REZOLSTA 800 mg/150 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo REZOLSTA je v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 6 let ali več in s telesno maso najmanj 25 kg, okuženih z virusom humane imunske pomanjkljivosti-1 (HIV-1).

Pri uporabi zdravila REZOLSTA se je treba opirati na izvide genotipskega testiranja (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).

Zdravljenje sme uvesti samo zdravnik z izkušnjami z zdravljenjem okužbe s HIV. Odmerjanje

Odrasli in pediatrični bolniki s telesno maso najmanj 40 kg

Bolniki, ki še niso jemali protiretrovirusnih zdravil

Priporočeni režim odmerjanja je ena tableta z 800 mg darunavirja/150 mg kobicistata enkrat na dan skupaj s hrano.

Bolniki, ki so že jemali protiretrovirusna zdravila

Bolniki, ki so se že zdravili s protiretrovirusnimi zdravili in nimajo z rezistenco na darunavir povezanih mutacij (DRV-RAM - Resistance-Associated Mutations)*, imajo < 100 000 kopij/ml HIV-1 RNK v plazmi ter število celic CD4+ ≥ 100 celic x 10⁶/l, lahko jemljejo eno tableto z 800 mg darunavirja/150 mg kobicistata enkrat na dan skupaj s hrano (glejte poglavje 4.1).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Pediatrični bolniki, stari 6 let ali več in s telesno maso najmanj 25 kg do manj kot 40 kg

Pediatrični bolniki, ki še niso jemali protiretrovirusnih zdravil

Priporočeni režim odmerjanja je ena tableta s 675 mg darunavirja/150 mg kobicistata enkrat na dan skupaj s hrano.

Pediatrični bolniki, ki so že jemali protiretrovirusna zdravila

Bolniki, ki so se že zdravili s protiretrovirusnimi zdravili in nimajo DRV-RAM*, imajo

< 100 000 kopij/ml HIV-1 RNK v plazmi ter število celic CD4+ ≥ 100 celic x 10⁶/l, lahko jemljejo eno tableto s 675 mg darunavirja/150 mg kobicistata enkrat na dan skupaj s hrano (glejte poglavje 4.1).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V

Pri vseh ostalih bolnikih, ki so že jemali protiretrovirusna zdravila, in bolnikih, pri katerih izvid genotipskega testiranja HIV-1 ni na voljo, uporaba zdravila REZOLSTA ni primerna. Ti bolniki naj uporabljajo drug protiretrovirusni režim zdravljenja. Za podatke o odmerjanju drugih protiretrovirusnih zdravil glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila posameznega zdravila.

Disperzibilne tablete

Zdravilo REZOLSTA je na voljo tudi v obliki disperzibilnih tablet s 600 mg darunavirja/90 mg kobicistata za pediatrične bolnike, stare 3 leta ali več in s telesno maso najmanj 15 kg do manj kot 25 kg.

Navodilo v primeru izpuščenega odmerka

V primeru, da je bil odmerek zdravila REZOLSTA izpuščen in je bilo to opaženo v 12 urah od časa, ko je ponavadi zaužit, je treba bolniku svetovati, naj čimprej vzame predpisani odmerek skupaj s hrano. Če je bilo to opaženo več kot 12 ur od časa, ko je odmerek ponavadi zaužit, izpuščenega odmerka ne sme zaužiti in nadaljuje z naslednjim odmerkom po običajnem režimu odmerjanja.

Če bolnik bruha v roku 4 ur od zaužitja zdravila, naj čimprej vzame dodaten odmerek zdravila REZOLSTA skupaj s hrano. Če bolnik bruha po več kot 4 urah od takrat, ko je vzel zdravilo, mu ni treba vzeti novega odmerka, dokler ni čas za naslednji redni odmerek.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Podatki o bolnikih, ki so stari več kot 65 let, so omejeni, zato je pri uporabi zdravila REZOLSTA v tej skupini potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara jeter

Ni podatkov o farmakokinetiki zdravila REZOLSTA pri bolnikih z okvaro jeter.

Darunavir in kobicistat se presnavljata z encimskim sistemom v jetrih. Po podatkih ločenih študij z darunavirjem/ritonavirjem oziroma s kobicistatom odmerka zdravila REZOLSTA pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughovi lestvici) oziroma zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughovi lestvici) ni treba prilagajati. Kljub temu je pri uporabi zdravila pri teh bolnikih potrebna previdnost.

