Zdravilo PROCYSBI je indicirano za zdravljenje dokazane nefropatske cistinoze. Cisteamin zmanjšuje kopičenje cistina v nekaterih celicah (npr. levkocitih, mišičnih in jetrnih celicah) pri bolnikih z nefropatsko cistinozo in, če se zdravljenje začne dovolj zgodaj, zavira nastanek ledvične odpovedi.

Zdravljenje z zdravilom PROCYSBI se sme uvesti le pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem cistinoze.
Za zagotovitev maksimalnega učinka je treba zdravljenje s cisteaminom uvesti takoj po potrditvi diagnoze (tj. povišana koncentracija cistina v belih krvnih celicah).

Odmerjanje

Koncentracija cistina v belih krvnih celicah se na primer lahko izmeri s številnimi različnimi tehnikami, kot so testi specifičnih podskupin belih krvnih celic (npr. granulocitni test) ali test mešanih levkocitov, pri čemer ima vsak test drugačne ciljne vrednosti. Pri bolnikih s cistinozo morajo zdravstveni delavci pri odločanju glede diagnoze in odmerjanja zdravila PROCYSBI upoštevati terapevtske ciljne vrednosti specifičnega testa, ki jih zagotovijo posamezni testni laboratoriji. Na primer cilj zdravljenja je ohraniti koncentracijo cistina v belih krvnih celicah < 1 nmol hemicistina/mg beljakovin (izmerjeno z uporabo testa mešanih levkocitov) 30 minut po zaužitju odmerka. Pri bolnikih, ki jemljejo stalen odmerek zdravila PROCYSBI in ki ne morejo preprosto dostopati do primerne zdravstvene ustanove, kjer bi jim izmerili cistin v belih krvnih celicah, je cilj zdravljenja ohraniti koncentracijo cisteamina v plazmi > 0,1 mg/l 30 minut po zaužitju odmerka.
Čas merjenja: zdravilo PROCYSBI je treba dajati vsakih 12 ur. Vrednosti cistina v belih krvnih celicah in/ali cisteamina v plazmi je treba izmeriti 12,5 ure po večernem odmerku prejšnji dan, tj. 30 minut po zaužitju naslednjega jutranjega odmerka.

Prehod bolnikov s trdih kapsul s takojšnjim sproščanjem, ki vsebujejo cisteaminijev bitartrat
Bolniki s cistinozo, ki jemljejo cisteaminijev bitartrat s takojšnjim sproščanjem, lahko preidejo na skupni dnevni odmerek zdravila PROCYSBI, ki ustreza predhodnemu skupnemu dnevnemu odmerku cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem. Skupni dnevni odmerek je treba razdeliti na dva dela, ki se ju jemlje vsakih 12 ur. Največji priporočeni odmerek cisteamina je 1,95 g/m²/dan. Uporaba odmerkov, večjih od 1,95 g/m²/dan, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
Za določitev omenjenega optimalnega odmerka je treba bolnikom, ki preidejo s cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem na zdravilo PROCYSBI, izmeriti vrednosti cistina v belih krvnih celicah po 2 tednih in nato še vsake 3 mesece.

Odrasli bolniki z na novo diagnosticirano boleznijo
Pri odraslih bolnikih z na novo diagnosticirano boleznijo je treba zdravljenje začeti z 1/6 do 1/4 ciljnega vzdrževalnega odmerka zdravila PROCYSBI. Ciljni vzdrževalni odmerek je 1,3 g/m²/dan, ki se ga daje v dveh deljenih odmerkih v razmiku 12 ur (glejte preglednico 1 spodaj). Odmerek je treba povečati, če je prenašanje primerno dobro in koncentracija cistina v belih krvnih celicah vztraja pri vrednosti > 1 nmol hemicistina/mg beljakovin (izmerjeno z uporabo testa mešanih levkocitov). Največji priporočeni odmerek cisteamina je 1,95 g/m²/dan. Uporaba odmerkov, večjih od 1,95 g/m²/dan, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
Ciljne vrednosti, ki so navedene v povzetku glavnih značilnosti zdravila, so bile pridobljene s pomočjo testa mešanih levkocitov. Treba je upoštevati, da so terapevtske ciljne vrednosti za znižanje cistina specifične za posamezni test in imajo različni testi specifične terapevtske ciljne vrednosti. Zato morajo zdravstveni delavci upoštevati terapevtske ciljne vrednosti specifičnih testov, ki jih zagotovijo posamezni testni laboratoriji.

