ORENCIA 250 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zdravila za selektivno

zaviranje imunske odzivnosti, oznaka ATC: L04AA24

Abatacept je fuzijski protein, sestavljen iz zunajcelične domene s humanim citotoksičnim limfocitom T povezanega antigena 4 (CTLA-4 – human cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), vezane na modificirani Fc del humanega imunoglobulina G1 (IgG1). Abatacept je pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNA na ovarijskih celicah kitajskega hrčka.

Mehanizem delovanja

Abatacept selektivno modulira ključni kostimulacijski signal, potreben za polno aktivacijo

T limfocitne ekspresije CD28. Za polno aktivacijo limfocitov T sta potrebna dva signala antigen predstavljajočih celic: spoznava specifičnega antigena s T receptorsko celico (signal 1) in drugi, kostimulacijski signal. Glavna kostimulacijska pot vključuje vezavo CD80 in CD86 molekul na površino antigen predstavljajočih celic za CD28 receptor na limfocitih T (signal 2). Abatacept s specifično vezavo na CD80 in CD86 selektivno zavira to kostimulacijsko pot. Študije kažejo, da abatacept bolj vpliva na naivni T limfocitni odziv kot pa na spominski T limfocitni odziv.

Študije in vitro in na živalskih modelih kažejo, da abatacept modulira od limfocitov T odvisni protitelesni odziv in vnetje. Abatacept in vitro zmanjša aktivacijo humanih limfocitov T, kar se kaže z manjšo proliferacijo in produkcijo citokinov. Abatacept zmanjša T limfocitno produkcijo antigensko specifičnega TNFα, interferona-γ in interlevkina-2.

Farmakodinamični učinki

Opazili so od odmerka odvisno zmanjšanje topnega receptorja za interlevkin-2 v serumu, označevalca aktivacije limfocitov T; serumskega interlevkina-6, produkta aktiviranih sinovijskih makrofagov in fibroblastom podobnih sinoviocitov pri revmatoidnem artritisu; revmatoidnega faktorja, avtoprotiteles, ki jih proizvajajo plazmatke in C-reaktivnega proteina, reaktanta akutne faze vnetja. Zmanjšale so se tudi serumske vrednosti matriks metaloproteinaze-3, ki povzroča poškodbe hrustanca in preoblikovanje tkiva. Opaženo je bilo tudi zmanjšanje serumskega TNFα.

Klinična učinkovitost in varnost pri odraslih z revmatoidnim artritisom

Učinkovitost in varnost intravenske uporabe abatacepta so vrednotili v randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri odraslih bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom, diagnosticiranim po kriterijih Ameriškega združenja za revmatologijo (ACR – American College of Rheumatology). V študije I, II, III, V in VI so bili vključeni bolniki, ki so ob randomizaciji imeli vsaj 12 občutljivih in 10 oteklih sklepov. Študija IV ni zahtevala specifičnega števila občutljivih ali oteklih sklepov.

V študijah I, II in V so učinkovitost in varnost abatacepta v primerjavi s placebom vrednotili pri bolnikih z nezadostnim odzivom na metotreksat. Bolniki so še naprej prejemali stabilni odmerek metotreksata. V študiji V so raziskovali tudi varnost in učinkovitost abatacepta ali infliksimaba v primerjavi s placebom. V študiji III so učinkovitost in varnost abatacepta vrednotili pri bolnikih z nezadostnim odzivom na zaviralec TNF. Zdravljenje z zaviralcem TNF je bilo prekinjeno pred randomizacijo, uporaba drugih imunomodulirajočih protirevmatičnih zdravil pa je bila dovoljena. Študija IV je predvsem vrednotila varnost pri bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom, ki so potrebovali dodatno ukrepanje kljub trenutnemu zdravljenju z nebiološkimi in/ali biološkimi imunomodulirajočimi protirevmatičnimi zdravili. Uporaba vseh imunomodulirajočih protirevmatičnih zdravil se je po vključitvi nadaljevala. V študiji VI so učinkovitost in varnost abatacepta vrednotili pri bolnikih, ki se predhodno še niso zdravili z metotreksatom, in so bili pozitivni za revmatoidni faktor (RF – Rheumatoid Factor) in/ali za anti-ciklični citrulinski peptid 2 (anti-CCP2 – anti-Cyclic Citrullinated Peptide 2) ter so imeli zgodnji, erozivni revmatoidni artritis (≤ 2 leti trajajoča bolezen). Bolniki so bili randomizirani tako, da so prejemali abatacept in metotreksat ali metotreksat in placebo. V študiji SC-II so pri bolnikih z zmernim do močno aktivnim revmatoidnim artritisom (RA) in z nezadostnim odzivom na predhodno zdravljenje z metotreksatom (MTX) raziskovali učinkovitost in varnost abatacepta v primerjavi z adalimumabom, ki so ju bolniki prejemali subkutano brez polnilnega intravenskega odmerka ob osnovnem zdravljenju z MTX. V študiji SC-III so vrednotili subkutano uporabo abatacepta v kombinaciji z metotreksatom (MTX) ali abatacepta v monoterapiji v primerjavi z uporabo MTX v monoterapiji pri indukciji remisije po 12-mesečnem zdravljenju ter morebitno ohranitev remisije v času brez uporabe zdravila po popolni odtegnitvi zdravila, in sicer pri odraslih bolnikih, ki se predhodno še niso zdravili z MTX, z močno aktivnim zgodnjim revmatoidnim artritisom (povprečna vrednost DAS28-CRP 5,4; povprečna vrednost trajanja simptomov manj kot

6,7 meseca) s slabimi prognostičnimi dejavniki za hitro napredovanje bolezni (npr. protitelesa proti

citruliranemu proteinu [ACPA+], izmerjena z anti-CCP2 testom, in/ali RF+, izhodiščne erozije

sklepa).

V študiji I so bili bolniki za 12 mesecev randomizirani na abatacept v odmerku 2 ali 10 mg/kg ali placebo. V študijah II, III, IV in VI so bili bolniki randomizirani tako, da so 12 mesecev (študije II, IV in VI) ali 6 mesecev (študija III) prejemali fiksni odmerek približno 10 mg/kg abatacepta ali placeba. Pri bolnikih s telesno maso, manjšo od 60 kg, je bil odmerek abatacepta 500 mg, pri bolnikih s telesno maso od 60 do 100 kg 750 mg, pri bolnikih s telesno maso, večjo od 100 kg, pa 1000 mg. V študiji V so bili bolniki randomizirani tako, da so 6 mesecev prejemali ta isti fiksni odmerek abatacepta,

3 mg/kg infliksimaba ali placebo. Študija V se je nadaljevala dodatnih 6 mesecev le v skupinah, ki so prejemale abatacept ali infliksimab.

V študijo I je bilo vključenih 339, v študijo II 638, v študijo III 389, v študijo IV 1441, v študijo V

431, v študijo VI 509, v študijo SC-II 646 in v študijo SC-III 351 odraslih bolnikov.

Klinični odziv

ACR odziv

Odstotek odzivov ACR 20, 50 in 70 pri bolnikih, ki so prejemali abatacept v študiji II (bolniki z nezadostnim odzivom na metotreksat), študiji III (bolniki z nezadostnim odzivom na zaviralec TNF) in študiji VI (bolniki, ki se predhodno še niso zdravili z metotreksatom), je prikazan v preglednici 3.

