Zdravilo Cibinqo je indicirano za zdravljenje zmernega do hudega atopijskega dermatitisa pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let in več, ki so kandidati za sistemsko zdravljenje.

Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem atopijskega dermatitisa.

Odmerjanje

Priporočeni začetni odmerek je 100 mg ali 200 mg enkrat na dan glede na značilnosti posameznega bolnika:

• Pri bolnikih z večjim tveganjem za vensko trombembolijo (VTE), pomembne srčno-žilne neželene dogodke (MACE – major adverse cardiovascular events) in maligne bolezni je priporočljiv začetni odmerek 100 mg (glejte poglavje 4.4). Če se bolnik ne odzove ustrezno na 100 mg enkrat na dan, lahko odmerek povečate na 200 mg enkrat na dan.
• Odmerek 200 mg enkrat na dan je lahko primeren pri bolnikih, pri katerih ni večjega tveganja za VTE, MACE in maligne bolezni z velikim bremenom bolezni, ali pri bolnikih z nezadostnim odzivom na odmerek 100 mg enkrat na dan. Ko je bolezen pod nadzorom, je treba odmerek zmanjšati na 100 mg enkrat na dan. Če bolezen po zmanjšanju odmerka ni več pod nadzorom, lahko razmislite o ponovnem zdravljenju z odmerkom 200 mg enkrat na dan. Pri mladostnikih (starih od 12 let do 17 let) s telesno maso od 25 kg do < 59 kg je priporočljiv začetni odmerek 100 mg enkrat na dan. Če se bolnik ne odzove ustrezno na 100 mg enkrat na dan, lahko odmerek povečate na 200 mg enkrat na dan. Pri mladostnikih s telesno maso vsaj 59 kg je lahko primeren začetni odmerek 100 mg ali 200 mg enkrat na dan.

Pri vzdrževalnem zdravljenju je treba razmisliti o najmanjšem učinkovitem odmerku.

Pri bolnikih, ki po 24 tednih ne kažejo znakov terapevtske koristi, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Zdravilo Cibinqo lahko uporabljamo z zdravili za topikalno zdravljenje atopijskega dermatitisa ali brez njih.

Laboratorijsko spremljanje

Preglednica 1. Laboratorijske meritve in navodila za spremljanje

Začetek zdravljenja
Zdravljenja ne smemo uvesti pri bolnikih s številom trombocitov < 150 × 10³/mm³, absolutnim številom limfocitov (ALC) < 0,5 × 10³/mm³, absolutnim številom nevtrofilcev (ANC) < 1,2 × 10³/mm³ ali vrednostjo hemoglobina < 10 g/dl (glejte poglavje 4.4).

Začasna prekinitev odmerjanja
Če se pri bolniku pojavi resna okužba, sepsa ali oportunistična okužba, je treba razmisliti o začasni prekinitvi odmerjanja, dokler okužba ni pod nadzorom (glejte poglavje 4.4).

Za obvladovanje nenormalnih vrednosti laboratorijskih preiskav bo morda potrebna začasna prekinitev odmerjanja, kot je opisano v preglednici 1.

Izpuščeni odmerki
Če bolniki izpustijo odmerek, jim je treba svetovati, naj odmerek vzamejo čim prej, razen če je do naslednjega odmerka manj kot 12 ur; v tem primeru bolnik ne sme vzeti izpuščenega odmerka. Nato je treba z odmerjanjem nadaljevati po običajnem razporedu.

Medsebojna delovanja
Pri bolnikih, ki prejemajo dvojne močne zaviralce CYP2C19 in zmerne zaviralce CYP2C9, ali samo močne zaviralce CYP2C19 (npr. fluvoksamin, flukonazol, fluoksetin in tiklopidin), je treba priporočeni odmerek zmanjšati za polovico na 100 mg oziroma 50 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.5).

Sočasno zdravljenje z zmernimi ali močnimi induktorji encimov CYP2C19/CYP2C9 (npr. rifampicin, apalutamid, efavirenz, enzalutamid, fenitoin) ni priporočljivo (glejte poglavje 4.5).

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravila za zmanjševanje kisline (npr. antacide, zaviralce protonske črpalke in antagoniste receptorjev H2), je treba razmisliti o odmerku 200 mg abrocitiniba enkrat na dan (glejte poglavje 4.5).

Posebne populacije

Okvara ledvic
Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago okvaro ledvic, tj. z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije (eGFR – estimated glomerular filtration rate) od 60 do < 90 ml/min, ni potrebno.

