XOLAIR 75 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
voda za injekcije 2 ml / 1 ml
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - XOLAIR 75 mg
Alergijska astma
Zdravilo Xolair je indicirano pri odraslih, mladostnikih in otrocih (starih 6 do <12 let).
Zdravljenje z zdravilom Xolair pride v poštev samo za bolnike s prepričljivo astmo, v katero je vpleten
IgE (imunoglobulin E) (glejte poglavje 4.2).
Odrasli in mladostniki (stari 12 let ali več)
Zdravilo Xolair je indicirano kot dodatno zdravilo za izboljšanje obvladovanja astme pri bolnikih s težko trdovratno alergijsko astmo, ki imajo pozitiven kožni test ali in vitro reaktivnost na trajno prisoten zračni alergen in ki imajo zmanjšano funkcijo pljuč (FEV1 <80 %), pa tudi pogoste simptome podnevi ali se pogosto ponoči zbujajo, in so imeli po več dokumentiranih težkih eksacerbacij astme kljub vsakodnevnemu inhaliranju velikih odmerkov kortikosteroidov skupaj z dolgo delujočim agonistom adrenergičnih receptorjev beta2 za inhaliranje.
Otroci (stari 6 do <12 let)
Zdravilo Xolair je indicirano kot dodatno zdravilo za izboljšanje obvladovanja astme pri bolnikih s težko trdovratno alergijsko astmo, ki imajo pozitiven kožni test ali in vitro reaktivnost na trajno prisoten zračni alergen in ki imajo pogoste simptome podnevi ali se pogosto ponoči zbujajo, in so imeli po več dokumentiranih težkih eksacerbacij astme kljub vsakodnevnemu inhaliranju velikih odmerkov kortikosteroidov skupaj z dolgo delujočim agonistom adrenergičnih receptorjev beta2 za inhaliranje.
Kronični rinosinuzitis z nosnimi polipi
Zdravilo Xolair je indicirano kot dodatno zdravljenje z intranazalnimi kortikosteroidi pri odraslih (starih 18 let ali več) s hudim kroničnim rinosinuzitisom z nosnimi polipi, pri katerih z intranazalnimi kortikosteroidi bolezni ni mogoče ustrezno obvladovati.
Zdravljenje morajo uvesti zdravniki, izkušeni v diagnostiki in zdravljenju težke trdovratne astme ali kroničnega rinosinuzitisa z nosnimi polipi.
Odmerjanje
Ista načela odmerjanja veljajo pri alergijski astmi in pri kroničnem rinosinuzitisu z nosnimi polipi. Ustrezni odmerek in pogostnost odmerjanja omalizumaba pri teh dveh boleznih se določata z izhodiščnim IgE (i.e./ml), izmerjenim pred začetkom zdravljenja, in s telesno maso (kg). Pred aplikacijo prvega odmerka je treba bolnikom za določitev njihovega odmerka določiti raven IgE z enim od komercialnih kompletov za določanje celotnega IgE v serumu. Na podlagi teh meritev utegne biti za vsako aplikacijo potrebnih 75 do 600 mg omalizumaba v 1 do 4 injekcijah.
Pri bolnikih z alergijsko astmo, ki so imeli izhodiščni IgE nižji od 76 i.e./ml, je bilo manj verjetno, da jim bo to zdravilo koristilo (glejte poglavje 5.1). Zdravniki, ki predpisujejo zdravilo, se morajo pred začetkom zdravljenja prepričati, da imajo odrasli in adolescentni bolniki z IgE pod 76 i.e./ml ter otroci (stari 6 do <12 let) z IgE pod 200 i.e./ml nedvoumno in vitro reaktivnost (RAST) na trajno prisoten alergen.
Glejte preglednico 1 za pretvorbeno shemo in preglednici 2 in 3 za shemi za določanje odmerkov.
Bolniki, katerih izhodiščna raven IgE ali telesna masa v kilogramih sta zunaj meja sheme za določanje odmerkov, omalizumaba ne smejo dobiti.
Največji priporočeni odmerek je 600 mg omalizumaba enkrat na dva tedna.
Preglednica 1 Preračunavanje odmerkov v število vial, število injekcij in celotni injicirani volumen za vsako apliciranje zdravila
| Odmerek (mg) | Število vial | Število injekcij | Celotni injicirani volumen (ml) | |
| 75 mg a | 150 mg b | |||
| 75 | 1c | 0 | 1 | 0,6 |
| 150 | 0 | 1 | 1 | 1,2 |
| 225 | 1c | 1 | 2 | 1,8 |
| 300 | 0 | 2 | 2 | 2,4 |
| 375 | 1c | 2 | 3 | 3,0 |
| 450 | 0 | 3 | 3 | 3,6 |
| 525 | 1c | 3 | 4 | 4,2 |
| 600 | 0 | 4 | 4 | 4,8 |
| a 0,6 ml = največji injicirani volumen na vialo (Xolair 75 mg). | ||||
| b 1,2 ml = največji injicirani volumen na vialo (Xolair 150 mg). | ||||
| c ali uporabite 0,6 ml iz 150-miligramske viale. | ||||
Preglednica 2 APLIKACIJA VSAKE 4 TEDNE. Odmerki omalizumaba (miligrami na odmerek), aplicirani s subkutano injekcijo vsake 4 tedne
| Telesna masa (kg) | ||||||||||
| IzhodiščniIgE (i.e./ml) | ≥20-25* | >25-30* | >30-40 | >40-50 | >50-60 | >60-70 | >70-80 | >80-90 | >90-125 | >125-150 |
| ≥30-100 | 75 | 75 | 75 | 150 | 150 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 |
| >100-200 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 | 300 | 300 | 300 | 450 | 600 |
| >200-300 | 150 | 150 | 225 | 300 | 300 | 450 | 450 | 450 | 600 | |
| >300-400 | 225 | 225 | 300 | 450 | 450 | 450 | 600 | 600 | ||
| >400-500 | 225 | 300 | 450 | 450 | 600 | 600 | ||||
| >500-600 | 300 | 300 | 450 | 600 | 600 | |||||
| >600-700 | 300 | 450 | 600 | |||||||
| >700-800 | ||||||||||
| >800-900 | ZA UPORABO VSAKA 2 TEDNA | |||||||||
| >900- | GLEJTE PREGLEDNICO 3 | |||||||||
| 1000 | ||||||||||
| >1000-1100 | ||||||||||
* V ključnih študijah kroničnega rinosinuzitisa z nosnimi polipi niso proučevali preiskovancev s telesno maso manj kot 30 kg.