Pri bolnikih, ki so v študijah II in III prejemali abatacept, so po aplikaciji prvega odmerka (15. dan) opazili statistično pomembno izboljšanje odziva ACR 20 v primerjavi s placebom. Izboljšanje je ostalo pomembno ves čas trajanja študij. V študiji VI so 29. dan opazili statistično pomembno izboljšanje odziva ACR 20 pri bolnikih, ki so se zdravili z abataceptom v kombinaciji z metotreksatom v primerjavi z bolniki, ki so prejemali metotreksat in placebo. Odziv se je ohranil ves čas trajanja študije. V študiji II je bil pri 43 % bolnikov, ki niso dosegli odziva ACR 20 po 6 mesecih, odziv

ACR 20 dosežen po 12 mesecih.

Preglednica 3: Klinični odzivi v nadzorovanih preskušanjih

* p < 0,05, abatacept v primerjavi s placebom.

** p < 0,01, abatacept v primerjavi s placebom.

*** p < 0,001, abatacept v primerjavi s placebom.

† p < 0,01, abatacept in MTX v primerjavi z MTX in placebom.

‡ p < 0,001, abatacept in MTX v primerjavi z MTX in placebom.

†† p < 0,05, abatacept in MTX v primerjavi z MTX in placebom.

a Fiksni odmerek približno 10 mg/kg (glejte poglavje 4.2).

b Sočasna imunomodulirajoča protirevmatična zdravila (DMARDs – disease-modifying anti-rheumatic drugs) so vključevala enega ali več naslednjih: metotreksat, klorokin/hidroksiklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, zlato in anakinro.

c Večji klinični odziv je definiran kot dosežen odziv ACR 70, ki je trajal neprekinjeno 6 mesecev.

d Po 6 mesecih so imeli bolniki možnost vključitve v odprto študijo.

e DAS28-CRP remisija je opredeljena kot ocena DAS28-CRP < 2,6

Trajanje in ohranitev odzivov ACR 20, 50 in 70 so v odprtem podaljšku študije I spremljali 7 let zdravljenja z abataceptom, v odprtem podaljšku študije II 5 let zdravljenja z abataceptom, v odprtem podaljšku študije III 5 let zdravljenja z abataceptom in v odprtem podaljšku študije VI 2 leti zdravljenja z abataceptom. V študiji I je bil odziv ACR po 7 letih ovrednoten pri 43 bolnikih. Odziv ACR 20 je bil ugotovljen pri 72 % bolnikov, odziv ACR 50 pri 58 % bolnikov in odziv ACR 70 pri 44 % bolnikov. V študiji II je bil odziv ACR po 5 letih ovrednoten pri 270 bolnikih. Odziv ACR 20 je bil ugotovljen pri 84 % bolnikov, odziv ACR 50 pri 61 % bolnikov in odziv ACR 70 pri 40 % bolnikov. V študiji III je bil odziv ACR po 5 letih ovrednoten pri 91 bolnikih. Odziv ACR 20 je bil ugotovljen pri 74 % bolnikov, odziv ACR 50 pri 51 % bolnikov in odziv ACR 70 pri 23 % bolnikov. V študiji VI je bil odziv ACR po 2 letih ovrednoten pri 232 bolnikih. Odziv ACR 20 je bil ugotovljen pri 85 % bolnikov, odziv ACR 50 pri 74 % bolnikov in odziv ACR 70 pri 54 % bolnikov.

Pri drugih merilih aktivnosti revmatoidnega artritisa, ki niso vključena v kriterije odziva ACR, npr. jutranja okorelost, so pri uporabi abatacepta opazili večje izboljšanje kot pri placebu.

DAS28 odziv

Aktivnost bolezni so vrednotili tudi na osnovi ocene aktivnosti bolezni 28 (Disease Activity Score 28). V študijah II, III, V in VI so opazili pomembno izboljšanje DAS v primerjavi s placebom ali primerjalnim zdravilom.

V študiji VI, v katero so bili vključeni le odrasli bolniki, je bila v prvem letu remisija, opredeljena z DAS28 (CRP) (ocena < 2,6), dosežena pri pomembno večjem deležu bolnikov v skupini, ki je prejemala abatacept in metotreksat (41 %), kot v skupini, ki je prejemala metotreksat in placebo (23 %). V skupini, ki je prejemala abatacept, se je odziv po prvem letu ohranil tudi v drugem letu.

V podštudijo študije VI so bili vključeni bolniki, ki so glede na doseženo remisijo po 2 letih (DAS 28 sedimentacija eritrocitov < 2,6) in zdravljenje z abataceptom v študiji VI vsaj 1 leto, bili primerni za vključitev v podštudijo. Podštudija je vključevala 108 oseb, ki so bile randomizirane v razmerju 1 : 1, na dvojno slepi način, tako, da so prejemale abatacept v odmerku približno 10 mg/kg (ABA 10) ali

1. mg/kg (ABA 5). Po 1 letu zdravljenja je bilo vzdrževanje remisije ovrednoteno glede na povrnitev

   bolezni. Obdobje do povrnitve bolezni in delež bolnikov s povrnitvijo bolezni sta bila podobna v obeh

   skupinah.

   Študija V: abatacept ali infliksimab v primerjavi s placebom

   Pri bolnikih z nezadostnim odzivom na metotreksat je bila izvedena randomizirana, dvojno slepa študija, ki je vrednotila varnost in učinkovitost abatacepta ali infliksimaba v primerjavi s placebom (študija V). Primarni cilj je bil srednja sprememba aktivnosti bolezni pri bolnikih, ki so prejemali abatacept v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo po 6 mesecih s kasnejšim dvojno slepim vrednotenjem varnosti in učinkovitosti abatacepta in infliksimaba po 12 mesecih. Po šestih mesecih je bilo v s placebom nadziranem delu preskušanja opaženo večje izboljšanje (p < 0,001) rezultata DAS28 pri abataceptu in infliksimabu kot pri placebu. V skupinah z abataceptom in infliksimabom so bili rezultati podobni. V študiji V so bili odzivi ACR konsistentni z rezultatom DAS28. Po 12-ih mesecih so pri abataceptu opazili nadaljnje izboljšanje. Po 6 mesecih je bila pojavnost okužb kot neželenega učinka v skupini z abataceptom 48,1 % (75), v skupini z infliksimabom 52,1 % (86) in v skupini s placebom 51,8 % (57). Pojavnost okužb kot resnega neželenega učinka je bila v skupini z abataceptom 1,3 % (2), v skupini z infliksimabom 4,2 % (7), v skupini s placebom pa 2,7 % (3). Po 12-ih mesecih je bila pojavnost okužb kot neželenega učinka v skupini z abataceptom 59,6 % (93) in v skupini z infliksimabom 68,5 % (113). Pojavnost okužbe kot resnega neželenega učinka je bila v skupini z abataceptom 1,9 % (3), v skupini z infliksimabom pa 8,5 % (14). Na osnovi odprtega obdobja študije so ocenili, da abatacept ohrani učinkovitost pri osebah, ki so bile izvorno randomizirane na abatacept, in učinkovitost odziva pri tistih osebah, pri katerih je bilo zdravljenje z abataceptom uvedeno po predhodnem zdravljenju z infliksimabom. Pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje z abataceptom, se je zmanjšanje vrednosti povprečne ocene DAS28 od izhodišča do 365. dneva (–3,06) ohranilo do

   729. dneva (–3,34). Pri bolnikih, ki so v začetku prejemali infliksimab in so nato prešli na zdravljenje z abataceptom, je zmanjšanje povprečne vrednosti DAS28 od izhodišča na 729. dan znašalo 3,29, na

   365. dan pa 2,48.

