Abevmy 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Abevmy 25 mg/ml
Zdravilo Abevmy je v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina indicirano za zdravljenje
odraslih bolnikov z metastatskim rakom debelega črevesa in danke.
Zdravilo Abevmy je v kombinaciji s paklitakselom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z metastatskim rakom dojk. Za dodatne informacije glede statusa receptorja humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2) prosimo glejte poglavje 5.1.
Zdravilo Abevmy je v kombinaciji s kapecitabinom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z metastatskim rakom dojk, pri katerih zdravljenje z drugimi možnostmi kemoterapije, vključno s taksani ali antraciklini, ni primerno. Bolniki, ki so v okviru adjuvantnega zdravljenja v zadnjih 12 mesecih prejeli sheme, ki so vsebovale taksan ali antraciklin, se ne smejo zdraviti z zdravilom Abevmy v kombinaciji s kapecitabinom. Za dodatne informacije glede statusa HER2 prosimo glejte poglavje 5.1.
Zdravilo Abevmy je kot dodatek kemoterapiji, osnovani na platini, indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z inoperabilnim, napredovalim, metastatskim ali ponavljajočim se nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki nima prevladujoče ploščatocelične histologije.
Zdravilo Abevmy je v kombinaciji z erlotinibom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z inoperabilnim, napredovalim, metastatskim ali ponavljajočim se neskvamoznim nedrobnoceličnim rakom pljuč z EGFR-aktivirajočimi mutacijami (EGFR – Epidermal Growth Factor
Receptor) (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Abevmy je v kombinaciji z interferonom alfa-2a indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih
bolnikov z napredovalim in/ali metastatskim rakom ledvičnih celic.
Zdravilo Abevmy je v kombinaciji s karboplatinom in paklitakselom indicirano za prvo zdravljenje odraslih bolnic z napredovalim epitelijskim rakom jajčnikov (Klasifikacija Mednarodnega združenja ginekologov in porodničarjev [FIGO]: stadij III B, III C in IV), karcinomom jajcevodov ali primarnim peritonealnim karcinomom (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Abevmy je v kombinaciji s karboplatinom in gemcitabinom ali v kombinaciji s karboplatinom in paklitakselom indicirano za zdravljenje odraslih bolnic, pri katerih je prišlo do prve ponovitve epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, občutljivega na platino, ki se še niso zdravile z bevacizumabom ali drugimi zaviralci VEGF ali zdravili, ki delujejo na receptor VEGF.
Zdravilo Abevmy je v kombinaciji s paklitakselom, topotekanom ali pegiliranim liposomalnim doksorubicinom indicirano za zdravljenje odraslih bolnic s ponovitvijo epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, rezistentnega na platino, ki so predhodno prejele največ dve shemi kemoterapije, z bevacizumabom ali drugimi zaviralci VEGF ali zdravili, ki delujejo na receptor VEGF, pa se še niso zdravile (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Abevmy je indicirano za zdravljenje odraslih bolnic z rakom materničnega vratu, pri katerih je bolezen prisotna tudi po zaključenem primarnem zdravljenju, se je ponovila ali je metastatska, v kombinaciji s paklitakselom in cisplatinom ali, alternativno, s paklitakselom in topotekanom pri bolnicah, ki ne morejo dobivati zdravljenja s platino (glejte poglavje 5.1).
Viale ne stresajte.
Zdravilo Abevmy je treba dajati pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri uporabi zdravil za zdravljenje novotvorb.
Odmerjanje
Metastatski rak debelega črevesa in danke
Priporočeni odmerek zdravila Abevmy, apliciranega v obliki intravenske infuzije, je 5 mg/kg ali 10 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku vsaka 2 tedna ali 7,5 mg/kg ali 15 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku vsake 3 tedne.
Priporočamo, da se zdravljenje nadaljuje, dokler osnovna bolezen ne napreduje ali do nesprejemljive
toksičnosti.
Metastatski rak dojk
Priporočeni odmerek zdravila Abevmy je 10 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku vsaka 2 tedna ali 15 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku vsake 3 tedne, v obliki intravenske infuzije.
Priporočamo, da se zdravljenje nadaljuje, dokler osnovna bolezen ne napreduje ali do nesprejemljive
toksičnosti.
Nedrobnocelični rak pljuč
Prva linija zdravljenja neskvamoznega nedrobnoceličnega raka pljuč v kombinaciji s kemoterapijo na
osnovi platine
Zdravilo Abevmy dodajamo h kemoterapiji, osnovani na platini, do 6 ciklov, nato pa zdravilo Abevmy dajemo samostojno do napredovanja bolezni.
Priporočeni odmerek zdravila Abevmy je 7,5 mg/kg telesne mase ali 15 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku na 3 tedne, v obliki intravenske infuzije.
Klinična korist pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč je bila dokazana tako za odmerek 7,5
mg/kg telesne mase kot tudi za 15 mg/kg telesne mase (glejte poglavje 5.1).
Priporočamo, da se zdravljenje nadaljuje, dokler osnovna bolezen ne napreduje ali do nesprejemljive
toksičnosti.
Prva linija zdravljenja neskvamoznega nedrobnoceličnega raka pljuč z EGFR-aktivirajočimi mutacijami v kombinaciji z erlotinibom
Pred začetkom zdravljenja s kombinacijo zdravila Abevmy in erlotiniba je treba opraviti testiranje za določanje mutacij EGFR. Pomembno je izbrati dobro validirano in robustno metodologijo, da se izognemo lažno negativnim ali lažno pozitivnim rezultatom.