Preglednica 3 APLIKACIJA VSAKA 2 TEDNA. Odmerki omalizumaba (miligrami na odmerek), aplicirani s subkutano injekcijo vsaka 2 tedna
| Telesna masa (kg) | ||||||||||
| Izhodiščni IgE (i.e./ml) | ≥20-25* | >25-30* | >30-40 | >40-50 | >50-60 | >60-70 | >70-80 | >80-90 | >90-125 | >125-150 |
| ≥30-100 | ZA UPORABO VSAKE 4 TEDNE GLEJTE PREGLEDNICO 2 | |||||||||
| >100-200 | ||||||||||
| >200-300 | 375 | |||||||||
| >300-400 | 450 | 525 | ||||||||
| >400-500 | 375 | 375 | 525 | 600 | ||||||
| >500-600 | 375 | 450 | 450 | 600 | ||||||
| >600-700 | 225 | 375 | 450 | 450 | 525 | |||||
| >700-800 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 450 | 525 | 600 | ||
| >800-900 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | |||
| >900-1000 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | ||||
| >1000-1100 | 225 | 300 | 375 | 450 | 600 | |||||
| >1100-1200 | 300 | 300 | 450 | 525 | 600 | Za priporočilo odmerka ni dovolj podatkov. | ||||
| >1200-1300 | 300 | 375 | 450 | 525 | ||||||
| >1300-1500 | 300 | 375 | 525 | 600 | ||||||
* V ključnih študijah kroničnega rinosinuzitisa z nosnimi polipi niso proučevali preiskovancev s telesno maso manj kot 30 kg.
Trajanje zdravljenja, spremljanje in prilagajanje odmerkov
Alergijska astma
Zdravilo Xolair je namenjeno dolgotrajnemu zdravljenju. V kliničnih preskušanjih se je izkazalo, da traja vsaj 12-16 tednov, da se pokaže učinkovitost zdravljenja. 16 tednov po začetku zdravljenja z zdravilom Xolair mora zdravnik pri bolniku oceniti učinkovitost zdravljenja, preden nadaljuje zdravljenje. Odločitev za nadaljevanje zdravljenja po 16-tedenskem obdobju ali pri nadaljnjih presojah mora temeljiti na izrazitem izboljšanju celotnega obvladovanja astme (glejte poglavje 5.1, Zdravnikova celotna ocena učinkovitosti zdravljenja).
Kronični rinosinuzitis z nosnimi polipi
V kliničnih študijah kroničnega rinosinuzitisa z nosnimi polipi so spremembe ocene nosnih polipov (NPS, nasal polyps score) in ocene nosne kongestije (NCS, nasal congestion score) opažali po 4 tednih. Na osnovi izraženosti bolezni in stopnji obvladovanja simptomov pri bolniku je treba občasno ponovno oceniti ali je nadaljnje zdravljenje še potrebno.
Alergijska astma in kronični rinosinuzitis z nosnimi polipi
Prekinitev zdravljenja v glavnem povzroči vrnitev prostega IgE na zvišane vrednosti in z njimi povezane simptome. Koncentracije celotnega IgE so med zdravljenjem zvišane in ostanejo po prekinitvi zdravljenja zvišane do enega leta. Zato ponovnega določanja koncentracije IgE med zdravljenjem ne moremo uporabljati kot smernice za določanje odmerka. Določanje odmerka po prekinitvah zdravljenja, krajših od enega leta, naj temelji na serumskih koncentracijah IgE, izmerjenih pri začetnem določanju odmerka. Vrednosti celotnega serumskega IgE lahko ponovno uporabimo za določanje odmerka, če je bilo zdravljenje prekinjeno za najmanj eno leto.
Odmerke je treba prilagajati pomembnim spremembam telesne mase (glejte preglednici 2 in 3).
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki (stari 65 let ali več)
O uporabi omalizumaba pri bolnikih, starejših od 65 let, so na voljo omejeni podatki, ni pa dokazov, da bi bili pri starejših bolnikih potrebni drugačni odmerki kot pri mlajših odraslih bolnikih.
Bolniki z okvaro ledvic ali jeter
Študij o vplivu okvarjene ledvične ali jetrne funkcije na farmakokinetiko omalizumaba niso izvajali. Ker ob uporabi kliničnih odmerkov odstranjevanje omalizumaba poteka večinoma z retikuloendotelijskim sistemom, ni veliko možnosti, da bi nanj vplivala okvara ledvic ali jeter. Čeprav za te bolnike ni priporočeno posebno prilagajanje odmerkov, je treba omalizumab pri njih uporabljati previdno (glejte poglavje-4.4).
Pediatrična populacija
Za uporabo pri alergijski astmi varnost in učinkovitost omalizumaba pri bolnikih, starih manj kot 6 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Za uporabo pri kroničnem rinosinuzitisu z nosnimi polipi varnost in učinkovitost zdravila Xolair pri bolnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo je namenjeno samo za subkutano uporabo. Omalizumaba se ne sme dajati intravensko ali intramuskularno.
Odmerke, ki presegajo 150 mg, (preglednica 1) je treba razdeliti in aplicirati na dveh ali več mestih injiciranja.
Za zdravilo Xolair prašek in vehikel za raztopino za injiciranje je predvideno, da ga aplicira samo zdravstveni delavec.
Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6 in tudi poglavje z informacijami za zdravstveno osebje na koncu Navodila za uporabo.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Splošno
Omalizumab ni indiciran za zdravljenje akutnih eksacerbacij astme, akutnega bronhospazma ali
astmatičnega statusa.
Omalizumaba niso proučevali pri bolnikih s sindromom hiperimunoglobulina E ali alergijske bronhopulmonalne aspergiloze ali za preprečevanje anafilaktičnih reakcij, vključno s tistimi, ki jih izzove alergija na hrano, atopijski dermatitis ali alergijski rinitis. Omalizumab ni indiciran za zdravljenje teh bolezni.
Zdravljenja z omalizumabom niso proučevali pri bolnikih z avtoimunskimi boleznimi, s stanji, v katere je vpleten imunski kompleks, ali z že obstoječimi okvarami ledvic ali jeter (glejte poglavje 4.2). Pri uporabi omalizumaba pri teh skupinah bolnikov je potrebna previdnost.
Pri alergijski astmi ali kroničnem rinosinuzitisu z nosnimi polipi nenadne ukinitve sistemskih kortikosteroidov ali kortikosteroidov za inhalacijo po uvedbi zdravljenja z omalizumabom ne priporočajo. Zmanjšanje odmerjanja kortikosteroidov je treba opraviti pod neposrednim zdravnikovim nadzorom. Možno je, da bo odmerjanje kortikosteroidov treba zmanjševati postopoma.
Bolezni imunskega sistema
Alergijske reakcije tipa I
Pri uporabi omalizumaba se lahko pojavijo lokalne ali sistemske alergijske reakcije tipa I, vključno z anafilaksijo in anafilaktičnim šokom. Lahko se zgodi, da se pojavijo šele po dolgotrajnem zdravljenju, vendar je večina teh reakcij nastopila v prvih 2 urah po prvem in po enem od nadaljnih injiciranj omalizumaba, nekatere pa so nastopile tudi po več kot 2 urah in celo več kot 24 urah po injiciranju. Do večine anafilaktičnih reakcij je prišlo v okviru prvih treh odmerjanj omalizumaba. Anafilaksija brez povezave z omalizumabom v anamnezi lahko predstavlja dejavnik tveganja za pojav anafilaksije po odmerjanju omalizumaba. Zato morajo biti ob aplikaciji omalizumaba vedno na voljo zdravila za zdravljenje anafilaktičnih reakcij, pripravljena za takojšnjo uporabo. Če pride do anafilaktične ali druge resne alergijske reakcije, je treba odmerjanje omalizumaba takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Bolnikom moramo povedati, da so takšne reakcije možne, ob pojavu alergijskih reakcij pa morajo poiskati takojšnjo zdravniško pomoč.