Ni podatkov o uporabi darunavirja oziroma kobicistata pri bolnikih s hudo okvaro jeter. Pri hudi okvari jeter se lahko izpostavljenost darunavirju in/ali kobicistatu zveča in poslabša njun varnostni profil. Zato se zdravila REZOLSTA pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici) ne sme uporabljati (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Okvara ledvic

Pokazalo se je, da kobicistat z zaviranjem tubulne sekrecije kreatinina zmanjšuje ocenjeni očistek kreatinina. Zdravila REZOLSTA se ne sme uvesti bolnikom z očistkom kreatinina pod 70 ml/min, če je zaradi katere koli od sočasno uporabljanih zdravil (na primer zaradi emtricitabina, lamivudina, dizoproksiltenofovirata (v obliki fumarata, fosfata ali sukcinata) ali adefovirdipivoksilata) potrebno prilagajanje odmerkov na osnovi očistka kreatinina (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).

Glede na to, da je obseg izločanja kobicistata in darunavirja skozi ledvice zelo majhen, pri bolnikih z okvaro ledvic niso potrebna posebna opozorila ali prilagajanje odmerkov zdravila REZOLSTA. Uporabe darunavirja, kobicistata ali kombinacije obeh niso proučevali pri bolnikih, ki se zdravijo z dializo, zato za uporabo pri teh bolnikih ni mogoče dati priporočil (glejte poglavje 5.2).

Za več podatkov o kobicistatu glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat.

Pediatrična populacija

Darunavirja v kombinaciji s kobicistatom se ne sme uporabljati pri pediatričnih bolnikih, mlajših od

3 let, zaradi pomislekov glede varnosti na osnovi toksičnosti in zvečane smrtnosti pri mladih podganah ki so prejemale darunavir do 23. oziroma 26. dne starosti (glejte poglavje 5.3).

Nosečnost in obdobje po porodu

Zdravljenje z darunavirjem v kombinaciji s kobicistatom med nosečnostjo zmanjša izpostavljenost darunavirju (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Zato se te kombinacije ne sme uvesti med nosečnostjo, pri ženskah, ki med zdravljenjem z zdravilom REZOLSTA zanosijo, je treba preiti na drug režim zdravljenja (glejte poglavji 4.4 in 4.6). Kot alternativno zdravljenje se lahko uporabi kombinacija darunavir/ritonavir.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Da bi zagotovili vnos celotnega odmerka tako darunavirja kot kobicistata, je treba pogoltniti celo tableto.

Bolnikom je treba naročiti, naj vzamejo zdravilo REZOLSTA v roku 30 minut po obroku (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2).

Odrasli in pediatrični bolniki s telesno maso najmanj 40 kg

Za bolnike, ki ne morejo pogoltniti cele tablete 800 mg/150 mg, je tableto mogoče razdeliti na dva dela z rezalnikom tablet. Bolnik mora oba dela tablete zaužiti takoj po delitvi, da se zagotovi zaužitje celotnega odmerka.

Pediatrični bolniki, stari 6 let ali več in s telesno maso najmanj 25 kg do manj kot 40 kg

Za bolnike, ki ne morejo pogoltniti cele tablete 675 mg/150 mg, je tableto z razdelilno zarezo mogoče prelomiti na dva dela z rokami. Bolnik mora oba dela tablete zaužiti takoj po delitvi, da se zagotovi zaužitje celotnega odmerka.

Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Bolniki s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici).

Sočasna uporaba z močnimi induktorji CYP3A, kot so spodaj navedena zdravila, zaradi možnosti zmanjšanja terapevtskega učinka (glejte poglavje 4.5):

• karbamazepin, fenobarbital, fenitoin

• rifampicin

• lopinavir/ritonavir

• šentjanževka (Hypericum perforatum)

  Sočasna uporaba z zdravili, kot so spodaj navedena zdravila, zaradi možnosti resnih in/ali življenjsko nevarnih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.5):

• alfuzosin

• amjodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin

• astemizol, terfenadin

• kolhicin, kadar se uporablja pri bolnikih z okvaro ledvic in/ali jeter (glejte poglavje 4.5)

• rifampicin

• derivati ergotamina (na primer dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)

• cisaprid

• dapoksetin

• domperidon

• naloksegol

• lurazidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (glejte poglavje 4.5)

• elbasvir/grazoprevir

• triazolam in midazolam s peroralnim odmerjanjem (za opozorila glede midazolama s parenteralnim odmerjanjem glejte poglavje 4.5)

• sildenafil - kadar se uporablja za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije; avanafil

• simvastatin, lovastatin in lomitapid (glejte poglavje 4.5)

• tikagrelor

Priporočljivo je redno spremljanje virološkega odziva. V primeru premajhnega virološkega odziva ali neodziva je treba izvesti testiranje odpornosti na darunavir.