Priporočeni odmerek zdravila Abevmy, ko ga uporabljamo kot dodatek erlotinibu, je 15 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku na 3 tedne, v obliki intravenske infuzije.
Priporočamo, da se zdravljenje z zdravilom Abevmy kot dodatek erlotinibu nadaljuje do napredovanja bolezni.
Za odmerjanje in način uporabe erlotiniba, prosimo, glejte celotni povzetek glavnih značilnosti
erlotiniba.
Napredovali in/ali metastatski rak ledvičnih celic
Priporočeni odmerek zdravila Abevmy je 10 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku vsaka 2 tedna, v obliki intravenske infuzije.
Priporočamo, da se zdravljenje nadaljuje, dokler osnovna bolezen ne napreduje ali do nesprejemljive
toksičnosti.
Epitelijski rak jajčnikov, karcinom jajcevodov in primarni peritonealni karcinom
Prvo zdravljenje
Zdravilo Abevmy dodajamo karboplatinu in paklitakselu do 6 ciklov, nato pa dajemo zdravilo Abevmy samostojno do napredovanja bolezni ali do največ 15 mesecev oziroma do nesprejemljive toksičnosti, kar od tega nastopi prej.
Priporočeni odmerek zdravila Abevmy je 15 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku na 3 tedne, v obliki intravenske infuzije.
Zdravljenje ponovitve bolezni, občutljive na platino
Zdravilo Abevmy dajemo v kombinaciji bodisi s karboplatinom in gemcitabinom od 6 do največ 10 ciklov ali v kombinaciji s karboplatinom in paklitakselom od 6 do največ 8 ciklov, nato pa nadaljujemo z dajanjem zdravila Abevmy samostojno do napredovanja bolezni. Priporočeni odmerek zdravila Abevmy je 15 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku na 3 tedne, v obliki intravenske infuzije.
Zdravljenje ponovitve bolezni, ki je rezistentna na platino
Zdravilo Abevmy dajemo v kombinaciji z enim od naslednjih zdravil: paklitakselom, topotekanom (s tedenskim odmerjanjem) ali pegiliranim liposomalnim doksorubicinom. Priporočeni odmerek zdravila Abevmy je 10 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku na 2 tedna v obliki intravenske infuzije.
Kadar zdravilo Abevmy dajemo v kombinaciji s topotekanom (danim od 1. do 5. dne, vsake 3 tedne), je priporočeni odmerek zdravila Abevmy 15 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku na 3 tedne v obliki intravenske infuzije. Priporočljivo je, da se zdravljenje nadaljuje do napredovanja bolezni ali
nesprejemljive toksičnosti (glejte poglavje 5.1, študija MO22224).
Rak materničnega vratu
Zdravilo Abevmy se uporablja v kombinaciji z eno od naslednjih shem kemoterapije: paklitaksel in cisplatin ali paklitaksel in topotekan.
Priporočeni odmerek zdravila Abevmy je 15 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku na 3 tedne v intravenski infuziji.
Zdravljenje je priporočljivo nadaljevati do napredovanja osnovne bolezni ali do nesprejemljivih
toksičnih učinkov (glejte poglavje 5.1).
Posebne populacije
Starejši
Bolnikom, starim ≥ 65 let, odmerka ni treba prilagoditi.
Ledvična okvara
Varnosti in učinkovitosti pri bolnikih z okvaro ledvic niso proučevali (glejte poglavje 5.2).
Jetrna okvara
Varnosti in učinkovitosti pri bolnikih z okvaro jeter niso proučevali (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost bevacizumaba pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Uporaba bevacizumaba pri pediatrični populaciji za indikacije zdravljenja rakov debelega črevesa, danke, dojk, pljuč, jajčnikov, jajcevodov, peritoneja, maternice in ledvic ni smiselna.
Način uporabe
Zdravilo Abevmy se uporablja intravensko. Začetni odmerek je treba dajati v obliki intravenske infuzije 90 minut. Če je bolnik prvi odmerek dobro prenesel, lahko naslednjo infuzijo dajemo 60 minut. Če je bolnik tudi 60-minutno infuzijo dobro prenesel, lahko vse naslednje infuzije dajemo 30 minut.
Zdravila se ne sme dajati kot hitro infuzijo ali bolus.
Zmanjšanje odmerka zaradi neželenih učinkov ni priporočljivo. Če je indicirano, zdravljenje dokončno ukinemo ali začasno prekinemo, kot je opisano v poglavju 4.4.
Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6. Infuzije zdravila Abevmy se ne sme dajati ali mešati skupaj z raztopinami glukoze. Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Preobčutljivost za produkte ovarijskih celic kitajskega hrčka (CHO – Chinese hamster ovary) ali na
druga rekombinantna humana ali humanizirana protitelesa.
-
Nosečnost (glejte poglavje 4.6).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Perforacije in fistule prebavil (glejte poglavje 4.8)
Bolniki so lahko izpostavljeni večjemu tveganju za nastanek perforacije prebavil in žolčnika, če se zdravijo z bevacizumabom. Vnetni proces znotraj trebušne votline je lahko dejavnik tveganja za perforacijo prebavil pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke, zato je med zdravljenjem teh bolnikov potrebna previdnost. Predhodno obsevanje je dejavnik tveganja za perforacije prebavil pri bolnicah z rakom materničnega vratu, pri katerih je bolezen prisotna tudi po zaključenem primarnem zdravljenju, se je ponovila ali je metastatska, in se zdravijo z bevacizumabom – vse bolnice s perforacijami prebavil so bile predhodno obsevane. Zdravljenje opustimo pri bolnikih, pri katerih se je pojavila perforacija prebavil.