V kliničnih preskušanjih so pri manjšem številu bolnikov odkrili protitelesa proti omalizumabu (glejte
poglavje 4.8). Klinični pomen protiteles proti omalizumabu ni v celoti pojasnjen.
Serumska bolezen
Pri bolnikih, zdravljenih s humaniziranimi monoklonskimi protitelesi, med katera sodi tudi omalizumab, so opažali serumsko bolezen in njej podobne reakcije, ki so zapoznele alergijske reakcije tipa III. Domnevajo, da gre za patofiziološki mehanizem, ki vključuje tvorbo in odlaganje imunskih kompleksov, do katerih pride zaradi razvoja protiteles proti omalizumabu. Reakcije praviloma nastopijo 1 do 5 dni po uporabi prve ali katere od naslednjih injekcij, lahko tudi po dolgotrajnem
zdravljenju. Simptomi, ki nakazujejo možnost serumske bolezni, vključujejo artritis/artralgije, izpuščaj (urtikarijo ali druge oblike), zvišano telesno temperaturo in limfadenopatijo. Pri preprečevanju in zdravljenju teh težav so lahko učinkoviti kortikosteroidi, bolnikom pa je treba naročiti, da poročajo o vseh sumljivih simptomih.
Churg-Straussov sindrom in hipereozinofilni sindrom
Pri bolnikih s hudo astmo se v redkih primerih izrazi sistemski hipereozinofilni sindrom ali alergijski eozinofilni granulomatozni vaskulitis (Churg-Straussov sindrom); pri obeh sindromih je običajno zdravljenje s sistemskimi kortikosteroidi.
Pri bolnikih, ki uporabljajo zdravila za zdravljenje astme, vključno z omalizumabom, se v redkih primerih izrazita oziroma razvijeta sistemska eozinofilija in vaskulitis, kar se običajno zgodi v povezavi z nižanjem odmerkov peroralnih kortikosteroidov.
Pri teh bolnikih morajo biti zdravniki pozorni na pojavljanje izrazite eozinofilije, izpuščaja v povezavi z vaskulitisom, slabšanja pljučnih simptomov, bolezenskih sprememb v obnosnih votlinah, zapletov na srcu in/ali nevropatije.
Pri vseh hudih primerih navedenih bolezni imunskega sistema je treba pretehtati možnost prekinitve
zdravljenja z omalizumabom. Infestacije s paraziti (helminti)
IgE utegne biti vpleten v imunski odziv na nekatere infestacije s helminti. Pri bolnikih s kroničnim velikim tveganjem infestacije s helminti je s placebom kontrolirano preskušanje med zdravljenjem z omalizumabom pokazalo rahel porast pogostnosti infestacije, čeprav so bili potek, stopnja izraženosti in odziv na zdravljenje infestacije nespremenjeni. Pogostnost infestacije s helminti je bila v celotnem kliničnem programu, ki ni bil zasnovan za odkrivanje takih infestacij, manj od 1 na 1000 bolnikov.
Vendar utegne biti pri bolnikih z velikim tveganjem infestacije s helminti upravičena previdnost, posebno pri potovanjih v predele, kjer je infestacija s helminti endemična. Če se bolniki ne odzovejo na priporočeno zdravljenje infestacije s helminti, je treba pretehtati možnost ukinitve omalizumaba.
Ker je IgE lahko vpleten v imunski odziv na nekatere infestacije s helminti, lahko omalizumab posredno zmanjša učinkovitost zdravil za zdravljenje infestacij s helminti ali z drugimi paraziti (glejte poglavje 4.4).
Encimi s citokromom P450, iztočne črpalke in mehanizmi vezave beljakovin nimajo vpliva na očistek omalizumaba, zato obstajajo za interakcije le manjše možnosti. Študij interakcij zdravil ali cepiv z omalizumabom niso opravili. Ni farmakološkega razloga za pričakovanje, da bi pogosto predpisovana zdravila, ki se uporabljajo pri zdravljenju astme ali kroničnega rinosinuzitisa z nosnimi polipi, medsebojno delovala z omalizumabom.
Alergijska astma
V kliničnih študijah so omalizumab pogosto uporabljali skupaj z inhalacijskimi in peroralnimi kortikosteroidi, kratkotrajno in dolgotrajno delujočimi agonisti adrenergičnih receptorjev beta za inhaliranje, modifikatorji levkotriena, teofilini in peroralnimi antihistaminiki. Ni bilo znakov, da bi se varnost omalizumaba zaradi uporabe teh pogosto uporabljanih zdravil proti astmi spremenila.
Razpoložljivi podatki o uporabi omalizumaba v kombinaciji s specifično imunoterapijo (zdravljenje s hiposenzitizacijo) so omejeni. V kliničnem preskušanju, v katerem so omalizumab dajali sočasno z imunoterapijo, so ugotovili, da se varnost in učinkovitost omalizumaba v kombinaciji s specifično imunoterapijo ne razlikujeta od varnosti in učinkovitosti pri samostojni uporabi omalizumaba.
Kronični rinosinuzitis z nosnimi polipi
V kliničnih študijah so omalizumab uporabljali skupaj z intranazalnim mometazonom v pršilu po protokolu. Med drugimi zdravili, ki so jih pogosto uporabljali sočasno, so bili drugi intranazalni kortikosteroidi, bronhodilatatorji, antihistaminiki, antagonisti levkotrienskih receptorjev, adrenergični agonisti oziroma simpatikomimetiki in lokalni nazalni anestetiki. Ni bilo znakov, da bi se varnost omalizumaba zaradi sočasne uporabe teh pogosto uporabljanih drugih zdravil spremenila.
Nosečnost
Zmerno velik obseg podatkov o nosečnicah (med 300 in 1000 izidov nosečnosti), pridobljenih iz registra nosečnosti in spontanih poročil iz obdobja trženja zdravila, ne kaže na malformativno toksičnost ali toksično delovanje na plod oziroma novorojenca. Rezultati prospektivne študije registra nosečnosti (EXPECT) iz podatkov pri 250 nosečnicah z astmo, ki so bile izpostavljene omalizumabu, kažejo, da je prevalenca večjih prirojenih nepravilnosti približno enaka (8,1 % v primerjavi z 8,9 %) pri nosečnicah iz registra EXPECT in pri kontrolnih bolnicah z ujemajočo se diagnozo (zmerna in huda astma). Na interpretacijo teh podatkov lahko vplivajo metodološke omejitve te študije, med drugim majhnost vzorca in nerandomizirana zasnova.
Omalizumab prehaja placentarno bariero, študije na živalih pa ne kažejo niti neposrednih niti posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Omalizumab povezujejo z znižanji koncentracije trombocitov pri primatih, razen pri človeku, ki so odvisna od starosti; občutljivost zanje je pri mladih živalih razmeroma večja (glejte poglavje 5.3).
O uporabi omalizumaba med nosečnostjo se lahko razmisli, če je to klinično potrebno.
Dojenje
Imunoglobulini G (IgG) so prisotni v materinem mleku, zato je v materinem mleku mogoče pričakovati tudi prisotnost omalizumaba. Razpoložljivi podatki pri primatih, razen pri človeku, kažejo na izločanje omalizumaba v mleko (glejte poglavje 5.3).
