Adoport 2 mg trde kapsule

Preprečevanje zavrnitve presadka pri prejemnikih alotransplantata jeter, ledvic ali srca. Zdravljenje zavrnitve alotransplantata, odporne proti terapiji z drugimi imunosupresivi.

Zdravljenje z zdravilom takrolimus mora skrbno nadzorovati ustrezno usposobljeno in opremljeno zdravstveno osebje.

To zdravilo smejo predpisovati in s spremembami v imunosupresivnem zdravljenju začenjati samo zdravniki, izkušeni v imunosupresivnem zdravljenju in vodenju bolnikov s presadki.

Nepazljiva, nenamerna ali nenadzorovana zamenjava farmacevtskih oblik takrolimusa s takojšnjim sproščanjem in oblik s podaljšanim sproščanjem ni varna. Takšna zamenjava lahko povzroči zavrnitev presadka ali povečanje pogostnosti pojavljanja neželenih učinkov, vključno z zmanjšano ali prekomerno imunosupresijo, zaradi klinično pomembnih razlik v sistemski izpostavljenosti takrolimusu. Bolniki morajo ves čas jemati samo eno farmacevtsko obliko takrolimusa z odgovarjajočim dnevnim odmerjanjem; spremembe farmacevtske oblike ali odmerjanja se lahko izvajajo le pod skrbnim nadzorom zdravnika specialista za zdravljenje bolnikov s presadki (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Po prehodu na katerokoli drugo farmacevtsko obliko je potrebno spremljati koncentracijo zdravila v telesu in prilagoditi odmerek, da bi tako zagotovili isto sistemsko izpostavljenost takrolimusu.

Za natančno prilagoditev odmerka so na voljo dodatne jakosti zdravila Adoport: 0,75 mg in 2 mg.

Splošne opombe

Spodaj navedeni priporočeni začetni odmerki so namenjeni le kot smernice. Odmerjanje takrolimusa mora temeljiti predvsem na klinični oceni zavrnitve presadka in prenašanju zdravila pri vsakem bolniku posebej, v dodatno pomoč pa je spremljanje koncentracije v krvi (za priporočene ciljne najmanjše koncentracije v polni krvi glejte v nadaljevanju). Če opazite klinične znake zavrnitve presadka, je treba premisliti o spremembi imunosupresivnega zdravljenja.

Takrolimus je mogoče uporabljati intravensko ali peroralno. Na splošno se lahko odmerjanje začne peroralno; če je potrebno, je mogoče v vodi suspendirano vsebino kapsule aplicirati po nazogastrični sondi.

V začetnem obdobju po kirurškem posegu se takrolimus rutinsko uporablja skupaj z drugimi imunosupresivnimi zdravili. Odmerek takrolimusa se lahko razlikuje glede na izbrano imunosupresivno shemo zdravljenja.

Način uporabe

Peroralni dnevni odmerek je priporočljivo uporabiti v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). Bolnik mora kapsule zaužiti takoj, ko jih vzame iz pretisnega omota. Bolnike moramo opozoriti, da sušilno sredstvo ni za uživanje. Kapsule je treba pogoltniti s tekočino (najbolje z vodo).

Da bi dosegli največjo absorpcijo, je kapsule praviloma treba vzeti na prazen želodec ali vsaj 1 uro pred jedjo oziroma 2 do 3 ure po jedi (glejte poglavje 5.2).

Trajanje zdravljenja

Za preprečitev zavrnitve presadka je treba imunosupresijo vzdrževati, zato trajanja peroralnega zdravljenja ni mogoče omejiti.

Priporočila za odmerjanje – presaditev jeter

Preprečevanje zavrnitve presadka – odrasli

Peroralno zdravljenje s takrolimusom je treba začeti z odmerkom od 0,10 do 0,20 mg/kg/dan v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). Začeti je treba približno 12 ur po zaključku kirurškega posega.

V primeru, da peroralna uporaba zaradi bolnikovega kliničnega stanja ni mogoča, je treba zdravljenje začeti intravensko z 0,01 do 0,05 mg/kg/dan v obliki neprekinjene 24-urne infuzije.

Preprečevanje zavrnitve presadka – otroci

Začetni peroralni odmerek 0,30 mg/kg/dan je treba uporabiti v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). V primeru, da bolnikovo klinično stanje preprečuje peroralno uporabo, je treba začetni intravenski odmerek 0,05 mg/kg/dan uporabiti v obliki neprekinjene 24-urne infuzije.

Prilagoditev odmerka med obdobjem po presaditvi pri odraslih in otrocih

Odmerki takrolimusa se med obdobjem po presaditvi ponavadi zmanjšajo. V nekaterih primerih je mogoče sočasno imunosupresivno terapijo opustiti, kar pomeni prehod na monoterapijo s takrolimusom.

Izboljšanje bolnikovega stanja po presaditvi lahko spremeni farmakokinetiko takrolimusa in morda bodo potrebne dodatne prilagoditve odmerka.

Zdravljenje zavrnitve – odrasli in otroci

Za obvladovanje zavrnitvenih epizod so uporabljali večje odmerke takrolimusa, dodatno zdravljenje s kortikosteroidi in kratke cikluse mono-/poliklonskih protiteles. Če se pojavijo znaki toksičnosti (npr. izrazite neželene reakcije – glejte poglavje 4.8), bi lahko bilo potrebno zmanjšanje odmerka takrolimusa.

Pri prehodu na zdravljenje s takrolimusom je treba zdravljenje začeti z začetnim peroralnim odmerkom, priporočenim za primarno imunosupresijo.