Darunavir se veže predvsem na plazemski alfa1-kisli glikoprotein. Ta vezava na protein je odvisna od koncentracije in kaže na nasičenje vezavnih mest. Zato ne moremo izključiti izpodrivanja z drugimi zdravili, ki se z veliko afiniteto vežejo na alfa1-kisli glikoprotein (glejte poglavje 4.5).

Bolniki, ki so že jemali protiretrovirusna zdravila

Bolniki, ki so že jemali protiretrovirusna zdravila in imajo eno ali več DRV-RAM ter

≥ 100 000 kopij/ml HIV-1 RNK ali in število celic CD4+ < 100 celic x 10⁶/l, ne smejo uporabljati zdravila REZOLSTA (glejte poglavje 4.2).

Pri tej populaciji so preučevali samo kombinacije z optimiziranimi osnovnimi režimi (OBR - optimized background regimens) z ≥ 2 NRTI. O zdravljenju bolnikov z drugimi podtipi virusa HIV-1 (razen podtipa B) je malo podatkov (glejte poglavje 5.1).

Nosečnost

Pokazalo se je, da zdravljenje s kombinacijo darunavir/kobicistat 800/150 mg enkrat na dan, v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti povzroča zmanjšanje izpostavljenosti darunavirju z znižanjem vrednosti Cmin za približno 90% (glejte poglavje 5.2). Koncentracija kobicistata je nižja in obstaja možnost, da ne zagotavlja zadostne okrepitve. Precejšnje zmanjšanje izpostavljenosti darunavirju je lahko vzrok za virološki neuspeh in poveča tveganje za prenos okužbe z virusom HIV z matere na otroka. Zato se te kombinacije ne sme uvesti med nosečnostjo, pri ženskah, ki med zdravljenjem z zdravilom REZOLSTA zanosijo, pa je treba razmisliti o prehodu na drug režim zdravljenja (glejte poglavji 4.2 in 4.6). Kot alternativno zdravljenje se lahko uporabi darunavir, skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja.

Starejši

Ker so podatki o uporabi zdravila REZOLSTA pri bolnikih, starih 65 let ali več, omejeni, je pri teh bolnikih potrebna previdnost, saj je pri njih pogosteje prisotno zmanjšanje jetrne funkcije, imajo

pogosteje še druge sočasne bolezni in pogosteje potrebujejo še druga zdravila (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Hude kožne reakcije

V kliničnem preskušanju darunavirja/ritonavirja (n = 3063) so se pri 0,4% bolnikov pojavile hude kožne reakcije, ki jih je lahko spremljala zvišana telesna temperatura in/ali povišane koncentracije transaminaz. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms - kožni izpuščaj z eozinofilijo in sistemskimi simptomi) in Stevens-Johnsonov sindrom sta se pojavila redko (< 0,1%). Pri spremljanju zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet so poročali o toksični epidermalni nekrolizi in akutni generalizirani eksantemski pustulozi. Če se pojavijo znaki ali simptomi resnih kožnih reakcij, je treba zdravljenje z zdravilom REZOLSTA takoj prekiniti. Znaki in simptomi hudih kožnih reakcij lahko med drugimi vključujejo hud izpuščaj ali izpuščaj in zvišanje telesne temperature, slabo počutje, utrujenost, bolečine v mišicah ali sklepih, mehurjaste izpuščaje, razjede v ustih, konjunktivitis, hepatitis in/ali eozinofilijo.

Pri bolnikih, ki so že prejemali protivirusna zdravila, se je izpuščaj pojavljal pogosteje pri tistih, ki so uporabljali režime z darunavirjem/ritonavirjem poleg raltegravirja, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali darunavir/ritonavir brez raltegravirja ali raltegravir brez darunavirja/ritonavirja (glejte poglavje 4.8).

Preobčutljivost na sulfonamide

Darunavir vsebuje sulfonamidno skupino. Pri bolnikih z znano preobčutljivostjo na sulfonamide je pri uporabi zdravila REZOLSTA potrebna previdnost.