   Študija SC-II: abatacept v primerjavi z adalimumabom

   Pri bolnikih z nezadostnim odzivom na metotreksat je bila izvedena randomizirana, enojno slepa (raziskovalec) študija, ki je vrednotila neinferiornost varnosti in učinkovitosti tedenske subkutane (s.c.) uporabe abatacepta brez intravenskega (i.v.) polnilnega odmerka v primerjavi s subkutano uporabo adalimumaba vsak drugi teden, oboje skupaj z osnovnim zdravljenjem z metotreksatom (MTX) (študija SC-II). Primarni cilj je pokazal neinferiornost (vnaprej določena meja 12 %) odziva ACR 20 po 12 mesecih zdravljenja, ki je bil v skupini z abataceptom s.c. dosežen pri 64,8 % (206/318) bolnikov, v skupini z adalimumabom s.c. pa pri 63,4 % (208/328); razlika zdravljenja je bila 1,8 %

   [95 % interval zaupanja (IZ): 5,6; 9,2], odzivi v celotnem 24-mesečnem obdobju pa so bili primerljivi. Ustrezne vrednosti ACR 20 so bile po 24 mesecih v skupini z abataceptom s.c. dosežene pri 59,7 % (190/318) bolnikov, v skupini z adalimumabom s.c. pa pri 60,1 % (197/328) bolnikov. Ustrezne vrednosti ACR 50 in ACR 70 so bile po 12 mesecih in 24 mesecih konsistentne in podobne za abatacept in adalimumab. Prilagojena srednja razlika (standardna napaka; SN) DAS28-CRP od izhodišča do 24. meseca je v skupini z abataceptom s.c. znašala –2,35 (SN 0,08) [95 % IZ: –2,51; – 2,19], v skupini z adalimumabom s.c. pa –2,33 (SN 0,08) [95 % IZ: –2,50; –2,17], spremembe tekom časa pa so bile podobne. Po 24 mesecih je 50,6 % (127/251) [95 % IZ: 44,4; 56,8] bolnikov v skupini z abataceptom in 53,3 % (130/244) [95 % IZ: 47,0; 59,5] bolnikov v skupini z adalimumabom doseglo DAS 28 < 2,6. Izboljšanje od izhodišča, ovrednoteno z vprašalnikom HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index), je bilo po 24 mesecih in tekom časa pri abataceptu s.c. in adalimumabu s.c prav tako podobno.

   Varnost in strukturne poškodbe so ovrednotili po enem in dveh letih. V 24-mesečnem obdobju je bil celokupen varnostni profil glede na neželene učinke podoben med obema skupinama. V 24 mesecih so o neželenih učinkih poročali pri 41,5 % (132/318) bolnikov, ki so se zdravili z abataceptom, in 50 % (164/328) bolnikov, ki so se zdravili z adalimumabom. O resnih neželenih učinkih so poročali pri

   3,5 % (11/318) bolnikov, ki so se zdravili z abataceptom, in 6,1 % (20/328) bolnikov, ki so se zdravili z adalimumabom. V 24 mesecih je bilo zdravljenje prekinjeno pri 20,8 % (66/318) bolnikov, ki so se zdravili z abataceptom, in 25,3 % (83/328) bolnikov, ki so se zdravili z adalimumabom.

   V študiji SC-II so o resnih okužbah poročali pri 3,8 % (12/318) bolnikov, ki so se zdravili z abataceptom s.c. tedensko, vendar pa zdravljenja zaradi resne okužbe ni bilo treba prekiniti pri nobenem od teh bolnikov, in pri 5,8 % (19/328) bolnikov, ki so se zdravili z adalimumabom s.c. vsak drugi teden, zdravljenje pa je bilo v 24-mesečnem obdobju treba prekiniti pri 9 bolnikih z resno okužbo.

   Pogostnost reakcij na mestu injiciranja v 12 mesecih je pri uporabi abatacepta s.c. bila 3,8 % (12/318), pri uporabi adalimumaba s.c. pa 9,1 % (30/328) (p = 0,006), v 24 mesecih pa je pri uporabi abatacepta

   s.c. bila 4,1 % (13/318), pri uporabi adalimumaba s.c. pa 10,4 % (34/328). V 2-letnem obdobju študije so pri 3,8 % (12/318) bolnikov, ki so se zdravili z abataceptom s.c., in 1,5 % (5/328) bolnikov, ki so se zdravili z adalimumabom s.c., poročali o avtoimunskih boleznih blage do zmerne jakosti (npr. psoriaza, Raynaudov fenomen, nodozni eritem).

   Študija SC-III: Indukcija remisije pri bolnikih z RA, ki se še niso zdravili z metotreksatom

   V randomizirani, dvojno slepi študiji so vrednotili subkutano (s.c.) uporabo abatacepta v kombinaciji z metotreksatom (abatacept + MTX), subkutano uporabo abatacepta v monoterapiji ali uporabo metotreksata v monoterapiji (skupina z MTX) pri indukciji remisije po 12-mesečnem zdravljenju in ohranitev remisije v času brez uporabe zdravila po popolni odtegnitvi zdravila pri odraslih bolnikih z močno aktivnim zgodnjim revmatoidnim artritisom s slabimi prognostičnimi dejavniki, ki se predhodno še niso zdravili z MTX. Pri popolni odtegnitvi zdravila je pri večini bolnikov v vseh skupinah zdravljenja (abatacept z metotreksatom, samo abatacept ali samo metotreksat) prišlo do izgube remisije (povrnitev aktivnosti bolezni) (preglednica 4).

   Preglednica 4: Deleži remisije na koncu zdravljenja z zdravilom in faze odtegnitve zdravila v študiji SC-III

   Število bolnikov	Abatacept s.c.+MTX n = 119	MTX n = 116	Abatacept s.c.n= 116
   Delež randomiziranih bolnikov z indukcijo remisije po 12 mesecih zdravljenja
   DAS28-remisijaa	60,9 %	45,2 %	42,5 %
   Razmerje obetov (95 % IZ) v primerjavi z MTX	2,01 (1,18; 3,43)	N/A	0,92 (0,55; 1,57)
   P vrednost	0,010	N/A	N/A
   SDAI klinična remisijab	42,0 %	25,0 %	29,3 %
   Ocenjena razlika (95 % IZ) v primerjavi z MTX	17,02 (4,30; 29,73)	N/A	4,31 (–7,98; 16,61)
   Boolean klinična remisija	37,0 %	22,4 %	26,7 %
   Ocenjena razlika (95 % IZ) v primerjavi z MTX	14,56 (2,19; 26,94)	N/A	4,31 (–7,62; 16,24)
   Delež randomiziranih bolnikov v remisiji v 12. mesecu in v 18. mesecu(6 mesecev popolne odtegnitve zdravila)
   DAS28-remisijaa	14,8 %	7,8 %	12,4 %
   Razmerje obetov (95 % IZ) v primerjavi z MTX	2,51 (1,02; 6,18)	N/A	2,04 (0,81; 5,14)
   P vrednost	0,045	N/A	N/A

   a DAS28 opredeljena remisija (DAS28-CRP < 2,6)

   b SDAI kriterij (SDAI ≤ 3,3)

   V študiji SC-III so bili varnostni profili v treh skupinah zdravljenja (abatacept + MTX, monoterapija z abataceptom, skupina z MTX) na splošno podobni. Med 12-mesečnim obdobjem zdravljenja so o neželenih učinkih poročali pri 44,5 % (53/119), 41,4 % (48/116) oziroma 44,0 % (51/116) bolnikov, ki so se zdravili v teh treh skupinah, o resnih neželenih učinkih pa pri 2,5 % (3/119), 2,6 % (3/116) oziroma 0,9 % (1/116) zdravljenjih bolnikih. O resnih okužbah so poročali pri 0,8 % (1/119), 3,4 % (4/116) in 0 % (0/116) bolnikov.