Rezultati študije EXPECT s 154 dojenčki, ki so bili izpostavljeni omalizumabu med nosečnostjo ali z dojenjem, niso pokazali neželenih učinkov na dojenega otroka. Na interpretacijo teh podatkov lahko vplivajo metodološke omejitve te študije, med drugim majhnost vzorca in nerandomizirana zasnova.
Pri peroralnem dajanju so imunoglobulini G podvrženi intestinalni proteolizi in imajo majhno biološko razpoložljivost. Učinka na dojene novorojenčke/dojenčke ni pričakovati. Zato se lahko razmisli o uporabi omalizumaba med dojenjem, če je to klinično potrebno.
Plodnost
Za omalizumab ni na voljo podatkov o vplivu na plodnost pri ljudeh. V specifično zasnovanih ne-kliničnih študijah plodnosti pri nečloveških primatih, med katere sodijo tudi študije parjenja, po ponavljajočem odmerjanju omalizumaba v odmerkih do 75 mg/kg niso opažali vpliva na plodnost niti pri samcih niti pri samicah. Poleg tega v ločeni ne-klinični študiji genotoksičnosti niso opažali genotoksičnega delovanja.
Omalizumab nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Alergijska astma in kronični rinosinuzitis z nosnimi polipi
Povzetek varnostnih lastnosti zdravila
Med kliničnimi preskušanji alergijske astme pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let ali več, so bile neželene reakcije, o katerih so najpogosteje poročali, glavoboli in reakcije na mestu aplikacije, med drugim bolečina, oteklina, eritem in srbenje na mestu injiciranja. Med kliničnimi preskušanji pri otrocih, starih 6 do <12 let, so bile neželene reakcije, o katerih so najpogosteje poročali, glavobol, zvišana telesna temperatura in bolečine v zgornjem delu trebuha. Reakcije so bile večinoma blage ali zmerne. V kliničnih preskušanjih kroničnega rinosinuzitisa z nosnimi polipi pri bolnikih, starih najmanj 18 let, so bili neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, glavobol, vrtoglavost, artralgija, bolečine v zgornjem delu trebuha in reakcije na mestu injiciranja.
Seznam neželenih učinkov
Preglednica 4 navaja neželene reakcije, zabeležene v kliničnih študijah pri celotni populaciji za oceno varnosti pri alergijski astmi in kroničnem rinosinuzitisu z nosnimi polipi, zdravljeni z zdravilom Xolair, razvrščene po organskih sistemih po sistemu MedDRA in po pogostnosti. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1000 do <1/100), redki (≥1/10 000 do <1/1000) in zelo redki (<1/10 000). Učinkom, o katerih so poročali v obdobju trženja, je pripisana neznana navedba pogostnosti (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 4 Neželene reakcije pri alergijski astmi in kroničnem rinosinuzitisu z nosnimi
polipi
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| občasniredki | faringitisinfestacija s parazitom |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| pogostnost neznana | idiopatična trombocitopenija, vključno s hudimi primeri |
| Bolezni imunskega sistema | |
| redkipogostnost neznana | anafilaktična reakcija, druga resna alergijska stanja, razvojprotiteles proti omalizumabuserumska bolezen, lahko vključuje zvišano telesno temperaturo inlimfadenopatijo |
| Bolezni živčevja | |
| pogostiobčasni | glavobol*sinkopa, parestezije, zaspanost, vrtoglavost# |
| Žilne bolezni | |
| občasni | ortostatska hipotenzija, navali rdečice |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| občasniredkipogostnost neznana | alergijski bronhospazem, kašeljedem larinksaalergijski granulomatozni vaskulitis (oziroma Churg-Straussov sindrom) |
| Bolezni prebavil | |
| pogostiobčasni | bolečine v zgornjem delu trebuha**#znaki in simptomi dispepsije, driska, navzea |
| Bolezni kože in podkožja | |
| občasniredkipogostnost neznana | preobčutljivost za svetlobo, urtikarija, izpuščaj, pruritusangioedem alopecija |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| pogosti | artralgija† |
| redki | sistemski eritematozni lupus |
| pogostnost neznana | mialgija, otekanje sklepov |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| zelo pogosti pogostiobčasni | zvišana telesna temperatura**reakcije na mestu injiciranja, na primer oteklina, eritem, bolečina,pruritusgripi podobna bolezen, otekanje zgornjih udov, zvečanje telesnemase, utrujenost |
*: zelo pogosti pri otrocih, starih 6 do <12 let
**: pri otrocih, starih 6 do <12 let
#: pogosti v preskušanjih nosnih polipov
†: pogostnost neznana v preskušanjih alergijske astme Opis izbranih neželenih učinkov
Bolezni imunskega sistema
Za več podatkov glejte poglavje 4.4.
Anafilaksija
V kliničnih preskušanjih so bile anafilaktične reakcije redke. Pri kumulativnem pregledu baze varnostnih podatkov so med podatki iz obdobja trženja zdravila našli skupaj 898 primerov anafilaksije. Na osnovi ocenjene izpostavljenosti 566 923 bolnikov-let zdravljenja to pomeni pogostnost poročanja približno 0,20 %.
Arterijski trombembolični dogodki
V kontroliranih kliničnih preskušanjih in pri vmesni analizi podatkov iz observacijske študije, so opažali številčno neravnovesje arterijskih trombemboličnih dogodkov. Opredelitev sestavljenega cilja opazovanja arterijskih trombemboličnih dogodkov je vključevala možgansko kap, tranzitorno ishemično atako, miokardni infarkt, nestabilno angino pektoris in kardiovaskularno smrt (vključno s smrtjo iz neznanega vzroka). Po rezultatih končne analize observacijske študije je bila pogostnost arterijskih trombemboličnih dogodkov na 1000 bolnikov-let 7,52 (115/15 286 bolnikov-let) pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Xolair, in 5,12 (51/9963 bolnikov-let) pri kontrolnih bolnikih. Po rezultatih multivariatne analize z upoštevanjem izhodiščnih kardiovaskularnih dejavnikov tveganja je bilo razmerje ogroženosti 1,32 (95-odstotni interval zaupanja 0,91-1,91). Po rezultatih ločene analize združenih podatkov iz vseh randomiziranih, dvojno-slepih, s placebom kontroliranih kliničnih preskušanj, ki so trajala najmanj 8 tednov, je bila pogostnost arterijskih trombemboličnih dogodkov na 1000 bolnikov-let 2,69 (5/1856 bolnikov-let) pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Xolair, in 2,38 (4/1680 bolnikov-let) pri bolnikih, ki so prejemali placebo, (razmerje pogostnosti 1,13, 95-odstotni interval zaupanja 0,24-5,71).
Trombociti
V kliničnih preskušanjih so imeli le redki bolniki koncentracije trombocitov pod spodnjo mejo okvira normalnih vrednosti laboratorija. V obdobju trženja so poročali o posameznih primerih idiopatične trombocitopenije, vključno s hudimi primeri.