Pri bolnikih z zmerno (eGFR od 30 do < 60 ml/min) okvaro ledvic je treba priporočeni odmerek abrocitiniba zmanjšati za polovico na 100 mg oziroma 50 mg enkrat na dan (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih s hudo (eGFR < 30 ml/min) okvaro ledvic je priporočeni začetni odmerek 50 mg enkrat na dan. Največji dnevni odmerek je 100 mg (glejte poglavje 5.2).

Abrocitiniba niso preučevali pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo (ESRD – end-stage renal disease), ki prejemajo nadomestno ledvično zdravljenje.

Okvara jeter
Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago (Child-Pugh A) ali zmerno (Child-Pugh B) okvaro jeter ni potrebno. Abrocitinib je kontraindiciran pri bolnikih s hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter (glejte poglavje 4.3).

Starejši bolniki
Pri bolnikih, starih 65 let in več, je priporočeni odmerek 100 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Cibinqo pri otrocih, mlajših od 12 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

To zdravilo je treba jemati peroralno enkrat na dan skupaj s hrano ali brez nje, vsak dan ob približno istem času.

Pri bolnikih, pri katerih se pojavlja navzea, lahko jemanje tablet skupaj s hrano izboljša navzeo.

Tablete je treba pogoltniti cele z vodo in jih ne smemo razpoloviti, zdrobiti ali žvečiti, saj teh načinov jemanja v kliničnih preskušanjih niso preučevali.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Aktivne resne sistemske okužbe, vključno s tuberkulozo (TB) (glejte poglavje 4.4).

• Huda okvara jeter (glejte poglavje 4.2).

• Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).

Okužbe/resne okužbe

Pri bolnikih, ki so prejemali abrocitinib, so poročali o resnih okužbah. Najpogostejše resne okužbe v kliničnih študijah so bile herpes simpleks, herpes zoster in pljučnica (glejte poglavje 4.8).

Ker je incidenca okužb pri starejših bolnikih in populaciji s sladkorno boleznijo na splošno večja, je pri zdravljenju starejših bolnikov in bolnikov s sladkorno boleznijo potrebna previdnost. Pri bolnikih, starih 65 let in več, se sme abrocitinib uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Zdravljenja ne smemo uvesti pri bolnikih z aktivno resno sistemsko okužbo (glejte poglavje 4.3). Pred uvedbo abrocitiniba je treba pretehtati tveganja in koristi zdravljenja pri bolnikih:

• s kronično ali ponavljajočo se okužbo;

• ki so bili izpostavljeni TB;

• z resno ali oportunistično okužbo v anamnezi;

• ki so živeli na območjih z endemično TB ali endemičnimi mikozami ali so potovali na takšna območja;

• z osnovnimi boleznimi, zaradi katerih so lahko dovzetni za okužbo.

  Bolnike je treba med zdravljenjem z abrocitinibom in po njem skrbno spremljati glede pojava znakov in simptomov okužbe. Pri bolniku, pri katerem se med zdravljenjem pojavi nova okužba, je treba takoj opraviti popolne diagnostične preiskave in uvesti ustrezno protimikrobno zdravljenje. Bolnika je treba skrbno spremljati in zdravljenje začasno prekiniti, če se bolnik ne odziva na standardno zdravljenje.

  Tuberkuloza

  V kliničnih študijah z abrocitinibom so opažali tuberkulozo. Pri bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja opraviti presejalni test za odkrivanje TB in na visoko endemičnih območjih za TB razmisliti o vsakoletnem presejalnem testiranju bolnikov. Abrocitiniba ne smemo dajati bolnikom z aktivno TB (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih z novo diagnozo latentne TB ali s predhodno nezdravljeno latentno TB je treba pred začetkom zdravljenja uvesti preventivno zdravljenje za latentno TB.

  Reaktivacija virusa

  V kliničnih študijah so poročali o reaktivaciji virusa, vključno z reaktivacijo herpesvirusa (npr. herpesa zostra, herpesa simpleksa) (glejte poglavje 4.8). Stopnja okužb s herpesom zostrom je bila večja pri bolnikih, ki so jih zdravili z 200 mg, starih 65 let in več, s herpesom zostrom v anamnezi in potrjenimi vrednostmi ALC < 1 × 10³/mm³ pred dogodkom ter pri bolnikih s hudim atopijskim dermatitisom ob izhodišču (glejte poglavje 4.8). Če se pri bolniku pojavi herpes zoster, je treba razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja, dokler epizoda ne izzveni.