Fistule med prebavili in nožnico v študiji GOG-0240
Bolnice z rakom materničnega vratu, pri katerih je bolezen prisotna tudi po zaključenem primarnem zdravljenju, se je ponovila ali je metastatska, in se zdravijo z bevacizumabom, imajo večje tveganje za nastanek fistule med nožnico in katerim koli delom prebavil (fistule med prebavili in nožnico).
Predhodno obsevanje je velik dejavnik tveganja za nastanek fistule med prebavili in nožnico; vse bolnice s fistulo med prebavili in nožnico so bile predhodno obsevane. Ponovitev raka v območju predhodnega obsevanja je dodaten pomemben dejavnik tveganja za nastanek fistule med prebavili in nožnico.
Fistule izven prebavil (glejte poglavje 4.8)
Bolniki so lahko izpostavljeni večjemu tveganju za nastanek fistule, če se zdravijo z bevacizumabom. Pri bolnikih s traheoezofagealno fistulo ali katero koli fistulo stopnje 4 [US National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.3)] bevacizumab dokončno ukinemo. Za nadaljevanje uporabe bevacizumaba pri bolnikih z drugimi fistulami so na voljo le omejeni podatki. V primerih notranjih fistul izven prebavil je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja z bevacizumabom.
Zapleti pri celjenju ran (glejte poglavje 4.8)
Bevacizumab lahko neugodno vpliva na proces celjenja ran. Poročali so o resnih zapletih pri celjenju ran s smrtnim izidom, vključno z zapleti pri anastomozah. Zdravljenja ne smemo začeti, če je od večje operacije minilo manj kot 28 dni ali dokler se kirurška rana popolnoma ne zaceli. Pri bolnikih, pri katerih je med zdravljenjem prišlo do zapleta pri celjenju ran, dajanje začasno prekinemo, dokler se rana popolnoma ne zaceli. Pred načrtovanimi operativnimi posegi zdravljenje prekinemo.
Pri bolnikih, ki so prejemali bevacizumab, so redko poročali o nekrotizirajočem fasciitisu, vključno s smrtnimi primeri. To stanje je ponavadi sekundarno zapletom pri celjenju ran, perforaciji prebavil ali nastanku fistule. Zdravljenje z bevacizumabom je treba pri bolnikih, pri katerih se razvije nekrotizirajoči fasciits, nemudoma prekiniti in takoj začeti z ustreznim zdravljenjem.
Hipertenzija (glejte poglavje 4.8)
Incidenca hipertenzije je bila večja pri bolnikih, zdravljenih z bevacizumabom. Podatki o klinični varnosti bevacizumaba kažejo, da je incidenca hipertenzije najverjetneje odvisna od odmerka zdravila. Obstoječo hipertenzijo je treba pred začetkom zdravljenja z bevacizumabom ustrezno uravnati. O učinku bevacizumaba pri bolnikih, ki so imeli neurejeno hipertenzijo ob pričetku zdravljenja z njim, ni podatkov. Med zdravljenjem je priporočeno spremljanje vrednosti krvnega tlaka.
V večini primerov je bila hipertenzija ustrezno uravnana s standardnimi antihipertenzivnimi zdravili, ki so bila primerna za posameznega bolnika v dani situaciji. Uporaba diuretikov za uravnavo hipertenzije pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo s cisplatinom, ni priporočljiva. Bevacizumab dokončno opustimo, če klinično pomembne hipertenzije ni mogoče ustrezno uravnati z antihipertenzivnimi zdravili ali če se je pri bolniku pojavila hipertenzivna kriza ali hipertenzivna encefalopatija.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (glejte poglavje 4.8)
Pri bolnikih, ki so se zdravili z bevacizumabom, so redko poročali o pojavu znakov in simptomov, povezanih s sindromom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome), redko nevrološko motnjo, ki se lahko kaže tudi z naslednjimi znaki in simptomi: epileptični napad, glavobol, spremenjen mentalni status, motnje vida ali kortikalna slepota s sočasno hipertenzijo ali brez nje. Diagnozo sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije potrdimo s slikovnimi preiskavami možganov, po možnosti s slikanjem z magnetno resonanco (Magnetic resonance imaging, MRI). Če se pri bolniku pojavi sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, je poleg prekinitve zdravljenja z bevacizumabom priporočljivo zdravljenje specifičnih simptomov, vključno z uravnavo hipertenzije. Varnost ponovne uvedbe zdravljenja z bevacizumabom pri bolnikih, pri katerih se je ta sindrom pojavil, ni znana.
Proteinurija (glejte poglavje 4.8)
Bolnike z anamnezo hipertenzije spremlja večje tveganje za razvoj proteinurije, če jih zdravimo z bevacizumabom. Obstajajo dokazi, da je proteinurija vseh stopenj (US National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE v.3]) lahko povezana z odmerkom. Pred začetkom zdravljenja in med njim je priporočljivo spremljanje proteinurije z urinskimi testnimi lističi. Proteinurijo četrte stopnje (nefrotski sindrom) so opazili pri do 1,4 % bolnikov, zdravljenih z bevacizumabom. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi nefrotski sindrom, (NCI-CTCAE v.3), je treba zdravljenje dokončno ukiniti.
Arterijska trombembolija (glejte poglavje 4.8)
V kliničnih preskušanjih je bila incidenca arterijskih trombemboličnih neželenih učinkov, vključno s cerebrovaskularnimi neželenimi učinki, tranzitornimi ishemičnimi atakami (TIA) in miokardnimi infarkti, večja pri bolnikih, ki so prejemali bevacizumab v kombinaciji s kemoterapijo v primerjavi s tistimi, ki so prejemali le kemoterapijo.