Infestacije s paraziti
Pri bolnikih s kroničnim velikim tveganjem infestacije s helminti je s placebom kontrolirano preskušanje pokazalo pri zdravljenju z omalizumabom rahlo številčno povečanje pogostnosti infestacije, ki ni bilo statistično značilno. Potek, stopnja izraženosti in odziv na zdravljenje infestacij so bili nespremenjeni (glejte poglavje 4.4).
Sistemski eritematozni lupus
V kliničnih študijah in obdobju trženja zdravila so poročali o primerih sistemskega eritematoznega lupusa (SLE) pri bolnikih z zmerno do hudo astmo in tistih s kronično spontano urtikarijo. Patogeneza SLE ni dobro pojasnjena.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Največji odmerek zdravila Xolair, ki ga bolniki prenesejo, ni bil določen. Bolnikom so intravensko
vbrizgali posamezne odmerke do 4000 mg brez znakov toksičnosti, ki bi omejevala odmerjanje. Največji kumulativni odmerek, dan bolnikom v obdobju 20 tednov, je bil 44 000 mg. Ta odmerek ni povzročil nikakršnih neugodnih akutnih učinkov.
Pri sumu na preveliko odmerjanje je treba bolnika opazovati glede kakršnihkoli patoloških znakov oziroma simptomov. Poiskati je treba zdravniško pomoč in ustrezno ukrepati.
Farmakološke lastnosti - XOLAIR 75 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, druga sistemska zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, oznaka ATC: R03DX05
Mehanizem delovanja
Omalizumab je humanizirano monoklonsko protitelo, pridobljeno iz rekombinantne DNA, ki se selektivno veže na humani imunoglobulin E (IgE) in preprečuje vezavo IgE na receptor FcεRI (IgE receptor z veliko afiniteto) na bazofilcih in mastocitih, s čimer zmanjša količino prostega IgE, ki je na voljo za sprožanje alergijske kaskade. Protitelo je IgG1 kappa, ki vsebuje človeške okvirne predele, med katerimi določeni predeli določajo komplementarnost izhodnega mišjega protitelesa, ki se veže na IgE.
Zdravljenje atopijskih oseb z omalizumabom je povzročilo znatno zmanjšanje števila receptorjev FcεRI na bazofilcih. Omalizumab zavira vnetje, posredovano z IgE, kar se odraža z zmanjšanjem koncentracije eozinofilcev v krvi in tkivih ter zmanjšanjem količine vnetnih mediatorjev, vključno z IL-4, IL-5 in IL-13, ki jih sproščajo celice prirojenega in pridobljenega imunskega sistema ter neimunske celice.
Farmakodinamični učinki
Alergijska astma
In vitro se je sproščanje histamina iz bazofilcev, izoliranih pri bolnikih, zdravljenih z omalizumabom,
po stimulaciji z alergenom zmanjšalo za približno 90 % v primerjavi z vrednostmi pred zdravljenjem.
V kliničnih študijah pri bolnikih z alergijsko astmo so se serumske koncentracije prostega IgE znižale v odvisnosti od odmerka v eni uri po prvem odmerku in ostale takšne v času med zaporednimi odmerki. Eno leto po prekinitvi odmerjanja omalizumaba so se koncentracije IgE vrnile na vrednosti pred zdravljenjem, povratnega učinka zviševanja koncentracij IgE po popolni izločitvi zdravila pa niso opazili.
Kronični rinosinuzitis z nosnimi polipi
V kliničnih študijah pri bolnikih s kroničnim rinosinuzitisom z nosnimi polipi je zdravljenje z omalizumabom povzročilo znižanje serumske koncentracije prostega IgE (približno 95 %) in zvišanje serumske koncentracije celotnega IgE v približno takem obsegu, kot so ga opažali pri bolnikih z
alergijsko astmo. Do zvišanja koncentracije celotnega IgE v serumu je prišlo zaradi nastajanja
kompleksov omalizumab-IgE, ki imajo v primerjavi s prostim IgE manjšo hitrost izločanja. Klinična učinkovitost in varnost
Alergijska astma
Odrasli in mladostniki, stari ≥12 let
Učinkovitost in varnost omalizumaba so pokazali v 28-tedenski dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji (študija 1), ki je zajela 419 težkih bolnikov z alergijsko astmo, starih 12-79 let, ki so imeli zmanjšano funkcijo pljuč (FEV1 40-80 % pričakovane) in slabo obvladovanje simptomov astme, čeprav so jemali velike odmerke kortikosteroidov za inhaliranje in dolgotrajno delujoč agonist adrenergičnih receptorjev beta2. Bolniki, ki so bili primerni za vključitev v študijo, so imeli po več eksacerbacij astme, pri katerih je bilo potrebno sistemsko zdravljenje s kortikosteroidi, ali so bili hospitalizirani ali opazovani na urgenci zaradi težke eksacerbacije astme v zadnjem letu kljub neprekinjenemu zdravljenju z velikimi odmerki kortikosteroidov za inhalacijo in dolgotrajno delujočim agonistom adrenergičnih receptorjev beta2. Subkutani omalizumab ali placebo so aplicirali kot dodatno zdravilo k >1000 mikrogramov beklametazonovega dipropionata (ali ekvivalentu) in agonistu adrenergičnih receptorjev beta2 z dolgotrajnim delovanjem. Dovoljeno je bilo vzdrževalno zdravljenje s peroralnimi kortikosteroidi, teofilinom in modifikatorjem levkotriena (22 %, 27 % oziroma 35 % bolnikov).
Primarni cilj opazovanja je bila ocena pogostnosti eksacerbacij astme, pri katerih je bilo potrebno kratkotrajno zdravljenje s sistemskimi kortikosteroidi. Omalizumab je zmanjšal pogostnost eksacerbacij astme za 19 % (p = 0,153). Drugi izračunani parametri, ki so pokazali statistično značilnost (p<0,05) v korist omalizumaba, so bili zmanjšanje težkih eksacerbacij (pri katerih se je funkcija bolnikovih pljuč zmanjšala pod 60 % njegove osebne najboljše funkcije in so bili potrebni sistemski kortikosteroidi) in z astmo povezanih nujnih pregledov (sestavljeni iz sprejemov v bolnišnico, pregledov na urgenci in nenaročenih obiskov pri zdravniku) ter izboljšanje zdravnikove celotne ocene učinkovitosti zdravljenja, “z astmo povezane kvalitete življenja (AQL)”, simptomov astme in pljučne funkcije.
Pri analizi podskupin je bilo pri bolnikih, ki so imeli pred zdravljenjem celotni IgE ≥76 i.e./ml, verjetneje, da jim bo omalizumab klinično pomembno koristil. Pri teh bolnikih v študiji 1 je omalizumab zmanjšal pogostnost eksacerbacij astme za 40 % (p = 0,002). Poleg tega je v celotnem programu z omalizumabom za težko astmo imelo v podskupini s celotnim IgE ≥76 i.e./ml več bolnikov klinično pomemben odziv. Preglednica 5 vključuje rezultate populacije študije 1.
