KUVAN 100 mg tablete za peroralno raztopino
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - KUVAN 100 mg
Zdravilo Kuvan je indicirano za zdravljenje hiperfenilalaninemije (HPA) pri odraslih in pediatričnih bolnikih vseh starosti, s fenilketonurijo (PKU), ki so se odzvali na tako zdravljenje (glejte
poglavje 4.2).
Zdravilo Kuvan je indicirano tudi za zdravljenje hiperfenilalaninemije (HPA) pri odraslih in pediatričnih bolnikih vseh starosti s pomanjkanjem tetrahidrobiopterina (BH4), ki so se odzvali na tako zdravljenje (glejte poglavje 4.2).
Zdravljenje z zdravilom Kuvan mora vpeljati in nadzorovati zdravnik z izkušnjami na področju zdravljenja PKU in pomanjkanja BH4.
Da bi zagotovili ustrezen nadzor ravni fenilalanina v krvi in prehransko uravnoteženost, je med zdravljenjem s tem zdravilom potreben dejaven nadzor vnosa fenilalanina s hrano in skupne zaužite količine beljakovin.
HPA, do katere pride zaradi PKU ali zaradi pomanjkanja BH4, je kronično obolenje, zato je zdravilo Kuvan po tem, ko je bil odziv na zdravljenje dokazan, namenjeno dolgotrajni uporabi (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
PKU
Začetni odmerek zdravila Kuvan pri odraslih in pediatričnih bolnikih s PKU je 10 mg/kg telesne mase enkrat dnevno. Da bi dosegli in ohranjali ustrezne ravni fenilalanina v krvi, je potrebno odmerek prilagoditi po navodilih zdravnika, običajno v območju od 5 do 20 mg/kg/dan.
Pomanjkanje BH4
Začetni odmerek zdravila Kuvan pri odraslih in pediatričnih bolnikih s pomanjkanjem BH4 je 2 do
5 mg/kg telesne mase celotni dnevni odmerek. Odmerek bo morda treba prilagoditi do skupno največ
20 mg/kg na dan.
Zdravilo Kuvan je na voljo v obliki 100 mg tablet. Na podlagi telesne mase izračunani dnevni odmerek je potrebno zaokrožiti na najbližji večkratnik števila 100. Na primer, izračunani dnevni odmerek od 401 do 450 mg je potrebno zaokrožiti navzdol na 400 mg, kar ustreza odmerku 4 tablet. Izračunani dnevni odmerek od 451 mg do 499 mg je potrebno zaokrožiti navzgor na 500 mg, kar ustreza odmerku 5 tablet.
Prilagajanje odmerka
Zdravljenje s sapropterinom lahko zniža ravni fenilalanina v krvi pod zaželeno terapevtsko raven. Morda bo treba prilagoditi odmerek zdravila Kuvan ali spremeniti vnos fenilalanina s hrano, da se dosežejo in vzdržujejo ravni fenilalanina v krvi v želenem terapevtskem razponu.
Raven fenilalanina in tirozina v krvi je treba preveriti, zlasti pri pediatrični populaciji, en do dva tedna po vsaki prilagoditvi odmerka, nato pa pogosto spremljati po navodilih lečečega zdravnika.
Če z zdravljenjem z zdravilom Kuvan ne dosežemo ustreznega nadzora nad ravnmi fenilalanina v krvi, je treba pred prilagoditvijo odmerka sapropterina preveriti bolnikovo upoštevanje predpisanega zdravljenja in njegovo prehrano.
Zdravljenje se lahko prekine le pod nadzorom zdravnika. Morda bo potrebno pogostejše spremljanje, saj se lahko ravni fenilalanina v krvi zvišajo. Morda bo treba prilagoditi prehrano, da se ohranijo ravni fenilalanina v krvi v želenem terapevtskem razponu.
Ugotavljanje odziva na zdravljenje
Najbolj pomembno je, da se z zdravljenjem začne čim prej, da se izognemo pojavu ireverzibilnih kliničnih manifestacij nevroloških motenj pri pediatričnih bolnikih in kognitivnega primanjkljaja ter psihičnih motenj pri odraslih zaradi dolgotrajno povišanih ravni fenilalanina v krvi.
Odziv na to zdravilo se določa z znižanjem ravni fenilalanina v krvi. Raven fenilalanina v krvi je potrebno preveriti pred začetkom dajanja zdravila Kuvan in po enem tednu uporabe v priporočenem začetnem odmerku. V primeru ugotovljenega nezadovoljivega znižanja ravni fenilalanina v krvi je odmerek mogoče tedensko povečevati do največ 20 mg/kg/dan ob neprekinjenem tedenskem spremljanju ravni fenilalanina v krvi v obdobju enega meseca. V tem obdobju je treba vnos fenilalanina s hrano ves čas ohranjati na enaki ravni.