  Pred začetkom zdravljenja in med zdravljenjem je treba opraviti presejalne teste za odkrivanje virusnega hepatitisa v skladu s kliničnimi smernicami. Bolnike z znaki aktivne okužbe s hepatitisom B ali hepatitisom C (pozitiven test PCR za hepatitis C) so izključili iz kliničnih študij (glejte

  poglavje 5.2). Bolnike, ki so bili negativni na površinski antigen hepatitisa B, pozitivni na protitelesa proti jedrnemu antigenu hepatitisa B in pozitivni na protitelesa proti površinskemu antigenu hepatitisa B, so testirali na prisotnost DNK virusa hepatitisa B (HBV – hepatitis B virus). Bolnike, ki so imeli vrednosti HBV DNK nad spodnjo mejo kvantifikacije (LLQ – lower limit of quantification), so izključili. Bolniki, ki so bili negativni na HBV DNK ali pri katerih je bila vrednost HBV DNK pod LLQ, so lahko začeli zdravljenje; pri teh bolnikih so spremljali HBV DNK. Če zaznamo HBV DNK, se je treba posvetovati s specialistom za jetra.

  Cepljenje

  Podatkov o odzivu na cepljenje pri bolnikih, ki prejemajo abrocitinib, ni na voljo. Med zdravljenjem ali tik pred zdravljenjem se je treba izogibati uporabi živih, oslabljenih cepiv. Pred uvedbo zdravljenja

  s tem zdravilom je priporočljivo, da bolniki opravijo vsa potrebna cepljenja, vključno s profilaktičnimi cepljenji proti herpesu zostru, v skladu z veljavnimi smernicami za cepljenje.

  Venska trombembolija (VTE)

  Pri bolnikih, ki so prejemali abrocitinib, so poročali o dogodkih globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) (glejte poglavje 4.8).

  V obsežni, randomizirani, z učinkovino nadzorovani študiji s tofacitinibom (drugim zaviralcem JAK) pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 50 let in več, z vsaj enim dodatnim srčno-žilnim dejavnikom tveganja so pri tofacitinibu opazili večjo od odmerka odvisno incidenco VTE, vključno z GVT in PE, v primerjavi z zaviralci TNF.

  Pri abrocitinibu v odmerku 200 mg so opazili večjo incidenco VTE v primerjavi z abrocitinibom v odmerku 100 mg.

  Pri bolnikih s srčno-žilnimi dejavniki tveganja ali dejavniki tveganja za maligne bolezni (glejte tudi poglavje 4.4 "Pomembni srčno-žilni neželeni dogodki (MACE)" in "Maligne bolezni") se sme abrocitinib uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.

  Pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za VTE, ki niso srčno-žilni dejavniki tveganja ali dejavniki tveganja za maligne bolezni, je treba abrocitinib uporabljati previdno. Dejavniki tveganja za VTE, ki niso srčno-žilni dejavniki tveganja ali dejavniki tveganja za maligne bolezni, vključujejo predhodno VTE, nedavno izveden večji kirurški poseg, imobilizacijo, uporabo kombiniranih hormonskih kontraceptivov ali hormonsko nadomestno zdravljenje ter dedno motnjo strjevanja krvi.

  Med zdravljenjem z abrocitinibom je treba bolnike redno ocenjevati glede sprememb v tveganju za VTE.

  Bolnike z znaki in simptomi VTE takoj ocenite in pri bolnikih s sumom na VTE zdravljenje z abrocitinibom ukinite, ne glede na odmerek.

  Pomembni srčno-žilni neželeni dogodki (MACE)

  Pri bolnikih, ki so jemali abrocitinib, so opazili dogodke MACE.

  V obsežni, randomizirani, z učinkovino nadzorovani študiji s tofacitinibom (drugim zaviralcem JAK) pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 50 let in več, z vsaj enim dodatnim srčno-žilnim dejavnikom tveganja so pri tofacitinibu opazili večjo incidenco MACE, opredeljenih kot smrt iz srčno-žilnih vzrokov, miokardni infarkt (MI) brez smrtnega izida in možganska kap brez smrtnega izida, v primerjavi z zaviralci TNF.

  Zato se sme abrocitinib pri bolnikih, starih 65 let in več, bolnikih, ki so trenutni ali nekdanji dolgoletni kadilci, ter bolnikih z aterosklerotično srčno-žilno boleznijo ali drugimi srčno-žilnimi dejavniki tveganja v anamnezi, uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.

  Maligna bolezen (razen nemelanomskega kožnega raka [NMSC])

  Pri bolnikih, ki so prejemali zaviralce JAK, vključno z abrocitinibom, so poročali o limfomu in drugih malignih boleznih.

  V obsežni, randomizirani, z učinkovino nadzorovani študiji s tofacitinibom (drugim zaviralcem JAK) pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 50 let in več, z vsaj enim dodatnim srčno-žilnim dejavnikom tveganja so pri tofacitinibu opazili večjo incidenco malignih bolezni, zlasti raka pljuč, limfoma in nemelanomskega kožnega raka (NMSC – non-melanoma skin cancer), v primerjavi z zaviralci TNF.