Pediatrična populacija z na novo diagnosticirano boleznijo
Odmerek, ki približno ustreza ciljnemu vzdrževalnemu odmerku 1,3 g/m²/dan, je mogoče določiti s pomočjo spodnje preglednice, kjer sta upoštevani tako površina kot telesna masa.

Preglednica 1: Priporočeni odmerek

*Za doseganje ciljne koncentracije cistina v belih krvnih celicah bo morda potreben večji odmerek.
Uporaba odmerkov, večjih od 1,95 g/m²/dan, ni priporočljiva.

Izpuščeni odmerki
Če je bil odmerek izpuščen, ga je treba vzeti, kakor hitro je to mogoče. Če so do naslednjega odmerka manj kot štiri ure, je treba izpuščeni odmerek preskočiti in nadaljevati z jemanjem po ustaljenem urniku. Ne sme se vzeti dvojnega odmerka.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki, ki slabo prenašajo zdravilo
Bolniki, ki slabo prenašajo zdravilo, imajo od njega še vedno pomembne koristi, če so vrednosti cistina v belih krvnih celicah pod 2 nmol hemicistina/mg beljakovin (izmerjeno z uporabo testa mešanih levkocitov). Za zagotovitev te vrednosti se lahko odmerek cisteamina poveča do največ 1,95 g/m²/dan. Odmerek cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem 1,95 g/m²/dan je povezan z višjo stopnjo prekinitve zdravljenja zaradi nezmožnosti prenašanja zdravila in povečano pojavnostjo neželenih učinkov. Če bolnik na začetku slabo prenaša cisteamin zaradi gastrointestinalnih simptomov ali prehodnih kožnih izpuščajev, je treba zdravljenje začasno prekiniti in ga nato ponovno uvesti pri manjšem odmerku, ki ga je treba postopoma povečevati do ustreznega odmerka (glejte poglavje 4.4).

Bolniki na dializi ali po presaditvi ledvic
Občasne izkušnje kažejo, da bolniki na dializi slabše prenašajo nekatere oblike cisteamina (tj. nekatere oblike pri njih povzročajo več neželenih učinkov kot druge). Pri teh bolnikih je priporočljivo še skrbneje spremljati koncentracije cistina v belih krvnih celicah.

Bolniki z ledvično okvaro
Prilagajanje odmerka običajno ni potrebno; treba pa je spremljati koncentracije cistina v belih krvnih celicah.

Bolniki z jetrno okvaro
Prilagajanje odmerka običajno ni potrebno; treba pa je spremljati koncentracije cistina v belih krvnih celicah.

Način uporabe

peroralna uporaba

To zdravilo se lahko pogoltne kot cele kapsule ali pa se vsebina kapsule (zrnca z gastrorezistentno oblogo) posipa po hrani ali vnese z gastrično sondo za hranjenje. Kapsul ali vsebine kapsul ne zdrobite ali žvečite.

Jemanje s hrano
Cisteaminijev bitartrat se lahko vzame s kislim sadnim sokom ali vodo.
Cisteaminijevega bitartrata se ne sme jemati skupaj s hrano, bogato z maščobami ali beljakovinami, ali z zamrznjeno hrano, kot je sladoled. Bolniki naj se poskušajo dosledno izogniti obrokom in mlečnim izdelkom najmanj 1 uro pred in 1 uro po uporabi zdravila PROCYSBI. Če to ni mogoče, lahko v uri pred in po uporabi zdravila PROCYSBI zaužijejo majhno količino hrane (~ 100 gramov in po možnosti ogljikove hidrate). Pomembno je, da se zdravilo PROCYSBI jemlje dalj časa na dosleden in ponovljiv način glede na obroke hrane (glejte poglavje 5.2).
Pri pediatričnih bolnikih do približno 6. leta starosti, pri katerih obstaja nevarnost aspiracije, je treba trde kapsule odpreti in vsebino stresti na hrano ali tekočino, navedeno v poglavju 6.6.

