Levosimendan Tillomed 2,5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni srca, drugi spodbujevalci srčne funkcije, oznaka ATC: C01CX08.

Farmakodinamični učinki

Levosimendan poveča občutljivost kontraktilnih proteinov za kalcij, tako da se veže na srčni troponin C na način, odvisen od kalcija. Levosimendan poveča moč kontrakcij, vendar ne poslabša ventrikularne relaksacije. Poleg tega levosimendan odpre kalcijeve kanalčke, občutljive za ATP, v vaskularnih gladkih mišicah, kar sproži vazodilatacijo sistemskih in koronarnih rezistenčnih arterij ter sistemskih kapacitativnih ven. In vitro je levosimendan selektivni zaviralec fosfodiesteraze III. Pomen tega učinka pri terapevtskih koncentracijah ni jasen. Pri bolnikih s srčnim popuščanjem pozitivna inotropična in vazodilatacijska dejavnost levosimendana povzroči povečano kontraktilno moč ter zmanjšanje pred obremenitvijo in po njej, ne da bi ob tem negativno vplivala na diastolično funkcijo. Levosimendan aktivira postishemijski miokardij (angl. stunned myocardium) pri bolnikih po perkutani transluminalni angioplastiki (PTCA) ali trombolizi.

Hemodinamske študije pri zdravih prostovoljcih ter bolnikih s stabilnim in nestabilnim srčnim popuščanjem so pokazale od odmerka odvisen učinek levosimendana, ki se daje intravensko kot začetni odmerek (od 3 mikrogramov/kg do 24 mikrogramov/kg) in kot neprekinjeno infundiranje (od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg na minuto). V primerjavi s placebom je levosimendan povečal minutni volumen srca, utripni volumen, iztisni delež in srčni utrip ter znižal sistolični krvni tlak, diastolični krvi tlak, pljučni zagozditveni tlak, tlak desnega preddvora in periferno vaskularno rezistenco.

Infundiranje levosimendana poveča koronarni krvni pretok pri bolnikih, ki okrevajo po koronarnem kirurškem posegu, in izboljša miokardno perfuzijo pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Te koristi se dosežejo brez pomembnega povečanja porabe kisika v miokardiju. Zdravljenje z infundiranjem levosimendana pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem pomembno zmanjša ravni endotelina-1 v obtoku. Pri priporočeni hitrosti infundiranja ne poviša ravni kateholamina v plazmi.

Klinična preskušanja pri akutnem srčnem popuščanju

Levosimendan so ocenili v kliničnih preskušanjih, ki so vključila več kot 2800 bolnikov s srčnim popuščanjem. Učinkovitost in varnost levosimendana pri zdravljenju ADHF so ocenili v naslednjih randomiziranih, dvojno slepih, multinacionalnih kliničnih preskušanjih:

Program REVIVE

REVIVE I

V dvojno slepi, s placebom nadzorovani ključni študiji pri 100 bolnikih z ADHF, ki so prejeli 24-urno infundiranje levosimendana, so pri bolnikih, zdravljenih z levosimendanom, v primerjavi s placebom v kombinaciji s standardno oskrbo opazili koristni odziv, ki se je meril s kliničnim sestavljenim opazovanim dogodkom.

REVIVE II

Dvojno slepa, s placebom nadzorovana ključna študija pri 600 bolnikih, ki so prejeli 10-minutni začetni odmerek 6–12 mikrogramov/kg, ki mu je sledila s protokolom opredeljena postopna titracija levosimendana do odmerka 0,05–0,2 mikrograma/kg/minuto, ki se daje do 24 ur, je pokazala korist pri kliničnem stanju bolnikov z ADHF, pri katerih je bila po zdravljenju z intravenskimi diuretiki prisotna dispneja.

Klinični program REVIVE je bil zasnovan za primerjavo učinkovitosti levosimendana v kombinaciji s standardno oskrbo s placebom v kombinaciji s standardno oskrbo pri zdravljenju ADHF.