  Pri abrocitinibu v odmerku 200 mg so opazili večjo incidenco malignih bolezni (razen NMSC) v primerjavi z abrocitinibom v odmerku 100 mg.

  Pri bolnikih, starih 65 let in več, bolnikih, ki so trenutni ali nekdanji dolgoletni kadilci, ter bolnikih z drugimi dejavniki tveganja za maligne bolezni (npr. trenutna maligna bolezen ali maligna bolezen v anamnezi) se sme abrocitinib uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.

  Nemelanomski kožni rak

  Pri bolnikih, ki so prejemali abrocitinib, so poročali o primerih NMSC. Pri vseh bolnikih, zlasti tistih, pri katerih obstaja povečano tveganje za kožnega raka, so priporočljivi redni pregledi kože.

  Hematološke nepravilnosti

  Potrjeno vrednost ALC < 0,5 × 10³/mm³ in število trombocitov < 50 × 10³/mm³ so opazili pri manj kot 0,5 % bolnikov v kliničnih študijah (glejte poglavje 4.8). Zdravljenja z abrocitinibom ne smemo uvesti pri bolnikih s številom trombocitov < 150 × 10³/mm³, vrednostjo ALC < 0,5 × 10³/mm³, vrednostjo ANC < 1,2 × 10³/mm³ ali pri tistih, ki imajo vrednost hemoglobina < 10 g/dl (glejte poglavje 4.2).

  Celotno krvno sliko je treba preveriti 4 tedne po začetku zdravljenja in nato v skladu z rutinsko obravnavo bolnikov (glejte preglednico 1).

  Lipidi

  Pri bolnikih, ki so se zdravili z abrocitinibom, so v primerjavi s placebom poročali o povečanjih vrednosti parametrov lipidov v krvi, ki so bila odvisna od odmerka (glejte poglavje 4.8). Parametre lipidov je treba oceniti približno 4 tedne po začetku zdravljenja in nato glede na bolnikovo tveganje za srčno-žilno bolezen (glejte preglednico 1). Kakšen je učinek teh povečanj vrednosti parametrov lipidov na srčno-žilno obolevnost in umrljivost, niso ugotovili. Bolnike z nenormalnimi vrednostmi parametrov lipidov je treba nadalje spremljati in obravnavati v skladu s kliničnimi smernicami zaradi znanih srčno-žilnih tveganj, ki so povezana s hiperlipidemijo.

  Starejši bolniki

  Varnostni profil, ki so ga opazili pri starejših bolnikih, je bil podoben tistemu pri odrasli populaciji, z naslednjimi izjemami: večji delež bolnikov, starih 65 let in več, je prekinil sodelovanje v kliničnih študijah in pri teh bolnikih je bila večja verjetnost za pojav resnih neželenih učinkov v primerjavi z mlajšimi bolniki; pri bolnikih, starih 65 let in več, je bila večja verjetnost za pojav nizkih vrednosti trombocitov in ALC; stopnja incidence herpesa zostra je bila pri bolnikih, starih 65 let in več, večja kot pri mlajših bolnikih (glejte poglavje 4.8). Podatki pri bolnikih, starejših od 75 let, so omejeni.

  Uporaba pri bolnikih, starih 65 let in več

  Ob upoštevanju povečanega tveganja za MACE, maligne bolezni, resne okužbe in umrljivost iz vseh vzrokov pri bolnikih, starih 65 let in več, ki so ga opazili v obsežni randomizirani študiji s tofacitinibom (drugim zaviralcem JAK), se sme abrocitinib pri teh bolnikih uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.

  Imunosupresivne bolezni ali zdravila

  Bolnike z imunskimi pomanjkljivostmi ali sorodniki v prvem kolenu z dedno imunsko pomanjkljivostjo so izključili iz kliničnih študij, zato podatki o teh bolnikih niso na voljo.

  Kombinacije z biološkimi imunomodulatorji, močnimi imunosupresivi, kot je ciklosporin, ali drugimi zaviralci Janusove kinaze (JAK) niso preučevali. Njihova sočasna uporaba z abrocitinibom ni priporočljiva, saj ni mogoče izključiti tveganja za aditivno imunosupresijo.