Za informacije o prehodu s ciklosporina na zdravljenje s takrolimusom glejte poglavje »Prilagoditve odmerjanja pri posebnih skupinah bolnikov« v nadaljevanju.

Priporočila za odmerjanje – presaditev ledvice

Preprečevanje zavrnitve presadka – odrasli

Peroralno zdravljenje s takrolimusom je treba začeti z odmerkom od 0,20 do 0,30 mg/kg/dan v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). Zdravljenje se mora začeti v 24 urah po zaključku kirurškega posega.

Če peroralna uporaba zaradi bolnikovega kliničnega stanja ni mogoča, je treba zdravljenje začeti intravensko z 0,05 do 0,10 mg/kg/dan v obliki neprekinjene 24-urne infuzije.

Preprečevanje zavrnitve presadka – otroci

Začetni peroralni odmerek 0,30 mg/kg/dan je treba uporabiti v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). V primeru, da bolnikovo klinično stanje preprečuje peroralno uporabo, je treba začetni intravenski odmerek od 0,075 do 0,100 mg/kg/dan uporabiti v obliki neprekinjene 24-urne infuzije.

Prilagoditev odmerka med obdobjem po presaditvi pri odraslih in otrocih

Odmerki takrolimusa se med obdobjem po presaditvi običajno zmanjšajo. V nekaterih primerih je mogoče sočasno imunosupresivno terapijo opustiti, kar pomeni prehod na dvojno terapijo, temelječo na takrolimusu. Izboljšanje bolnikovega stanja po presaditvi lahko spremeni farmakokinetiko takrolimusa in morda bodo potrebne dodatne prilagoditve odmerka.

Zdravljenje zavrnitve – odrasli in otroci

Za obvladovanje zavrnitvenih epizod so uporabljali večje odmerke takrolimusa, dodatno zdravljenje s kortikosteroidi in kratke cikluse mono-/poliklonskih protiteles. Če se pojavijo znaki toksičnosti (npr. izrazite neželene reakcije – glejte poglavje 4.8), bi lahko bilo potrebno zmanjšanje odmerka takrolimusa.

Pri prehodu na zdravljenje s takrolimusom je treba zdravljenje začeti z začetnim peroralnim odmerkom, priporočenim za primarno imunosupresijo.

Za informacije o prehodu s ciklosporina na zdravljenje s takrolimusom glejte poglavje »Prilagoditve odmerjanja pri posebnih skupinah bolnikov« v nadaljevanju.

Priporočila za odmerjanje – presaditev srca

Preprečevanje zavrnitve presadka – odrasli

Takrolimus se lahko uporablja hkrati z indukcijo protiteles (kar omogoča odlog začetka zdravljenja s takrolimusom), ali pri klinično stabilnih bolnikih, brez indukcije protiteles.

Po indukciji protiteles je treba peroralno zdravljenje s takrolimusom začeti z odmerkom 0,075 mg/kg/dan, razdeljenim na dva odmerka (npr. zjutraj in zvečer). Z dajanjem zdravila je treba začeti v petih dneh po opravljenem kirurškem posegu, čim se bolnikovo klinično stanje stabilizira. V primeru, da zaradi bolnikovega kliničnega stanja odmerka ni mogoče dati peroralno, je treba začeti intravensko zdravljenje z odmerkom 0,01 do 0,02 mg/kg/dan v obliki neprekinjene 24-urne infuzije.

Poročali so o alternativnem načinu, pri katerem so peroralno obliko takrolimusa uporabili v 12 urah po presaditvi. Ta način je bil pridržan za bolnike brez motenj v delovanju organov (npr. motenega delovanja ledvic). V takšnem primeru so uporabili začetni peroralni odmerek takrolimusa od 2 do 4 mg na dan v kombinaciji z mofetilmikofenolatom in kortikosteroidi ali v kombinaciji s sirolimusom in kortikosteroidi.

Preprečevanje zavrnitve presadka – otroci

Pri pediatričnih bolnikih so po presaditvi srca takrolimus uporabljali skupaj z indukcijo protiteles ali brez take indukcije.

Pri bolnikih brez indukcije protiteles je v primeru, da se zdravljenje s takrolimusom začne intravensko, priporočen začetni odmerek od 0,03 do 0,05 mg/kg/dan v obliki neprekinjene 24-urne infuzije, s ciljem doseči koncentracijo takrolimusa v polni krvi od 15 do 25 ng/ml. Bolniki morajo preiti na peroralno zdravljenje, kakor hitro je to klinično izvedljivo. Prvi odmerek peroralnega zdravljenja mora znašati 0,30 mg/kg/dan, s tem zdravljenjem pa je treba začeti v času od 8 do 12 ur po prenehanju intravenskega zdravljenja.

Če se po indukciji protiteles zdravljenje s takrolimusom začne peroralno, znaša priporočeni začetni odmerek od 0,10 do 0,30 mg/kg/dan, uporabljen v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer).

Prilagoditev odmerka med obdobjem po presaditvi pri odraslih in otrocih

Odmerki takrolimusa se med obdobjem po presaditvi ponavadi zmanjšajo. Izboljšanje bolnikovega stanja po presaditvi lahko spremeni farmakokinetiko takrolimusa in morda bodo potrebne dodatne prilagoditve odmerka.

Zdravljenje zavrnitve – odrasli in otroci

Za obvladovanje zavrnitvenih epizod so uporabljali večje odmerke takrolimusa, dodatno zdravljenje s kortikosteroidi in kratke cikluse mono-/poliklonskih protiteles.

Pri odraslih bolnikih, ki preidejo na zdravljenje s takrolimusom, je treba začetni peroralni odmerek 0,15 mg/kg/dan uporabiti v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer).