Bolniki, ki prejemajo bevacizumab skupaj s kemoterapijo in imajo arterijske trombembolične neželene učinke v anamnezi, sladkorno bolezen ali so stari nad 65 let, imajo med zdravljenjem povečano tveganje za razvoj arterijskih trombemboličnih neželenih učinkov. Pri zdravljenju teh bolnikov je zato potrebna previdnost.
Če se pri bolnikih pojavijo arterijski trombembolični neželeni učinki, moramo zdravljenje opustiti.
Venska trombembolija (glejte poglavje 4.8)
Med zdravljenjem z bevacizumabom so bolniki lahko podvrženi povečanemu tveganju za razvoj
venskih trombemboličnih neželenih učinkov, vključno s pljučno embolijo.
Bolnice z rakom materničnega vratu, pri katerih je bolezen prisotna tudi po zaključenem primarnem zdravljenju, se je ponovila ali je metastatska, in se zdravijo z bevacizumabom v kombinaciji s paklitakselom in cisplatinom, imajo lahko večje tveganje za venske trombembolične dogodke.
Bevacizumab je treba pri bolnikih z življenjsko ogrožajočimi tromboemboličnimi neželenimi učinki, vključno s pljučno embolijo (stopnja 4, NCI-CTCAE v.3) ukiniti, bolnike s tromboemboličnimi neželenimi učinki stopnje ≤ 3 (NCI-CTCAE v.3) pa skrbno spremljati.
Krvavitev
Bolnike, zdravljene z bevacizumabom, spremlja večje tveganje za krvavitev, še posebej za krvavitev, povezano s tumorjem. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi krvavitev tretje ali četrte stopnje (NCI-CTCAE v.3), bevacizumab opustimo (glejte poglavje 4.8).
Bolniki z nezdravljenimi zasevki v osrednjem živčevju so bili rutinsko izključeni iz kliničnih preskušanj z bevacizumabom, glede na postopke slikanj ali znake in simptome. Tveganje za krvavitev v osrednjem živčevju pri teh bolnikih zato ni bilo prospektivno ocenjeno v randomiziranih kliničnih preskušanjih (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati za znake ali simptome krvavitev v osrednjem živčevju in zdravljenje z bevacizumabom v primerih intrakranialne krvavitve prekiniti.
Varnostni profil bevacizumaba pred njegovo uvedbo pri bolnikih, ki imajo kongenitalno hemoragično diatezo ali pridobljeno koagulopatijo ali če prejemajo polni odmerek antikoagulantov za zdravljenje trombembolije, ni poznan, ker le-ti niso bili vključeni v klinična preskušanja. Zato je pred začetkom
zdravljenja pri teh bolnikih potrebna previdnost. Vendar bolniki, pri katerih se je med zdravljenjem pojavila venska tromboza, niso imeli povečane pojavosti krvavitev stopnje 3 ali več (NCI-CTCAE v.3), če so jih sočasno zdravili s polnim odmerkom varfarina in bevacizumabom.
Krvavitev v pljučih/hemoptiza
Pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki se zdravijo z bevacizumabom, lahko obstaja tveganje za resno in v nekaterih primerih smrtno krvavitev v pljučih/hemoptizo. Bolnike, ki so nedavno imeli krvavitev v pljučih/hemoptizo (> 2,5 ml rdeče krvi), z bevacizumabom ne smemo zdraviti.
Anevrizme in disekcije arterije
Uporaba inhibitorjev VEGF poti pri bolnikih s hipertenzijo ali brez nje lahko spodbuja tvorbo anevrizem in/ali disekcijo arterije. Pred začetkom uporabe bevacizumaba je potrebno skrbno upoštevati to tveganje pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot sta hipertenzija ali anamneza anevrizme.
Kongestivno srčno popuščanje (glejte poglavje 4.8)
Med kliničnimi preskušanji so poročali o neželenih učinkih, skladnih s kongestivnim srčnim popuščanjem. Ti učinki so segali od asimptomatskega zmanjšanja iztisnega deleža levega prekata do simptomatskega kongestivnega srčnega popuščanja, za katerega je bilo potrebno zdravljenje ali hospitalizacija. Pri zdravljenju z bevacizumabom je pri bolnikih s klinično pomembno kardiovaskularno boleznijo, kot sta predhodno obstoječa bolezen koronarnih arterij ali kongestivno srčno popuščanje, potrebna previdnost.
Večina bolnikov, pri katerih se je pojavilo kongestivno srčno popuščanje, je imela metastatski rak dojk in je predhodno prejela zdravljenje z antraciklini, radioterapijo na levi strani prsnega koša ali je imela druge dejavnike tveganja za kongestivno srčno popuščanje.
V preskušanju AVF3694g pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje z antraciklini in ki se predhodno še niso zdravili z antraciklini, niso opazili povečane incidence kongestivnega srčnega popuščanja katere koli stopnje v skupini z antraciklinom in bevacizumabom v primerjavi z zdravljenjem s samimi antraciklini. Neželeni učinki, povezani s kongestivnim srčnim popuščanjem stopnje 3 ali več, so bili nekoliko bolj pogosti pri bolnikih, ki so prejemali bevacizumab v kombinaciji s kemoterapijo, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali samo kemoterapijo. To je skladno z rezultati pri bolnikih v drugih preskušanjih pri metastatskemu raku dojk, ki niso prejemali sočasnega zdravljenja z antraciklini (NCI-CTCAE v.3) (glejte poglavje 4.8).
