitvenih epizod so uporabljali večje odmerke takrolimusa, dodatno zdravljenje s kortikosteroidi in kratke cikluse mono-/poliklonskih protiteles. Če se pojavijo znaki toksičnosti (npr. izrazite neželene reakcije – glejte poglavje 4.8), bo morda potrebno zmanjšati odmerek takrolimusa.

Pri prehodu na zdravljenje s takrolimusom je treba zdravljenje začeti z začetnim peroralnim odmerkom, priporočenim za primarno imunosupresijo.

Za informacije o prehodu s ciklosporina na zdravilo Tacni glejte v nadaljevanju poglavje »Prilagoditve odmerjanja pri specifičnih populacijah bolnikov«.

Priporočila za odmerjanje – presaditev ledvice

Preprečevanje zavrnitve presadka – odrasli

Peroralno zdravljenje s takrolimusom je treba začeti z odmerkom od 0,20 do 0,30 mg/kg/dan v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). Zdravljenje se mora začeti v 24 urah po zaključku kirurškega posega.

Če peroralna uporaba zaradi bolnikovega kliničnega stanja ni mogoča, je treba zdravljenje s takrolimusom začeti intravensko z odmerkom 0,05 do 0,10 mg/kg/dan v obliki neprekinjene 24-urne infuzije.

Preprečevanje zavrnitve presadka – otroci

Začetni peroralni odmerek 0,30 mg/kg/dan je treba uporabiti v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). Če bolnikovo klinično stanje preprečuje peroralno uporabo, je treba začetni intravenski odmerek od 0,075 do 0,100 mg/kg/dan uporabiti v obliki neprekinjene 24-urne infuzije.

Prilagoditev odmerka med obdobjem po presaditvi pri odraslih in otrocih

Odmerki takrolimusa se med obdobjem po presaditvi običajno zmanjšajo. V nekaterih primerih je mogoče sočasno imunosupresivno terapijo opustiti, kar pomeni prehod na dvojno terapijo,ki temelji na takrolimusu. Izboljšanje bolnikovega stanja po presaditvi lahko spremeni farmakokinetiko takrolimusa in morda bodo potrebne dodatne prilagoditve odmerka.

Zdravljenje zavrnitve – odrasli in otroci

Za obvladovanje zavrnitvenih epizod so uporabljali večje odmerke takrolimusa, dodatno zdravljenje s kortikosteroidi in kratke cikluse mono-/poliklonskih protiteles. Če se pojavijo znaki toksičnosti (npr. izrazite neželene reakcije – glejte poglavje 4.8), bo morda potrebno zmanjšati odmerek zdravila Tacni. Pri prehodu na zdravljenje s takrolimusom je treba zdravljenje začeti z začetnim peroralnim odmerkom, priporočenim za primarno imunosupresijo.

Za informacije o prehodu s ciklosporina na zdravilo Tacni glejte v nadaljevanju poglavje »Prilagoditve odmerjanja pri specifičnih populacijah bolnikov«.

Priporočila za odmerjanje – presaditev srca

Preprečevanje zavrnitve presadka – odrasli

Takrolimus je mogoče uporabiti z indukcijo protiteles (kar omogoča odlog začetka zdravljenja s takrolimusom), ali pa pri klinično stabilnih bolnikih brez indukcije protiteles.

Po indukciji protiteles je treba peroralno zdravljenje s takrolimusom začeti z odmerkom 0,075 mg/kg/dan, razdeljenim na dva odmerka (npr. zjutraj in zvečer). Dajanje zdravila se mora začeti v 5 dneh po zaključku kirurškega posega, čim se bolnikovo stanje stabilizira. Če peroralna uporaba zaradi bolnikovega kliničnega stanja ni mogoča, je treba zdravljenje s takrolimusom začeti intravensko z 0,01 do

0,02 mg/kg/dan v obliki neprekinjene 24-urne infuzije.

Poročali so o alternativnem načinu, pri katerem so peroralno obliko takrolimusa uporabili v 12 urah po presaditvi. Ta način je bil rezerviran za bolnike brez motenj v delovanju organov (npr. motenega delovanja ledvic). V takšnem primeru so uporabili začetni peroralni odmerek takrolimusa od 2 do 4 mg na dan v kombinaciji z mofetilmikofenolatom in kortikosteroidi ali v kombinaciji s sirolimusom in kortikosteroidi.