Za navodila glede ravnanja z zdravilom pred uporabo glejte poglavje 6.6.

• Preobčutljivost na učinkovino, katero koli obliko cisteamina (merkaptamina) ali katero koli

  pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Preobčutljivost na penicilamin.

• Dojenje.

Uporaba odmerkov, večjih od 1,95 g/m²/dan, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.2).

Ni dokazano, da bi peroralna aplikacija cisteamina preprečevala nalaganje cistinskih kristalov v očesu. Kadar se v ta namen uporablja raztopina cisteamina za oči, je zato treba s to terapijo nadaljevati.

Ob ugotovljeni ali načrtovani nosečnosti je treba ponovno skrbno pretehtati odločitev za zdravljenje, bolnico pa seznaniti z možnim tveganjem teratogenosti cisteamina (glejte poglavje 4.6).

Otrokom, mlajšim od približno 6 let, ne smete dajati celih kapsul zdravila PROCYSBI zaradi tveganja

aspiracije (glejte poglavje 4.2).

Koža

Pri bolnikih, zdravljenih z velikimi odmerki cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem ali drugimi cisteaminovimi solmi, so poročali o resnih kožnih lezijah, ki so se izboljšale po zmanjšanju odmerka cisteamina. Zdravniki morajo redno spremljati kožo in kosti bolnikov, ki prejemajo cisteamin.

Če se pojavijo spremembe na koži ali kosteh, je treba zmanjšati odmerek cisteamina ali prekiniti zdravljenje. Zdravljenje se lahko ponovno uvede pod strogim nadzorom in pri manjšem odmerku, ki se ga nato počasi prilagodi na primeren terapevtski odmerek (glejte poglavje 4.2). Če se razvije hud kožni izpuščaj, na primer bulozni multiformni eritem ali toksična epidermalna nekroliza, se cisteamina ne sme ponovno uporabiti (glejte poglavje 4.8).

Prebavila

Pri bolnikih, ki so prejemali cisteaminijev bitartrat s takojšnjim sproščanjem, so poročali o razjedah in krvavitvah v prebavilih. Zdravniki morajo biti pozorni na znake razjed in krvavitev ter morajo bolnike in/ali njihove skrbnike poučiti o znakih in simptomih resne gastrointestinalne toksičnosti ter o tem, kaj storiti, če jih opazijo.

Prebavni simptomi, ki so jih povezali s cisteaminom, vključujejo navzeo, bruhanje, anoreksijo in bolečine v trebuhu.

Strikture ileocekalnega predela in debelega črevesa (fibrozirajoča kolonopatija) so najprej opazili pri bolnikih s cistično fibrozo, ki so prejemali velike odmerke encimov trebušne slinavke v tabletah z enterično oblogo iz kopolimera metakrilne kisline in etilakrilata (1:1), ki je ena od pomožnih snovi zdravila PROCYSBI. Zato je treba ob neobičajnih trebušnih simptomih ali spremembah trebušnih simptomov preventivno obiskati zdravnika, da se izključi možnost fibrozirajoče kolonopatije.

Osrednje živčevje

S cisteaminom so povezani simptomi osrednjega živčevja, kot so epileptični napadi, letargija, somnolenca, depresija in encefalopatija. Če se razvijejo simptomi osrednjega živčevja, je treba bolnika natančno pregledati in ustrezno prilagoditi odmerek. Dokler se ne ugotovi, kakšni so vplivi cisteamina na bolnikove umske sposobnosti, se mora ta izogniti dejavnostim, ki bi lahko bile nevarne (glejte poglavje 4.7).