   Radiografski odziv

   Strukturne poškodbe sklepa so vrednotili radiološko med dveletnim obdobjem v študiji II in v

   študiji VI. Rezultate so vrednotili na osnovi skupne Sharpove ocene, modificirane po Genantu (TSS – Genant-modified total Sharp score) in njenih komponent, ocene erozije in ocene zožitve sklepne špranje (JSN – joint space narrowing).

   V študiji II je bila srednja izhodiščna vrednost TSS pri bolnikih, ki so prejemali abatacept 31,7, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 33,4. Zmanjšanje obsega napredovanja strukturnih poškodb z abataceptom/metotreksatom v primerjavi s placebom/metotreksatom po 12 mesecih zdravljenja je prikazano v preglednici 5. Pri bolnikih, ki so bili randomizirani na abatacept, je bil obseg napredovanja strukturnih poškodb v drugem letu pomembno manjši kot v prvem letu (p < 0,0001). Vse osebe, ki so bile po enem letu dvojno slepega zdravljenja vključene v dolgoročno podaljšano fazo študije, so prejemale abatacept. Radiografsko napredovanje je bilo ovrednoteno med 5-letnim zdravljenjem. Podatki so bili analizirani z opazovalno analizo na osnovi povprečne spremembe v skupni oceni od predhodnega letnega obiska. Pri bolnikih, ki so bili prvotno randomizirani na abatacept in MTX so bile povprečne spremembe od 1. do 2. leta 0,41 (n = 290), od 2. do 3. leta 0,37

   (n = 293), od 3. do 4. leta 0,34 (n = 290), od 4. do 5. leta pa 0,26 (n = 233). Pri bolnikih, ki so bili

   prvotno randomizirani na placebo in MTX so bile povprečne spremembe od 1. do 2. leta 0,74

   (n = 130), od 2. do 3. leta 0,68 (n = 130), od 3. do 4. leta 0,43 (n = 128) in od 4. do 5. leta 0,29

   (n = 114).

   Preglednica 5: Srednje vrednosti radiografskih sprememb med 12 meseci v študiji II

   Parameter	Abatacept/MTXn = 391	Placebo/MTXn = 195	P-vrednosta
   Skupna Sharpova ocena	1,21	2,32	0,012
   Ocena erozije	0,63	1,14	0,029
   Ocena zožitve sklepne špranje	0,58	1,18	0,009

   a Na osnovi neparametrične analize.

   V študiji VI je bila povprečna sprememba vrednosti TSS po 12 mesecih signifikantno manjša pri bolnikih, ki so se zdravili z abataceptom in metotreksatom, kot pri bolnikih, ki so prejemali metotreksat in placebo. Po 12 mesecih 61 % (148/242) bolnikov, ki so se zdravili z abataceptom in metotreksatom, in 53 % (128/242) bolnikov, ki so se zdravili z metotreksatom in placebom, ni imelo progresije (TSS ≤ 0). Pri bolnikih, ki so kontinuirano prejemali abatacept in metotreksat (24 mesecev) je bila progresija strukturnih poškodb manjša kot pri bolnikih, ki so v začetku prejemali metotreksat in placebo (12 mesecev) in so nato za naslednjih 12 mesecev prešli na zdravljenje z abataceptom in metotreksatom. Med bolniki, ki so bili vključeni v odprto 12-mesečno obdobje do napredovanja bolezni ni prišlo pri 59 % (125/213) bolnikov, ki so kontinuirano prejemali abatacept in metotreksat, in pri 48 % (92/192) bolnikov, ki so v začetku prejemali metotreksat in so nato prešli na kombinirano zdravljenje z abataceptom.

   V študiji SC-III so strukturne poškodbe sklepa ocenili z magnetnoresonančnim slikanjem (MRI). V skupini, ki je prejemala abatacept + MTX, so strukturne poškodbe manj napredovale kot v skupini z MTX, na kar kaže povprečna razlika zdravljenja med skupino, ki je prejemala abatacept + MTX v primerjavi s skupino z MTX (preglednica 6).

   Preglednica 6: MRI ocena strukturnih in vnetnih sprememb v študiji SC-III

   Povprečna razlika zdravljenja med abatacept s.c.+MTX v primerjavi z MTX v 12. mesecu (95 % IZ)*
   MRI ocena erozije	–1,22 (–2,20; –0,25)
   MRI ocena osteitisa/edema kostnine	–1,43 (–2,68; –0,18)
   MRI ocena sinovitisa	–1,60 (–2,42; –0,78)

   * n = 119 za abatacept s.c. + MTX; n = 116 za MTX

   Odziv v obliki fizične funkcije

   Izboljšanje fizične funkcije je bilo v študijah II, III, IV, V in VI ovrednoteno z indeksom nezmožnosti na osnovi vprašalnika za oceno zdravstvenega stanja (HAQ-DI – Health Assessment Questionnaire Disability Index), v študiji I pa z modificiranim indeksom HAQ-DI. Rezultati iz študij II, III in VI so prikazani v preglednici 7.

   Preglednica 7: Izboljšanje fizične funkcije v nadzorovanih kliničnih preskušanjih

   Indeks nezmožnostiHAQc	Brez predhodnega zdravljenja z metotreksatom		Nezadosten odziv na metotreksat		Nezadosten odziv nazaviralec TNF
   	Študija VI		Študija II		Študija III
   	Abatacepta+MTX	Placebo+MTX	Abatacepta+MTX	Placebo+MTX	Abatacepta+DMARDsb	Placebo+DMARDsb
   Izhodišče (povprečje)	1,7(n = 254)	1,7(n = 251)	1,69(n = 422)	1,69(n = 212)	1,83(n = 249)	1,82(n = 130)
   Povprečno izboljšanje od izhodišča
   6. mesec	0,85(n = 250)	0,68(n = 249)	0,59***(n = 420)	0,40(n = 211)	0,45***(n = 249)	0,11(n = 130)
   12. mesec	0,96(n = 254)	0,76(n = 251)	0,66*** (n = 422)	0,37(n = 212)	NAe	NAe
   Odstotek bolnikov s klinično pomembnim izboljšanjemd
   6. mesec	72 %†	63 %	61 %***	45 %	47 %***	23 %
   12. mesec	72 %†	62 %	64 %***	39 %	NAe	NAe

   *** p < 0,001, abatacept v primerjavi s placebom.

   † p < 0,05, abatacept in MTX v primerjavi z MTX in placebom

   a Fiksni odmerek približno 10 mg/kg (glejte poglavje 4.2).

   b Sočasna imunomodulirajoča protirevmatična zdravila (DMARDs – disease-modifying anti-rheumatic drugs) so vključevala enega ali več naslednjih: metotreksat, klorokin/hidroksiklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, zlato in anakinro.

   c Vprašalnik za oceno zdravstvenega stanja; 0 = boljše, 3 = slabše; 20 vprašanj; 8 kategorij: oblačenje in nega, vstajanje, hranjenje, hoja, higiena, doseganje stvari, moč prijemanja in aktivnosti.

   d Zmanjšanje indeksa HAQ-DI za ≥ 0,3 enote od izhodišča.

   e Po 6 mesecih so imeli bolniki možnost vključitve v odprto študijo.