Zadovoljiv odziv je definiran kot ≥ 30 odstotno znižanje ravni fenilalanina v krvi ali doseganje ciljne terapevtske vrednosti ravni fenilalanina v krvi, ki jih je za posameznega bolnika določil zdravnik.
Bolnike, pri katerih v opisanem enomesečnem preizkusnem obdobju te stopnje odziva ni bilo mogoče doseči, je treba obravnavati kot neodzivne. Teh bolnikov se ne sme zdraviti z zdravilom Kuvan, dajanje zdravila Kuvan pa je treba prenehati.
Ko je enkrat ugotovljen odziv na to zdravilo, lahko odmerek prilagajamo v območju od 5 do 20 mg/kg/dan, glede na odziv na zdravljenje.
Priporočljivo je, da se ravni fenilalanina in tirozina v krvi preveri en teden ali dva tedna po vsaki prilagoditvi odmerka in se jih pogosto spremlja tudi v nadaljevanju zdravljenja v skladu z navodili lečečega zdravnika. Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Kuvan, morajo nadaljevati s prehrano z omejenim vnosom fenilalanina, potrebujejo pa tudi redni klinični nadzor (kot je spremljanje ravni fenilalanina in tirozina v krvi, vnos hranil in psihomotorični razvoj).
Posebne populacije Starejši bolniki
Varnost in učinkovitost zdravila Kuvan pri bolnikih, starejših od 65 let, nista bili dokazani. Kadar se zdravilo predpisuje starejšim bolnikom, je potrebna previdnost.
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter
Varnost in učinkovitost zdravila Kuvan pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic ali jeter nista bili
dokazani. Kadar se zdravilo predpisuje takim bolnikom, je potrebna previdnost.
Pediatrična populacija
Odmerjanje je enako za odrasle, otroke in mladostnike.
Način uporabe
Tablete Kuvan mora bolnik vzeti ob obroku, kar poveča absorbcijo.
Bolniki s PKU naj vzamejo Kuvan v enkratnem dnevnem odmerku, vsak dan ob istem času, najbolje
zjutraj.
Pri bolnikih s pomanjkanjem BH4 razdelite celoten dnevni odmerek na dva ali tri odmerke, ki jih
razporedite preko dneva.
Bolnike je potrebno opozoriti, naj ne zaužijejo kapsule s sušilnim sredstvom, ki se nahaja v plastenki. Predpisano število tablet je treba dati v kozarec ali skodelico vode in mešati, dokler se ne raztopijo.
Lahko traja nekaj minut, da se tablete raztopijo. Da se tablete hitreje raztopijo, jih lahko prej
zdrobimo. V raztopini lahko ostanejo vidni majhni delci, ki ne bodo vplivali na učinkovitost zdravila.
Raztopino je treba popiti v 15 do 20 minutah.
Bolniki s telesno maso nad 20 kg
Predpisano število tablet je treba dati v kozarec ali skodelico s 120 do 240 ml vode in mešati, dokler se ne raztopijo.
Otroci s telesno maso do 20 kg
Merilni pripomočki, potrebni za odmerjanje pri otrocih s telesno maso do 20 kg (tj. merica z oznakami za 20, 40, 60, 80 ml; 10-ml in 20-ml brizge za peroralno dajanje z oznakami po 1 ml), niso vključeni v pakiranje zdravila Kuvan. Ti pripomočki so na voljo v specializiranih pediatričnih centrih za novorojenčke s prirojenimi presnovnimi motnjami, kjer jih dobijo negovalci bolnikov.
Odvisno od odmerka (v mg/kg/dan) je treba ustrezno število tablet raztopiti v volumnu vode, navedenim v preglednicah 1–4, pri čemer se volumen raztopine za uporabo izračuna v skladu s predpisanim skupnim dnevnim odmerkom. Predpisano število tablet za odmerek 2, 5, 10 in
20 mg/kg/dan je treba dati v merico (na njem so ustrezne oznake za 20, 40, 60 in 80 ml) s količino
vode, navedeno v preglednicah 1–4, in jih mešati, dokler se ne raztopijo.
Če je treba dati le del te raztopine za uporabo, je treba uporabiti brizgo za peroralno dajanje, da se odvzame potrebni volumen raztopine za uporabo. Raztopina se nato lahko prenese v drugo merico za dajanje zdravila. Za manjše otroke je možno uporabiti brizgo za peroralno dajanje. Za dajanje količin
≤ 10 ml je treba uporabiti 10-ml brizgo za peroralno dajanje, za dajanje količin > 10 ml pa 20-ml brizgo za peroralno dajanje .