Preprečevanje zavrnitve presadka – otroci

Pri pediatričnih bolnikih so takrolimus po presaditvi srca uporabljali z indukcijo protiteles (ali brez njih). Pri bolnikih brez indukcije protiteles je v primeru, da se zdravljenje s takrolimusom začne intravensko, priporočeni začetni odmerek od 0,03 do 0,05 mg/kg/dan v obliki neprekinjene 24-urne infuzije, s ciljem doseči koncentracijo takrolimusa v polni krvi od 15 do 25 ng/ml. Bolniki morajo preiti na peroralno terapijo, čim je to klinično izvedljivo. Prvi odmerek peroralnega zdravljenja mora biti 0,30 mg/kg/dan, s tem zdravljenjem pa je treba začeti od 8 do 12 ur po prekinitvi intravenskega zdravljenja.

Če se zdravljenje s takrolimusom po indukciji protiteles začne peroralno, je priporočeni začetni odmerek od 0,10 do 0,30 mg/kg/dan, uporabljen v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer).

Prilagoditev odmerka med obdobjem po presaditvi pri odraslih in otrocih

Odmerki takrolimusa se med obdobjem po presaditvi običajno zmanjšajo. Izboljšanje bolnikovega stanja po presaditvi lahko spremeni farmakokinetiko takrolimusa in morda bodo potrebne dodatne prilagoditve odmerka.

Zdravljenje zavrnitve – odrasli in otroci

Za obvladovanje zavrnitvenih epizod so uporabljali večje odmerke takrolimusa, dodatno zdravljenje s kortikosteroidi in kratke cikluse mono-/poliklonskih protiteles. Pri odraslih bolnikih, ki preidejo na zdravljenje s trakrolimusom, je treba začetni peroralni odmerek 0,15 mg/kg/dan uporabiti v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer).

Pri pediatričnih bolnikih, ki preidejo na zdravljenje s takrolimusom, je treba začetni peroralni odmerek od 0,20 do 0,30 mg/kg/dan uporabiti v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer).

Za informacije o prehodu z zdravljenja s ciklosporinom na zdravljenje z zdravilom Tacni glejte v nadaljevanju poglavje »Prilagoditve odmerjanja pri specifičnih populacijah bolnikov«.

Priporočila za odmerjanje – zdravljenje zavrnitve, drugi alotransplantati

Priporočila odmerjanja pri presaditvah pljuč, trebušne slinavke in črevesa temeljijo na omejenih podatkih prospektivnih kliničnih preskušanj. Pri bolnikih po presaditvi pljuč so takrolimus uporabljali v začetnem peroralnem odmerku od 0,10 do 0,15 mg/kg/dan, pri bolnikih po presaditvi trebušne slinavke, v začetnem peroralnem odmerku 0,2 mg/kg/dan, pri bolnikih, po presaditvi črevesa, pa v začetnem peroralnem odmerku 0,3 mg/kg/dan.

Prilagoditve odmerjanja pri specifičnih populacijah bolnikov

Bolniki z okvaro jeter

Za ohranitev najnižjih koncentracij takrolimusa v krvi znotraj priporočenega ciljnega območja bo pri bolnikih s hudo okvaro jeter morda potrebno zmanjšanje odmerka.

Bolniki z okvaro ledvic

Delovanje ledvic ne vpliva na farmakokinetiko takrolimusa, zato prilagoditev odmerka ni potrebna. Vendar je zaradi nefrotoksičnega potenciala takrolimusa priporočljivo skrbno nadziranje delovanja ledvic (vključno z rednim določanjem koncentracije kreatinina v serumu, izračunavanjem očistka kreatinina in nadziranjem izločanja urina).

Pediatrična populacija

Pri pediatrični populaciji so za doseganje podobnih koncentracij v krvi kot pri odraslih na splošno potrebni 1 ½- do 2-krat večji odmerki, kot so odmerki za odrasle.

Starejši ljudje

Trenutno ni na voljo nobenih dokazov, ki bi kazali, da je pri starejših ljudeh potrebno odmerjanje prilagoditi.