   V študiji II se je po 18 mesecih odziv ohranil pri 88 % bolnikov s klinično pomembnim izboljšanjem

   po 12 mesecih in po 24 mesecih pri 85 % bolnikov s klinično pomembnim izboljšanjem po

   12 mesecih. Izboljšanje fizične funkcije med odprtim obdobjem študije I se je ohranilo 7 let, med odprtim obdobjem študije II 5 let, med odprtim obdobjem študije III 5 let in med odprtim obdobjem študije VI 2 leti.

   V študiji SC-III je bil delež oseb z odzivom HAQ kot merilom klinično pomembnega izboljšanja fizične funkcije (zmanjšanje od izhodiščne ocene HAQ-DI za ≥ 0,3) v 12. mesecu večji v skupini abatacept+ MTX v primerjavi s skupino z MTX (65,5 % v primerjavi s 44,0 %; razlika zdravljenja v primerjavi s skupino z MTX 21,6 % [95 % IZ: 8,3; 34,9]).

   Z zdravstvenim stanjem povezani izidi in kvaliteta življenja

   Z zdravstvenim stanjem povezana kvaliteta življenja je bila v študijah I, II in III ovrednotena s

   SF-36 vprašalnikom (SF-36 questionnaire) po 6 mesecih, v študijah I in II pa tudi po 12 mesecih. V teh študijah so v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, v skupini, ki je prejemala abatacept, opazili klinično in statistično pomembno izboljšanje v vseh 8 domenah SF-36 (4 fizične domene: fizična funkcija, fizična vloga, telesna bolečina, splošno zdravstveno stanje in 4 duševne domene: vitalnost, socialna funkcija, čustvena vloga, duševno zdravje), kot tudi pri povzetku telesnih komponent in povzetku duševnih komponent. V študiji VI so po 12 mesecih v skupini, ki je prejemala abatacept in metotreksat v primerjavi s skupino, ki je prejemala metotreksat in placebo, opazili izboljšanje tako pri povzetku telesnih kot povzetku duševnih komponent. Izboljšanje se je ohranilo

   2 leti.

   Študija VII: Varnost abatacepta pri bolnikih z ali brez faze izpiranja po predhodnem zdravljenju z zaviralcem TNF

   Odprta študija zdravljenja z abataceptom po osnovnem zdravljenju z nebiološkim imunomodulirajočim protirevmatičnim zdravilom (DMARD) je bila izvedena pri bolnikih z aktivnim RA brez zadostnega odziva po predhodnem (čas izpiranja vsaj 2 meseca; n = 449) ali trenutnem (brez obdobja izpiranja; n = 597) zdravljenju z zaviralcem TNF (študija VII). Pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z zaviralcem TNF in bolnikih, ki so se z zaviralcem TNF zdravili neposredno pred vključitvijo v študijo, so bili primarni izid, pojavnost neželenih učinkov, resnih neželenih učinkov, delež prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov in pogostnost resnih okužb med 6-mesečnim zdravljenjem podobni.

   Klinična učinkovitost in varnost pri odraslih s psoriaznim artritisom

   Učinkovitost in varnost abatacepta so vrednotili v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom

   nadzorovanih preskušanjih (študiji PsA-I in PsA-II) pri odraslih bolnikih, starih 18 let in starejših.

   Bolniki so kljub predhodnemu zdravljenju z DMARD imeli aktivni PsA (≥ 3 otekli sklepi

   in ≥ 3 občutljivi sklepi) ter eno ustrezno psoriazno kožno spremembo s premerom vsaj 2 cm.

   V študiji PsA-I je 170 bolnikov prejemalo placebo ali abatacept intravensko, in sicer na 1., 15. in

   29. dan, nato pa 24 tednov na vsakih 28 dni na dvojno slep način. Sledilo je odprto zdravljenje z abataceptom v odmerku 10 mg/kg intravensko vsakih 28 dni. Bolniki so bili randomizirani tako, da so prejeli placebo ali abatacept v odmerku 3 mg/kg, 10 mg/kg, ali dva odmerka po 30 mg/kg.Sledilo je prejemanje odmerka 10 mg/kg brez izključitve za 24 tednov, nato pa odprto zdravljenje z abataceptom v odmerku 10 mg/kg mesečno intravensko vsak mesec. Bolniki so med preskušanjem lahko sočasno prejemali stabilne odmerke metotreksata, nizke odmerke kortikosteroidov (v odmerkih, enakovrednih

   ≤ 10 mg prednizona) in/ali nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID).

   V študiji PsA-II so 424 bolnikov randomizirali v razmerju 1 : 1 na 24-tedensko dvojno slepo prejemanje tedenskih subkutanih odmerkov placeba ali abatacepta (125 mg) brez polnilnega odmerka. Sledilo je odprto zdravljenje z abataceptom v odmerku 125 mg subkutano tedensko. Bolniki so med preskušanjem lahko prejemali stabilne odmerke metotreksata, sulfasalazina, leflunomida, hidroksiklorokina, nizke odmerke kortikosteroidov (v odmerkih, enakovrednih ≤ 10 mg prednizona) in/ali nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID). Bolniki, pri katerih se število oteklih ali občutljivih sklepov od izhodišča do 16. tedna ni izboljšalo za vsaj 20 %, so prešli na odprto zdravljenje z abataceptom v odmerku 125 mg subkutano tedensko.

   Primarni cilj obeh študij, študije PsA-I in študije PsA-II, je bil delež bolnikov z doseženim odzivom

   ACR 20 v 24. tednu (169. dan).

   Klinični odziv

   Znaki in simptomi

   Odstotek bolnikov z doseženimi odzivi ACR 20, 50 ali 70 pri uporabi priporočenega odmerka abatacepta v študiji PsA-I (10 mg/kg intravensko) in študiji PsA-II (125 mg subkutano) je prikazan v preglednici 8 v nadaljevanju.

   Preglednica 8: Delež bolnikov z odzivi ACR v 24. tednu v študijah PsA-I in PsA-II

   	Študija PsA-Ia			Študija PsA-IIb,c
   	Abatacept10 mg/kg i.v.N = 40	PlaceboN = 42	Ocenjena razlika (95 % IZ)	Abatacept125 mg s.c.N = 213	PlaceboN = 211	Ocenjena razlika (95 % IZ)
   ACR 20	47,5 %*	19,0 %	28,7 (9,4; 48,0)	39,4 %*	22,3 %	17,2 (8,7; 25,6)
   ACR 50	25,0 %	2,4 %	22,7 (8,6; 36,9)	19,2 %	12,3 %	6,9 (0,1; 13,7)
   ACR 70	12,5 %	0 %	12,5 (2,3; 22,7)	10,3 %	6,6 %	3,7 (–1,5; 8,9)

   * p < 0,05 v primerjavi s placebom, p vrednosti za odziva ACR 50 in ACR 70 niso bile ovrednotene.

   a 37 % bolnikov se je predhodno zdravilo z zaviralcem TNF.

   b 61 % bolnikov se je predhodno zdravilo z zaviralcem TNF.

   c Bolniki, pri katerih se število občutljivih ali oteklih sklepov v 16. tednu ni zmanjšalo vsaj za 20 %, so izpolnili kriterije za

   izključitev in so bili obravnavani kot bolniki brez odziva.