Vključitvena merila so bila omejena na bolnike, hospitalizirane zaradi ADHF, z iztisnim deležem levega prekata, manjšim ali enakim kot 35 % v zadnjih 12 mesecih, in dispnejo ob mirovanju. Na izhodišču so bile dovoljene vse terapije z izjemo intravenskega milrinona. Izključitvena merila so vključevala hudo obstrukcijo ventrikularnih izhodnih traktov, kardiogeni šok, sistolični krvni tlak ≤ 90 mmHg ali srčni utrip ≥ 120 utripov na minuto (ki traja najmanj pet minut) ali potrebo po mehanski ventilaciji.

Rezultati za primarni opazovani dogodek so pokazali, da se je večji delež bolnikov razvrstil kot izboljšan, manjši delež bolnikov pa kot poslabšan (p-vrednost 0,015), kar se je merilo s kliničnim sestavljenim opazovanim dogodkom, ki je odražal trajne koristi za klinično stanje na treh časovnih točkah: šest ur, 24 ur in 5 dni. V primerjavi s placebom v kombinaciji s standardno oskrbo se je po 24 urah in po petih dneh pomembno zmanjšala koncentracija natriuretskega peptida tipa B (p-vrednost = 0,001).

V skupini z levosimendanom je bil delež smrti po 90 dneh rahlo večji v primerjavi s kontrolno skupino, vendar to ni bilo statistično pomembno (15 % v primerjavi z 12 %). Analize post hoc so pokazale, da sta izhodiščni sistolični krvni tlak < 100 mmHg ali izhodiščni diastolični krvni tlak < 60 mmHg dejavnika, ki povečata tveganje umrljivosti.

SURVIVE

Dvojno slepa, dvojno zakrita multicentrična študija z vzporednimi skupinami, ki je primerjala levosimendan in dobutamin, je ocenila 180-dnevno umrljivost pri 1327 bolnikih z ADHF, ki so zaradi nezadostnega odziva na intravenske diuretike ali vazodilatatorje potrebovali dodatno

zdravljenje. Populacija bolnikov je bila na splošno podobna bolnikom v študiji REVIVE II. Vključeni pa so bili bolniki brez predhodne anamneze srčnega popuščanja (npr. akutnega miokardnega infarkta) in bolniki, ki so potrebovali mehansko ventilacijo. Približno 90 % bolnikov je bilo v študijo vključenih zaradi dispneje v mirovanju.

Rezultati študije SURVIVE niso pokazali statistično pomembne razlike v umrljivosti zaradi vseh vzrokov med levosimendanom in dobutaminom po 180 dneh (razmerje ogroženosti = 0,91 (95-% IZ (0,74, 1,13) p-vrednost 0,401)). Pri levosimendanu pa je prišlo do številčne prednosti pri umrljivosti po 5 dneh (4 % levosimendan v primerjavi s 6 % dobutamin). Ta prednost je vztrajala v celotnem 31-dnevnem obdobju (12 % levosimendan v primerjavi s 14 % dobutamin) in je bila največja pri posameznikih, ki so ob izhodišču prejeli zdravljenja z beta-adrenergičnimi agonisti. V obeh skupinah zdravljenja je pri bolnikih z nizkim izhodiščnim krvnim tlakom prišlo do večjega deleža umrljivosti kot pri bolnikih z višjim izhodiščnim krvnim tlakom.

LIDO

Pokazali so, da levosimendan povzroča od odmerka odvisno povečanje minutnega volumna srca in utripnega volumna ter od odmerka odvisno znižanje pljučnega zagozditvenega tlaka, povprečnega arterijskega tlaka in skupne periferne rezistence.

V dvojno slepem multicentričnem preskušanju so 203 bolniki s hudim srčnim popuščanjem z majhnim minutnim volumnom (iztisni delež ≤ 0,35, srčni indeks < 2,5 l/min/m², pljučni zagozditveni tlak (PCWP) > 15 mmHg) in potrebo po inotropni podpori prejemali levosimendan (začetni odmerek 24 mikrogramov/kg v 10 minutah, čemur je sledilo neprekinjeno infundiranje 0,1–0,2 mikrograma/kg/min) ali dobutamin (5–10 mikrogramov/kg/min) v 24 urah. Etiologija srčnega popuščanja je vključevala ishemični izvor pri 47 % bolnikov in idiopatsko dilatativno kardiomiopatijo pri 45 % bolnikov. 76 % bolnikov je imelo dispnejo v mirovanju. Glavni izključitveni merili sta bili sistolični krvni tlak pod 90 mmHg in srčni utrip pod 120 udarci na minuto. Primarna opazovana dogodka sta bila povečanje minutne prostornine srca za ≥ 30 % in sočasno zmanjšanje PCWP za ≥ 25 % po 24 urah. To je doseglo 28 % bolnikov, zdravljenih z levosimendanom, v primerjavi s 15 % bolnikov, zdravljenih z dobutaminom (p = 0,025). Po zdravljenju z levosimendanom je pri 68 % simptomatičnih bolnikih prišlo do izboljšanja ocene dispneje v primerjavi z 59 % po zdravljenju z dobutaminom. Izboljšanje ocene utrujenosti pri zdravljenju z levosimendanu je bilo 63 % v primerjavi s 47 % pri zdravljenju z dobutaminom. Umrljivost zaradi vseh vzrokov v 31 dneh je bila pri levosimendanu 7,8 %, pri dobutaminu pa 17 %.