Prehod s ciklosporina

Pri prehodu s ciklosporinskega zdravljenja na zdravljenje s takrolimusom je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Zdravljenje s takrolimusom je treba začeti ob upoštevanju koncentracije ciklosporina v krvi in bolnikovega kliničnega stanja. Če je koncentracija ciklosporina v krvi zvišana, je treba uporabo zdravila odložiti. V praksi so zdravljenje s takrolimusom začenjali od 12 do 24 ur po prekinitvi zdravljenja s ciklosporinom. Koncentracijo ciklosporina v krvi je treba nadzirati tudi po prehodu, ker zdravilo lahko vpliva na očistek ciklosporina.

Priporočila za doseganje ciljne najnižje koncentracije v polni krvi

Odmerjanje mora v prvi vrsti temeljiti na klinični oceni zavrnitve presadka in prenašanja zdravila vsakega posameznega bolnika.

Kot pomoč za optimizacijo odmerjanja je na voljo več imunskih preskusov za določanje koncentracije takrolimusa v polni krvi, vključno s semiavtomatičnim encimskim imunskim preskusom z mikrodelci (MEIA). V literaturi objavljene koncentracije ter individualne vrednosti v klinični praksi je treba primerjati previdno in ob poznavanju uporabljenih metod. V klinični praksi se za nadziranje koncentracij v polni krvi trenutno uporabljajo metode imunskega preskusa.

V obdobju po presaditvi je treba nadzorovati najnižjo koncentracijo takrolimusa v krvi. Med peroralno uporabo je treba vzorce za določitev najnižje koncentracije vzeti približno 12 ur po uporabi zdravila, tik pred naslednjim odmerkom. Pogostnost nadziranja koncentracije v krvi mora temeljiti na kliničnih potrebah. Zdravilo Tacni je zdravilo z majhnim očistkom, zato lahko po prilagoditvi odmerne sheme mine več dni, preden so spremembe koncentracije v krvi opazne. Najnižje koncentracije v krvi je treba med zgodnjim obdobjem po presaditvi nadzirati približno dvakrat na teden in potem redno med vzdrževalnim zdravljenjem. Najnižje koncentracije takrolimusa v krvi je prav tako treba nadzirati tudi po prilagoditvi odmerka, spremembah imunosupresivne sheme ali po sočasni uporabi snovi, ki lahko spremenijo koncentracijo takrolimusa v polni krvi (glejte poglavje 4.5).

Analiza klinične študije kaže, da je mogoče večino bolnikov uspešno voditi, če je najnižja koncentracija takrolimusa v krvi vzdrževana pod 20 ng/ml. Pri interpretaciji koncentracije v polni krvi je treba upoštevati bolnikovo klinično stanje.

V klinični praksi so bile najnižje koncentracije v polni krvi v zgodnjem obdobju po presaditvi pri prejemnikih presadkov jeter na splošno v razponu od 5 do 20 ng/ml, pri prejemnikih presadkov ledvic ali srca pa v razponu od 10 do 20 ng/ml. Pozneje, med vzdrževalnim zdravljenjem, so bile koncentracije v krvi pri prejemnikih presadkov jeter, ledvic ali srca na splošno v razponu od 5 do 15 ng/ml.

Način uporabe

Peroralni dnevni odmerek je priporočljivo uporabiti v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). Bolnik mora kapsule zaužiti takoj, ko jih vzame iz pretisnega omota. Bolnika je treba opozoriti, da ne sme zaužiti sušilnega sredstva. Kapsule je treba pogoltniti s tekočino (najbolje z vodo).

Kapsule je praviloma treba vzeti na prazen želodec ali vsaj 1 uro pred jedjo oziroma 2 do 3 ure po jedi, da bi dosegli največjo absorpcijo (glejte poglavje 5.2).

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, druge makrolide ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

V začetnem obdobju po presaditvi je treba rutinsko nadzirati naslednje parametre: krvni tlak, EKG, nevrološko stanje in stanje vida, koncentracijo glukoze na tešče, elektrolite (zlasti kalij), parametre delovanja jeter in ledvic, hematološke parametre, koagulacijske vrednosti in koncentracijo beljakovin v plazmi. Če se pojavijo klinično pomembne spremembe, je treba razmisliti o prilagoditvi imunosupresivne sheme.