Preglednica 5 Rezultati študije 1
Celotna populacija študije 1
| omalizumab | placebo | |
| N=209 | N=210 | |
| Eksacerbacije astme | ||
| Pogostnost v 28-tedenskem obdobju | 0,74 | 0,92 |
% zmanjšanja, vrednost p za
razmerje pogostnosti
Težke eksacerbacije astme
Pogostnost v 28-tedenskem obdobju
% zmanjšanja, vrednost p za
razmerje pogostnosti
Pregledi na urgenci
Pogostnost v 28-tedenskem obdobju
% zmanjšanja, vrednost p za
razmerje pogostnosti
19,4 %, p = 0,153
0,24 0,48
50,1 %, p = 0,002
0,24 0,43
43,9 %, p = 0,038
| Zdravnikova celotna ocena% bolnikov z odzivom* | 60,5 % | 42,8 % | |
| Vrednost p ** | <0,001 | ||
| Izboljšanje AQL% bolnikov z izboljšanjem ≥0,5 | 60,8 % | 47,8 % | |
| Vrednost p | 0,008 |
* izrazito izboljšanje ali popolno obvladanje bolezni
** vrednost p za celotno porazdelitev ocen
V študiji 2 so ocenili učinkovitost in varnost omalizumaba v skupini 312 težkih alergičnih astmatikov, ki se je ujemala s skupino v študiji 1. Zdravljenje z omalizumabom v tej odprti študiji je povzročilo 61-odstotno zmanjšanje pogostnosti klinično pomembnih eksacerbacij astme v primerjavi z zdravljenjem samo s trenutnimi zdravili za astmo.
V štirih dodatnih velikih, s placebom kontroliranih, 28 do 52 tednov trajajočih, podpornih študijah na 1722 odraslih in mladostnikih (študije 3, 4, 5, 6) so ocenjevali učinkovitost in varnost omalizumaba pri bolnikih s težko trdovratno astmo. Pri večini bolnikov je bila bolezen nezadostno kontrolirana, a so dobivali manj spremljajočih zdravil proti astmi kot bolniki v študijah 1 in 2. V študijah 3-5 so za primarno končno stanje uporabljali eksacerbacijo, medtem ko so v študiji 6 vrednotili predvsem zmanjšano porabo kortikosteridov za inhaliranje.
V študijah 3, 4 in 5 se je pri bolnikih, zdravljenih z omalizumabom, pogostnost eksacerbacij astme
zmanjšala za 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p<0,001) in 57,6 % (p<0,001) v primerjavi s placebom.
V študiji 6 je značilno več bolnikov s težko alergijsko astmo, ki so se zdravili z omalizumabom, lahko zmanjšalo svoj odmerek flutikazona na ≤500 mikrogramov/dan, ne da bi se obvladovanje njihove astme poslabšalo (60,3 %), kot v skupini s placebom (45,8 %, p<0,05).
Rezultate kvalitete življenja so vrednotili z uporabo vprašalnika “Juniper Asthma-related Quality of Life Questionnaire”. V vseh šestih študijah so se rezultati ugotavljanja kvalitete življenja od izhodišča pri bolnikih, zdravljenih z omalizumabom, statistično značilno izboljšali v primerjavi s skupino s placebom ali kontrolno skupino.
Zdravnikova celotna ocena učinkovitosti zdravljenja:
Zdravnikovo celotno oceno so uporabili v petih od zgoraj omenjenih študij kot široko merilo obvladovanja astme, opravil pa jo je lečeči zdravnik. Zdravnik je lahko upošteval PEF (največji pretok zraka med izdihom), dnevne in nočne simptome, uporabo ustreznejših zdravil, spirometrijo in eksacerbacije. V vseh petih študijah so ocenili, da je dosegel bodisi značilno izboljšanje bodisi popolno obvladanje astme značilno večji delež bolnikov, zdravljenih z omalizumabom, kot bolnikov, ki so dobivali placebo.
Otroci, stari 6 do <12 let
Najbolj pomembni podatki, ki dokazujejo varnost in učinkovitost omalizumaba v skupini bolnikov, starih 6 do <12 let, so rezultati randomiziranega, dvojno slepega, s placebom kontroliranega, multicentričnega preskušanja (študije 7).
Študija 7 je bila s placebom kontrolirano preskušanje, v katerega je bila vključena posebna podskupina bolnikov (N=235) v skladu s sedanjo indikacijo, ki so se zdravili z visokimi odmerki kortikosteroidov za inhaliranje (z odmerkom ≥500 µg flutikazonu enakovrednega zdravila) in sočasno z agonisti adrenergičnih receptorjev beta.
Klinično pomembna eksacerbacija je bila opredeljena s slabšanjem simptomov astme, zaradi katerih je bilo po presoji raziskovalca vsaj 3 dni treba podvojiti izhodiščni odmerek kortikosteroida za inhaliranje in/ali vsaj 3 dni uporabiti ustreznejše zdravljenje s sistemskimi (peroralnimi ali intravenskimi) kortikosteroidi.
V posebni podskupini bolnikov, ki so se zdravili z visokimi odmerki kortikosteroidov za inhaliranje, so bile pri bolnikih, ki so prejemali omalizumab, klinično pomembne eksacerbacije astme statistično značilno manj pogoste kot pri bolnikih s placebom. Po 24 tednih je razlika v pogostnosti eksacerbacij med obema skupinama predstavljala 34 % (razmerje pogostnosti 0,662, p = 0,047) manjšo pogostnost pri bolnikih z omalizumabom v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. V drugem 28-tedenskem obdobju dvojno slepega zdravljenja je razlika v pogostnosti eksacerbacij med skupinama predstavljala 63 % (razmerje pogostnosti 0,37, p<0,001) manjšo pogostnost pri bolnikih z omalizumabom v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo.
V 52-tedenskem obdobju dvojno slepega zdravljenja (ki je obsegalo 24-tedensko obdobje s stalnim odmerkom steroidnih zdravil in 28-tedensko obdobje prilagajanja odmerkov steroidnih zdravil) je razlika v pogostnosti eksacerbacij med obema skupinama predstavljala 50 % (razmerje pogostnosti 0,504, p<0,001) manjšo pogostnost pri bolnikih z omalizumabom v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo.
Ob koncu 52-tedenskega obdobja zdravljenja se je uporaba ustreznejših zdravil z agonisti adrenergičnih receptorjev beta bolj zmanjšala pri skupini bolnikov z omalizumabom kot pri skupini s placebom, a razlika med obema skupinama ni bila statistično značilna. Ob koncu 52-tedenskega obdobja dvojno slepega zdravljenja podskupine bolnikov z močno izraženo boleznijo, ki so se zdravili z visokimi odmerki kortikosteroidov za inhaliranje in z dolgodelujočimi agonisti adrenergičnih receptorjev beta, je bil v skupini z omalizumabom v okviru celotne ocene učinkovitosti zdravljenja delež tistih, pri katerih so učinkovitost zdravljenja ocenili kot “odlično”, večji, delež tistih, pri katerih so učinkovitost zdravljenja ocenili kot “zmerno” ali “slabo”, pa manjši kot v skupini s placebom; razlika med skupinama je bila statistično značilna (p<0,001). Med skupino z omalizumabom in skupino s placebom pa ni bilo razlik pri ocenah kvalitete življenja, ki so jih podali bolniki sami.