RUSSLAN

V nadaljnjem dvojno slepem, multicentričnem preskušanju, ki se je primarno izvedlo za oceno varnosti, so 504 bolnike z dekompenziranim srčnim popuščanjem po akutnem miokardnem infarktu, ki so skladno z oceno potrebovali inotropno podporo, 6 ur zdravili z levosimendanom ali placebom. V incidenci hipotenzije in ishemije med skupinama zdravljenja ni bilo pomembnih razlik.

V retrospektivni analizi preskušanj LIDO in RUSSLAN v obdobju do 6 mesecev niso opazili

nobenega neželenega učinka na preživetje.

Klinična preskušanja pri srčnih kirurških posegih

Spodaj sta predstavljeni največji, s placebom nadzorovani študiji:

LEVO-CTS

V dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri 882 bolnikih, predvidenih za srčni kirurški

poseg, se je levosimendan (0,2 µg/kg/min v 60 min, čemur je sledilo 0,1 µg/kg/min v 23 h) ob

uvedbi anestezije uporabil pri bolnikih z iztisnim deležem levega prekata pred kirurškim posegom, manjšim ali enakim kot 35 %. Študija ni dosegla sestavljenih primernih opazovanih dogodkov. Štiridelni primarni opazovani dogodek (smrt v 30 dneh, ledvično nadomestno zdravljenje v 30 dneh, miokardni infarkt po kirurškem posegu v 5 dneh ali uporaba mehanske srčne podpore v 5 dneh) je bil dosežen pri 24,5 % bolnikov v skupini z levosimendanom in 24,5 % bolnikov v skupini s placebom (prilagojeni OR, 1,00; 99-% IZ, 0,66 do 1,54). Dvodelni primarni opazovani dogodek (smrt v 30 dneh ali uporaba mehanske srčne podpore v 5 dneh) je bil dosežen pri 13,1 % bolnikov v skupini z levosimendanom in 11,4 % bolnikov v skupini s placebom (prilagojeno razmerje verjetnosti, 1,18; 96-% IZ, 0,76 do 1,82). V 90 dneh je do smrti prišlo pri 4,7 % bolnikov v skupini z levosimendanom in 7,1 % bolnikov v skupini s placebom (neprilagojeno razmerje ogroženosti, 0,64; 95-% IZ, 0,37 do 1,13). Hipotenzijo so opazili pri 36 % bolnikov v skupini z levosimendanom in 33 % bolnikov v skupini s placebom. Atrijsko fibrilacijo so opazili pri 38 % bolnikov v skupini z levosimendanom in 33 % bolnikov v skupini s placebom.