Opazili so primere napak pri zdravljenju, vključno z nepazljivo, nenamerno ali nenadzorovano zamenjavo farmacevtskih oblik takrolimusa s takojšnjim ali podaljšanim sproščanjem. To je imelo za posledico resne neželene učinke, vključno z zavrnitvijo presadka, ali druge neželene učinke, ki bi lahko bili posledica ali premajhne ali prevelike izpostavljenosti takrolimusu. Bolniki morajo ves čas jemati eno farmacevtsko obliko takrolimusa z ustreznim dnevnim režimom odmerjanja. Sprememba farmacevtske oblike zdravila

ali režima odmerjanja lahko poteka le pod strogim nadzorom zdravnika specialista za zdravljenje bolnikov s presadki (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Med jemanjem zdravila Tacni bolniki ne smejo uporabljati zeliščnih pripravkov, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum) in drugih zeliščnih pripravkov. Obstaja namreč nevarnost za medsebojno delovanje, ki zniža koncentracijo takrolimusa v krvi in oslabi njegov klinični učinek (glejte poglavje 4.5).

Ker se lahko koncentracija takrolimusa v krvi med obdobji driske močno spremeni, je med takšnimi obdobji priporočljivo dodatno nadziranje koncentracije takrolimusa.

Kombinirani uporabi ciklosporina in takrolimusa se je treba izogniti; pri bolnikih, ki so prej dobivali ciklosporin, je treba takrolimus uporabiti previdno (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Ventrikularno hipertrofijo ali hipertrofijo septuma, opisani kot kardiomiopatije, so opazili v redkih primerih. Večina primerov je bila reverzibilna in pojavili so se v prvi vrsti pri otrocih, ki so imeli najnižjo koncentracijo takrolimusa v krvi veliko višjo, kot je priporočena najvišja raven. Drugi dejavniki, za katere je ugotovljeno, da povečujejo tveganje za te klinične motnje, so obstoječa bolezen srca, jemanje kortikosteroidov, hipertenzija, moteno delovanje ledvic ali jeter, okužbe, preobremenitev s tekočino in edemi. Glede na to, je treba zelo ogrožene bolnike, zlasti mlajše otroke in tiste, ki prejemajo precejšnjo imunosupresijo, nadzorovati s preiskavami, kot sta ehokardiografija ali EKG, in sicer pred presaditvijo in po njej (npr. uvodoma po 3 mesecih in potem pri 9–12 mesecih). Če se pojavijo nenormalnosti, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka takrolimusa ali o prehodu na drugo imunosupresivno zdravilo.

Takrolimus lahko podaljša interval QT, vendar za zdaj ni prepričljivih dokazov, da bi povzročal torsades de pointes. Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki imajo ugotovljen prirojeni sindrom podaljšanega QT intervala ali pa obstaja sum na omenjeni sindrom.

Med zdravljenjem s takrolimusom so poročali o pojavu z EBV povezanih limfoproliferativnih bolezni. Bolniki, ki preidejo na zdravljenje s takrolimusom, sočasno ne smejo prejemati antilimfocitnega zdravljenja. Poročali so, da limfoproliferativne bolezni bolj ogrožajo zelo majhne (< 2 leti), EBV-VCA-negativne otroke. Pri takšnih bolnikih je zato treba pred začetkom zdravljenja s takrolimusom opraviti serologijo glede EBV-VCA. Med zdravljenjem je priporočljivo natančno nadziranje z EBV-PCR. Izid EBV-PCR je lahko pozitiven še več mesecev in sam po sebi ne nakazuje limfoproliferativne bolezni ali limfoma.

Poročali so, da se je pri bolnikih, ki se zdravijo s takrolimusom, razvil posteriorni reverzibilni encefalopatični sindrom ("posterior reversible encephalopathy syndrome" (PRES)). Če se pri bolnikih, ki jemljejo takrolimus, pojavijo znaki, ki kažejo na PRES, kot so glavobol, spremenjeno duševno stanje, krči in motnje vida, je treba izvesti radiološko slikanje (npr. MRI). Če se ugotovi prisotnost PRES, je potreben ustrezen nadzor krvnega tlaka ter takojšnja prekinitev sistemske uporabe takrolimusa. Večina bolnikov si, po vpeljavi ustreznih ukrepov, popolnoma opomore.