  Pomožne snovi

  Laktoza monohidrat

  Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

  Natrij

  To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Možnost vpliva drugih zdravil na farmakokinetiko abrocitiniba

Presnova abrocitiniba poteka predvsem preko encimov CYP2C19 in CYP2C9 ter v manjšem obsegu preko encimov CYP3A4 in CYP2B6, njegovi aktivni presnovki pa se izločajo skozi ledvice in so substrati prenašalca organskih anionov 3 (OAT3 – organic anion transporter 3). Zdravila, ki zavirajo ali inducirajo te encime in prenašalec lahko zato vplivajo na izpostavljenost abrocitinibu in/ali njegovim aktivnim presnovkom. Ustrezna prilagajanja odmerkov so opisana v poglavju 4.2.

Sočasna uporaba z zaviralci CYP2C19/CYP2C9

Ko so abrocitinib v odmerku 100 mg uporabili sočasno s fluvoksaminom (močnim zaviralcem CYP2C19 in zmernim zaviralcem CYP3A) oziroma flukonazolom (močnim zaviralcem CYP2C19 ter zmernim zaviralcem CYP2C9 in CYP3A), se je stopnja izpostavljenosti aktivnemu delu abrocitiniba (glejte poglavje 5.2) povečala za 91 % oziroma 155 % v primerjavi s samostojno uporabo (glejte poglavje 4.2).

Sočasna uporaba z induktorji CYP2C19/CYP2C9

Uporaba 200 mg abrocitiniba po večkratnih odmerkih z rifampicinom, močnim induktorjem encimov CYP, je povzročila zmanjšanje izpostavljenosti aktivnemu delu abrocitiniba za približno 56 % (glejte poglavje 4.2).

Sočasna uporaba z zaviralci OAT3

Ko so abrocitinib v odmerku 200 mg uporabili sočasno s probenecidom, zaviralcem OAT3, se je izpostavljenost aktivnemu delu abrocitiniba povečala za približno 66 %. To ni klinično pomembno, zato prilagajanje odmerka ni potrebno.

Sočasna uporaba z zdravili, ki zvišajo pH želodca

Ko so abrocitinib v odmerku 200 mg uporabili sočasno s famotidinom v odmerku 40 mg, antagonistom receptorjev H2, so se izpostavljenosti učinkovini abrocitinibu zmanjšale za približno 35 %. Vpliva zvišanja pH želodca, ki ga povzročijo antacidi ali zaviralci protonske črpalke (omeprazol), na farmakokinetiko abrocitiniba niso preučevali in je lahko podoben tistemu, ki so ga

opazili pri famotidinu. Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zdravili, ki zvišujejo želodčni pH, je treba razmisliti o višjem dnevnem odmerku 200 mg, saj lahko zmanjšajo učinkovitost abrocitiniba.

Možnost vpliva abrocitiniba na farmakokinetiko drugih zdravil

V študijah medsebojnega delovanja s peroralnimi kontraceptivi

(npr. etinilestradiolom/levonorgestrelom) niso opazili klinično pomembnih učinkov abrocitiniba.

In vitro je abrocitinib zaviralec P-glikoproteina (P-gp). Sočasna uporaba dabigatraneteksilata (substrata P-gp) z enkratnim 200 mg odmerkom abrocitiniba je povečala AUCinf dabigatrana za približno 53 %, njegovo Cmax pa za približno 40 % v primerjavi s samostojno uporabo. Pri sočasni uporabi abrocitiniba z dabigatranom je potrebna previdnost. Vpliva abrocitiniba na farmakokinetiko

drugih substratov P-gp niso ocenjevali. Potrebna je previdnost, saj se ravni substratov P-gp z ozkim terapevtskim indeksom, kot je digoksin, lahko povečajo.

In vitro je abrocitinib zaviralec encima CYP2C19. Sočasna uporaba abrocitiniba v odmerku 200 mg enkrat na dan z enkratnim 10 mg odmerkom omeprazola je povečala AUCinf omeprazola za približno 189 %, njegovo Cmax pa za približno 134 %, kar kaže, da je abrocitinib zmeren zaviralec encima CYP2C19. Pri sočasni uporabi abrocitiniba z zdravili z ozkim terapevtskim indeksom, ki se presnavljajo predvsem preko encima CYP2C19 (npr. S-mefenitoin in klopidogrel), je potrebna previdnost. Pri drugih zdravilih, ki se presnavljajo predvsem preko encima CYP2C19, je morda potrebno prilagajanje odmerka v skladu z njihovimi informacijami o zdravilu (npr. citalopram, klobazam, escitalopram in selumetinib).

Sočasna uporaba abrocitiniba v odmerku 200 mg enkrat na dan z enkratnim 100 mg odmerkom kofeina je povečala AUCinf kofeina za 40 %, brez učinka na Cmax, kar kaže, da je abrocitinib blag zaviralec encima CYP1A2. Splošnega prilagajanja odmerka ni mogoče priporočiti.