Preglednica 1: preglednica za odmerjanje 2 mg/kg na dan za otroke s telesno maso do 20 kg
| Telesna masa (kg) | Celotni odmerek(mg/dan) | Število tablet, ki jih je treba raztopiti(samo jakost 100 mg) | Volumen raztopine(ml) | Volumen raztopine za uporabo(ml)* |
| 2 | 4 | 1 | 80 | 3 |
| 3 | 6 | 1 | 80 | 5 |
| 4 | 8 | 1 | 80 | 6 |
| 5 | 10 | 1 | 80 | 8 |
| 6 | 12 | 1 | 80 | 10 |
| 7 | 14 | 1 | 80 | 11 |
| 8 | 16 | 1 | 80 | 13 |
| 9 | 18 | 1 | 80 | 14 |
| 10 | 20 | 1 | 80 | 16 |
| 11 | 22 | 1 | 80 | 18 |
| 12 | 24 | 1 | 80 | 19 |
| 13 | 26 | 1 | 80 | 21 |
| 14 | 28 | 1 | 80 | 22 |
| 15 | 30 | 1 | 80 | 24 |
| 16 | 32 | 1 | 80 | 26 |
| 17 | 34 | 1 | 80 | 27 |
| 18 | 36 | 1 | 80 | 29 |
| 19 | 38 | 1 | 80 | 30 |
| 20 | 40 | 1 | 80 | 32 |
*Odraža količino celotnega dnevnega odmerka. Neuporabljeno pripravljeno raztopino po 20 minutah zavrzite.
Preglednica 2: preglednica za odmerjanje 5 mg/kg na dan za otroke s telesno maso do 20 kg
| Telesna masa (kg) | Celotni odmerek(mg/dan) | Število tablet, ki jih je treba raztopiti(samo jakost 100 mg) | Volumen raztopine(ml) | Volumen raztopine za uporabo(ml)* |
| 2 | 10 | 1 | 40 | 4 |
| 3 | 15 | 1 | 40 | 6 |
| 4 | 20 | 1 | 40 | 8 |
| 5 | 25 | 1 | 40 | 10 |
| 6 | 30 | 1 | 40 | 12 |
| 7 | 35 | 1 | 40 | 14 |
| 8 | 40 | 1 | 40 | 16 |
| 9 | 45 | 1 | 40 | 18 |
| 10 | 50 | 1 | 40 | 20 |
| 11 | 55 | 1 | 40 | 22 |
| 12 | 60 | 1 | 40 | 24 |
| 13 | 65 | 1 | 40 | 26 |
| 14 | 70 | 1 | 40 | 28 |
| 15 | 75 | 1 | 40 | 30 |
| 16 | 80 | 1 | 40 | 32 |
| 17 | 85 | 1 | 40 | 34 |
| 18 | 90 | 1 | 40 | 36 |
| 19 | 95 | 1 | 40 | 38 |
| 20 | 100 | 1 | 40 | 40 |
*Odraža količino celotnega dnevnega odmerka.
Neuporabljeno pripravljeno raztopino po 20 minutah zavrzite.
Preglednica 3: preglednica za odmerjanje 10 mg/kg na dan za otroke s telesno maso do 20 kg
| Telesna masa (kg) | Celotni odmerek(mg/dan) | Število tablet, ki jih je treba raztopiti(samo jakost 100 mg) | Volumen raztopine(ml) | Volumen raztopine za uporabo(ml)* |
| 2 | 20 | 1 | 20 | 4 |
| 3 | 30 | 1 | 20 | 6 |
| 4 | 40 | 1 | 20 | 8 |
| 5 | 50 | 1 | 20 | 10 |
| 6 | 60 | 1 | 20 | 12 |
| 7 | 70 | 1 | 20 | 14 |
| 8 | 80 | 1 | 20 | 16 |
| 9 | 90 | 1 | 20 | 18 |
| 10 | 100 | 1 | 20 | 20 |
| 11 | 110 | 2 | 40 | 22 |
| 12 | 120 | 2 | 40 | 24 |
| 13 | 130 | 2 | 40 | 26 |
| 14 | 140 | 2 | 40 | 28 |
| 15 | 150 | 2 | 40 | 30 |
| 16 | 160 | 2 | 40 | 32 |
| 17 | 170 | 2 | 40 | 34 |
| 18 | 180 | 2 | 40 | 36 |
| 19 | 190 | 2 | 40 | 38 |
| 20 | 200 | 2 | 40 | 40 |
*Odraža količino celotnega dnevnega odmerka. Neuporabljeno pripravljeno raztopino po 20 minutah zavrzite.