Kronični rinosinuzitis z nosnimi polipi
Varnost in učinkovitost omalizumaba so ocenjevali v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih preskušanjih pri bolnikih s kroničnim rinosinuzitisom z nosnimi polipi (preglednica 7). Bolniki so prejemali omalizumab ali placebo subkutano vsaka 2 ali vsake 4 tedne (glejte poglavje 4.2). Vsi bolniki so v celotnem poteku študije prejemali osnovno zdravljenje z intranazalnim mometazonom. Za vključitev v študijo nista bila zahtevana predhoden sinonazalni kirurški poseg ali
predhodna uporaba sistemskih kortikosteroidov. Bolniki so omalizumab ali placebo prejemali 24 tednov, nato pa je sledilo 4-tedensko obdobje opazovanja. V preglednici 6 so navedene demografske in izhodiščne značilnosti bolnikov, vključno s sočasnimi alergijskimi boleznimi.
Preglednica 6 Demografske in izhodiščne značilnosti bolnikov v študijah z nosnimi polipi
| Parameter | študija nosnih polipov 1 N=138 | študija nosnih polipov 2 N=127 |
| povprečna starost (leta) (SD) | 51,0 (13,2) | 50,1 (11,9) |
| % moških | 63,8 | 65,4 |
| bolniki, ki so v predhodnem letu uporabljali sistemske kortikosteroide (%) | 18,8 | 26,0 |
| obojestranska endoskopska ocena nosnih polipov (NPS):povprečje (SD), okvir ocen 0-8 | 6,2 (1,0) | 6,3 (0,9) |
| ocena nosne kongestije (NCS):povprečje (SD), okvir ocen 0-3 | 2,4 (0,6) | 2,3 (0,7) |
| ocena voha: povprečje (SD),okvir ocen 0-3 | 2,7 (0,7) | 2,7 (0,7) |
| skupna ocena SNOT-22: povprečje (SD), okvir ocen 0-110 | 60,1 (17,7) | 59,5 (19,3) |
| eozinofilci v krvi (št. celic/µl):povprečje (SD) | 346,1 (284,1) | 334,6 (187,6) |
| celotni IgE i.e./ml: povprečje(SD) | 160,9 (139,6) | 190,2 (200,5) |
| astma (%) | 53,6 | 60,6 |
| blaga (%) | 37,8 | 32,5 |
| zmerna (%) | 58,1 | 58,4 |
| huda (%) | 4,1 | 9,1 |
| bolezen dihal, ki jo poslabšaacetilsalicilna kislina (%) | 19,6 | 35,4 |
| alergijski rinitis | 43,5 | 42,5 |
SD = standardna deviacija; SNOT-22 = vprašalnik za oceno vpliva rinosinuzitisa z 22 vprašanji, Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire; IgE = imunoglobulin E; i.e. = internacionalna enota. Pri NPS, NCS in SNOT-22 višja ocena pomeni večjo izraženost bolezni.
Sestavljen primarni cilj opazovanja je obsegal obojestransko oceno nosnih polipov (NPS) in povprečje dnevnih ocen nosne kongestije (NCS) v 24. tednu. V obeh študijah nosnih polipov (v študiji 1 in 2) so imeli bolniki, ki so prejemali omalizumab, statistično značilno večje izboljšanje ocene NPS od izhodiščne v 24. tednu in večje izboljšanje tedenskega povprečja ocene NCS, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Rezultati študij nosnih polipov 1 in 2 so prikazani v preglednici 7.
Preglednica 7 Spremembe kliničnih ocen od izhodišča do 24. tedna po podatkih iz študije
nosnih polipov 1, študije nosnih polipov 2 in po združenih podatkih
| študija nosnihpolipov 1 | študija nosnihpolipov 2 | združeni rezultati študij nosnih polipov | ||||
| placebo | omalizumab | placebo | omalizumab | placebo | omalizumab | |
| N | 66 | 72 | 65 | 62 | 131 | 134 |
| ocena nosnih polipov | ||||||
| povprečje ob | 6,32 | 6,19 | 6,09 | 6,44 | 6,21 | 6,31 |
| izhodišču | ||||||
| razlika povprečij po | 0,06 | -1,08 | -0,31 | -0,90 | -0,13 | -0,99 |
| metodi najmanjših | ||||||
| kvadratov v 24. tednu | ||||||
| razlika (95-odstotni | -1,14 (-1,59; -0,69) | -0,59 (-1,05; -0,12) | -0,86 (-1,18; -0,54) | |||
| IZ) | ||||||
| vrednost p | <0,0001 | 0,0140 | <0,0001 | |||
| 7-dnevno povprečjednevne ocene nosne kongestije | ||||||
| povprečje ob | 2,46 | 2,40 | 2,29 | 2,26 | 2,38 | 2,34 |
| izhodišču | ||||||
| razlika povprečij po | -0,35 | -0,89 | -0,20 | -0,70 | -0,28 | -0,80 |
| metodi najmanjših | ||||||
| kvadratov v 24. tednu | ||||||
| razlika (95-odstotni | -0,55 (-0,84; -0,25) | -0,50 (-0,80; -0,19) | -0,52 (-0,73; -0,31) | |||
| IZ) | ||||||
| vrednost p | 0,0004 | 0,0017 | <0,0001 | |||
| TNSS | ||||||
| povprečje ob | 9,33 | 8,56 | 8,73 | 8,37 | 9,03 | 8,47 |
| izhodišču | ||||||
| razlika povprečij po | -1,06 | -2,97 | -0,44 | -2,53 | -0,77 | -2,75 |
| metodi najmanjših | ||||||
| kvadratov v 24. tednu | ||||||
| razlika (95-odstotni | -1,91 (-2,85; -0,96) | -2,09 (-3,00; -1,18) | -1,98 (-2,63; -1,33) | |||
| IZ) | ||||||
| vrednost p | 0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | |||
| SNOT-22 | ||||||
| povprečje ob | 60,26 | 59,82 | 59,80 | 59,21 | 60,03 | 59,54 |
| izhodišču | ||||||
| razlika povprečij po | -8,58 | -24,70 | -6,55 | -21,59 | -7,73 | -23,10 |
| metodi najmanjših | ||||||
| kvadratov v 24. tednu | ||||||
| razlika (95-odstotni | -16,12 (-21,86; -10,38) | -15,04 (-21,26; -8,82) | -15,36 (-19,57; -11,16) | |||
| IZ) | ||||||
| vrednost p | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | |||
| (MID = 8,9) | ||||||
| UPSIT | ||||||
| povprečje ob izhodišču | 13,56 | 12,78 | 13,27 | 12,87 | 13,41 | 12,82 |
| razlika povprečij po metodi najmanjših kvadratov v 24. tednu | 0,63 4,44 | 0,44 4,31 | 0,54 4,38 |
| razlika (95-odstotni | 3,81 (1,38; 6,24) | 3,86 (1,57; 6,15) | 3,84 (2,17; 5,51) |
| IZ) | |||
| vrednost p | 0,0024 | 0,0011 | <0,0001 |
IZ = interval zaupanja; TNSS = skupna ocena nosnih simptomov (total nasal symptom score); SNOT-22 =
vprašalnik za oceno vpliva rinosinuzitisa z 22 vprašanji (Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); UPSIT
= vohalni test pensilvanijske univerze (University of Pennsylvania Smell Identification Test); MID = minimalna pomembna razlika (minimal important difference).