Nevtropenija in okužbe (glejte poglavje 4.8)
Pri bolnikih, zdravljenih z nekaterimi mielotoksičnimi kemoterapevtskimi shemami in bevacizumabom, so v primerjavi s samo kemoterapijo opazili večji pojav hude nevtropenije, febrilne nevtropenije ali okužbe s hudo nevtropenijo ali brez nje (vključno s smrtnimi primeri). To so večinoma opazili pri kombiniranem zdravljenju s kemoterapijo na osnovi platine ali s taksani pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč, metastatskim rakom dojk in pri kombinaciji s paklitakselom in topotekanom pri bolnicah z rakom materničnega vratu, pri katerih je bolezen prisotna tudi po zaključenem primarnem zdravljenju, se je ponovila ali je metastatska.
Preobčutljivostne reakcije (vključno z anafilaktičnim šokom)/reakcije pri infundiranju (glejte poglavje
4.8)
Pri bolnikih lahko pride do reakcij pri infundiranju oziroma preobčutljivostnih reakcij (vključno z anafilaktičnim šokom). Priporočljivo je, da se bolnika med ter po dajanju bevacizumaba skrbno spremlja, kot je to običajno pri katerikoli infuziji terapevtskega humaniziranega monoklonskega protitelesa. Če pride do reakcije, je treba infundiranje prekiniti ter uvesti ustrezno zdravljenje.
Sistematska premedikacija ni potrebna.
Osteonekroza čeljustnic (glejte poglavje 4.8)
Pri bolnikih z rakom, ki so se zdravili z bevacizumabom, so poročali o primerih osteonekroze čeljustnic; večina teh bolnikov je bila predhodno ali sočasno zdravljena z intravenskimi difosfonati, za katere je osteonekroza čeljustnic znano tveganje. Pri sočasnem ali zaporednem dajanju zdravila bevacizumaba in intravenskih difosfonatov je potrebna previdnost.
Invazivni zobozdravstveni posegi predstavljajo dodatni dejavnik tveganja. Pred začetkom zdravljenja z bevacizumabom je treba razmisliti o pregledu zobovja in primernih preventivnih zobozdravstvenih posegih. Pri bolnikih, ki so predhodno prejemali ali trenutno prejemajo intravenske difosfonate, se je treba, če je to mogoče, izogibati invazivnim zobozdravstvenim posegom.
Intravitrealna uporaba
Bevacizumab ni namenjen intravitrealni uporabi.
Očesne bolezni
Po neodobreni intravitrealni uporabi vial bevacizumaba, ki so odobrene za intravensko uporabo pri rakavih bolnikih, so poročali o posameznih primerih in o skupini resnih neželenih učinkov, povezanih z očmi. Med njimi so bili infekcijski endoftalmitis, očesno vnetje, kot je sterilni endoftalmitis, uveitis in vitritis, odstop mrežnice, pretrganje pigmentnega epitelija mrežnice, zvečan očesni tlak, očesna krvavitev, kot npr. vitrealna ali retinalna krvavitev, in konjunktivalna krvavitev. Nekateri od teh neželenih učinkov so privedli do različnih stopenj izgube vida, vključno s trajno slepoto.
Sistemski učinki po intravitrealni uporabi
Po intravitrealnem zdravljenju z zaviralci VEGF se koncentracija VEGF v plazmi zmanjša. Po intravitrealni injekciji zaviralcev VEGF so poročali o sistemskih neželenih učinkih, vključno s krvavitvijo izven predela oči in arterijskimi tromboemboličnimi neželenimi učinki.
Okvara jajčnikov/plodnost
Bevacizumab lahko zmanjša plodnost žensk (glejte poglavji 4.8). Pred začetkom zdravljenja z bevacizumabom se je z ženskami v rodni dobi treba pogovoriti o možnostih, ki so na voljo za ohranitev plodnosti.
Zdravilo Abevmy vsebuje natrij.
To zdravilo vsebuje 4,196 mg natrija na eno 4 ml vialo, kar je enako 0,21 % največjega dnevnega
vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
To zdravilo vsebuje 16,784 mg natrija na eno 16 ml vialo, kar je enako 0,84 % največjega dnevnega
vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Vpliv zdravil za zdravljenje novotvorb na farmakokinetiko bevacizumaba
Populacijske farmakokinetične analize so pokazale, da klinično pomembnega medsebojnega delovanja sočasno dane kemoterapije na farmakokinetiko bevacizumaba ni. Pri bolnikih, ki so prejemali samostojno zdravljenje z bevacizumabom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali bevacizumab v kombinaciji z interferonom alfa-2a, erlotinibom ali kemoterapijami (IFL, 5-FU/LV, karboplatin/paklitaksel, kapecitabin, doksorubicin ali cisplatin/gemcitabin), ni bilo statistično značilnih ali klinično pomembnih razlik v očistku bevacizumaba.
Vpliv bevacizumaba na farmakokinetiko drugih zdravil za zdravljenje novotvorb
Klinično pomembnega medsebojnega delovanja bevacizumaba na farmakokinetiko sočasno danega interferona alfa-2a, erlotiniba (in njegovega aktivnega presnovka OSI-420), kemoterapevtika irinotekana (in njegovega aktivnega presnovka SN38), kapecitabina, oksaliplatina (kot je dokazano z merjenjem proste in celokupne platine) in cisplatina niso opazili. O vplivu bevacizumaba na farmakokinetiko gemcitabina ne moremo zagotovo sklepati.