Preglednica 4: preglednica za odmerjanje 20 mg/kg na dan za otroke s telesno maso do 20 kg
| Telesna masa (kg) | Celotni odmerek(mg/dan) | Število tablet, ki jih je treba raztopiti(samo jakost 100 mg) | Volumen raztopine(ml) | Volumen raztopine za uporabo(ml)* |
| 2 | 40 | 1 | 20 | 8 |
| 3 | 60 | 1 | 20 | 12 |
| 4 | 80 | 1 | 20 | 16 |
| 5 | 100 | 1 | 20 | 20 |
| 6 | 120 | 2 | 40 | 24 |
| 7 | 140 | 2 | 40 | 28 |
| 8 | 160 | 2 | 40 | 32 |
| 9 | 180 | 2 | 40 | 36 |
| 10 | 200 | 2 | 40 | 40 |
| 11 | 220 | 3 | 60 | 44 |
| 12 | 240 | 3 | 60 | 48 |
| 13 | 260 | 3 | 60 | 52 |
| 14 | 280 | 3 | 60 | 56 |
| 15 | 300 | 3 | 60 | 60 |
| 16 | 320 | 4 | 80 | 64 |
| 17 | 340 | 4 | 80 | 68 |
| 18 | 360 | 4 | 80 | 72 |
| 19 | 380 | 4 | 80 | 76 |
| 20 | 400 | 4 | 80 | 80 |
*Odraža količino celotnega dnevnega odmerka. Neuporabljeno pripravljeno raztopino po 20 minutah zavrzite.
Za čiščenje je treba odstraniti bat s telesa brizge za peroralno dajanje. Oba dela brizge za peroralno dajanje in merico je treba umiti s toplo vodo in pustiti, da se osušijo na zraku. Ko je brizga za peroralno dajanje suha, je treba dati bat nazaj v telo brizge. Brizgo za peroralno dajanje in merico je treba shraniti za naslednjo uporabo.
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Vnos hrane
Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Kuvan, morajo nadaljevati s prehrano z omejenim vnosom fenilalanina ter potrebujejo redno klinično oceno (kot je spremljanje ravni fenilalanina in tirozina v krvi, vnos hranil in psihomotorični razvoj).
Nizke ravni fenilalanina in tirozina v krvi
Dolgotrajne ali ponavljajoče motnje v presnovni poti fenilalanin-tirozin-dihidroksi-L-fenilalanin (DOPA) imajo lahko za posledico nezadostno sintezo beljakovin in nevrotransmiterjev v telesu. Dolgotrajno izpostavljenost nizkim ravnem fenilalanina in tirozina v krvi v obdobju otroštva so povezali z nepravilnostmi v razvoju živčevja. Da bi zagotovili ustrezen nadzor ravni fenilalanina in tirozina v krvi in prehransko uravnoteženost, je med zdravljenjem z zdravilom Kuvan potreben dejaven nadzor vnosa fenilalanina v telo s hrano in skupne zaužite količine beljakovin.
Motnje zdravja
Med boleznijo se je priporočljivo posvetovati z zdravnikom, saj se ravni fenilalanina v krvi lahko zvišajo.
Pojav konvulzij
Previdnost je priporočljiva, kadar se zdravilo Kuvan predpisuje bolnikom, ki se zdravijo z levodopo. Pri sočasni uporabi levodope in saproterina so pri bolnikih s pomanjkanjem BH4 poročali o konvulzijah, poslabšanju konvulzij ter povečani razdražljivosti in razburjenosti (glejte poglavje 4.5).
Prekinitev zdravljenja
Po prekinitvi zdravljenja lahko pride do pojava povratnega učinka, ki je definiran kot zvišanje ravni
fenilalanina v krvi nad raven, ki je bila ugotovljena pred začetkom zdravljenja. Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na tableto, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.
Čeprav sočasnega jemanja zaviralcev dihidrofolat reduktaze (npr. metotreksat, trimetoprim) niso preučevali, pa ta zdravila lahko vplivajo na presnovo BH4. Kadar se ta zdravila uporabljajo med jemanjem zdravila Kuvan, je potrebna previdnost.
BH4 je kofaktor encima dušikov oksid sintetaza. Previdnost je priporočljiva med sočasno uporabo zdravila Kuvan z vsemi zdravili, ki povzročajo vazodilatacijo, vključno s tistimi, ki se uporabljajo topikalno, tako da vplivajo na presnovo ali delovanje dušikovega oksida (NO), vključno z klasičnimi donorji NO (npr. gliceriltrinitrat (GTN), izosorbid dinitrat (ISDN), natrijev nitroprusid (SNP), molsidomin), zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 (PDE-5) in minoksidilom.
Previdnost je potrebna, kadar se zdravilo Kuvan predpisuje bolnikom, ki se zdravijo z levodopo. Pri bolnikih s pomanjkanjem BH4 so med sočasnim dajanjem levodope in sapropterina opazili primere konvulzij, ponovnega pojava konvulzij, povečano razdražljivost in preobčutljivost.