Pri pediatričnih bolnikih, ki preidejo na zdravljenje s takrolimusom, je treba začetni peroralni odmerek od 0,20 do 0,30 mg/kg/dan uporabiti v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer).

Za informacije o prehodu s ciklosporina na zdravljenje s takrolimusom glejte poglavje »Prilagoditve odmerjanja pri posebnih skupinah bolnikov« v nadaljevanju.

Priporočila za odmerjanje – zdravljenje zavrnitve, drugi alotransplantati

Priporočila odmerjanja pri presaditvah pljuč, trebušne slinavke in črevesa temeljijo na omejenih podatkih prospektivnih kliničnih preizkušanj. Pri bolnikih po presaditvi pljuč so takrolimus uporabljali v začetnem peroralnem odmerku od 0,10 do 0,15 mg/kg/dan, pri bolnikih, po presaditvi trebušne slinavke, v začetnem peroralnem odmerku 0,2 mg/kg/dan, pri bolnikih, po presaditvi črevesa, pa v začetnem peroralnem odmerku 0,3 mg/kg/dan.

Prilagoditve odmerjanja pri posebnih skupinah bolnikov

Bolniki z okvaro jeter

Za ohranitev najnižjih koncentracij v krvi znotraj priporočenega ciljnega območja bo pri bolnikih s hudo okvaro jeter morda potrebno zmanjšanje odmerka.

Bolniki z zmanjšanim delovanjem ledvic

Delovanje ledvic ne vpliva na farmakokinetiko takrolimusa, zato prilagoditev odmerka načeloma ni potrebna. Vendar pa je zaradi nefrotoksičnega potenciala takrolimusa priporočljivo skrbno nadzorovati delovanje ledvic (vključno z rednim določanjem koncentracije kreatinina v serumu, izračunavanjem očistka kreatinina in nadzorom izločanja urina).

Pediatrična populacija

Pri pediatričnih bolnikih so za doseganje podobnih koncentracij v krvi kot pri odraslih na splošno potrebni 1,5 do 2-krat večji odmerki, kot so odmerki za odrasle.

Starejši

Trenutno ni na razpolago nobenih dokazov za to, da bi bile pri starejših potrebne prilagoditve odmerjanja. Prehod s ciklosporina

Pri prehodu s ciklosporinskega zdravljenja na zdravljenje s takrolimusom je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Zdravljenje s takrolimusom je treba začeti upoštevaje koncentracije ciklosporina v krvi in bolnikovo klinično stanje. Če je koncentracija ciklosporina v krvi zvišana, je treba dajanje zdravila odložiti. V praksi so zdravljenje s takrolimusom začenjali v času od 12 do 24 ur po prenehanju dajanja ciklosporina. S preverjanjem koncentracije ciklosporina v krvi je treba nadaljevati tudi po prehodu, ker pri tem lahko pride do vpliva na očistek ciklosporina.

Priporočila za ciljno najnižjo koncentracijo v polni krvi

Odmerjanje zdravila mora v prvi vrsti temeljiti na klinični oceni zavrnitve presadka in prenašanja zdravila pri vsakem bolniku posebej.

Kot pomoč pri optimizaciji odmerjanja je na voljo več imunskih preskusov za določanje koncentracij takrolimusa v polni krvi, vključno s semiavtomatičnim encimskim imunskim preskusom z mikrodelci (MEIA – microparticle enzyme immunoassay). V literaturi objavljene koncentracije in individualne vrednosti v klinični praksi je treba primerjati previdno in ob poznavanju uporabljenih metod. V klinični praksi se za nadzor koncentracij v polni krvi trenutno uporabljajo metode imunskega preskusa.

V obdobju po presaditvi je treba nadzorovati najnižjo koncentracijo takrolimusa v krvi. Med peroralno uporabo je treba vzorce za določitev najnižje koncentracije v krvi vzeti približno 12 ur po uporabi zdravila, tik pred naslednjim odmerkom. Pogostnost preverjanja koncentracije v krvi mora temeljiti na kliničnih potrebah. Takrolimus je zdravilo z majhnim očistkom, zato lahko po prilagoditvi odmerne sheme preteče več dni, preden je mogoče zaznati spremembe koncentracij v krvi. Najnižje koncentracije v krvi je treba med zgodnjim obdobjem po presaditvi preverjati približno dvakrat na teden, nato pa redno med vzdrževalnim zdravljenjem. Najnižje koncentracije takrolimusa v krvi je treba preverjati tudi po prilagoditvi odmerka, spremembah imunosupresivne sheme, ali po sočasni uporabi snovi, ki lahko spremenijo koncentracijo takrolimusa v polni krvi (glejte poglavje 4.5).

Analiza klinične študije nakazuje, da je mogoče pri večini bolnikov zdravljenje uspešno izvajati, če se najnižja koncentracija takrolimusa v krvi vzdržuje pod 20 ng/ml. Pri interpretaciji koncentracij v polni krvi je treba upoštevati bolnikovo klinično stanje.

V klinični praksi so bile najnižje koncentracije v polni krvi v zgodnjem obdobju po presaditvi pri prejemnikih presadkov jeter na splošno v razponu od 5 do 20 ng/ml, pri prejemnikih presadkov ledvic ali srca pa v razponu od 10 do 20 ng/ml. Pozneje, med vzdrževalnim zdravljenjem, so bile koncentracije v krvi pri prejemnikih presadkov jeter, ledvic ali srca na splošno v območju od 5 do 15 ng/ml.