Kombinacija bevacizumaba in sunitinibijevega malata
V dveh kliničnih preskušanjih metastatskega karcinoma ledvičnih celic so poročali o mikroangiopatični hemolitični anemiji pri 7 od 19 bolnikov, ki so jih zdravili s kombinacijo bevacizumaba (10 mg/kg na vsaka dva tedna) in sunitinibijevega malata (50 mg na dan).
Mikroangiopatična hemolitična anemija je hemolitična motnja, ki se lahko kaže s fragmentacijo rdečih
krvničk, anemijo in trombocitopenijo. Pri nekaterih bolnikih so opazili tudi hipertenzijo (vključno s hipertenzivno krizo), povečane vrednosti kreatinina in nevrološke simptome. Ti neželeni učinki po prekinitvi zdravljenja z bevacizumabom in sunitinibijevim malatom niso bili več prisotni (glejte odstavek Hipertenzija, Proteinurija in Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije v poglavju 4.4).
Kombinacija z zdravljenjem na osnovi platine ali taksanov (glejte poglavji 4.8)
Opazili so večji pojav hude nevtropenije, febrilne nevtropenije ali okužbe s hudo nevtropenijo ali brez nje (vključno s smrtnimi primeri); to so večinoma opazili pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje na osnovi platine ali taksanov pri nedrobnoceličnem raku pljuč ter metastatskem raku dojk.
Radioterapija
Varnost in učinkovitost sočasnega zdravljenja z radioterapijo in bevacizumabom nista bili ugotovljeni.
Monoklonska protitelesa z delovanjem na EGFR, v kombinaciji s kemoterapevtskimi shemami, ki
vključujejo bevacizumab
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Monoklonska protitelesa z delovanjem na EGFR se za zdravljenje metastatskega raka debelega črevesa in danke ne smejo dajati v kombinaciji s kemoterapevstko shemo, ki vključuje bevacizumab. Rezultati randomiziranih študij faze III, PACCE in CAIRO-2, pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke kažejo, da je uporaba monoklonskih protiteles proti EGFR, panitumumaba in cetuksimaba, v kombinaciji s kemoterapijo in bevacizumabom povezana s skrajšanjem PFS in/ali OS ter s povečano toksičnostjo v primerjavi samo z bevacizumabom in kemoterapijo
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in do 6 mesecev po njem.
Nosečnost
Iz kliničnih preskušanj ni podatkov o uporabi bevacizumaba pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja, vključno z malformacijami (glejte poglavje 5.3). Znano je, da IgG prehajajo skozi placento, zato predvidevamo, da lahko bevacizumab povzroči zavrtje angiogeneze pri plodu in tako domnevno povzroča resne okvare ploda, če ga jemljejo nosečnice. V obdobju po prihodu zdravila na trg so opazili primere nenormalnosti pri plodu, če je nosečnica jemala bevacizumab sam ali v kombinaciji s kemoterapijo, za katero je znano, da je embriotoksična (glejte poglavje 4.3).
Dojenje
Ni znano, ali se bevacizumab izloča v materino mleko. Ker se materini IgG izločajo v mleko in ker bevacizumab lahko negativno vpliva na rast in razvoj otroka (glejte poglavje 5.3), morajo ženske med zdravljenjem dojenje prekiniti. Dojiti ne smejo še vsaj 6 mesecev po zadnjem odmerku bevacizumaba.
Plodnost
Študije toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih na živalih so pokazale, da ima bevacizumab lahko škodljiv učinek na plodnost žensk (glejte poglavje 5.3). V kliničnem preskušanju faze III z bevacizumabom v adjuvantnem zdravljenju bolnikov z rakom na debelem črevesu je bila v podštudiji, ki je vključevala predmenopavzalne ženske, incidenca okvare jajčnikov večja pri skupini, ki je jemala bevacizumab v primerjavi s kontrolno skupino. Po prekinitvi zdravljenja z bevacizumabom se je delovanje jajčnikov izboljšalo pri večini bolnic. Dolgoročni vplivi zdravljenja z bevacizumabom na plodnost niso znani.
Bevacizumab ima majhen vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vendar pa so pri uporabi
bevacizumaba poročali o pojavu somnolence in sinkope (glejte preglednico 1 v poglavju 4.8).
Bolnikom, pri katerih se pojavijo simptomi, ki vplivajo na vid oziroma koncentracijo ali sposobnost odzivanja, je treba svetovati, naj ne vozijo in upravljajo strojev, dokler simptomi ne izzvenijo.
Povzetek varnostnega profila
Celotni varnostni profil bevacizumaba temelji na podatkih več kot 5700 bolnikov z različnimi malignimi boleznimi, ki so se v kliničnih preskušanjih večinoma zdravili z bevacizumabom v kombinaciji s kemoterapijo.
Najresnejši neželeni učinki so bili:
-
perforacije prebavil (glejte poglavje 4.4),
-
krvavitev, vključno s krvavitvijo v pljučih/hemoptizo, ki je pogostejša pri bolnikih z
nedrobnoceličnim rakom pljuč (glejte poglavje 4.4),
-
arterijska trombembolija (glejte poglavje 4.4).
Najpogostnejši neželeni učinki, ki so se pojavili pri bolnikih, zdravljenih z bevacizumabom v kliničnih preskušanjih, so bili hipertenzija, utrujenost ali astenija, diareja in bolečina v trebuhu.
Podatki o klinični varnosti zdravila kažejo, da je pojav hipertenzije in proteinurije med zdravljenjem z bevacizumabom verjetno odvisen od njegovega odmerka.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
V tem poglavju so neželeni učinki navedeni po pogostnosti na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so vsi neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
V preglednicah 1 in 2 so po organskih sistemih MedDRA našteti neželeni učinki, ki so povezani z
uporabo bevacizumaba v kombinaciji z različnimi shemami kemoterapije pri več indikacijah.