Nosečnost
Podatkov o uporabi sapropterina pri nosečnicah je malo, vključno s podatki iz registrov zdravila Kuvan, KAMPER in PKUDOS. Podatki so preveč omejeni, da bi lahko sklepali o možnosti nastanka malformacij ali feto/neonatalni toksičnosti. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Nenadzorovane ravni fenilalanina pri materi so povezane z zelo veliko pojavnostjo duševne prizadetosti, mikrocefalije, srčnih anomalij, rastnih omejitev in obraznega dismorfizma pri potomcih. Raven fenilalanina v krvi pri materi mora biti zato pred in med nosečnostjo strogo nadzorovana.
Zdravljenje prve izbire pri tej skupini bolnic je omejitev vnosa fenilalanina s hrano, pred in med nosečnostjo, pod nadzorom zdravnika.
Uporaba zdravila Kuvan lahko pride v poštev le v primeru, če strogo nadzorovana dieta ravni fenilalanina v krvi ne zniža v zadostni meri. Pri predpisovanju sapropterina nosečnicam je potrebna previdnost.
Dojenje
Ni znano, ali se sapropterin ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Zdravilo Kuvan se med
dojenjem ne sme uporabljati.
Plodnost
V predkliničnih študijah niso opazili učinkov sapropterina na plodnost pri moških in ženskah.
Zdravilo Kuvan nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki so se pojavili pri približno 35 % od 579 bolnikov, starih 4 leta in več, ki so se zdravili s sapropterinijevim dikloridom (od 5 do 20 mg/kg/dan) v kliničnih preskušanjih za zdravilo Kuvan.
Neželena učinka, o katerih so poročali najpogosteje, sta glavobol in rinoreja.
V nadaljnjem kliničnem preskušanju je imelo neželene učinke približno 30 % od 27 otrok, starih manj kot 4 leta, ki so se zdravili s sapropterinijevim dikloridom (10 ali 20 mg/kg/dan). Neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje, so "znižana raven aminokislin" (hipofenilalaninemija), bruhanje in rinitis.
Seznam neželenih učinkov
V ključnih kliničnih preizkušanjih in v obdobju po prihodu zdravila Kuvan na trg so opazili naslednje
neželene učinke.
Pogostnosti so opredeljene z naslednjimi izrazi:
zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Bolezni imunskega sistema
neznana pogostnost: preobčutljivostne reakcije (vključno s hudimi alergijskimi reakcijami) in
izpuščajem
Presnovne in prehranske motnje
pogosti: hipofenilalaninemija
Bolezni živčevja
zelo pogosti: glavobol
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
zelo pogosti: rinoreja
pogosti: faringolaringealna bolečina, kongestija nosne sluznice, kašelj
Bolezni prebavil
pogosti: driska, bruhanje, abdominalne bolečine, dispepsija, navzea neznana pogostnost: gastritis, ezofagitis
Pediatrična populacija
Pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri otrocih so bili bistveno podobni kot pri odraslih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Po zaužitju sapropterinijevega diklorida v odmerku, ki je presegal priporočeni največji odmerek 20 mg/kg/dan, so poročali o glavobolu in omotici. Zdravljenje prevelikega odmerjanja mora biti usmerjeno k simptomom. V študiji z enim supraterapevtskim odmerkom 100 mg/kg (petkrat večji odmerek od največjega priporočenega) so opazili skrajšanje intervala QT (- 8,32 ms). To je treba upoštevati pri zdravljenju bolnikov, ki že imajo skrajšan interval QT (npr. bolniki z družinskim sindromom kratkega intervala QT).
Farmakološke lastnosti - KUVAN 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za bolezni prebavil in presnove, razna zdravila za bolezni
prebavil in presnove, oznaka ATC: A16AX07
Mehanizem delovanja
Hiperfenilalaninemija (HPA) je diagnosticirana kot nenormalno zvišanje ravni fenilalanina v krvi. Običajno jo povzročajo avtosomne recesivne mutacije gena, ki kodira encim fenilalanin hidroksilaza (v primeru fenilketonurije, PKU) ali encime, ki sodelujejo pri biosintezi ali regeneraciji
6R-tetrahidrobiopterina (6R-BH4) (v primeru pomanjkanja BH4). Pomanjkanje BH4 je skupina motenj, do katerih pride zaradi mutacij ali izbrisov v genih, ki kodirajo enega izmed petih encimov, ki sodelujejo pri biosintezi ali recikliranju BH4. V obeh primerih se fenilalanin ne more učinkovito pretvoriti v aminokislino tirozin, kar vodi do zvišanih ravni fenilalanina v krvi.