   V celotni študijski populaciji je bil v 24. tednu delež bolnikov z odzivom ACR 20 pomembno večji pri zdravljenju z abataceptom v odmerku 10 mg/kg intravensko v študiji PsA-I ali 125 mg subkutano v študiji PsA-II v primerjavi s placebom. V obeh študijah so bili večji odzivi ACR 20 opaženi pri uporabi abatacepta v primerjavi s placebom ne glede na predhodno zdravljenje z zaviralcem TNF. V manjši študiji PsA-I je odziv ACR 20 pri uporabi abatacepta v odmerku 10 mg/kg intravensko pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili z zaviralcem TNF, znašal 55,6 %, pri uporabi placeba pa

   20,0 %. Pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z zaviralcem TNF, je pri uporabi abatacepta v odmerku 10 mg/kg intravensko odziv ACR 20 znašal 30,8 %, pri uporabi placeba pa 16,7 %. V študiji PsA-II je odziv ACR 20 pri uporabi abatacepta v odmerku 125 mg subkutano pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili z zaviralcem TNF, znašal 44,0 %, pri uporabi placeba pa 22,2 % (21,9 [8,3; 35,6], ocenjena razlika [95 % interval zaupanja]). Pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z zaviralcem TNF, je odziv ACR 20 pri uporabi abatacepta v odmerku 125 mg subkutano znašal 36,4 %, pri uporabi placeba pa 22,3 % (14,0 [3,3; 24,8], ocenjena razlika [95 % interval zaupanja]).

   V študiji PsA-II so večje odzive ACR 20 opazili pri uporabi abatacepta v odmerku 125 mg subkutano v primerjavi s placebom ne glede na sočasno nebiološko zdravljenje z DMARD. Odziv ACR 20 je pri uporabi abatacepta v odmerku 125 mg subkutano v primerjavi s placebom pri bolnikih, ki niso uporabljali nebioloških DMARD, znašal 27,3 % v primerjavi z 12,1 %, (15,15 [1,83; 28,47], ocenjena razlika [95 % interval zaupanja]), pri bolnikih, ki so uporabljali nebiološke DMARD, pa 44,9 % v primerjavi s 26,9 %, (18,00 [7,20; 28,81], ocenjena razlika [95 % interval zaupanja]). V študijah PsA-I in PsA-II so se klinični odzivi ohranili ali izboljševali do enega leta.

   Strukturni odziv

   V študiji PsA-II je bil delež bolnikov brez radiografsko evidentnega napredovanja (spremembe od izhodišča ≤ 0) glede na skupno PsA-modificirano oceno SHS na rentgenogramih v 24. tednu večji pri uporabi abatacepta v odmerku 125 mg subkutano (42,7 %) kot pri uporabi placeba (32,7 %) (10,0 [1,0; 19,1], ocenjena razlika [95 % interval zaupanja]).

   Odziv v obliki fizične funkcije

   V študiji PsA-I je v 24. tednu delež bolnikov z zmanjšanjem ocene HAQ-DI za ≥ 0,30 od izhodišča pri uporabi abatacepta intravensko znašal 45,0 % v primerjavi z 19,0 % pri uporabi placeba (26,1 [6,8; 45,5], ocenjena razlika [95 % interval zaupanja]). V študiji PsA-II je delež bolnikov z zmanjšanjem

   ocene HAQ-DI za najmanj ≥ 0,35 od izhodišča pri uporabi abatacepta znašal 31,0 % v primerjavi s 23,7 % pri uporabi placeba (7,2 [–1,1; 15,6], ocenjena razlika [95 % interval zaupanja]). V obeh študijah, študiji PsA-I in študiji PsA-II, se je pri nadaljevanju zdravljenja z abataceptom izboljšanje ocene HAQ-DI ohranilo ali še izboljševalo do 1 leta.

   V 24-tedenskem dvojno slepem obdobju pomembnih sprememb v oceni PASI pri zdravljenju z abataceptom niso opazili. Bolniki, vključeni v dve študiji PsA, so imeli blago do zmerno psoriazo. Mediana ocena PASI je v študiji PsA-I znašala 8,6, v študiji PsA-II pa 4,5. V študiji PsA-I je delež bolnikov z doseženim odzivom PASI 50 pri uporabi abatacepta znašal 28,6 % v primerjavi s 14,3 % pri uporabi placeba (14,3 [–15,3; 43,9], ocenjena razlika [95 % interval zaupanja]), delež bolnikov z doseženim odzivom PASI 75 pa je pri uporabi abatacepta znašal 14,3 % v primerjavi s 4,8 % pri uporabi placeba (9,5 [–13,0; 32,0], ocenjena razlika [95 % interval zaupanja]). V študiji PsA-II je delež bolnikov z doseženim odzivom PASI 50 pri uporabi abatacepta znašal 26,7 % v primerjavi z 19,6 % pri uporabi placeba (7,3 [–2,2; 16,7], ocenjena razlika [95 % interval zaupanja]), delež bolnikov z doseženim odzivom PASI 75 pa je pri uporabi abatacepta znašal 16,4 % v primerjavi z 10,1 % pri uporabi placeba (6,4 [–1,3; 14,1], ocenjena razlika [95 % interval zaupanja]).

   Pediatrična populacija s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom

   V študijo so bili vključeni otroci in mladostniki z zmernim do hudim aktivnim pJIA, stari od 6 do 17 let, z nezadostnim odzivom ali intoleranco na zdravljenje vsaj z enim od imunomodulirajočih protirevmatičnih zdravil, ki so lahko vključevala tudi biološka zdravila. Varnost in učinkovitost intravenske uporabe abatacepta so vrednotili v tridelni študiji. Obdobje A je bila 4-mesečna uvodna, odprta faza, zasnovana za indukcijo odziva ACR Pedi 30. Bolniki, ki so na koncu obdobja A dosegli odziv vsaj ACR Pedi 30, so bili randomizirani v dvojno slepo odtegnitveno fazo (obdobje B) in

   prejemali abatacept ali placebo 6 mesecev ali dokler se ni stanje pJIA poslabšalo kot je bilo določeno v študiji. Če bolniki niso bili izključeni iz študije zaradi varnostnih razlogov, so bili vsi bolniki, ki so dokončali obdobje B študije ali se jim je bolezen med obdobjem B študije poslabšala ter bolniki brez odziva na zdravljenje v obdobju A študije, vključeni v obdobje C, odprto podaljšano fazo študije, ki je vrednotila dolgotrajno varnost in učinkovitost.

   V obdobju A so vsi bolniki prejeli abatacept v odmerku 10 mg/kg na 1., 15., 29., 57. in 85. dan in so bili nato ovrednoteni na 113. dan. Med obdobjem A je 74 % bolnikov prejemalo metotreksat (srednji odmerek ob vstopu v študijo 13,2 mg/m²/teden). Med obdobjem A je abatacept kot samostojno zdravilo tako prejemalo 26 % bolnikov. Od 190 bolnikov, ki so bili vključeni v študijo, se je

   57 bolnikov (30 %) predhodno zdravilo z zaviralci TNF.

   Bolniki z odzivom ACR Pedi 30 na koncu obdobja A so bili randomizirani v obdobje B, dvojno slepo,

   odtegnitveno fazo, in so 6 mesecev ali do poslabšanja JIA prejemali abatacept ali placebo.