Preobčutljivost na učinkovino takrolimus ali za druge makrolide. Preobčutljivost na katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Opazili so primere napak pri zdravljenju, vključno z nepazljivo, nenamerno ali nenadzorovano zamenjavo farmacevtskih oblik takrolimusa s takojšnjim sproščanjem in oblik s podaljšanim sproščanjem. To je imelo za posledico pojav hudih neželenih učinkov, vključno z zavrnitvijo presadka, ali druge neželene učinke, ki bi lahko bili posledica bodisi premajhne ali prevelike izpostavljenosti takrolimusu. Bolniki morajo ves čas jemati samo eno farmacevtsko obliko takrolimusa z odgovarjajočo dnevno shemo odmerjanja; spremembe kar zadeva farmacevtsko obliko ali odmerjanje se lahko izvajajo le pod skrbnim nadzorom zdravnika specialista za zdravljenje bolnikov s presadki (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

V začetnem obdobju po presaditvi je treba rutinsko preverjati naslednje parametre: krvni tlak, EKG, nevrološki status in status vida, vrednosti glukoze v krvi na tešče, elektrolite (zlasti kalij), parametre delovanja jeter in ledvic, hematološke parametre, koagulacijske vrednosti in vrednosti beljakovin v plazmi. Če se pokažejo klinično pomembne spremembe, je treba razmisliti o prilagoditvi imunosupresivne sheme.

Učinkovine z možnim medsebojnim delovanjem

Pri sočasni uporabi učinkovin, s katerimi ima takrolimus interakcije (glejte poglavje 4.5) - še posebej močnih inhibitorjev encima CYP3A4 (kot so telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ali klaritromicin) ali induktorjev encima CYP3A4 (kot rifampicin, rifabutin), je treba spremljati koncentracije takrolimusa v krvi in prilagoditi odmerek takrolimusa, da se zagotovi želena izpostavljenost takrolimusu.

Med jemanjem takrolimusa bolniki ne smejo uporabljati zeliščnih pripravkov, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum) ali drugih zdravil rastlinskega izvora. Obstaja namreč nevarnost za medsebojno delovanje, ki ima za posledico zmanjšanje koncentracije takrolimusa v krvi in zmanjšan klinični učinek takrolimusa ali povečanje koncentracije takrolimusa v krvi in tveganje za toksičnost takrolimusa (glejte poglavje 4.5).

Kombinirani uporabi ciklosporina in takrolimusa se je treba izogibati; pri bolnikih, ki so prej dobivali ciklosporin, je treba takrolimus uporabiti previdno (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Zaužitju velikih količin kalija ali diuretikom, ki zadržujejo kalij, se je treba izogniti (glejte poglavje 4.5). Določene kombinacije takrolimusa z zdravili, za katere je znano, da imajo nefrotoksične ali nevrotoksične učinke, lahko povečajo tveganje za te učinke (glejte poglavje 4.5).

Cepljenje

Imunosupresivi lahko poslabšajo odziv na cepljenje, zato je cepljenje med zdravljenjem s takrolimusom lahko manj učinkovito. Izogniti se je treba uporabi živih oslabljenih cepiv.

Bolezni prebavil

Pri bolnikih, zdravljenih s takrolimusom, so poročali o perforaciji prebavil. Ker je perforacija prebavil medicinsko pomemben dogodek, ki lahko privede do življenjsko nevarnega ali resnega stanja, je pri pojavu simptomov ali znakov potrebno nemudoma uvesti ustrezno zdravljenje.

Ker se lahko koncentracija takrolimusa v krvi med obdobji driske močno spremeni, je med takšnimi obdobji priporočeno dodatno spremljanje koncentracije takrolimusa.

Srčne bolezni

Ventrikularno hipertrofijo ali hipertrofijo septuma, opisani kot kardiomiopatije, so opazili v redkih primerih. Večina primerov je bila reverzibilna in pojavili so se v prvi vrsti pri otrocih, ki so imeli najmanjšo koncentracijo takrolimusa v krvi veliko višjo, kot je priporočena najvišja raven. Drugi dejavniki, za katere je ugotovljeno, da povečujejo tveganje za te klinične motnje, so obstoječa bolezen srca, jemanje kortikosteroidov, hipertenzija, moteno delovanje ledvic ali jeter, okužbe, preobremenitev s tekočino in edemi. Glede na to je treba zelo ogrožene bolnike, zlasti mlade otroke in tiste, ki prejemajo precejšnjo imunosupresijo, spremljati s preiskavami, kot sta ehokardiografija ali EKG, in sicer pred presaditvijo in po njej (npr. uvodoma po 3 mesecih in potem pri 9–12 mesecih). Če se pojavijo nenormalnosti, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka takrolimusa ali o prehodu na drugo imunosupresivno zdravilo. Takrolimus lahko podaljša interval QT in lahko povzroči torsades de pointes. Previdnost je potrebna pri bolnikih z dejavniki tveganja za podaljšan interval QT, vključno z bolniki, ki imajo podaljšan QT interval v anamnezi ali družinski anamnezi, kongestivno srčno popuščanje, bradiaritmije in elektrolitsko neravnovesje.

Previdnost je tudi potrebna pri bolnikih, ki imajo ugotovljen prirojeni sindrom dolgega QT ali pa obstaja sum, da imajo ta sindrom ali pri bolnikih, s pridobljenim podaljšanjem intervala QT, ali bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki podaljšujejo interval QT, izzovejo neravnovesje elektrolitov ali pa so znana, da vplivajo na izpostavljenost takrolimusu (glejte poglavje 4.5).