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem in še 1 mesec po zadnjem odmerku zdravila Cibinqo uporabljajo učinkovito kontracepcijo. Pri ženskah v rodni dobi je treba spodbujati načrtovanje in preprečevanje nosečnosti.

Nosečnost

Podatkov o uporabi abrocitiniba pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja. Dokazali so, da abrocitinib povzroča odmrtje plodov in zarodkov pri brejih podganah in kuncih, skeletne spremembe pri plodih brejih podgan in kuncev ter vpliva na kotitev in perinatalni/postnatalni razvoj pri podganah (glejte poglavje 5.3). Zdravilo Cibinqo je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Podatkov o prisotnosti abrocitiniba v materinem mleku, učinkih na dojenega otroka ali vplivu na tvorbo mleka ni. Abrocitinib se je izločal v mleko podgan v laktaciji. Tveganja za novorojenčke/dojenčke ne moremo izključiti, zato je zdravilo Cibinqo kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Glede na ugotovitve pri podganah bi peroralna uporaba zdravila Cibinqo lahko povzročila začasno zmanjšano plodnost pri ženskah v rodni dobi. Učinki na plodnost pri podganjih samicah so bili reverzibilni 1 mesec po prenehanju peroralne uporabe abrocitiniba (glejte poglavje 5.3). Zdravilo Cibinqo je med nosečnostjo kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Zdravilo Cibinqo nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih najpogosteje poročajo, so navzea (15,1 %), glavobol (7,9 %), akne (4,8 %), herpes simpleks (4,2 %), povečanje vrednosti kreatin-fosfokinaze v krvi (3,8 %), bruhanje (3,5 %),

omotica (3,4 %) in bolečina v zgornjem delu trebuha (2,2 %). Najpogostejši resni neželeni učinki so okužbe (0,3 %) (glejte poglavje 4.4).

Preglednica neželenih učinkov

V kliničnih študijah pri bolnikih z atopijskim dermatitisom so z abrocitinibom zdravili skupno 3848 bolnikov. Izmed teh so 3050 bolnikov (kar predstavlja izpostavljenost 5166 bolnikov-let) združili za analizo varnosti. Združena analiza varnosti je vključevala 1997 bolnikov, ki so prejemali stalni odmerek 200 mg abrocitiniba, in 1053 bolnikov, ki so prejemali stalni odmerek 100 mg abrocitiniba. Skupno 2013 bolnikov je bilo zdravilu izpostavljenih vsaj 48 tednov. Pet s placebom

nadzorovanih študij so združili (703 bolniki, ki so prejemali 100 mg enkrat na dan, 684 bolnikov, ki so prejemali 200 mg enkrat na dan, in 438 bolnikov, ki so prejemali placebo) za oceno varnosti abrocitiniba v primerjavi s placebom v obdobju do 16 tednov.

V preglednici 2 so navedeni neželeni učinki, ki so jih opažali v kliničnih študijah pri bolnikih z atopijskim dermatitisom, razvrščeni po organskem sistemu in pogostnosti v skladu z naslednjimi kategorijami: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.

Preglednica 2. Neželeni učinki

1. Herpes simpleks vključuje ustnični herpes, očesni herpes simpleks, genitalni herpes in herpetični dermatitis.

2. Herpes zoster vključuje očesni herpes zoster.

3. Nevtropenija vključuje zmanjšanje števila nevtrofilcev in granulocitopenijo.

4. Hiperlipidemija vključuje dislipidemijo in hiperholesterolemijo.

5. Venska trombembolija vključuje pljučno embolijo in globoko vensko trombozo.

6. Vključuje spremembe, ki so jih opazili med laboratorijskim spremljanjem (glejte besedilo spodaj).

Opis izbranih neželenih učinkov

Okužbe

V s placebom nadzorovanih študijah, ki so trajale do 16 tednov, so o okužbah poročali pri 27,4 % bolnikov, ki so prejemali placebo, ter pri 34,9 % bolnikov, ki so se zdravili z abrocitinibom v odmerku 100 mg, in 34,8 % bolnikov, ki so se zdravili z abrocitinibom v odmerku 200 mg. Večina okužb je bila blagih ali zmernih. Odstotek bolnikov, ki so poročali o neželenih učinkih, povezanih z okužbo, je bil v skupinah z odmerkom 200 mg oziroma 100 mg v primerjavi s placebom naslednji: herpes simpleks (4,2 % oziroma 2,8 % v primerjavi z 1,4 %), herpes zoster (1,2 % oziroma 0,6 % v primerjavi z 0 %),

pljučnica (0,1 % oziroma 0,1 % v primerjavi z 0 %). Herpes simpleks je bil pogostejši pri bolnikih s herpesom simpleksom ali herpetičnim ekcemom v anamnezi. Dogodki herpesa zostra so večinoma vključevali en sam dermatom in niso bili resni. Večina oportunističnih okužb so bili primeri herpesa zostra (0,70 na 100 bolnikov-let v skupini z abrocitinibom v odmerku 100 mg in 0,96 na