Levkopenija in nenormalno delovanje jeter

Cisteamin so občasno povezali z reverzibilno levkopenijo in nenormalnim delovanjem jeter. Zato je

treba spremljati krvno sliko in delovanje jeter.

Benigna intrakranialna hipertenzija

V povezavi z uporabo cisteaminijevega bitartrata so poročali o benigni intrakranialni hipertenziji (cerebralnem psevdotumorju) in/ali papiloedemu, ki sta se popravila z dodatnim zdravljenjem z diuretiki (izkušnje s cisteaminijevim bitartratom s takojšnjim sproščanjem v obdobju trženja).

Zdravniki morajo bolnikom naročiti, naj poročajo o katerem koli od naslednjih simptomov: glavobol, tinitus, omotica, navzea, diplopija, zamegljen vid, izguba vida, bolečina za očesom ali bolečina ob premikanju očesa. Da bi preprečili izgubo vida, so potrebni redni pregledi oči za zgodnje odkrivanje te bolezni in pravočasno zdravljenje, če se bolezen pojavi.

Zdravilo PROCYSBI vsebuje natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Ni izključeno, da je cisteamin klinično pomemben induktor encimov CYP, zaviralec P-glikoproteina

in BCRP v črevesju ter zaviralec jetrnih privzemnih prenašalcev (OATP1B1, OATP1B3 in OCT1). Sočasna uporaba s terapijami za nadomeščanje elektrolitov in mineralov

Cisteamin se lahko uporablja skupaj s terapijo za nadomeščanje elektrolitov (razen z bikarbonati) in mineralov, ki je potrebna za obvladovanje Fanconijevega sindroma, ter tudi z vitaminom D in ščitničnimi hormoni. Bikarbonat je treba uporabiti vsaj eno uro pred ali eno uro po zaužitju zdravila PROCYSBI, da se prepreči morebitno prehitro sproščanje cisteamina.

Pri nekaterih bolnikih sta bila sočasno uporabljena indometacin in cisteamin. Pri bolnikih s presajenimi ledvicami so se skupaj s cisteaminom uporabljala tudi zdravila za preprečevanje zavrnitvene reakcije.

Sočasna uporaba zaviralca protonske črpalke omeprazola in zdravila PROCYSBI in vivo ni pokazala vpliva na izpostavljenost cisteaminijevemu bitartratu.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi je treba seznaniti s tveganjem za teratogenost in jim svetovati, naj med zdravljenjem uporabljajo primerno kontracepcijsko metodo. Pred začetkom zdravljenja morajo opraviti test nosečnosti, ki mora biti negativen.

Nosečnost

Ni ustreznih podatkov o uporabi cisteamina pri nosečnicah. V študijah na živalih je bila ugotovljena reproduktivna toksičnost, vključno s teratogenezo (glejte poglavje 5.3). Potencialno tveganje za človeka ni znano. Vpliv nezdravljene cistinoze na nosečnost prav tako ni znan. Zato cisteaminijevega bitartrata ne smete uporabljati med nosečnostjo, zlasti pa ne v prvem trimesečju, razen če to ni absolutno nujno (glejte poglavje 4.4).

Ob ugotovljeni ali načrtovani nosečnosti je treba ponovno skrbno pretehtati odločitev za zdravljenje.

Dojenje

Ni znano, ali se cisteamin izloča v materino mleko. Vendar pa je glede na rezultate študij na živalih pri doječih samicah in novorojenih mladičih (glejte poglavje 5.3) dojenje pri ženskah, ki jemljejo zdravilo PROCYSBI, kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

V študijah na živalih so opazili vpliv na plodnost (glejte poglavje 5.3). Pri moških bolnikih s cistinozo so poročali o azoospermiji.

Cisteamin ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Cisteamin lahko povzroča zaspanost. Ob uvedbi terapije se bolniki ne bi smeli ukvarjati s potencialno nevarnimi dejavnostmi, vse dokler ni pojasnjen učinek, ki ga ima zdravilo na posameznega bolnika.