Limfoproliferativna in maligna obolenja

Poročali so, da je pri bolnikih med zdravljenjem s takrolimusom prišlo do pojava z Epstein-Barr virusom (EBV) povezanih limfoproliferativnih bolezni (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki preidejo na zdravljenje s takrolimusom, sočasno ne smemo izvajati antilimfocitnega zdravljenja. Poročali so, da je pri zelo mladih (< 2 leti), EBV-VCA negativnih otrocih tveganje za razvoj limfoproliferativnih bolezni povečano. Pri takih bolnikih je zato treba pred začetkom zdravljenja s takrolimusom preveriti serologijo glede EBV-VCA. Med zdravljenjem je priporočljivo skrbno preverjanje z EBV-PCR. Izid EBV-PCR je lahko pozitiven še več mesecev in sam po sebi ne nakazuje limfoproliferativne bolezni ali limfoma.

Enako kot pri drugih imunosupresivnih učinkovinah je zaradi potencialnega tveganja za maligne kožne spremembe treba izpostavljenost sončni in ultravijolični svetlobi omejiti: bolnik naj nosi varovalna oblačila in naj uporablja sredstvo za sončenje z visokim zaščitnim faktorjem.

Tako kot pri drugih močnih imunosupresivnih učinkovinah tudi pri tem zdravilu tveganje za nastanek sekundarnega raka ni znano (glejte poglavje 4.8).

Posteriorni reverzibilni encefalopatični sindrom (PRES)

Poročali so, da je pri bolnikih, ki so se zdravili s takrolimusom, prišlo do razvoja sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES - Posterior Reversible Encephalopathy Syndrom). Če pri bolnikih, ki prejemajo takrolimus, pride do pojava simptomov, ki nakazujejo PRES, kot so na primer glavobol, spremenjeno duševno stanje, epileptični napadi in motnje vida, je treba opraviti radiološko slikanje (npr. magnetno resonančno slikanje - MRI). V primeru, da je ugotovljena diagnoza PRES, je potreben ustrezen

nadzor krvnega tlaka in takojšnje prenehanje sistemske uporabe takrolimusa. Večina bolnikov si v celoti opomore po tem, ko so uvedeni ustrezni ukrepi.

Očesne bolezni

Pri bolnikih, zdravljenih s takrolimusom, so poročali o očesnih motnjah, ki so včasih napredovale do izgube vida. V nekaterih primerih so poročali o prenehanju teh motenj po prehodu na drugo imunosupresivno zdravljenje. Bolnikom je treba naročiti, da morajo sporočiti vsako spremembo ostrine vida, spremembo barvnega vida, zamegljen vid ali izpad vidnega polja; v takšnih primerih je priporočljiva takojšnja obravnava in napotitev k oftalmologu, če je potrebno.

Okužbe, vključno z oportunističnimi okužbami

Bolniki, ki se zdravijo z imunosupresivnimi zdravili, vključno s takrolimusom, so izpostavljeni povečanemu tveganju za pojav okužb, vključno z oportunističnimi okužbami (bakterijskimi, glivičnimi, virusnimi in protozojskimi), kot sta z BK virusom povezana nefropatija in z JC virusom povezana progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML). Pri teh bolnikih je tudi večje tveganje za pojav okužb z virusnim hepatitisom (na primer reaktivacija okužbe s hepatitisom B ali C ali prva okužba z njima, kot tudi s hepatitisom E, ki lahko postane kronična).Te okužbe so pogosto povezane z veliko skupno obremenitvijo z imunosupresivi in imajo lahko za posledico huda ali smrtno nevarna stanja, ki jih zdravniki morajo upoštevati pri bolnikih z oslabljenim delovanjem jeter ali ledvic ali z nevrološkimi simptomi. Preventiva in obvladovanje morajo biti v skladu z ustreznimi kliničnimi smernicami.

Čista aplazija rdečih krvničk

Pri bolnikih, ki so se zdravili s takrolimusom, so poročali o primerih čiste aplazije rdečih krvničk (PRCA –

Pure Red Cell Aplasia).

Pri vseh bolnikih so poročali o dejavnikih tveganja za PRCA kot je okužba s parvovirusom B19, bolezen v anamnezi ali sočasno jemanje zdravil, ki lahko povzročijo PRCA.

Pomožne snovi

Zdravilo Adoport vsebuje laktozo in natrij.

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na trdo kapsulo, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Presnovne interakcije

Presnova sistemsko razpoložljivega takrolimusa poteka preko jetrnega encima CYP3A4. Obstajajo tudi dokazi o gastrointestinalni presnovi z encimom CYP3A4 v črevesni steni. Sočasna uporaba zdravil ali zeliščnih pripravkov, za katere je znano, da zavirajo ali inducirajo encim CYP3A4, lahko vpliva na presnovo takrolimusa in poveča ali zniža njegovo koncentracijo v krvi. Kadar se sočasno uporabljajo učinkovine, ki lahko spremenijo presnovo preko encima CYP3A4, je zelo priporočljivo redno preverjati koncentracijo takrolimusa v krvi, kot tudi podaljšanje intervala QT (z EKG), delovanje ledvic in druge neželene učinke.

Jemanje takrolimusa je treba prekiniti ali ustrezno prilagoditi za ohranitev želene izpostavljenosti takrolimusu na približno enaki ravni (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Zaviralci presnove

Klinično je bilo ugotovljeno, da koncentracije takrolimusa v krvi zvišujejo naslednje snovi:

Močne interakcije so opazili z antimikotiki, kot so ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol in izavukonazol, makrolidnim antibiotikom eritromicinom in zaviralci proteaz virusa HIV (npr. ritonavirjem, nelfinavirjem, sakvinavirjem), HCV proteazni inhibitorji (npr. telaprevirjem, boceprevirjem in kombinacijo ombitasvirja in paritaprevirja z ritonavirjem, z dasabuvirjem ali brez njega), ali letermovirjem proti virusu CMV, farmakokinetičnim stopnjevalcem kobicistatom in zaviralcema tirozin-kinaze nilotinibom in imatinibom. Pri sočasni uporabi teh učinkovin bi pri skoraj vseh bolnikih lahko bilo potrebno zmanjšanje odmerka takrolimusa.