100 bolnikov-let v skupini z abrocitinibom v odmerku 200 mg), ki so večinoma bile multidermatomalne kožne okužbe, ki niso bile resne. Med vsemi bolniki, ki so se v kliničnih študijah zdravili s konsistentnimi režimi odmerjanja 100 mg ali 200 mg abrocitiniba, vključno s tistimi iz dolgotrajne podaljšane študije, je bila stopnja incidence herpesa zostra pri bolnikih, ki so se zdravili z 200 mg abrocitiniba (4,36 na 100 bolnikov-let), višja kot pri bolnikih, ki so se zdravili s 100 mg (2,61 na 100 bolnikov-let). Stopnje incidence herpesa zostra so bile prav tako višje pri bolnikih, starih 65 let in več (razmerje ogroženosti [HR – hazard ratio] 1,76), bolnikih s herpesom zostrom v anamnezi

(HR 3,41), bolnikih s hudim atopijskim dermatitisom ob izhodišču (HR 1,17) in potrjenimi vrednostmi ALC < 1,0 × 10³/mm³ pred pojavom herpesa zostra (HR 2,18) (glejte poglavje 4.4).

V s placebom nadzorovanih študijah, ki so trajale do 16 tednov, je bila stopnja resnih okužb 1,81 na 100 bolnikov-let pri bolnikih, ki so prejemali placebo, 3,32 na 100 bolnikov-let pri bolnikih, ki so se zdravili z odmerkom 100 mg, in 1,12 na 100 bolnikov-let pri bolnikih, ki so se zdravili z odmerkom 200 mg. Med vsemi bolniki, ki so se v kliničnih študijah zdravili s konsistentnimi režimi odmerjanja 100 mg ali 200 mg abrocitiniba, vključno s tistimi iz dolgotrajne podaljšane študije, je bila stopnja resnih okužb 2,20 na 100 bolnikov-let pri bolnikih, ki so se zdravili z odmerkom 100 mg, in 2,48 na 100 bolnikov-let pri bolnikih, ki so se zdravili z odmerkom 200 mg. Resne okužbe, o katerih so najpogosteje poročali, so bile herpes simpleks, herpes zoster in pljučnica (glejte poglavje 4.4).

Venska trombembolija

Med vsemi bolniki, ki so se v kliničnih študijah zdravili s konsistentnimi režimi odmerjanja 100 mg ali 200 mg abrocitiniba, vključno s tistimi iz dolgotrajne podaljšane študije, je bila stopnja PE 0,21 na 100 bolnikov-let pri odmerku 200 mg in 0,05 na 100 bolnikov-let pri odmerku 100 mg. Stopnja GVT je bila 0,06 na 100 bolnikov-let v skupini z odmerkom 200 mg in 0,05 na 100 bolnikov-let v skupini z odmerkom 100 mg (glejte poglavje 4.4).

Trombocitopenija

V s placebom nadzorovanih študijah, ki so trajale do 16 tednov, je bilo zdravljenje povezano z zmanjšanjem števila trombocitov, povezanim z odmerkom. Največje učinke na trombocite so opazili v 4 tednih, nato pa se je število trombocitov kljub nadaljevanju zdravljenja vrnilo proti izhodiščnim vrednostim. O potrjenem številu trombocitov < 50 × 10³/mm³ so poročali pri 0,1 % bolnikov, ki so bili izpostavljeni odmerku 200 mg, in pri 0 bolnikih, ki so se zdravili z odmerkom 100 mg ali placebom.

Med vsemi bolniki, ki so se v kliničnih študijah zdravili s konsistentnimi režimi odmerjanja 100 mg ali 200 mg abrocitiniba, vključno s tistimi iz dolgotrajne podaljšane študije, je bila stopnja potrjenega števila trombocitov < 50 × 10³/mm³ 0,15 na 100 bolnikov-let pri 200 mg in 0 na 100 bolnikov-let pri 100 mg, in sicer večinoma v 4. tednu. Bolniki, stari 65 let in več, so imeli višjo stopnjo števila trombocitov < 75 × 10³/mm³ (glejte poglavje 4.4).