   Poslabšanje je bilo definirano kot:

   • ≥ 30 % poslabšanje pri vsaj 3 od 6 ključnih spremenljivk pJIA

   • ≥ 30 % izboljšanje pri ne več kot 1 od 6 ključnih spremenljivk pJIA

   • če se je za definicijo poslabšanja uporabila globalna ocena zdravnika ali starša, je moralo biti

     prisotno poslabšanje za ≥ 2 cm (možno do 10 cm);

   • če se je za definicijo poslabšanja uporabilo število aktivno prizadetih sklepov ali sklepov z

   omejeno gibljivostjo, je moralo biti prisotno poslabšanje pri ≥ 2 sklepih.

   Bolniki, ki so bili vključeni v preskušanje, so bili v povprečju stari 12,4 let, bolezen pa je v povprečju trajala 4,4 leta. V izhodišču so imeli aktivno bolezen s srednjo vrednostjo aktivnega števila sklepov 16, srednjo vrednostjo števila sklepov z omejeno gibljivostjo 16, zvišano vrednost C reaktivnega proteina (CRP) (srednja vrednost 3,2 mg/dl) in zvišano vrednost sedimentacije eritrocitov (srednja vrednost

   32 mm/uro). Podtipi pJIA ob začetku bolezni so bili: oligoartikularni (16 %), poliartikularni (64 %; 20 % vseh je bilo pozitivnih na revmatoidni faktor) in sistemski (20 %).

   Obdobje A študije je od 190 vključenih bolnikov končalo 170 bolnikov. Odziv ACR Pedi 30 je bil

   dosežen pri 65 % bolnikov (123/190). 122 bolnikov je bilo randomiziranih v obdobje B študije. Pri

   vseh raziskovanih podtipih pJIA in pri bolnikih, ki so prejemali metotreksat ali ne, so bili odzivi podobni. Od 133 bolnikov (70 %), ki se predhodno niso zdravili z zaviralci TNF, je bil odziv vsaj ACR Pedi 30 dosežen pri 101 bolniku (76 %). Od 57 bolnikov, ki so se predhodno zdravili z zaviralci TNF, je bil odziv vsaj ACR Pedi 30 dosežen pri 22 bolnikih (39 %).

   Med obdobjem B študije je bil čas do poslabšanja bolezni pri bolnikih, ki so bili randomizirani na

   placebo, pomembno krajši kot pri bolnikih, ki so bili randomizirani na abatacept (primarni cilj,

   p = 0,0002; log-rank test). Med obdobjem B se je poslabšanje bolezni pojavilo pri pomembno večjem številu bolnikov, ki so prejemali placebo (33/62; 53 %), kot pri tistih, ki so ostali na abataceptu (12/60; 20 %; hi-kvadrat p < 0,001). Pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje z abataceptom, je tveganje za poslabšanje bolezni znašalo manj kot eno tretjino tveganja pri bolnikih, ki so prejemali placebo (ocena razmerja ogroženosti = 0,31; 95 % interval zaupanja 0,16; 0,59).

   Večina bolnikov, ki je bila randomizirana v obdobju B, je bila vključena v obdobje C študije

   (58/60 bolnikov, ki so v obdobju B prejemali abatacept; 59/62 bolnikov, ki so v obdobju B prejemali placebo). V obdobje C študije je bilo vključenih tudi 36 od 47 bolnikov brez odziva v obdobju A študije (n = 153 vseh bolnikov).

   Deleži odziva ob koncu obdobja A, ob koncu obdobja B in po 5 letih zdravljenja v obdobju C so povzeti v preglednici 9:

   Preglednica 9: Delež (%) bolnikov s poliartikularnim JIA z ACR odzivom ali neaktivno boleznijo

   	konec obdobja A (113. dan)	konec obdobja Ba(169. dan)		obdobje Cb (1765. dan)
   	abatacept	abatacept	placebo	skupina z abataceptom v obdobju B	skupina s placebom v obdobju B	bolniki brez odziva v obdobju A
   	n = 190	n = 58	n = 59	n = 33	n = 30	n = 13
   ACR30	65	85	68	97	87	69
   ACR50	50	79	53	94	80	69
   ACR70	28	55	31	79	63	54
   ACR90	13	41	15	67	40	39
   neaktivna bolezen	ni bilo vrednoteno	31	10	52	33	31

   a Na 169. dan prenos zadnje opažene vrednosti naprej (LOCF – Last Observation Carried Forward) za bolnike, ki so se

   zdravili v obdobju C

   b opažene vrednosti

   V obdobju C je bilo na 1765. dan vključenih 33 od 58 bolnikov, ki so v obdobju B prejemali abatacept, 30 od 59 bolnikov, ki so v obdobju B prejemali placebo, in 13 od 36 bolnikov brez odziva v obdobju A. Srednja vrednost trajanja zdravljenja z abataceptom v obdobju C je 1815 dni (razpon od 57 do 2415 dni, skoraj 61 mesecev). Stodve (67 %) osebi sta se v obdobju C z abataceptom zdravili vsaj 1080 dni (~ 36 mesecev). Vsi bolniki so se predhodno v odprtem obdobju A študije z abataceptom zdravili najmanj 4 mesece.

   Pri bolnikih s pJIA so raziskovali tudi subkutano uporabo abatacepta, in sicer pri otrocih in mladostnikih z zmerno do hudo aktivnim pJIA, starih od 2 do 17 let, z nezadostnim odzivom ali intoleranco za vsaj enega od imunomodulirajočih protirevmatičnih zdravil, kar je lahko vključevalo tudi biološka zdravila. Varnost in učinkovitost abatacepta v študiji subkutane uporabe, ki še poteka, je konsistentna z rezultati študije intravenske uporabe abatacepta (za popoln opis študije in rezultate glejte poglavje 5.1 povzetka glavnih značilnosti zdravila ORENCIA raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi).

Revmatoidni artritis pri odraslih

Po ponavljajočih se intravenskih infuzijah (1., 15. in 30. dan in nato vsake 4 tedne), je farmakokinetika abatacepta pri bolnikih z revmatoidnim artritisom kazala z odmerkom proporcionalno povečevanje C^max in AUC v razponu odmerkov od 2 mg/kg do 10 mg/kg. Pri odmerku 10 mg/kg je bil srednji končni razpolovni čas 13,1 dni, gibal pa se je od 8 do 25 dni. Srednji volumen porazdelitve (Vss) je bil 0,07 l/kg, gibal pa se je od 0,02 do 0,13 l/kg. Sistemski očistek je bil približno 0,22 ml/h/kg.

Povprečne najmanjše koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so bile približno 25 μg/ml, povprečne C^max koncentracije pa približno 290 μg/ml. Pri kontinuiranem ponavljajočem se zdravljenju z odmerkom 10 mg/kg v mesečnih intervalih pri bolnikih z revmatoidnim artritisom ni prihajalo do sistemskega kopičenja abatacepta.

Analize populacijske farmakokinetike kažejo tendenco povečevanja očistka abatacepta s povečevanjem telesne mase. Starost in spol (korigirana na telesno maso) na očistek nista vplivala. Metotreksat, nesteroidna protivnetna zdravila, kortikosteroidi in zaviralci TNF niso vplivali na očistek abatacepta. Študije, ki bi ovrednotile vpliv okvare ledvic ali jeter na farmakokinetiko abatacepta, niso bile izvedene.