Šibkejše interakcije so opažali s klotrimazolom, klaritromicinom, josamicinom, nifedipinom, nikardipinom, diltiazemom, verapamilom, amiodaronom, danazolom, etinilestradiolom, omeprazolom, nefazodonom in (kitajskimi) zeliščnimi zdravili, ki vsebujejo ekstrakte Schisandra sphenanthera.

In vitro so se kot možni zaviralci biotransformacije takrolimusa izkazale naslednje snovi: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoksifen, troleandomicin.

Poročali so, da grenivkin sok zviša koncentracijo takrolimusa v krvi, zato se je treba pitju grenivkinega soka izogibati.

Lansoprazol in ciklosporin lahko zavirata z encimom CYP3A4 posredovano biotransformacijo takrolimusa in tako povečata raven takrolimusa v polni krvi.

Druge interakcije, ki lahko vodijo do povišanih vrednosti takrolimusa v krvi

Takrolimus se izdatno veže na beljakovine v plazmi. Upoštevati je treba možnost medsebojnega delovanja z drugimi zdravili, ki imajo veliko afiniteto za beljakovine v plazmi (npr. nesteroidna protivnetna zdravila, peroralni antikoagulanti ali peroralni antidiabetiki).

Druge možne interakcije, ki lahko povečajo sistemsko izpostavljenost takrolimusa vključujejo prokinetike metoklopramid, cimetidin in magnezijev/aluminijev hidroksid.

Induktorji presnove

Klinično je ugotovljeno, da naslednje snovi zmanjšujejo koncentracije takrolimusa v krvi:

Močne interakcije so opažali z rifampicinom, fenitoinom in šentjanževko (Hypericum perforatum), zato bi pri skoraj vseh bolnikih lahko bilo potrebno povečanje odmerka takrolimusa. Klinično pomembne interakcije so opažali tudi s fenobarbitalom. Pokazali so, da vzdrževalni odmerki kortikosteroidov zmanjšajo koncentracije takrolimusa v krvi.

Veliki odmerki prednizolona ali metilprednizolona, uporabljeni za zdravljenje akutne zavrnitve presadka, lahko koncentracije takrolimusa v krvi povečajo ali zmanjšajo.

Karbamazepin, metamizol in izoniazid lahko zmanjšajo koncentracije takrolimusa.

Sočasna uporaba takrolimusa in metamizola, ki lahko inducira presnovne encime, vključno s CYP2B6 in CYP3A4, lahko povzroči znižanje plazemskih koncentracij takrolimusa z morebitnim zmanjšanjem klinične učinkovitosti. Zato je pri sočasni uporabi metamizola in takrolimusa potrebna previdnost. Ustrezno je treba je treba spremljati klinični odziv in/ali ravni zdravila.

Vpliv takrolimusa na biotransformacijo drugih zdravil

Takrolimus je znan zaviralec encima CYP3A4, zato njegova sočasna uporaba z zdravili, za katera je znano, da se biotransformirajo z encimom CYP3A4, lahko vpliva na njihovo biotransformacijo.

Ob sočasni uporabi takrolimusa se razpolovni čas ciklosporina podaljša. Poleg tega se lahko pojavijo sinergistični/aditivni nefrotoksični učinki. Iz teh razlogov kombinirana uporaba ciklosporina in takrolimusa ni priporočljiva, pri bolnikih, ki so predhodno dobivali ciklosporin, pa je treba takrolimus uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Pokazali so, da takrolimus povečuje koncentracije fenitoina v krvi.

Takrolimus lahko zmanjša očistek steroidnih kontraceptivov in tako povzroči večjo izpostavljenost hormonom. Zato je pri odločanju za kontracepcijsko zaščito potrebna posebna previdnost.

O medsebojnih delovanjih med takrolimusom in statini je na voljo malo podatkov. Podatki, ki so na razpolago, kažejo, da sočasna uporaba takrolimusa v glavnem ne spremeni farmakokinetike statinov.

Podatki, dobljeni pri živalih, so pokazali, da bi takrolimus lahko zmanjšal očistek in podaljšal razpolovni čas pentobarbitala in fenazona.

Mikofenolna kislina; previdnost je potrebna pri prehodu s kombiniranega zdravljenja s ciklosporinom, ki ovira enterohepatično kroženje mikofenolne kisline, na takrolimus, ki tega učinka nima, kajti takšen prehod lahko spremeni izpostavljenost mikofenolni kislini. Zdravila, ki ovirajo enterohepatično kroženje mikofenolne kisline, lahko zmanjšajo plazemsko koncentracijo in učinkovitost mikofenolne kisline. V primeru prehoda s ciklosporina na takrolimus ali obratno je lahko ustrezno terapevtsko spremljanje mikofenolne kisline.

Druga medsebojna delovanja, ki so povzročila klinično škodljive učinke

Sočasna uporaba takrolimusa skupaj z zdravili, za katera je znano, da imajo nefrotoksične ali nevrotoksične učinke (kot so npr. aminoglikozidi, zaviralci giraze, vankomicin, sulfametoksazol+trimetoprim, nesteroidna protivnetna zdravila, ganciklovir ali aciklovir) lahko te učinke okrepi.

Povečano nefrotoksičnost so opažali po uporabi amfotericina B in ibuprofena skupaj s takrolimusom.