LICORN

Multicentrično, randomizirano, s placebom nadzorovano, dvojno slepo klinično preskušanje na pobudo raziskovalca, ki je vključevalo 336 odraslih bolnikov z LVEF ≤ 40 %, pri katerih je bila načrtovana presaditev za obvod koronarne arterije (s kirurškim posegom na zaklopki ali brez njega). Po uvedbi anestezije se je 24 ur infundiral levosimendan v odmerku 0,1 μg/kg/min brez začetnega odmerka. Primarni izid je vključeval infundiranje kateholamina po 48 urah, potrebo po mehanskih pripomočkih za podporo cirkulacije v obdobju po kirurškem posegu ali potrebo po ledvičnem nadomestnem zdravljenju. Primarni opazovani dogodek je doseglo 52 % bolnikov z levosimendanom in 61 % bolnikov s placebom (razlika v absolutnem tveganju, – 7 %; 95-% IZ, –17 % do 3 %). Ocenjeno 10-% zmanjšanje tveganja je bilo večinoma povezano s potrebo po infundiranju kateholamina po 48 urah. Umrljivost v 180 dneh so opazili pri 8 % bolnikov v skupini z levosimendanom in 10 % bolnikov v skupini s placebom. Hipotenzijo so opazili pri 57 % bolnikov v skupini z levosimendanom in 48 % bolnikov v skupini s placebom. Atrijsko fibrilacijo so opazili pri 50 % bolnikov v skupini z levosimendanom in 40 % bolnikov v skupini s placebom.

Splošne

Farmakokinetika levosimendana je linearna znotraj razpona terapevtskega odmerka 0,05–0,2 mikrograma/kg/min.

Porazdelitev

Prostornina porazdelitve levosimendana (Vss) je približno 0,2 l/kg. 97–98 % levosimendana se veže na beljakovine v plazmi, primarno na albumin. Povprečna vrednost vezave OR-1855 na beljakovine je bila 39 %, pri OR-1896 pa 42 %.

Biotransformacija

Levosimendan se popolnoma presnovi, zato se v urinu in blatu izloči zanemarljiva količina nespremenjenega zdravila. Levosimendan se primarno presnavlja s konjugacijo na ciklični ali N-acetiliran cisteinilglicin in konjugate cisteina. Približno 5 % odmerka se presnovi v črevesu z redukcijo na aminofenilpiridazinon (OR-1855), ki se po ponovni absorpciji z N-acetiltransferazo presnovi na aktivni presnovek OR-1896. Stopnja acetilacije je genetsko pogojena. Pri bolnikih s hitro acetilacijo so koncentracije presnovka OR-1896 nekoliko večje kot pri bolnikih s počasno acetilacijo. Vendar to pri priporočenih odmerkih nima nobenega vpliva na klinični hemodinamski učinek.

Edina pomembno zaznavna presnovka v sistemski cirkulaciji po uporabi levosimendana sta OR-1855 in OR-1896. In vivo ta presnovka dosežeta ravnovesje, ki je posledica presnovnih poti acetilacije in deacetilacije, ki jih nadzoruje N-acetiltransferaza-2, polimorfni encim. Pri bolnikih s počasno acetilacijo prevladuje presnovek OR-1855, medtem ko pri bolnikih s hitro acetilacijo prevladuje presnovek OR-1896. Skupna izpostavljenost obeh presnovkov je podobna pri bolnikih s počasno in hitro acetilacijo, med njimi pa ni nobene razlike v hemodinamskih učinkih. Podaljšani hemodinamski učinki (ki trajajo do 7–9 dni po koncu 24 urnega infundiranja levosimendana) so posledica teh presnovkov.

Študije in vitro so pokazale, da levosimendan, OR-1855 in OR-1896 pri koncentracijah, doseženih s priporočenim odmerjanjem, ne zavirajo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A4. Poleg tega levosimendan ne zavira CYP1A1, presnovka OR-1855 in OR-1896 pa ne zavirata CYP2C9. Rezultati študij interakcij med zdravili pri ljudeh z varfarinom, felodipinom in itrakonazolom so potrdile, da levosimendan ne zavira CYP3A4 ali CYP2C9 in da zaviralci CYP3A ne vplivajo na presnovo levosimendana.

Izločanje

Izločanje je približno 3,0 ml/min/kg, razpolovni čas pa približno 1 ura. 54 % odmerka se izloči z urinom, 44 % pa z blatom. Več kot 95 % odmerka se izloči v enem tednu. Zanemarljiva količina (< 0,05 % odmerka) se izloči v urinu v obliki nespremenjenega levosimendana. Presnovka OR-1855 in OR-1896 v cirkulaciji se ustvarita in izločita počasi. Največja koncentracija v plazmi se doseže v približno 2 dneh po koncu infundiranja levosimendana. Razpolovni čas presnovkov je približno 75 do 80 ur. Aktivna presnovka levosimendana, OR-1855 in OR-1896, sta izpostavljena konjugaciji in ledvični filtraciji ter se večinoma izločata z urinom.