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili za zaviranje imunske odzivnosti, vključno s takrolimusom, obstaja večje tveganje za pojav oportunističnih okužb (bakterijskih, glivičnih, virusnih in protozojskih). Med temi stanji sta tudi z virusom BK povezana nefropatija in z virusom JC povezana progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML). Te okužbe so pogosto povezane z visokim skupnim imunosupresivnim bremenom in lahko vodijo do resnih ali usodnih stanj, kar morajo zdravniki upoštevati pri bolnikih s slabšim delovanjem ledvic ali nevrološkimi simptomi.

Pri bolnikih, ki so se zdravili s takrolimusom, so poročali o primerih čiste aplazije rdečih krvnih celic ("pure red cell aplasia" (PRCA)). Pri vseh bolnikih so bili prisotni dejavniki tveganja za PRCA, kot so okužba s parvovirusom B19, druga bolezen ali sočasno jemanje zdravil, povezanih s PRCA.

Tako kot pri drugih imunosupresivnih sredstvih je zaradi potencialnega tveganja za pojav malignih kožnih sprememb treba izpostavljenost sončni in ultravijolični svetlobi omejiti. Bolniki naj nosijo varovalna oblačila in naj uporablja sredstvo za sončenje z visokim zaščitnim faktorjem.

Tako kot pri drugih močnih imunosupresivih tudi pri tem zdravilu tveganje za nastanek sekundarnega raka ni znano (glejte poglavje 4.8).

Zdravilo Tacni vsebuje laktozo, zato je potrebna posebna previdnost pri bolnikih z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze.

Presnovne interakcije

Presnavljanje sistemsko razpoložljivega takrolimusa poteka z jetrnim encimom CYP3A4. Obstajajo tudi dokazi o gastrointestinalni presnovi s CYP3A4 v črevesni steni. Sočasna uporaba zdravil ali zeliščnih pripravkov, za katere je znano, da zavirajo ali inducirajo CYP3A4, lahko vpliva na presnavljanje takrolimusa in poveča ali zmanjša njegove koncentracije v krvi. Zato je koncentracije takrolimusa v krvi priporočljivo preverjati, kadarkoli sočasno uporabljate učinkovine, ki lahko spremenijo presnovo CYP3A in odmerek takrolimusa ustrezno prilagoditi, da bi izpostavljenost takrolimusu ohranili približno na enaki ravni (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Zaviralci presnove

Klinično je ugotovljeno, da koncentracijo takrolimusa v krvi zvišujejo naslednje snovi:

močne interakcije so opazili z antimikotiki, kot so ketokonazol, flukonazol, itrakonazol in vorikonazol, makrolidnim antibiotikom eritromicinom in zaviralci proteaz virusa HIV (npr. ritonavir). Sočasna uporaba teh učinkovin pri skoraj vseh bolnikih lahko zahteva zmanjšanje odmerka takrolimusa.

Šibkejše interakcije so opažali s klotrimazolom, klaritromicinom, josamicinom, nifedipinom, nikardipinom, diltiazemom, verapamilom, danazolom, etinilestradiolom, omeprazolom in nefazodonom.

In vitro so se kot možni zaviralci presnove takrolimusa izkazale naslednje snovi: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoksifen, troleandomicin.

Poročali so, da grenivkin sok poveča koncentracijo takrolimusa v krvi, zato se je treba pitju grenivkinega soka izogibati.

Lansoprazol in ciklosporin lahko zavirata presnovo takrolimusa s pomočjo encima CYP3A4 ter tako povečata koncentracijo takrolimusa v polni krvi.

Induktorji presnove

Klinično je ugotovljeno, da koncentracijo takrolimusa v krvi znižujejo naslednje snovi:

Močne interakcije so opažali z rifampicinom, fenitoinom ali šentjanževko (Hypericum perforatum), zato bi lahko bilo potrebno v takšnem primeru odmerek takrolimusa skoraj pri vseh bolnikih povečati. Klinično pomembne interakcije so opažali tudi s fenobarbitalom. Dokazano je, da vzdrževalni odmerki kortikosteroidov zmanjšajo koncentracijo takrolimusa v krvi.

Veliki odmerki prednizolona ali metilprednizolona, uporabljeni za zdravljenje akutne zavrnitve presadka, lahko koncentracijo takrolimusa v krvi povečajo ali zmanjšajo.

Karbamazepin, metamizol in izoniazid lahko znižajo koncentracijo takrolimusa.