Sapropterin je sintezna oblika naravno pojavljajočega 6R-BH4, ki je kofaktor hidroksilaz za fenilalanin, tirozin in triptofan.
Osnovni princip zdravljenja z zdravilom Kuvan pri bolnikih s PKU, ki se odzivajo na BH4, je povečati aktivnost okvarjene fenilalanin hidroksilaze in tako povečati ali obnoviti oksidativno presnovo fenilalanina tako, da ta zniža ali ohrani ravni fenilalanina v krvi, prepreči ali zmanjša nadaljne kopičenje fenilalanina ter poveča odpornost organizma na fenilalanin vnesen s hrano. Osnovni princip zdravljenja z zdravilom Kuvan pri bolnikih s pomanjkanjem BH4 je nadomestitev nezadostnih ravni BH4 in s tem obnovitev aktivnosti fenilalanin hidroksilaze.
Klinična učinkovitost in varnost
Faza III načrta kliničnega razvoja zdravila Kuvan je obsegala dve randomizirani, s placebom nadzorovani študiji pri bolnikih s PKU. Rezultati teh študij dokazujejo učinkovitost zdravila Kuvan pri zmanjševanju ravni fenilalanina v krvi in povečanje tolerance organizma na fenilalanin vnesen
s hrano.
Pri 88 osebah s slabo nadzorovano PKU, ki so imeli ob presejanju povečano raven fenilalanina v krvi, je sapropterinijev diklorid v odmerku 10 mg/kg na dan pomembno znižal raven fenilalanina v krvi v primerjavi s placebom. Izhodiščna raven fenilalanina v krvi je bila pri skupini, ki je prejemala zdravilo Kuvan, podobna kot pri skupini, ki je prejemala placebo, pri čemer je povprečna vrednost ± SD izhodiščne ravni fenilalanina v krvi znašala 843 ± 300 µmol/l oziroma 888 ± 323 µmol/l. Povprečno
± SD znižanje ravni fenilalanina v krvi glede na izhodiščne vrednosti ob koncu šestega tedna
raziskovalnega obdobja je znašalo 236 ± 257 µmol/l v skupini, ki je prejemala sapropterin (n=41),
v primerjavi s povečanjem za 2,9 ± 240 µmol/l v skupini, ki je prejemala placebo (n=47) (p < 0,001). Ob koncu šest tedenskega raziskovalnega obdobja je pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo fenilalanina v krvi ≥ 600 µmol/l; 41,9 % (13/31) izmed tistih, ki so se zdravili s sapropterinom, in 13,2 % (5/38) izmed tistih, ki so se zdravili s placebom, imelo raven fenilalanina v krvi < 600 µmol/l (p=0,012).
V ločeni, 10 tednov trajajoči, s placebom nadzorovani študiji, je bilo 45 bolnikov s PKU, pri katerih je bila raven fenilalanina v krvi nadzorovana s stalno prehrano z omejeno količino fenilalanina (raven fenilalanina v krvi ob vključitvi v raziskavo ≤ 480 µmol/l) v razmerju 3:1 naključno razporejenih v skupino, ki je prejemala sapropterinijev diklorid v odmerku 20 mg/kg/dan (n=33) ali placebo (n=12). Po treh tednih zdravljenja s sapropterinijevim dikloridom v odmerku 20 mg/kg/dan so bile ravni fenilalanina v krvi znatno znižane; povprečno ± SD znižanje ravni fenilalanina v krvi glede na izhodiščno vrednost v tej skupini je znašalo 149 ± 134 µmol/l (p < 0,001). Po treh tednih so osebe v obeh skupinah (v tisti, ki je prejemala sapropterin in tisti, ki je prejemala placebo) nadaljevale s svojo prehrano z omejeno količino fenilalanina, vnos fenilalanina s hrano pa se je povečeval ali zmanjševal z uporabo standardiziranih fenilalaninskih dodatkov, z namenom, da bi raven fenilalanina v krvi vzdrževali na vrednosti < 360 µmol/l. V skupini, ki se je zdravila s sapropterinom, je bila v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, znatna razlika kar zadeva toleranco organizma na fenilalanin vnesen s hrano. Povprečna vrednost ± SD povečanja tolerance organizma na fenilalanin vnesen s hrano je znašala 17,5 ± 13,3 mg/kg/dan pri skupini, ki je prejemala sapropterinijev diklorid v odmerku 20 mg/kg/dan, v primerjavi s 3,3 ± 5,3 mg/kg/dan pri skupini, ki je prejemala placebo (p=0,006).