Hepatotoksičnost

Pri uporabi darunavirja/ritonavirja so poročali o z zdravilom povezanim hepatitisom (akutni hepatitis, citolitični hepatitis). Med kliničnim preskušanjem zdravila (n = 3063) so o hepatitisu poročali pri 0,5% bolnikov, ki so prejemali kombinirano protiretrovirusno zdravljenje z darunavirjem/ritonavirjem. Pri bolnikih z boleznimi jeter, vključno z aktivnim kroničnim hepatitisom B ali C, je tveganje za motnje delovanja jeter, vključno z resnimi in potencialno smrtnimi jetrnimi neželenimi učinki zvečano. V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja hepatitisa B ali C upoštevajte tudi navodila za uporabo teh zdravil.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom REZOLSTA je treba opraviti ustrezne laboratorijske teste in spremljati bolnika med zdravljenjem. Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom, cirozo in pri bolnikih, ki imajo pred zdravljenjem povišane koncentracije transaminaz, je treba razmisliti o pogostejšem spremljanju koncentracij AST/ALT, predvsem v prvih mesecih zdravljenja.

Če opazite znake novih ali poslabšanje že prisotnih motenj delovanja jeter (vključno s klinično pomembnim zvišanjem koncentracij jetrnih encimov in/ali simptomi, kot so utrujenost, anoreksija, navzea, zlatenica, temen urin, boleča jetra, hepatomegalija), je treba nemudoma razmisliti o prekinitvi ali ukinitvi zdravljenja.

Bolniki z drugimi boleznimi ali motnjami

Okvara jeter

Pri bolnikih s sočasno hudo okvaro jeter niso dokazali varnosti in učinkovitosti darunavirja in/ali kobicistata, zato je zdravilo REZOLSTA pri bolnikih s hudo okvaro jeter kontraindicirano. Zaradi povišanja plazemske koncentracije nevezanega darunavirja je treba pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter zdravilo REZOLSTA uporabljati previdno (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).

Okvara ledvic

Pokazalo se je, da kobicistat z zaviranjem tubulne sekrecije kreatinina zmanjšuje ocenjeni očistek kreatinina. Navedeni učinek na koncentracijo kreatinina v serumu, zaradi katerega se zmanjša ocenjeni

očistek kreatinina, je treba upoštevati, kadar zdravilo REZOLSTA prejemajo bolniki, pri katerih se na osnovi ocenjenega očistka kreatinina sprejema odločitve o kliničnem zdravljenju, vključno s prilagajanjem odmerkov sočasno uporabljanih zdravil. Za več podatkov glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat.

Zdravila REZOLSTA se ne sme uvesti bolnikom z očistkom kreatinina pod 70 ml/min, kadar se sočasno uporablja z učinkovinami (na primer emtricitabin, lamivudin, dizoproksiltenofovirat (v obliki fumarata, fosfata ali sukcinata) ali adefovirdipivoksilat), pri katerih je potrebno prilagajanje odmerkov na osnovi očistka kreatinina (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).

Pri bolnikih z okvaro ledvic posebna opozorila ali prilagoditve odmerka niso potrebni. Ker se darunavir in kobicistat v veliki meri vežeta na plazemske beljakovine, je malo verjetno, da bi ju lahko v večji meri odstranili s hemodializo ali peritonealno dializo (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Zaenkrat ni na voljo zadostnih podatkov, da bi lahko ugotovili, ali je sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in kobicistata povezana z večjim tveganjem za ledvične neželene učinke kot režimi, ki vključujejo dizoproksiltenofovirat brez kobicistata.

Bolniki s hemofilijo

Pri bolnikih s hemofilijo tipa A in B, zdravljenih z zaviralci proteaz virusa HIV, so poročali o zvečanih krvavitvah, vključno s spontanimi kožnimi hematomi in hemartrozo. Nekaterim bolnikom so dali dodatne količine faktorja VIII. Pri več kot polovici prijavljenih primerov so z zdravljenjem z zaviralci proteaz virusa HIV nadaljevali ali so le-tega ponovno uvedli, če je bilo ukinjeno.

Predpostavlja se, da gre za vzročno povezavo, vendar mehanizem delovanja ni pojasnjen. Bolniki s hemofilijo se morajo zavedati možnosti zvečanih krvavitev.

Telesna masa in presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.

Osteonekroza

Kljub temu, da so ocenili, da je vzrokov več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, visokim indeksom telesne mase), so poročali o primerih osteonekroze, še posebej pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV in/ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombinirani protiretrovirusni terapiji (CART - Combination Antiretroviral Therapy). Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniški nasvet, če se pojavijo bolečine v sklepih, okorelost sklepov ali težave pri gibanju.

Vnetni sindrom imunske obnove

Pri bolnikih, okuženih s HIV, s hudo imunsko pomanjkljivostjo ob uvedbi kombinirane protiretrovirusne terapije (CART - Combination Antiretroviral Therapy) se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali prikrite oportunistične okužbe in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Značilno so takšne reakcije opažali v prvih nekaj tednih ali mesecih po začetku CART. Sem sodijo citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali fokalne mikobakterijske okužbe in pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii (prej znana kot Pneumocystis carinii). Vse simptome vnetja je treba ovrednotiti in če je treba, uvesti primerno zdravljenje. V kliničnih preskušanjih z darunavirjem in z majhnim odmerkom ritonavirja so opazili tudi reaktivacijo virusov herpes simplex in herpes zoster.

Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot je Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv in se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.8).

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Pri bolnikih, ki so se zdravili s kolhicinom in močnimi zaviralci CYP3A in P-glikoproteinom (P-gp; glejte poglavje 4.5), so poročali o življenjsko ogrožajočih medsebojnih delovanjih zdravil, tudi s smrtnimi primeri.

Zdravila REZOLSTA se ne sme uporabljati v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, pri katerih je potrebna okrepitev s farmakokinetičnim ojačevalcem, saj priporočila za odmerjanje v okviru take kombinacije niso dognana. Zdravila REZOLSTA se ne sme uporabljati sočasno z zdravili, ki vsebujejo ritonavir, oziroma v okviru režimov, ki vsebujejo ritonavir ali kobicistat.

V nasprotju z ritonavirjem kobicistat ni induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in UGT1A1. Pri prehodu s farmakokinetičnega ojačevalca ritonavirja na kobicistat je prva dva tedna zdravljenja z zdravilom REZOLSTA potrebna previdnost, zlasti če je bilo treba med uporabo ritonavirja kot farmakokinetičnega ojačevalca titrirati ali prilagoditi odmerke katerega od sočasno uporabljenih zdravil.

Pomožne snovi

Zdravilo REZOLSTA vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Ker zdravilo REZOLSTA vsebuje darunavir in kobicistat, je mogoče na podlagi interakcij, ki so jih opažali z darunavirjem (v kombinaciji s kobicistatom ali z majhnimi odmerki ritonavirja) ali s kobicistatom, predvidevati interakcije, do katerih lahko pride pri uporabi zdravila REZOLSTA. Študije medsebojnega delovanja z darunavirjem/kobicistatom, darunavirjem/ritonavirjem oziroma s kobicistatom so izvedli samo pri odraslih.

Zdravila, na katera lahko vpliva darunavir/kobicistat

Darunavir je zaviralec CYP3A, šibek zaviralec CYP2D6 in zaviralec P-gp. Kobicistat s svojim mehanizmom delovanja zavira CYP3A in je hkrati šibek zaviralec CYP2D6. Kobicistat zavira prenašalce glikoproteina-p (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 in OATP1B3. Ni pričakovati, da bi kobicistat zaviral CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ali CYP2C19. Prav tako ni pričakovati, da bi kobicistat induciral CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ali P-gp (protein, povezan z odpornostjo na več zdravil, z angleško oznako MDR1).

Sočasno odmerjanje darunavirja/kobicistata in zdravil, ki se presnavljajo predvsem s CYP3A ali jih prenašajo P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 in OATP1B3, lahko zveča sistemsko izpostavljenost tem zdravilom, to pa lahko zveča ali podaljša njihov terapevtski učinek in neželene učinke (glejte poglavje 4.3 ali spodnjo preglednico).

Zdravila REZOLSTA se ne sme uporabljati skupaj z učinkovinami, katerih očistek je močno odvisen od CYP3A in pri katerih je zvečana sistemska izpostavljenost povezana z resnimi in/ali življenjsko nevarnimi neželenimi učinki (imajo nizek terapevtski indeks).

Sočasno odmerjanje zdravila REZOLSTA in zdravil, pri katerih je za nastanek enega ali več njihovih aktivnih presnovkov potreben CYP3A, lahko zniža koncentracijo teh aktivnih presnovkov v plazmi, kar lahko privede do zmanjšanja njihovega terapevtskega učinka. Navedene interakcije so opisane v spodnji preglednici.

Zdravila, ki vplivajo na izpostavljenost darunavirju/kobicistatu

Darunavir in kobicistat se presnavljata z encimom CYP3A. Pri sočasni uporabi zdravil, ki inducirajo aktivnost encima CYP3A, (na primer efavirenz, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifampicin, rifapentin, rifabutin in šentjanževka) je mogoče pričakovati zvečan očistek darunavirja in kobicistata, kar zniža njuni koncentraciji v plazmi (glejte poglavje 4.3 in spodnjo preglednico interakcij).

Sočasna uporaba zdravila REZOLSTA z učinkovinami, ki zavirajo encim CYP3A, (npr. protiglivični azoli, kot je klotrimazol) lahko zmanjša očistek darunavirja in kobicistata in zato lahko zviša njuno koncentracijo v plazmi. Navedene interakcije so opisane v spodnji preglednici.