Limfopenija

V s placebom nadzorovanih študijah, ki so trajale do 16 tednov, so se potrjene vrednosti ALC

< 0,5 × 10³/mm³ pojavile pri 0,3 % bolnikov, ki so se zdravili z odmerkom 200 mg, in pri 0 % bolnikov, ki so se zdravili z odmerkom 100 mg ali placebom. Oba primera sta se pojavila v prvih 4 tednih izpostavljenosti. Med vsemi bolniki, ki so se v kliničnih študijah zdravili s konsistentnimi

režimi odmerjanja 100 mg ali 200 mg abrocitiniba, vključno s tistimi iz dolgotrajne podaljšane študije, je bila stopnja potrjenih vrednosti ALC < 0,5 × 10³/mm³ 0,34 na 100 bolnikov-let pri 200 mg in 0,05 na 100 bolnikov-let pri 100 mg; najvišjo stopnjo so opazili pri bolnikih, starih 65 let in več (glejte poglavje 4.4).

Nevtropenija

Med vsemi bolniki, ki so se v kliničnih študijah zdravili s konsistentnimi režimi odmerjanja 100 mg ali 200 mg abrocitiniba, vključno s tistimi iz dolgotrajne podaljšane študije, je bila stopnja incidence potrjenih vrednosti ANC < 1 × 10³/mm³ 0,03 na 100 bolnikov-let pri odmerku 200 mg in 0 na

100 bolnikov-let pri odmerku 100 mg.

Povečane ravni lipidov

V s placebom nadzorovanih študijah, ki so trajale do 16 tednov, je v 4. tednu v primerjavi s placebom prišlo do z odmerkom povezanega povečanja ravni holesterola v lipoproteinih nizke gostote (LDL-c), celokupnega holesterola in holesterola v lipoproteinih visoke gostote (HDL-c), ki so ostale povečane do zadnjega obiska v obdobju zdravljenja. Pri bolnikih, ki so se zdravili z abrocitinibom, ni prišlo do pomembne spremembe razmerja med LDL in HDL v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo.

Dogodki, povezani s hiperlipidemijo, so se pojavili pri 0,4 % bolnikov, ki so bili izpostavljeni abrocitinibu v odmerku 100 mg, 0,6% bolnikov, ki so bili izpostavljeni odmerku 200 mg, in 0 % bolnikov, ki so bili izpostavljeni placebu (glejte poglavje 4.4).

Povečane vrednosti kreatin-fosfokinaze (CPK – creatine phosphokinase)

V s placebom nadzorovanih študijah, ki so trajale do 16 tednov, je do pomembnih povečanj vrednosti CPK (> 5 × ZMN) prišlo pri 1,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo, 1,8 % bolnikov, ki so se zdravili z odmerkom 100 mg, in 3,8 % bolnikov, ki so se zdravili z 200 mg odmerkom abrocitiniba. Večina povečanj je bila prehodnih in nobeno ni privedlo do prekinitve zdravljenja.

Navzea

V s placebom nadzorovanih študijah, ki so trajale do 16 tednov, so o navzei poročali pri 1,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo, pri 6,3 % bolnikov, ki so se zdravili z odmerkom 100 mg, in pri 15,1 % bolnikov, ki so se zdravili z odmerkom 200 mg. Do prekinitve zdravljenja zaradi navzee je prišlo pri 0,4 % bolnikov, ki so se zdravili z abrocitinibom. Pri bolnikih z navzeo se je navzea pri 63,5 % bolnikov prvič pojavila v prvem tednu zdravljenja. Mediano trajanje navzee je bilo 15 dni. Večina primerov je bila blagih do zmernih.

Pediatrična populacija

V kliničnih študijah z atopijskim dermatitisom je bilo z abrocitinibom zdravljenih skupno 635 bolnikov mladostnikov (starih od 12 do manj kot 18 let), kar predstavlja 1326,1 bolnikov-let izpostavljenosti. Varnostni profil, opažen pri mladostnikih v kliničnih študijah atopijskega dermatitisa, je bil podoben kot pri odrasli populaciji.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Zdravilo Cibinqo so v kliničnih študijah dajali v enkratnem peroralnem odmerku do 800 mg in 400 mg na dan v obdobju 28 dni. Neželeni učinki so bili primerljivi s tistimi, ki so jih opažali pri manjših odmerkih, in opazili niso nobenih posebnih toksičnih učinkov. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo, da bolnika spremljamo glede znakov in simptomov neželenih učinkov (glejte

poglavje 4.8). Zdravljenje mora biti simptomatsko in podporno. Posebnega antidota za preveliko odmerjanje tega zdravila ni.

Farmakokinetični podatki za enkratni peroralni odmerek do vključno 800 mg pri zdravih odraslih prostovoljcih kažejo, da se več kot 90 % uporabljenega odmerka predvidoma izloči v 48 urah.