Povzetek varnostnega profila

Pri farmacevtski obliki cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem je neželene učinke mogoče pričakovati pri približno 35 % bolnikov. Neželeni učinki običajno prizadenejo prebavila in osrednje živčevje. Kadar se ti učinki pojavijo ob uvedbi zdravljenja s cisteaminom, lahko začasna prekinitev in ponovno postopno uvajanje zdravljenja učinkovito izboljšata toleranco.

V kliničnih študijah z zdravimi prostovoljci so bili najpogostejši neželeni učinki zelo pogosti prebavni simptomi (16 %), ki so se največkrat pojavili samo enkrat in so bili blagi ali zmerni. Profil neželenih učinkov, povezanih z boleznimi prebavil (driska in bolečine v trebuhu), pri zdravih posameznikih je bil podoben kot pri bolnikih.

Preglednica z neželenimi učinki

Pogostnost neželenih učinkov je razvrščena po naslednjih kriterijih: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1 000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 2: Neželeni učinki

Opis izbranih neželenih učinkov

Izkušnje iz kliničnih študij z zdravilom PROCYSBI

V kliničnih študijah, v katerih so primerjali zdravilo PROCYSBI s cisteaminijevim bitartratom s takojšnjim sproščanjem, so pri tretjini bolnikov opazili zelo pogoste bolezni prebavil (navzea, bruhanje, bolečine v trebuhu). Zabeležili so tudi pogoste bolezni živčevja (glavobol, somnolenca in letargija) ter pogoste splošne težave (astenija).

Izkušnje s cisteaminijevim bitartratom s takojšnjim sproščanjem v obdobju trženja

Pri uporabi cisteaminijevega bitartrata s takojšnjim sproščanjem so poročali o benigni intrakranialni hipertenziji (cerebralnem psevdotumorju) s papiloedemom; kožnih lezijah, moluskoidnih psevdotumorjih, kožnih strijah, nežni koži, ki se zlahka poškoduje; hiperekstenziji sklepov, bolečinah v spodnjih udih, deformaciji genu valgum, osteopeniji, kompresijski frakturi in skoliozi (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o dveh primerih nefrotskega sindroma, ki se je pojavil v 6 mesecih po začetku zdravljenja in se je po prekinitvi zdravljenja postopoma izboljšal. S histološko preiskavo je bil v enem primeru ugotovljen membranski glomerulonefritis presajene ledvice, v drugem pa intersticijski nefritis, ki je bil posledica preobčutljivosti.

Pri otrocih, kronično zdravljenih z velikimi odmerki različnih oblik cisteamina (cisteaminijev klorhidrat ali cistamin ali cisteaminijev bitartrat), večinoma večjimi od maksimalnega odmerka

1,95 g/m²/dan, so poročali o nekaj primerih sindroma, podobnega Ehlers-Danlosovemu, na komolcih. V nekaterih primerih so bile te kožne lezije povezane s kožnimi strijami in lezijami kosti, ki so jih najprej opazili pri rentgenskem slikanju. Kostne bolezni, o katerih so poročali, so bile genu valgum, bolečine v spodnjih udih in hiperekstenzija sklepov, osteopenija, kompresijske frakture in skolioza. V tistih nekaj primerih, pri katerih so opravili histopatološko preiskavo kože, so rezultati kazali na angioendoteliomatozo. En bolnik je pozneje umrl zaradi akutne možganske ishemije z izrazito vaskulopatijo. Pri nekaterih bolnikih so se kožne lezije na komolcih po zmanjšanju odmerka cisteamina s takojšnjim sproščanjem izboljšale (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje cisteamina lahko povzroči progresivno letargijo.

Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba uvesti ustrezno respiratorno in kardiovaskularno podporno zdravljenje. Specifično protisredstvo ni znano. Ni znano, ali se cisteamin odstrani s hemodializo.