Zdravila REZOLSTA se ne sme uporabljati sočasno z zdravili oziroma režimi, ki vsebujejo ritonavir ali kobicistat. Zdravila REZOLSTA se ne sme uporabljati v kombinaciji s katero od posameznih sestavin zdravila REZOLSTA (z darunavirjem oziroma kobicistatom). Zdravila REZOLSTA se ne sme uporabljati v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, pri katerih je potrebna okrepitev s farmakokinetičnim ojačevalcem, saj priporočila za odmerjanje v okviru take kombinacije niso dognana.

Preglednica medsebojnega delovanja z drugimi zdravili

V spodnji preglednici so navedene pričakovane interakcije med zdravilom REZOLSTA in drugimi protiretrovirusnimi oziroma ne-protiretrovirusnimi zdravili. Navedene interakcije temeljijo na podatkih ugotovljenih interakcij z darunavirjem/ritonavirjem, darunavirjem/kobicistatom in s kobicistatom.

Interakcije darunavirja se razlikujejo, če je kot farmakokinetični ojačevalec uporabljen ritonavir ali kobicistat, zato so tudi priporočila za sočasno uporabo darunavirja z drugimi zdravili lahko različna. Če se priporočila za zdravilo REZOLSTA razlikujejo od priporočil za uporabo darunavirja, okrepljenega z majhnim odmerkom ritonavirja, je to navedeno v spodnji preglednici. Za dodatne informacije glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za zdravilo PREZISTA.

Seznam primerov medsebojnega delovanja med posameznimi učinkovinami v preglednici 1 ni popoln, zato je treba za vsako zdravilo, ki se jemlje sočasno z zdravilom REZOLSTA, pregledati podatke o poti presnove, interakcijah, morebitnih tveganjih in posebnih ukrepih ob sočasni uporabi.

Nosečnost

Pri nosečnicah ni ustreznih in dobro nadzorovanih študij z darunavirjem oziroma kobicistatom. Študije na živalih ne kažejo neposrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).

Zdravljenje s kombinacijo darunavir/kobicistat 800/150 mg med nosečnostjo zmanjša izpostavljenost darunavirju (glejte poglavje 5.2), kar je lahko povezano s povečanim tveganjem za neuspešnost zdravljenja in s povečanim tveganjem za prenos virusa HIV na otroka. Zato se te kombinacije ne sme uvesti med nosečnostjo, pri ženskah, ki med zdravljenjem z zdravilom REZOLSTA zanosijo, pa je treba razmisliti o prehodu na drug režim zdravljenja (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Dojenje

Ni znano, ali se darunavir oziroma kobicistat izločata v materino mleko. Študije na podganah so pokazale, da se darunavir izloča v mleko in pri velikih koncentracijah (1000 mg/kg/dan) povzroča toksične učinke pri potomcih. Študije na živalih so pokazale, da se kobicistat izloča v mleko. Zaradi možnosti za neželene učinke pri dojenčkih je treba ženskam naročiti, naj ne dojijo, če jemljejo zdravilo REZOLSTA.

Da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka, je priporočljivo, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo.

Plodnost

O učinkih darunavirja oziroma kobicistata na plodnost pri ljudeh ni podatkov. Pri živalih nista vplivala na parjenje oziroma plodnost (glejte poglavje 5.3). Glede na podatke iz študij na živalih pri uporabi zdravila REZOLSTA ni pričakovati vpliva na parjenje oziroma plodnost.

Zdravilo REZOLSTA ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri nekaterih bolnikih so med zdravljenjem s shemami, ki so vključevale odmerjanje darunavirja s kobicistatom, poročali o omotici. To je treba upoštevati pri oceni bolnikove sposobnosti za vožnjo in upravljanje strojev.

Povzetek varnosti zdravila

Celoten profil varnostnih lastnosti zdravila REZOLSTA temelji na razpoložljivih podatkih iz kliničnih študij z uporabo darunavirja, okrepljenega bodisi s kobicistatom ali z ritonavirjem, oziroma z uporabo kobicistata in iz podatkov o uporabi darunavirja/ritonavirja po prihodu zdravil na trg.

Ker zdravilo REZOLSTA vsebuje darunavir in kobicistat, je pri uporabi mogoče pričakovati neželene učinke vsake od obeh posameznih sestavin.