Slika 1 Povprečna sprememba ocene nosne kongestije od izhodišča in povprečna sprememba ocene nosnih polipov od izhodišča po študijskih skupinah v študijah nosnih polipov 1 in 2
0,25študija 1 / placebo (N=66) študija 1 / omalizumab (N=72)
študija 2 / placebo (N=65)
študija 2 / omalizumab (N=62)
0,25študija 1 / placebo (N=66) študija 1 / omalizumab (N=72)
študija 2 / placebo (N=65)
študija 2 / omalizumab (N=62)
povprečna sprememba ocene nosnih polipov od izhodišča
Povprečna sprememba ocene nosne kongestije od izhodišča
0,00 0,00 -0,25 -0,25 -0,50 -0,50 -0,75 -0,75 -1,00 -1,00 -1,25sekundarna analiza
učinkovitosti
primarna analiza
učinkovitosti
-1,25sekundarna analiza
učinkovitosti
primarna analiza
učinkovitosti
| izhodišče 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | izhodišče | 4 | 8 | 12 16 | 20 | 24 |
| teden | teden |
V vnaprej opredeljeni analizi združenih podatkov o zdravljenju z nujnimi zdravili (sistemskimi kortikosteroidi najmanj 3 zaporedne dni ali nazalni polipektomiji) v 24-tedenskem obdobju zdravljenja se je pokazalo, da je bil v skupini z omalizumabom delež bolnikov, ki potrebujejo zdravljenje z nujnimi zdravili, manjši kot v skupini s placebom (2,3 % v primerjavi s 6,2 %). Razmerje obetov za uporabo zdravljenja z nujnimi zdravili v skupini z omalizumabom v primerjavi s placebom je bilo 0,38 (95-odstotni IZ: 0,10; 1,49). V nobeni od obeh študij niso poročali o opravljanju sinonazalnega kirurškega posega.
Dolgoročno učinkovitost in varnost omalizumaba so pri bolnikih s kroničnim rinosinuzitisom z nosnimi polipi, ki so sodelovali v študijah nosnih polipov 1 in 2, ocenjevali v odprti podaljšani študiji. Podatki o učinkovitosti v tej študiji kažejo, da so se klinične koristi zdravila v 24. tednu, ohranile do
52. tedna. Podatki o varnosti so se načeloma ujemali z znanim varnostnim profilom omalizumaba.
Farmakokinetiko omalizumaba so proučevali pri odraslih in adolescentnih bolnikih z alergijsko astmo ter pri odraslih bolnikih s kroničnim rinosinuzitisom z nosnimi polipi. Splošne farmakokinetične lastnosti omalizumaba so v obeh navedenih populacijah bolnikov podobne.
Absorpcija
Po subkutani aplikaciji se omalizumab absorbira s povprečno absolutno biološko uporabnostjo 62 %. Po enem samem subkutanem odmerku pri odraslih in adolescentnih bolnikih z astmo se je omalizumab absorbiral počasi in dosegel najvišje serumske koncentracije čez povprečno 7-8 dni. Farmakokinetika
omalizumaba je linearna pri odmerkih, večjih od 0,5 mg/kg. Po več odmerkih omalizumaba so bile površine pod krivuljo serumska koncentracija-čas od dneva 0 do dneva 14 v stabilnem stanju do 6-krat večje od tistih po prvem odmerku.
Časovno spreminjanje koncentracije omalizumaba v serumu po aplikaciji zdravila Xolair poteka približno enako ne glede na to, ali je bilo zdravilo izdelano v liofilizirani ali v tekoči obliki.
Porazdelitev
In vitro omalizumab sestavlja komplekse omejene velikosti z IgE. Precipitirajočih kompleksov in kompleksov z večjo molekulsko maso od enega milijona daltonov niso našli niti in vitro niti in vivo. Navidezni porazdelitveni prostor pri bolnikih po subkutani aplikaciji je bil 78 ± 32 ml/kg.
Izločanje
Očistek omalizumaba vključuje tako procese očistka IgG kot tudi očistek preko specifične vezave in sestavljanja kompleksov z njegovim ciljnim ligandom, IgE. Odstranjevanje IgG skozi jetra vključuje razgradnjo v retikuloendotelijskem sistemu in endotelijskih celicah. Intaktni IgG se izloča tudi v žolč. Pri bolnikih z astmo je bil razpolovni čas odstranjevanja omalizumaba iz seruma povprečno 26 dni, navidezni očistek pa je bil povprečno 2,4 ± 1,1 ml/kg/dan. Poleg tega je podvojitev telesne mase približno podvojila navidezni očistek.
Značilnosti v posameznih skupinah bolnikov
Starost, rasa/narodnost, spol, indeks telesne mase
Analizirali so populacijsko farmakokinetiko omalizumaba, da bi ovrednotili učinke demografskih značilnosti. Analize teh omejenih podatkov kažejo, da zaradi starosti (6-76 let pri bolnikih z alergijsko astmo; 18 do 75 let pri bolnikih s kroničnim rinosinuzitisom z nosnimi polipi), rase/narodnosti, spola ali indeksa telesne mase odmerjanja ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.2).
Okvare ledvic in jeter
Pri bolnikih z okvarami ledvic ali jeter niso pridobili nikakršnih farmakokinetičnih ali farmakodinamičnih podatkov (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Farmacevtski podatki - XOLAIR 75 mg
Prašek
saharoza histidin
histidinijev klorid monohidrat polisorbat 20
Vehikel
voda za injekcije
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
4 leta
Po rekonstituciji
Kemijsko in fizikalno stabilnost rekonstituiranega zdravila so dokazali za 8 ur pri 2 °C do 8 °C in za 4 ure pri 30 °C.
Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj po rekonstituciji. Če zdravilo ne bo uporabljeno takoj, je za čas hranjenja med uporabo in stanje pred uporabo odgovoren uporabnik, ta čas pa normalno ne bi smel biti daljši od 8 ur pri 2 °C do 8 °C ali daljši od 2 ur pri 25 °C.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
Viala s praškom: viala iz prozornega, brezbarvnega stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume in sivo
zaporko.
Ampula z vehiklom: ampula iz prozornega, brezbarvnega stekla tipa I, ki vsebuje 2 ml vode za injekcije.
Škatla vsebuje eno vialo praška za raztopino za injiciranje in eno ampulo vode za injekcije.
Xolair 75 mg prašek za raztopino za injiciranje je na voljo v viali za enkratno uporabo.
Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj po rekonstituciji (glejte poglavje 6.3).
Za raztopitev liofiliziranega zdravila je potrebno 15-20 minut, v nekaterih primerih pa lahko tudi več. Povsem rekonstituirano zdravilo je videti prozorno do rahlo opalescentno, brezbarvno do bledo rjavorumeno obarvano in ima lahko okrog roba viale nekaj majhnih mehurčkov ali pene. Zaradi viskoznosti rekonstituiranega zdravila morate paziti, da boste zdravilo v celoti odvzeli iz viale, preden boste iz brizge odstranili zrak ali odvečno raztopino, da boste dobili potrebnih 0,6 ml.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.