V preglednici 1 so vsi neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti. Za te neželene učinke so določili, da
imajo vzročno povezavo z bevacizumabom:
-
zaradi primerljive incidence, opažene med preiskovanimi skupinami v kliničnih preskušanjih (z najmanj 10-% razliko v primerjavi s kontrolno skupino za neželene učinke stopnje 1 do 5 po lestvici NCI-CTCAE ali najmanj 2-% razliko v primerjavi s kontrolno skupino za neželene učinke stopnje 3 do 5 po lestvici NCI-CTCAE);
-
v varnostnih študijah po pridobitvi dovoljenja za promet;
-
pri spontanem poročanju;
-
v epidemioloških študijah/neinterventnih ali opazovalnih študijah ali
-
s presojo poročil posameznih primerov.
Preglednica 2 pa navaja pogostnost hudih neželenih učinkov. Hudi neželeni učinki so tisti neželeni učinki stopnje 3 do 5 po lestvici NCI-CTCAE, ki so se pojavili z najmanj 2-% razliko v primerjavi s kontrolno skupino v kliničnih preskušanjih. Preglednica 2 vključuje tudi neželene učinke, za katere imetnik dovoljenja za promet smatra, da so klinično pomembni ali hudi.
Neželeni učinki, opisani po prihodu zdravila na trg, so vključeni v preglednico 1 in 2, kjer je ustrezno.
Natančnejše informacije o teh neželenih učinkih so v preglednici 3.
Neželeni učinki so v spodnjih preglednicah razdeljeni v ustrezno skupino po pogostnosti glede na
najvišjo incidenco, ki so jo opazili pri kateri koli indikaciji.
Nekateri izmed neželenih učinkov so učinki, ki jih pogosto opazimo v povezavi s kemoterapijo, vendar jih lahko bevacizumab poslabša, kadar ga uporabljamo v kombinaciji s kemoterapevtiki. Primeri vključujejo palmarno-plantarno eritrodisestezijo s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom ali kapecitabinom, periferno senzorično nevropatijo s paklitakselom ali oksaliplatinom, bolezni nohtov ali alopecijo s paklitakselom in paronihijo z erlotinibom.
Preglednica 1: Neželeni učinki po pogostnosti
Organski sistem Zelo pogosti Pogosti Redki Zelo redki Neznana pogostnost Infekcijske inparazitske bolezni sepsa, abscesb,d,celulitis, okužba, okužba sečil nekrotizirajočifasciitisa Bolezni krvi in limfatičnega sistema febrilna nevtropenija, levkopenija,nevtropenijab, trombocitopenija anemija, limfopenija Bolezni imunskegasistema preobčutljivost,reakcije pri infundiranjua,b,d anafilaktični šok Presnovne inprehranske motnje anoreksija,hipomagneziemija, hiponatriemija dehidracija Bolezniživčevja periferna senzorična nevropatijab,disartrija, glavobol, disgevzija cerebrovaskularni zaplet,sinkopa, somnolenca sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatijea,b,d hipertenzivna encefalo-patijaa Očesnebolezni bolezni oči, povečano solzenje Srčne bolezni kongestivno srčno popuščanjeb,d, supraventrikularnatahikardija Žilne bolezni hipertenzijab,d, (venska) trombembolijab,d (arterijska) trombembolijab,d, krvavitev b,d, globoka venska tromboza renalna trombotična mikroangio- patija a,b, Hialinska okluzivna glomerularna mikroangiopatijaa, anevrizme in arterijskedisekcije Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinaln ega prostora dispneja, rinitis,epistaksa, kašelj krvavitev v pljučih/ hemoptizab,d, pljučna embolija,hipoksija, disfonijaa pljučna hipertenzijaa, perforacija nosnega pretinaa Organski sistem Zelo pogosti Pogosti Redki Zelo redki Neznana pogostnost Bolezni prebavil rektalna krvavitev, stomatitis, konstipacija, diareja, navzea, bruhanje, bolečine v trebuhu perforacija prebavilb,d, intestinalna perforacija, ileus, intestinalna obstrukcija, rektovaginalne fistuled,e, bolezen prebavil,proktalgija razjeda v prebaviliha Bolezni jeter,žolčnika inžolčevodov perforacijažolčnikaa,b Bolezni kožein podkožja zapleti pri celjenju ranb,d, eksfoliativni dermatitis, suha koža, obarvanjekože sindrom palmarno-plantarne eritrodistezije Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva artralgija, mialgija, fistulab,d, mišična oslabelost, bolečine v hrbtu osteonekroza čeljustnica,b, osteonekroza izven spodnje čeljustnicea,f Bolezni sečil proteinurijab,d Motnjereprodukcije in dojk okvarajajčnikovb,c,d bolečine v predelu medenice Prirojene in dedne genetskeokvare nenormalnos ti plodaa,b Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije astenija, utrujenost. pireksija, bolečina, vnetje sluznic letargija Preiskave zmanjšanje telesne mase Kadar je bil neželeni učinek v kliničnih preskušanjih vseh stopenj in stopnje 3 do 5, je upoštevana največja pogostnost, opažena pri bolnikih. Podatki niso prilagojeni različno dolgi dobi zdravljenja. a Za nadaljnje informacije, prosimo, glejte preglednico 3 »Neželeni učinki, o katerih so poročali po
prihodu zdravila na trg«.'
b Termini predstavljajo skupino neželenih učinkov, ki opisujejo medicinski pojem namesto posameznega stanja ali prednostni izraz po MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activites). Skupina medicinskih terminov ima lahko isto osnovno patofiziologijo (npr. arterijski trombembolični neželeni učinki vključujejo cerebrovaskularni zaplet, miokardni infarkt, tranzitorno ishemično atako in druge arterijske trombembolične neželene učinke).
c Na podlagi podštudije NSABP C-08 z 295 bolnicami.
d Za nadaljnje informacije glejte spodnje podpoglavje »Dodatne informacije o določenih resnih
neželenih učinkih«.
e Rektovaginalne fistule so najpogostejše fistule v skupini fistul med prebavili in nožnico.
f Opaženo samo pri pediatrični populaciji.