Ker je zdravljenje s takrolimusom lahko povezano s hiperkaliemijo, oziroma lahko poveča že obstoječo hiperkaliemijo, se je treba izogibati večjemu vnosu kalija v telo in uporabi diuretikov, ki zadržujejo kalij (npr. amilorid, triamteren ali spironolakton) (glejte poglavje 4.4).

Imunosupresivi lahko vplivajo na odziv na cepljenje, zato je cepljenje med zdravljenjem s takrolimusom lahko manj učinkovito. Izogibati se je treba uporabi živih oslabljenih cepiv (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Podatki pri ljudeh kažejo, da takrolimus prehaja skozi placento. Omejeni podatki pri prejemnicah presajenih organov ne kažejo, da bi med zdravljenjem s takrolimusom obstajalo večje tveganje za pojav neželenih učinkov, ki bi neugodno vplivali na potek in izid nosečnosti v primerjavi z drugimi imunosupresivnimi zdravili. Poročali so o primerih spontanega splava. Doslej ni na razpolago drugih pomembnih epidemioloških podatkov. Zdravljenje s takrolimusom pri nosečnicah lahko, če je potrebno, pride v poštev, kadar ni varnejše alternative in če pričakovana korist opravičuje možno tveganje za plod. V primeru izpostavljenosti in utero je novorojenčka priporočljivo nadzorovati glede pojava možnih neželenih učinkov takrolimusa (zlasti učinkov na ledvice). Obstaja tveganje za prezgodnji porod (< 37 tednov), kot tudi za pojav hiperkaliemije pri novorojenčku, ki pa se normalizira sama od sebe.

Pri podganah in kuncih je takrolimus povzročal toksične učinke na zarodek oziroma plod v odmerkih, ki so imeli škodljive učinke pri materah (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Podatki pri ljudeh kažejo, da se takrolimus izloča v materino mleko. Ker ni mogoče izključiti škodljivih vplivov na novorojenčka, ženske med prejemanjem takrolimusa ne smejo dojiti.

Plodnost

Pri podganah je takrolimus neugodno vplival na plodnost samcev, tako da je zmanjšal število in gibljivost semenčic (glejte poglavje 5.3).

Takrolimus lahko povzroči motnje vida in nevrološke motnje. Ta učinek se lahko stopnjuje, če se takrolimus vzame skupaj z alkoholom.

Profil neželenih učinkov, ki spremljajo uporabo imunosupresivnih zdravil, je pogosto težko ugotoviti zaradi osnovne bolezni in sočasne uporabe več zdravil.

Številni spodaj navedeni neželeni učinki so reverzibilni in/ali se odzovejo na zmanjšanje odmerka. Zdi se, da peroralno uporabo v primerjavi z intravensko uporabo zdravila spremlja manjša pogostnost pojavljanja neželenih učinkov.

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so našteti spodaj po padajočem zaporedju pogostnosti pojavljanja: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Infekcijske in parazitske bolezni

Tako kot je dobro znano za druga močna imunosupresivna zdravila, so bolniki, ki prejemajo takrolimus, pogosto izpostavljeni povečanemu tveganju za pojav okužb (virusne, bakterijske, glivične, protozojske). Potek predhodno obstoječih okužb se lahko poslabša. Lahko se pojavijo tako generalizirane kot tudi lokalizirane okužbe.

Poročali so o primerih z BK virusom povezane nefropatije, kot tudi o primerih z JC virusom povezane progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML) pri bolnikih, ki so se zdravili z imunosupresivi, vključno s takrolimusom.

Benigne, maligne in neopredeljene neoplazme (vključno s cistami in polipi)

Bolniki, ki prejemajo imunosupresive, so izpostavljeni večjemu tveganju za pojav malignih obolenj. V povezavi z zdravljenjem s takrolimusom so poročali o benignih in malignih neoplazmah, vključno z limfoproliferativnimi obolenji, povezanimi z EBV, in kožnimi malignimi obolenji.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

pogosti: anemija, levkopenija, trombocitopenija, levkocitoza, nenormalen izvid analize rdečih krvničk.

občasni: koagulopatije, nenormalen izvid koagulacije in krvavitve, pancitopenija, nevtropenija. redki: trombotična trombocitopenična purpura, hipoprotrombinemija, trombotična

mikroangiopatija.

neznana: čista aplazija rdečih krvničk, agranulocitoza, hemolitična anemija.

Bolezni imunskega sistema

Pri bolnikih, ki so dobivali takrolimus, so opažali alergijske in anafilaktoidne reakcije (glejte poglavje 4.4).

Bolezni endokrinega sistema redki: hirzutizem.

Presnovne in prehranske motnje

zelo pogosti: hiperglikemična stanja, diabetes mellitus, hiperkaliemija.

pogosti: hipomagneziemija, hipofosfatemija, hipokaliemija, hipokalciemija, hiponatriemija, preobremenitev s tekočino, hiperurikemija, zmanjšanje apetita, metabolična acidoza, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, druge nepravilnosti elektrolitov.

občasni: dehidracija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija, hipoglikemija.

Psihiatrične motnje

zelo pogosti: nespečnost.

pogosti: simptomi anksioznosti, zmedenost in dezorientiranost, depresija, potrtost, motnje razpoloženja, nočne more, halucinacije, duševne motnje.

občasni: psihotična motnja.

Bolezni živčevja

zelo pogosti: tremor, glavobol.

pogosti: epileptični napadi, motnje zavesti, parestezije in disestezije, periferne nevropatije, omotica, motnje pri pisanju, motnje v delovanju živčevja.

občasni: koma, krvavitve v osrednje živčevje in cerebrovaskularni dogodki, paraliza in pareza, encefalopatija, nenormalnosti govora in jezika, amnezija.

redki: hipertonija.

zelo redki: miastenija.