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali po združenih podatkih iz klinične študije faze III z oznako GS-US-216-130 in podatkih skupine z zdravilom REZOLSTA iz študije faze III z oznako TMC114FD2HTX3001, so bili diareja (23%), navzea (17%), izpuščaj (13%) in glavobol (10%). Resni neželeni učinki so bili sladkorna bolezen, preobčutljivost (na zdravilo), vnetni sindrom imunske obnove, izpuščaj, Stevens-Johnsononov sindrom in bruhanje. Vsi resni neželeni učinki so se pojavili pri enem preiskovancu (0,1%), z izjemo izpuščaja, ki se je pojavil pri 4 preiskovancih (0,6%).

V okviru programa kliničnih študij z darunavirjem/ritonavirjem in spontanih poročilih so najpogosteje poročali o diareji, navzei, izpuščaju, glavobolu in bruhanju. Najpogostejši resni neželeni učinki so akutna ledvična odpoved, miokardni infarkt, vnetni sindrom imunske obnove, trombocitopenija, osteonekroza, diareja, hepatitis in zvišana telesna temperatura.

Pri analizi podatkov po 96 tednih zdravljenja je bila varnost darunavirja/ritonavirja 800/100 mg enkrat na dan pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, podobna kot varnost darunavirja/ritonavirja 600/100 mg dvakrat na dan pri bolnikih, ki so se že zdravili s protiretrovirusnimi zdravili. Izjema je navzea, ki se pogosteje pojavlja pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili. Poročali so predvsem o blagi navzei.

Povzetek neželenih učinkov zdravila v preglednici

Neželeni učinki so v preglednici 2 navedeni po organskih sistemih (OS) in po kategoriji pogostnosti. V vsaki kategoriji pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1000, < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

* V kliničnih preskušanjih darunavirja/kobicistata o teh neželenih učinkih niso poročali, vendar so jih opazili pri zdravljenju s kombinacijo darunavir/ritonavir in so pričakovani tudi pri uporabi kombinacije darunavir/kobicistat.

# Če bi upoštevali tudi podatke kliničnih študij s kombinacijo darunavir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir alafenamid, bi bila pogostnost pojavljanja Stevens-Johnsonovega sindroma redka (pri 1 od 2551 preiskovancev), kar se ujema s podatki v programu kliničnih študij z darunavirjem/ritonavirjem (glejte Hude kožne reakcije v poglavju 4.4).

§ Neželeni učinek je bil ugotovljen v okviru spremljanja v obdobju trženja zdravila. V skladu z navodili za Povzetek

glavnih značilnosti zdravila (revizija 2, september 2009) so pogostnost tega neželenega učinka v okviru spremljanja v obdobju trženja zdravila ugotavljali s pomočjo "pravila trikratnika" ("Rule of 3").

Opis izbranih neželenih učinkov

Izpuščaj

V kliničnih preskušanjih z darunavirjem/ritonavirjem oziroma z darunavirjem/kobicistatom je bil izpuščaj večinoma blag do zmeren. Najpogosteje se je pojavljal v prvih štirih tednih zdravljenja in ob nadaljevanju zdravljenja izzvenel (glejte poglavje 4.4). Združeni podatki iz študije z eno samo skupino preiskovancev, v kateri so preskušali darunavir 800 mg enkrat na dan v kombinaciji s kobicistatom 150 mg enkrat na dan in druga protiretrovirusna zdravila, ter podatki ene študijske skupine v študiji, v kateri so bolnikom odmerjali zdravilo REZOLSTA v odmerku 800/150 mg enkrat na dan in druga protiretrovirusna zdravila, kažejo, da je 1,9% bolnikov prekinilo zdravljenje zaradi izpuščaja.

Presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

Mišično-skeletni neželeni učinki

Pri uporabi zaviralcev proteaze virusa HIV, še posebej pri kombiniranju z NRTI, so poročali o zvišanih vrednostih CPK, mialgiji, miozitisu in redko rabdomiolizi.

Poročali so o primerih osteonekroze, še posebej pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombinirani protiretrovirusni terapiji (CART). Pogostnost osteonekroze ni znana (glejte poglavje 4.4).

Vnetni sindrom imunske obnove

Pri bolnikih okuženih s HIV, ki imajo ob uvedbi kombinirane protiretrovirusne terapije (CART) hudo imunsko pomanjkljivost, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o avtoimunskih boleznih (kot je Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis), vendar je čas do njihovega pojava bolj raznolik in se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Krvavitve pri hemofilikih

Obstajajo poročila o zvečanju spontanih krvavitev pri bolnikih s hemofilijo, ki prejemajo zaviralce retrovirusnih proteaz (glejte poglavje 4.4).