Vpliv takrolimusa na presnovo drugih zdravil

Takrolimus je znan zaviralec CYP3A4, zato lahko njegova sočasna uporaba z zdravili, za katere je znano, da se presnavljajo s CYP3A4, vpliva na presnovo takšnih zdravil.

Ob sočasni uporabi takrolimusa se razpolovni čas ciklosporina podaljša. Poleg tega se lahko pojavijo sinergistični/aditivni nefrotoksični učinki. Zato kombinirana uporaba ciklosporina in takrolimusa ni priporočljiva. Hkrati je treba pri bolnikih, ki so predhodno dobivali ciklosporin, takrolimus uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Pokazalo se je, da takrolimus povečuje koncentracijo fenitoina v krvi.

Takrolimus lahko zmanjša očistek steroidnih kontraceptivov in tako povzroči večjo izpostavljenost hormonom. Zato je pri odločanju za kontracepcijsko zaščito potrebna posebna previdnost.

O medsebojnih delovanjih med takrolimusom in statini je na voljo malo podatkov. Podatki, ki so na voljo, kažejo, da sočasna uporaba takrolimusa v glavnem ne spremeni farmakokinetike statinov.

Podatki, dobljeni pri živalih, so pokazali, da bi takrolimus lahko zmanjšal očistek in podaljšal razpolovni čas pentobarbitala in fenazona.

Druga medsebojna delovanja, ki so povzročila klinično škodljive učinke

Sočasna uporaba takrolimusa z zdravili z nefrotoksičnimi ali nevrotoksičnimi učinki (kot so npr. aminoglikozidi, zaviralci giraze, vankomicin, sulfametoksazol+trimetoprim, nesteroidna protivnetna zdravila, ganciklovir ali aciklovir) lahko poveča te učinke.

Povečano nefrotoksičnost so opažali po uporabi amfotericina B in ibuprofena skupaj s takrolimusom.

Zdravljenje s takrolimusom je lahko povezano s hiperkaliemijo, oziroma lahko poveča že obstoječo hiperkaliemijo. Zato se je treba izogibati večjemu vnosu kalija in uporabi diuretikov, ki varčujejo s kalijem (npr. amilorid, triamteren ali spironolakton).

Imunosupresivi lahko vplivajo na odziv na cepljenje in zato je cepljenje med zdravljenjem s takrolimusom lahko manj učinkovito. Izogniti se je treba uporabi živih oslabljenih cepiv (glejte poglavje 4.4).

Vezava na beljakovine

Takrolimus se v veliki meri veže na beljakovine v plazmi. Upoštevati je treba možnost medsebojnega delovanja z drugimi zdravili, ki imajo veliko afiniteto za beljakovine v plazmi (npr. nesteroidna protivnetna zdravila, peroralni antikoagulanti ali peroralni antidiabetiki).

Nosečnost

Podatki pri ljudeh kažejo, da takrolimus lahko prehaja skozi placento. Omejeni podatki, dobljeni pri prejemnicah presajenih organov ne kažejo, da bi med zdravljenjem s takrolimusom obstajalo večje tveganje za pojav neželenih učinkov, ki bi vplivali na potek in izid nosečnosti v primerjavi z drugimi imunosupresivnimi zdravili. Vendar pa so poročali o primerih spontanega splava. Doslej ni na voljo drugih pomembnih epidemioloških podatkov. Kadar je terapija potrebna, pride takrolimus lahko v poštev tudi pri nosečnicah, če ni varnejše alternative in če pričakovana korist opravičuje možno tveganje za plod. V primeru izpostavljenosti in utero je novorojenčka priporočljivo nadzorovati glede pojava možnih neželenih učinkov takrolimusa (zlasti učinki na ledvice). Obstaja tveganje za prezgodnji porod (< 37 tednov), kot tudi za hiperkaliemijo pri novorojenčku, ki pa se normalizira sama od sebe.

Pri podganah in kuncih je takrolimus povzročal toksične učinke na zarodek oziroma plod v odmerkih, ki so imeli toksične učinke pri materah (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Podatki pri ljudeh kažejo, da se takrolimus izloča v materino mleko. Ker ni mogoče izključiti škodljivih učinkov na novorojenčka, ženske med uporabo zdravila Tacni ne smejo dojiti.

Plodnost

Takrolimus vpliva na plodnost samcev pri podganah (glejte poglavje 5.3).