Očesne bolezni

Pogosti: zamegljen vid, fotofobija, težave z očmi. občasni: katarakta.

redki: slepota.

neznana: nevropatija vidnega živca.

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta pogosti: tinitus.

občasni: hipakuza.

redki: nevrosenzorična naglušnost. zelo redki: okvara sluha.

Srčne bolezni

pogosti: ishemična koronarna bolezen, tahikardija.

občasni: ventrikularna aritmija in zastoj srca, srčno popuščanje, kardiomiopatije, hipertrofija prekatov, supraventrikularne aritmije, palpitacije.

redki: perikardialni izliv. zelo redki: torsades de pointes.

Žilne bolezni

zelo pogosti: hipertenzija.

pogosti: krvavitve, trombembolični in ishemični dogodki, motnje v delovanju perifernih žil, žilna hipotenzija.

občasni: infarkt, globoka venska tromboza v okončinah, šok.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

pogosti: dispneja, parenhimska obolenja pljuč, plevralni izliv, faringitis, kašelj, zamašenost nosu in vnetja.

občasni: odpoved delovanja dihal, motnje respiratornega trakta, astma. redki: sindrom akutne dihalne stiske.

Bolezni prebavil

zelo pogosti: driska, navzea.

pogosti: vnetja v prebavilih, razjede in perforacije v prebavilih, krvavitve v prebavilih, stomatitis in razjede, ascites, bruhanje, bolečine v prebavilih in trebuhu, dispepsija, zaprtje, flatulenca, napenjanje in napihnjenost, mehko blato, prebavne motnje.

občasni: paralitični ileus, akutni in kronični pankreatitis, gastroezofagealna refluksna bolezen, moteno praznjenje želodca.

redki: subileus, psevdocista pankreasa.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

pogosti: holestaza in zlatenica, okvara jetrnih celic in hepatitis, holangitis. redki: tromboza jetrne arterije, venookluzivna bolezen jeter.

zelo redki: odpoved delovanja jeter, stenoza žolčevoda.

Bolezni kože in podkožja

pogosti: srbenje, kožni izpuščaji, alopecija, akne, močnejše znojenje. občasni: dermatitis, fotosenzitivnost.

redki: toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom). zelo redki: Stevens-Johnsonov sindrom.

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

pogosti: artralgija, mišični krči, bolečine v okončinah, bolečine v hrbtu. občasni: bolečine v sklepih.

redki: zmanjšanje gibljivosti.

Bolezni sečil

zelo pogosti: okvara ledvic.

pogosti: odpoved delovanja ledvic, akutna odpoved delovanja ledvic, oligurija, nekroza ledvičnih tubulov, toksična nefropatija, motnje v delovanju sečil, simptomi težav z mehurjem in sečnico.

občasni: anurija, hemolitični uremični sindrom. zelo redki: nefropatija, hemoragični cistitis.

Motnje reprodukcije in dojk

občasni: dismenoreja in krvavitev iz maternice.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

pogosti: astenična stanja, vročinska stanja, edemi, bolečine in nelagodje, moteno zaznavanje telesne temperature.

občasni: odpoved več organov, gripi podobna bolezen, slabo prenašanje temperaturnih sprememb, občutek tiščanja v prsih, občutek živčnosti, nenormalno počutje.

redki: žeja, padci, tiščanje v prsih, razjeda. zelo redki: povečanje mase maščobnega tkiva. neznana: febrilna nevtropenija.

Preiskave

pogosti: motnje jetrnih encimov in delovanja jeter, zvišanje alkalne fosfataze v krvi, povečanje telesne mase.

občasni: zvišanje amilaze, nenormalni rezultati EKG, nenormalni rezultati preiskav srčnega utripa in ritma, zmanjšanje telesne mase, zvišanje laktat dehidrogenaze v krvi.

zelo redki: nenormalen ehokardiogram, podaljšan elektrokardiogram QT.

Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih pogosti: primarna disfunkcija presadka.

Opažali so primere napak pri zdravljenju, vključno z nepazljivo, nenamerno ali nenadzorovano zamenjavo farmacevtskih oblik takrolimusa s takojšnjim sproščanjem in oblik s podaljšanim sproščanjem. Poročali so o številnih s tem povezanih primerih zavrnitve presadka (iz razpoložljivih podatkov, pogostnosti ni mogoče oceniti).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Izkušenj s prevelikim odmerjanjem je malo. Poročali so o več primerih naključnega prevelikega odmerjanja. Med simptomi so bili tremor, glavobol, navzea in bruhanje, okužbe, koprivnica, letargija, zvišanje ravni sečninskega dušika v krvi, povečanje koncentracije kreatinina v serumu in povečanje ravni alanin aminotransferaze.

Specifičnega antidota pri zdravljenju s takrolimusom ni. Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba uporabiti splošne podporne ukrepe in simptomatsko zdravljenje.

Glede na veliko molekulsko maso, slabo topnost v vodi in izdatno vezavo na eritrocite in beljakovine v plazmi, je mogoče pričakovati, da se takrolimus ne bo dializiral. Pri posameznih bolnikih z zelo visokimi ravnmi v plazmi sta hemofiltracija ali hemodiafiltracija toksične koncentracije učinkovito zmanjšali. V primerih zastrupitve po peroralnem zaužitju lahko pomaga izpiranje želodca in/ali uporaba adsorbentov (npr. aktivnega oglja), če so ti ukrepi uporabljeni kmalu po zaužitju.