Pri skupini, ki je prejemala sapropterin, je povprečna vrednost ± SD povečanja tolerance organizma na fenilalanin vnesen s hrano znašala 38,4 ± 21,6 mg/kg/dan med zdravljenjem s sapropterinijevim dikloridom v odmerku 20 mg/kg/dan, v primerjavi s 15,7 ± 7,2 mg/kg/dan pred zdravljenjem.
Pediatrična populacija
Varnost, učinkovitost in populacijsko farmakokinetiko zdravila Kuvan so pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 7 let, preučili v dveh odprtih študijah.
Prva študija je bila multicentrična, odprta, randomizirana, nadzorovana študija pri otrocih, starih
< 4 leta, s potrjeno diagnozo PKU.
56 pediatričnih bolnikov s PKU, starih < 4 leta, je bilo randomiziranih v razmerju 1:1 za prejemanje bodisi 10 mg/kg/dan zdravila Kuvan in diete z omejitvijo fenilalanina (n = 27) ali le diete z omejitvijo fenilalanina (n = 29) v 26-tedenskem obdobju študije.
Namen je bil, da se pri vseh bolnikih vzdržujejo ravni fenilalanina v krvi v razponu 120–360 µmol/l (opredeljeno kot ≥ 120 do < 360 µmol/l) z nadzorovanim vnosom hrane v 26-tedenskem obdobju študije. Če se po približno 4 tednih bolnikova toleranca organizma na fenilalanin ni povečala za
> 20 % v primerjavi z izhodiščem, je bil odmerek zdravila Kuvan povečan v enem samem koraku na
20 mg/kg/dan.
Rezultati te študije so pokazali, da so dnevni odmerki 10 ali 20 mg/kg/dan zdravila Kuvan in dieta z omejitvijo fenilalanina povzročili statistično značilna izboljšanja tolerance organizma na fenilalanin vnesen s hrano, v primerjavi s samo omejitvijo fenilalanina vnesenega s hrano za vzdrževanje ravni fenilalanina v krvi v ciljnem razponu (≥ 120 do < 360 µmol/l). Prilagojena povprečna toleranca organizma na fenilalanin vnesen s hrano je bila v skupini z zdravilom Kuvan in dieto z omejitvijo fenilalanina 80,6 mg/kg/dan in je bila statistično značilno večja (p < 0,001) kot prilagojena povprečna toleranca organizma na fenilalanin vnesen s hrano v skupini, ki se je zdravila le z omejevanjem vnosa fenilalanina s hrano (50,1 mg/kg/dan). V obdobju podaljšanja kliničnega preskušanja so bolniki med zdravljenjem z zdravilom Kuvan in dieto z omejitvijo fenilalanina vzdrževali toleranco organizma na fenilalanin vnesen s hrano, pri čemer so dokazali, da so se koristni učinki ohranjali več kot 3,5 leta.
Druga študija je bila multicentrična, nenadzorovana, odprta študija, zasnovana za ocenjevanje varnosti in učinkovitosti ohranjanja nevrokognitivne funkcije z jemanjem 20 mg zdravila Kuvan na kilogram na dan v kombinaciji z dieto z omejitvijo fenilalanina pri otrocih s PKU, ki so bili ob vključitvi v študijo stari manj kot 7 let. V 1. delu študije (obdobje 4 tednov) se je ocenil odziv bolnikov na zdravilo Kuvan, v 2. delu študije (obdobje do 7 let nadaljnjega spremljanja) pa se je z meritvami glede na starost ovrednotila nevrokognitivna funkcija in spremljala dolgoročna varnost bolnikov, pri katerih je prišlo do odziva na zdravilo Kuvan. Bolniki s predhodno obstoječo nevrokognitivno prizadetostjo
(IQ < 80) so bili izključeni iz študije. 93 bolnikov je bilo vključenih v 1. del, 65 bolnikov pa v 2. del. Od tega je 49 (75 %) bolnikov študijo zaključilo, pri čemer so se pri 27 (42 %) bolnikih v 7. letu pridobili podatki o skupni vrednosti IQ (FSIQ – Full Scale IQ).
Povprečje indeksov pri uravnavanju z dieto se je pri vseh starostnih skupinah pri vseh časovnih točkah ohranilo med 133 μmol/l in 375 μmol/l fenilalanina v krvi. V izhodišču so bile povprečne ocene po lestvicah Bayley-III (102, SD = 9,1; n = 27), WPPSI-III (101, SD = 11; n = 34) in WISC-IV (113,
SD = 9,8; n = 4) znotraj povprečnega razpona za normativno populacijo.
Pri 62 bolnikih z vsaj dvema ocenama vrednosti FSIQ je spodnja meja 95-odstotnega intervala zaupanja povprečne spremembe v povprečnem obdobju 2 let znašala –1,6 točke, znotraj klinično pričakovane variacije ± 5 točk. Pri otrocih, ki so bili ob vključitvi v študijo mlajši od 7 let, pri dolgotrajni uporabi zdravila Kuvan (v povprečju 6,5 leta) ni bilo prepoznanih dodatnih neželenih učinkov.