Takrolimus ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Takrolimus lahko povzroči motnje vida in nevrološke motnje. Ta učinek se lahko stopnjuje, če se zdravilo Tacni vzame skupaj z alkoholom.

Profil neželenih učinkov, ki spremljajo uporabo imunosupresivnih zdravil, je pogosto težko ugotoviti zaradi osnovne bolezni in sočasne uporabe več zdravil.

Številni spodaj navedeni neželeni učinki so reverzibilni in/ali se odzovejo na zmanjšanje odmerka. Peroralna uporaba je povezana z manjšim pojavom neželenih učinkov v primerjavi z intravensko uporabo.

Neželeni učinki so navedeni padajoče glede na pogostnost pojavljanja: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki

(< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Srčne bolezni

Pogosti: ishemična koronarna bolezen, tahikardija

Občasni: ventrikularna aritmija in zastoj srca, srčno popuščanje, kardiomiopatije, hipertrofija prekatov, supraventrikularne aritmije, palpitacije, nenormalni izvidi preiskave z EKG, nenormalni izvidi preiskave srčne frekvence in ritma

Redki: perikardialni izliv

Zelo redki: nenormalen ehokardiogram Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Pogosti: anemija, levkopenija, trombocitopenija, levkocitoza, nenormalen izvid analize eritrocitov Občasni: koagulopatije, nenormalen izvid koagulacije in krvavitve, pancitopenija, nevtropenija Redki: trombotična trombocitopenična purpura, hipoprotrombinemija

Neznana: čista aplazija rdečih krvnih celic, agranulocitoza, hemolitična anemija Bolezni živčevja

Zelo pogosti: tremor, glavobol

Pogosti: epileptični napadi, motnje zavesti, parestezije in disestezije, periferne nevropatije, omotica, motnje pri pisanju, bolezni živčevja

Občasni: koma, krvavitve v osrednje živčevje in cerebrovaskularni dogodki, paraliza in pareza, encefalopatija, nenormalnosti govora in jezika, amnezija

Redki: hipertonija

Zelo redki: miastenija Očesne bolezni

Pogosti: zamegljen vid, fotofobija, očesne bolezni Občasni: katarakta

Redki: slepota

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Pogosti: tinitus

Občasni: hipakuza

Redki: nevrosenzorična naglušnost Zelo redki: okvara sluha

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pogosti: dispneja, parenhimske bolezni pljuč, plevralni izliv, faringitis, kašelj, zamašenost nosu in vnetja

Občasni: odpoved delovanja dihal, motnje respiratornega trakta, astma Redki: sindrom akutne dihalne stiske

Bolezni prebavil

Zelo pogosti: driska, navzea

Pogosti: vnetja v prebavilih, razjede in perforacije v prebavilih, krvavitve v prebavilih, stomatitis in razjede, ascites, bruhanje, bolečine v prebavilih in trebuhu, dispepsija, zaprtje, flatulenca, napenjanje in napihnjenost, mehko blato, prebavne motnje

Občasni: paralitični ileus, peritonitis, akutni in kronični pankreatitis, zvišanje ravni amilaze v krvi, gastroezofagealna refluksna bolezen, okvarjeno praznjenje želodca

Redki: subileus, psevdocista pankreasa

Bolezni sečil

Zelo pogosti: okvara ledvic

Pogosti: odpoved ledvic, akutna odpoved ledvic, oligurija, nekroza ledvičnih tubulov, toksična nefropatija, motnje v delovanju sečil, simptomi težav z mehurjem in sečnico

Občasni: anurija, hemolitično-uremični sindrom Zelo redki: nefropatija, hemoragični cistitis Bolezni kože in podkožja

Pogosti: srbenje, izpuščaj, alopecija, akne, močnejše znojenje Občasni: dermatitis, fotosenzibilnost

Redki: toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) Zelo redki: Stevens-Johnsonov sindrom

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti: artralgija, mišični krči, bolečine v okončini, bolečine v hrbtu Občasni: motnje v sklepih

Bolezni endokrinega sistema

Redki: hirzutizem

Presnovne in prehranske motnje

Zelo pogosti: hiperglikemična stanja, diabetes mellitus, hiperkaliemija

Pogosti: hipomagneziemija, hipofosfatemija, hipokaliemija, hipokalciemija, hiponatriemija, preobremenitev s tekočino, hiperurikemija, zmanjšanje apetita, anoreksija, metabolična acidoza, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, druge nepravilnosti elektrolitov