Psoriazni artritis pri odraslih

V študiji PsA-I so bili bolniki randomizirani na intravensko prejemanje placeba ali abatacepta v odmerku 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) ali dva odmerka po 30 mg/kg, ki mu je sledil odmerek 10 mg/kg (30/10 mg/kg) na 1., 15. in 29. dan, nato pa na vsakih 28 dni. V tej študiji so bile koncentracije abatacepta v stanju dinamičnega ravnovesja odvisne od odmerka. Geometrijska sredina (CV%) C^min je na 169. dan pri režimu 3/3 mg/kg znašala 7,8 μg/ml (56,3 %), pri režimu 10/10 mg/kg 24,3 μg/ml (40,8%), pri režimu 30/10 mg/kg pa 26,6 μg/ml (39,0 %).

V študiji PsA-II, v kateri je sledila tedenska subkutana aplikacija abatacepta v odmerku 125 mg, je bilo stanje dinamičnega ravnovesja abatacepta doseženo na 57. dan z geometrijsko sredino (CV%) C^min, ki se je gibala od 22,3 μg/ml (54,2 %) na 57. dan do 25,6 μg/ml (47,7 %) na 169. dan.

V skladu s predhodno opaženimi rezultati pri bolnikih z RA, analize populacijske farmakokinetike abatacepta pri bolnikih s PsA kažejo, da obstaja tendenca k večjemu očistku (l/uro) abatacepta z naraščanjem telesne mase.

Pediatrična populacija

Na osnovi podatkov o serumski koncentraciji abatacepta pri bolnikih s pJIA, starih od 6 do 17 let, po intravenski aplikaciji abatacepta v odmerku 10 mg/kg, je analiza populacijske farmakokinetike pokazala, da je vrednost ocenjenega očistka abatacepta, po normalizaciji na izhodiščno telesno maso, pri bolnikih s pJIA večja (0,4 ml/uro/kg za otroke s telesno maso 40 kg) kot pri odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Pri otrocih s telesno maso 40 kg, je tipična ocenjena vrednost za volumen porazdelitve znašala 0,12 l/kg, za razpolovni čas izločanja pa 11,4 dni. Zaradi večjega na telesno maso normaliziranega očistka in volumna porazdelitve, so bile predvidene in opažene vrednosti sistemske izpostavljenosti abataceptu pri bolnikih s pJIA manjše od tistih pri odraslih. Pri bolnikih s telesno maso, manjšo od 40 kg, je povprečna vrednost opažene najvišje koncentracije znašala 204 μg/ml (razpon 66 do 595 μg/ml), povprečna vrednost opažene najnižje koncentracije pa 10,6 μg/ml (razpon 0,15 do 44,2 μg/ml). Pri bolnikih s telesno maso 40 kg ali več je povprečna vrednost opažene najvišje koncentracije znašala 229 μg/ml (razpon 58 do 700 μg/ml), povprečna vrednost opažene najnižje koncentracije pa 13,1 μg/ml (razpon 0,34 do 44,6 μg/ml).

maltoza

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev klorid

V primeru pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili. Zdravila

ORENCIA se ne sme infundirati sočasno z drugimi zdravili preko iste intravenske linije.

Zdravila ORENCIA se NE sme uporabljati v injekcijskih brizgah s silikonom (glejte poglavje 6.6).

Zaprta viala

3 leta

Po rekonstituciji

Dokazano je bilo, da je zdravilo kemično in fizikalno stabilno 24 ur, če se ga shranjuje pri temperaturi

od 2 °C – 8 °C. Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino razredčiti takoj po rekonstituciji. Po redčenju

Dokazano je bilo, da je razredčena raztopina za infundiranje kemično in fizikalno stabilna 24 ur, če se jo shranjuje pri temperaturi od 2 °C – 8 °C in je bila razredčena takoj po rekonstituciji. Z mikrobiološkega stališča je bolje zdravilo uporabiti takoj.

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

Viala (15 ml iz stekla tipa 1) z zamaškom (halobutilna guma) in dvižno zaporko (aluminij).

Pakiranje z 1 vialo in 1 injekcijsko brizgo brez silikona (polietilen), in skupno pakiranje, ki vsebuje

2 viali in 2 injekcijski brizgi brez silikona ali 3 viale in 3 injekcijske brizge brez silikona (2 ali

3 pakiranja po 1).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Rekonstitucijo in redčenje je treba izvesti v skladu s pravili dobre prakse. Še posebej je treba poskrbeti za aseptične pogoje.

Rekonstitucija

1. Določite odmerek in potrebno število vial zdravila ORENCIA (glejte poglavje 4.2).

2. V aseptičnih pogojih vsako vialo rekonstituirajte z 10 ml vode za injekcije. Pri tem uporabite injekcijsko brizgo za enkratno uporabo, ki ne vsebuje silikona in je priložena vsaki viali (glejte poglavje 6.2) in injekcijsko iglo velikosti 18–21.

   • Z vrha viale odstranite dvižno zaporko in vrh obrišite z alkoholnim tamponom.

   • Iglo injekcijske brizge zabodite v vialo skozi sredino gumijastega zamaška in curek vode za injekcije usmerite v stekleno steno viale.

   • Če v viali ni vakuuma, viale ne uporabljajte.

   • Po injiciranju 10 ml vode za injekcije v vialo, odstranite injekcijsko brizgo in iglo.

   • Da bi bilo penjenje raztopine zdravila ORENCIA čim manjše, vialo nežno obračajte, dokler se vsebina popolnoma ne raztopi. Ne tresite. Izogibajte se dolgotrajnemu ali močnemu tresenju.

   • Ko se prašek popolnoma raztopi, s pomočjo injekcijske igle iz viale odstranite vso

     morebiti prisotno peno.

   • Rekonstituirana raztopina mora biti bistra in brezbarvna do svetlorumena. Če opazite motne delce, drugačno obarvanje ali tujke, raztopine ne uporabljajte.

     Redčenje

3. Takoj po rekonstituciji morate koncentrat nadalje razredčiti do 100 ml z 0,9 % raztopino natrijevega klorida (9 mg/ml) za injiciranje.

   • Iz 100-ml infuzijske vreče ali steklenice odstranite volumen 0,9 % raztopine natrijevega klorida (9 mg/ml) za injiciranje, ki je enak volumnu vial po rekonstituciji.

   • V infuzijsko vrečo ali steklenico iz vsake viale počasi dodajte rekonstituirano raztopino zdravila ORENCIA. Pri tem uporabite isto injekcijsko brizgo za enkratno uporabo, ki ne vsebuje silikona in je priložena vsaki viali.

   • Nežno premešajte. Končna koncentracija abatacepta v vrečki ali steklenici je odvisna od količine dodane učinkovine, vendar pa ne sme biti večja od 10 mg/ml.

   • Neporabljeno vsebino vial morate nemudoma zavreči v skladu z lokalnimi predpisi.

4. Če sta rekonstitucija in redčenje izvedena v aseptičnih pogojih, se ORENCIA raztopino za infundiranje lahko uporabi takoj ali v 24 urah, če se jo shrani pri temperaturi od 2 °C do 8 °C. Pred infundiranjem morate ORENCIA raztopino pregledati glede prisotnosti delcev ali spremembe barve. Če opazite kakršne koli delce ali spremembo barve, raztopino zavrzite.

   • Neporabljene vsebine raztopine za infundiranje ne shranjujte za ponovno uporabo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.