Pri otrocih, mlajših od 4 let, s pomanjkanjem BH4 so izvedli le redke študije, v katerih so uporabili drugo obliko iste zdravilne učinkovine (sapropterin) ali neregistrirano zdravilo z BH4.
Absorpcija
Sapropterin se po peroralnem zaužitju raztopljene tablete absorbira, najvišja koncentracija v krvi (Cmax) pa je dosežena tri do štiri ure po zaužitju odmerka na tešče. Hrana vpliva na hitrost in obseg absorbcije sapropterina. Absorbcija sapropterina je večja po obroku hrane z veliko količino maščob, ki vsebuje veliko kalorij, v primerjavi z zaužitjem zdravila na tešče, pri čemer so štiri do pet ur po zaužitju zdravila najvišje koncentracije v krvi za povprečno 40 do 85 % višje.
Absolutna biološka uporabnost ali biološka uporabnost pri ljudeh po peroralnem odmerku ni poznana. Porazdelitev
V predkliničnih raziskavah se je sapropterin porazdeljeval pretežno v ledvice, nadledvični žlezi in jetra, kot so ocenjevali z vrednostmi skupnih in znižanih koncentracij biopterina. Pri podganah so po intravenskem dajanju radioaktivno označenega sapropterina ugotovili, da se radioaktivnost porazdeli v zarodke. Izločanje celokupnega biopterina v mleko so pri podganah dokazali po intravenskem dajanju. Pri podganah po peroralnem dajanju 10 mg/kg sapropterinijevega diklorida niso ugotovili povečanja skupnih koncentracij biopterina niti v zarodkih niti v mleku.
Biotransformacija
Sapropterinijev diklorid se primarno presnavlja v jetrih in sicer v dihidrobiopterin in biopterin. Ker je sapropterinijev diklorid sintezna oblika naravnega 6R-BH4, je mogoče pričakovati, da bo njegovo presnavljanje potekalo enako, vključno z 6R-BH4 regeneracijo.
Izločanje
Pri podganah se sapropterinijev diklorid po intravenskem dajanju izloča pretežno s sečem. Po peroralnem dajanju se izloča pretežno z blatom, medtem ko se majhen delež izloča s sečem.
Populacijska farmakokinetika
Analiza populacijske farmakokinetike sapropterina, vključno z bolniki od rojstva do 49 let starosti, je pokazala, da je telesna masa edina sospremenljivka, ki bistveno vpliva na očistek ali volumen porazdelitve.
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Študije in vitro
In vitro sapropterin ni zaviral CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4/5 in ni aktiviral CYP1A2, 2B6 ali 3A4/5.
Na podlagi študije in vitro obstaja možnost, da bo zdravilo sapropterinijev diklorid v terapevtskih odmerkih zaviralo p-glikoprotein (P-gp) in protein odpornosti pri raku dojke (BCRP – breast cancer resistance protein) v črevesju. Za zaviranje proteina BCRP je v črevesju potrebna višja koncentracija zdravila Kuvan kot za zaviranje p-glikoproteina, saj je zmožnost zaviranja v črevesju za BCRP (IC50=267 µM) nižja kot za P-gp (IC50=158 µM).
Študije in vivo
Pri zdravih udeležencih dajanje enega odmerka zdravila Kuvan v najvišjem terapevtskem odmerku 20 mg/kg ni imelo nobenega učinka na farmakokinetiko enega odmerka digoksina (substrat za P-gp), danega sočasno. Na podlagi rezultatov študij in vitro in in vivo ni verjetno, da bi sočasno dajanje zdravila Kuvan povečalo sistemsko izpostavljenost zdravilom, ki so substrati za BCRP.
Farmacevtski podatki - KUVAN 100 mg
manitol (E421)
brezvodni kalcijev hidrogenfosfat
krospovidon tip A askorbinska kislina (E300) natrijev stearilfumarat riboflavin (E101)
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.
Plastenko shranjujte tesno zaprto za zagotovitev zaščite pred vlago.
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno zaporko. Plastenke so zapečatene z aluminijasto zaporko. Vsaka plastenka vsebuje majhno plastično cevko s sušilnim sredstvom (silikagel).
Vsaka plastenka vsebuje 30, 120 ali 240 tablet.
V kartonski škatli je ena plastenka.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Ravnanje z zdravilom
Bolnike je potrebno opozoriti, da ne smejo pogoltniti kapsule s sušilnim sredstvom, ki se nahaja
v plastenki.
Za navodila za ravnanje glejte poglavje 4.2.