Posebne skupine bolnikov Otroci:

Levosimendan se ne sme uporabljati pri otrocih (glejte poglavje 4.4).

Omejeni podatki kažejo, da je farmakokinetika levosimendana po enkratnem odmerku pri otrocih (starih od 3 mesecev do 6 let) podobna kot pri odraslih. Farmakokinetike aktivnih presnovkov pri otrocih niso preučevali.

Okvarjeno delovanje ledvic:

Farmakokinetiko levosimendana so preučevali pri bolnikih z različnimi stopnjami ledvične okvare, ki niso imeli srčnega popuščanja. Izpostavljenost levosimendanu pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro je bila podobna kot pri bolnikih na hemodializi, medtem ko je lahko izpostavljenost levosimendanu nekoliko manjša pri bolnikih s hudo ledvično okvaro.

V primerjavi z zdravimi osebami je bila pri bolnikih s hudo ledvično okvaro in bolnikih na dializi nevezana frakcija levosimendana videti rahlo povečana, vrednosti AUC za presnovek (OR-1855 in OR-1896) pa so bile za do 170 % večje. Pričakovati je, da bodo učinki blage in zmerne ledvične okvare na farmakokinetiko presnovkov OR-1855 in OR-1896 manjši kot učinki hude ledvične okvare.

Dializa ne vpliva na levosimendan. Medtem ko dializa vpliva na presnovka OR-1855 in OR-1896, je očistek pri dializi majhen (približno 8–23 ml/min), neto učinek 4-urne dialize na skupno izpostavljenost tem presnovkom pa je majhen.

Okvarjeno delovanje jeter:

Pri bolnikih z blago do zmerno cirozo in zdravimi osebami niso opazili nobenih razlik v farmakokinetiki ali vezavi levosimendana na beljakovine. Farmakokinetika levosimendana, OR-1855 in OR-1896 je podobna pri zdravih osebah in bolnikih z zmerno jetrno okvaro (razred B po Child-Pughu), z izjemo razpolovnega časa izločanja pri presnovkih OR-1855 in OR-1896, ki je nekoliko podaljšan pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro.

Analiza populacije ni pokazala nobenih učinkov starosti, etničnega izvora ali spola na farmakokinetiko levosimendana. Vendar je ista analiza pokazala, da sta volumen porazdelitve in skupni očistek odvisna od telesne mase.

povidon K-12 (E1201) citronska kislina (E 330) brezvodni etanol (E 1510)

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili ali topili, razen s tistimi, ki so omenjena v

poglavju 6.6.

2 leti pri neodprtem zdravilu.

Po redčenju

Kemično in fizikalno stabilnost so potrdili po 48 urah pri temperaturi 25 °C.

Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj, razen če metoda odpiranja/rekonstitucije/redčenja izključuje tveganje mikrobne kontaminacije.

Če se ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja med uporabo odgovoren uporabnik.

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.

• 5-ml brezbarvna steklena viala, zaprta z zamaškom iz klorobutilne gume in zaporko.

• Velikost pakiranja: 1 viala in 4 viale

Zdravilo Levosimendan Tillomed koncentrat za raztopino za infundiranje je namenjen samo enkratni uporabi. Kot pri vseh parenteralnih zdravilih je treba razredčeno raztopino pred uporabo pregledati glede oborine in spremembe barve.

Zdravilo Levosimendan Tillomed 2,5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje se ne sme razredčiti v koncentracijo, večjo od 0,05 mg/ml, kot je opisano spodaj, sicer lahko pride do opalescence in oborine.

Za pripravo raztopine za infundiranje 0,025 mg/ml zmešajte 5 ml zdravila Levosimendan Tillomed koncentrat za raztopino za infundiranje s 500 ml 5-% raztopine glukoze.

Za pripravo raztopine za infundiranje 0,05 mg/ml zmešajte 10 ml zdravila Levosimendan Tillomed koncentrat za raztopino za infundiranje s 500 ml 5-% raztopine glukoze.

V povezanih intravenskih sistemih se lahko sočasno z zdravilom Levosimendan Tillomed dajejo naslednja zdravila:

• furosemid 10 mg/ml

• digoksin 0,25 mg/ml

• gliceroltrinitrat 0,1 mg/ml

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.