Zmanjšanje ocenjenega očistka kreatinina

Pokazalo se je, da kobicistat zmanjšuje ocenjeni očistek kreatinina zaradi zaviranja tubulne sekrecije kreatinina v ledvicah. Zvišanje koncentracije kreatinina v serumu zaradi zaviralnega učinka kobicistata večinoma ne preseže 0,4 mg/dl.

Vpliv kobicistata na koncentracijo kreatinina v serumu so proučevali v študiji faze I pri osebah z normalno ledvično funkcijo (z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije (eGFR) ≥ 80 ml/min, n = 12) in pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (eGFR: 50-79 ml/min, n = 18). Spremembo hitrosti ocenjene glomerulne filtracije po Cockcroft-Gaultovi metodi (eGFRCG) od izhodišča so opazovali v roku 7 dni po začetku zdravljenja s kobicistatom 150 mg pri osebah z normalno ledvično funkcijo

(-9,9 ± 13,1 ml/min) in pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (-11,9 ± 7,0 ml/min). Navedeno zmanjšanje vrednosti eGFRCG je izzvenelo po prekinitvi zdravljenja s kobicistatom in ni vplivalo na dejansko hitrost glomerulne filtracije, kar so ugotovili z opazovanjem očistka sredstva za preiskave joheksola.

V študiji faze III z eno samo skupino preiskovancev (GS-US-216-0130) so po 2 tednih zdravljenja opažali zmanjšanje vrednosti eGFRCG, ki pa je nato ostala stabilna do konca 48. tedna. Povprečna sprememba vrednosti eGFRCG od izhodišča je po 2 tednih znašala –9,6 ml/min in po 48 tednih prav tako –9,6 ml/min. V študijski skupini z zdravilom REZOLSTA v študiji faze III z oznako TMC114FD2HTX3001 je bila povprečna sprememba vrednosti eGFRCG od izhodišča po 48 tednih – 11,1 ml/min in povprečna sprememba vrednosti eGFRcystatin C od izhodišča po 48 tednih

+2,9 ml/min/1,73 m².

Za več podatkov glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat. Pediatrična populacija

Varnost uporabe darunavirja v kombinaciji s kobicistatom so ocenjevali v klinični študiji GS-US-216-0128 pri virološko suprimiranih mladostnikih, ki so bili stari od 12 do 18 let in so imeli telesno maso najmanj 40 kg, (kohorta 1; N = 7), pri otrocih, ki so bili stari od 6 do manj kot 12 let in so imeli telesno maso najmanj 25 kg do manj kot 40 kg, (kohorta 2; N = 8) in pri otrocih, ki so bili stari najmanj 3 leta in so imeli telesno maso najmanj 15 kg do manj kot 25 kg, (kohorta 3; N = 11). Pri analizi varnostnih podatkov iz te študije pri majhnem številu adolescentnih in pediatričnih bolnikov, ki so bili stari najmanj 3 leta, niso odkrili nobenih novih tveganj glede varnosti v primerjavi z že znanim varnostnim profilom pri odraslih bolnikih.

Druge posebne populacije

Bolniki, sočasno okuženi z virusom hepatitisa B in/ali virusom hepatitisa C

O uporabi zdravila REZOLSTA pri bolnikih s sočasno okužbo z virusom hepatitisa B in/ali virusom hepatitisa C je na voljo le malo podatkov. Med 1968 bolniki, ki so že bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili in so prejemali darunavir skupaj z ritonavirjem (600/100 mg dvakrat na dan), jih je bilo 236 okuženih tudi s hepatitisom B ali C. Pri bolnikih s sočasno okužbo je povišanje koncentracij jetrnih transaminaz bolj verjetno (pred zdravljenjem in kot posledica zdravljenja) kot pri bolnikih, ki nimajo kroničnega virusnega hepatitisa (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem zdravila REZOLSTA oziroma darunavirja v kombinaciji s kobicistatom pri ljudeh so omejene. Zdravim prostovoljcem so dajali enkratne odmerke do 3200 mg peroralne raztopine samega darunavirja in do 1600 mg darunavirja v tabletah v kombinaciji z ritonavirjem brez kakršnihkoli škodljivih simptomatičnih učinkov.

Za preveliko odmerjanje zdravila REZOLSTA ni specifičnega antidota. Zdravljenje prevelikega odmerjanja sestoji iz splošnih podpornih ukrepov, vključno s spremljanjem vitalnih znakov in opazovanjem kliničnega stanja bolnika. Ker sta darunavir in kobicistat v velikem odstotku vezana na beljakovine, je malo verjetno, da bi lahko s hemodializo odstranili pomembno količino obeh učinkovin.