Občasni: dehidracija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija, hipoglikemija Infekcijske in parazitske bolezni

Tako kot je dobro znano za druga močna imunosupresivna zdravila, so bolniki, ki prejemajo takrolimus pogosto izpostavljeni tveganju za pojav okužb (virusne, bakterijske, glivične, protozojske). Potek že obstoječih okužb se lahko poslabša. Pojavijo se lahko generalizirane in lokalizirane okužbe.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z imunosupresivi, vključno s takrolimusom, so poročali o primerih z virusom BK povezane nefropatije in z virusom JC povezane progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML).

Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih

Pogosti: primarna disfunkcija presadka

Opazili so primere napak pri zdravljenju, vključno z nepazljivo, nenamerno ali nenadzorovano zamenjavo farmacevtskih oblik takrolimusa s takojšnjim ali podaljšanim sproščanjem. Ob tem so poročali o nekaj primerih s tem povezanih zavrnitev presadka (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

Bolniki, ki prejemajo imunosupresive, so izpostavljeni večjemu tveganju za pojav malignih obolenj. V povezavi z zdravljenjem s takrolimusom so poročali o benignih in malignih neoplazmah, vključno z limfoproliferativnimi boleznimi, povezanimi z EBV, in kožnimi malignimi obolenji.

Žilne bolezni

Zelo pogosti: hipertenzija

Pogosti: krvavitve, trombembolični in ishemični dogodki, motnje v delovanju perifernih žil, žilna hipotenzija

Občasni: infarkt, globoka venska tromboza v okončinah, šok Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti: astenična stanja, vročinska stanja, edemi, bolečine in nelagodje, zvišanje alkalne fosfataze v krvi, povečanje telesne mase, moteno zaznavanje telesne temperature

Občasni: odpoved več organov, gripi podobna bolezen, slabo prenašanje temperaturnih sprememb, občutek tiščanja v prsih, občutek živčnosti, nenormalno počutje, zvišanje ravni laktat-dehidrogenaze v krvi, zmanjšanje telesne mase

Redki: žeja, padci, tiščanje v prsih, zmanjšanje gibljivosti, razjeda Zelo redki: povečanje mase maščobnega tkiva

Bolezni imunskega sistema

Pri bolnikih, ki so prejemali takrolimus, so opazili alergijske in anafilaktoidne reakcije. Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti: nenormalnosti jetrnih encimov in delovanja jeter, holestaza in zlatenica, okvara jetrnih celic in hepatitis, holangitis

Redki: tromboza jetrne arterije, venookluzivna bolezen jeter Zelo redki: odpoved jeter, stenoza žolčevoda

Motnje reprodukcije in dojk

Občasni: dismenoreja in krvavitev iz maternice Psihiatrične motnje

Zelo pogosti: nespečnost

Pogosti: simptomi anksioznosti, zmedenost in dezorientiranost, depresija, potrtost, motnje razpoloženja, nočne more, halucinacije, duševne motnje

Občasni: psihotična motnja Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Izkušenj s prevelikim odmerjanjem je malo. Poročali so o več primerih naključnega prevelikega odmerjanja. Simptomi so vključevali tremor, glavobol, navzeo in bruhanje, okužbe, koprivnico, letargijo, zvišanje ravni sečninskega dušika v krvi in povečanje koncentracije kreatinina v serumu ter zvišanje ravni alanin aminotransferaze.

Specifičnega antidota za zdravilo Tacni ni na voljo. Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba uporabiti splošne podporne ukrepe in simptomatsko zdravljenje.

Glede na veliko molekulsko maso, slabo topnost v vodi in izdatno vezavo na eritrocite in beljakovine v plazmi je mogoče pričakovati, da se takrolimus ne bo dializiral. Pri posameznih bolnikih z zelo visokimi koncentracijami v plazmi sta hemofiltracija ali hemodiafiltracija toksične koncentracije učinkovito zmanjšali. V primerih zastrupitve po peroralnem zaužitju lahko pomaga izpiranje želodca in/ali uporaba adsorbensov (npr. aktivnega oglja), če so ti ukrepi uporabljeni kmalu po zaužitju.