Preglednica 2: Hudi neželeni učinki po pogostnosti
Organski sistem Zelo pogosti Pogosti Redki Neznana pogostnost Infekcijske in parazitske bolezni sepsa, celulitis, abscesa,b, okužba,okužba sečil nekrotizirajoči fasciitisc Bolezni krvi in limfatičnega sistema febrilna nevtropenija, levkopenija, nevtropenijaa,trombocitopenija anemija, limfopenija Bolezni imunskega sistema preobčutljivost,reakcije pri infundiranjua,b,c anafilaktični šok Presnovne in prehranske motnje dehidracija, hiponatriemija Bolezni živčevja periferna senzoričnanevropatijaa cerebrovaskularni zaplet, sinkopa, somnolenca, glavobol sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatijea,b,c, hipertenzivnaencefalopatijac Srčne bolezni kongestivno srčno popuščanjea,b, supraventrikularnatahikardija Žilne bolezni hipertenzijaa,b arterijska trombembolijaa,b, krvaviteva,b, (venska) trombembolijaa,b, globoka venska tromboza renalna trombotična mikroangiopatijab,c, Hialinska okluzivna glomerularna mikroangiopatijaa,anevrizme in arterijske disekcije Bolezni dihal,prsnega koša inmediastinalnega prostora krvavitev v pljučih/hemoptizaa,b, pljučnaembolija, epistaksa, dispneja, hipoksija pljučna hipertenzijac, perforacija nosnega pretinac Bolezni prebavil diareja, navzea, bruhanje, bolečine v trebuhu perforacija črevesja, ileus, intestinalna obstrukcija, rektovaginalne fistulec,d, bolezenprebavil, stomatitis, proktalgija perforacija prebavila,b, ulkus v prebavilihc, rektalna krvavitev Bolezni jeter,žolčnika in žolčevodov perforacija žolčnikab,c Bolezni kože inpodkožja zapleti pri celjenju rana,b, sindrom palmarno- plantarneeritrodisestezije Bolezni mišično-skeletnega sistema fistulaa,b, mialgija,artralgija, mišična osteonekroza čeljustnicb,c Organski sistem Zelo pogosti Pogosti Redki Neznana pogostnost in vezivnega tkiva oslabelost, bolečinev hrbtu Bolezni sečil proteinurijaa,b Motnjereprodukcije in dojk bolečine v predelu medenice okvara jajčnikova,b Prirojene in dedne genetske okvare nenormalnosti plodaa,c Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije astenija, utrujenost bolečina, letargija,vnetje sluznic Preglednica 2 navaja pogostnost hudih neželenih učinkov. Hudi neželeni učinki so tisti neželeni učinki stopnje 3 do 5 po lestvici NCI-CTCAE, ki so se pojavili z najmanj 2-% razliko v primerjavi s kontrolno skupino v kliničnih preskušanjih. Preglednica 2 vključuje tudi neželene učinke, za katere imetnik dovoljenja za promet smatra, da so klinično pomembni ali hudi. O teh klinično pomembnih neželenih učinkih so poročali v kliničnih preskušanjih, a neželeni učinki stopenj 3 do 5 niso dosegli meje – najmanj 2-% razlike v primerjavi s kontrolno skupino. Preglednica 2 vključuje tudi klinično pomembne neželene učinke, ki so jih opazili tudi po prihodu zdravila na trg, zato njihova pogostnost in stopnja po lestvici NCI-CTCAE ni znana. Te klinično pomembne neželene učinke so zato v preglednici 2 razvrstili v kolono »Neznana pogostnost«.
a Termini predstavljajo skupino neželenih učinkov, ki opisujejo medicinski pojem namesto posameznega stanja ali prednostni izraz po MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activites). Skupina medicinskih terminov ima lahko isto osnovno patofiziologijo (npr. arterijski trombembolični neželeni učinki vključujejo cerebrovaskularni zaplet, miokardni infarkt, tranzitorno ishemično atako in druge arterijske trombembolične neželene učinke).
b Za nadaljnje informacije glejte spodnje podpoglavje »Dodatne informacije o določenih resnih
neželenih učinkih«.
c Za nadaljnje informacije glejte preglednico 3 »Neželeni učinki, o katerih so poročali po prihodu zdravila na trg«.
d Rektovaginalne fistule so najpogostejše fistule v skupini fistul med prebavili in nožnico.
Opis določenih resnih neželenih učinkov
Perforacije in fistule prebavil (glejte poglavje 4.4)
Bevacizumab so povezovali z resnimi primeri perforacije prebavil.
O perforacijah prebavil so v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z neskvamoznim nedrobnoceličnim rakom pljuč poročali z incidenco, manjšo od 1 %, pri bolnikih z metastatskim rakom dojk z incidenco do 1,3 %, pri bolnikih z metastatskim rakom ledvičnih celic ali pri bolnicah z rakom jajčnikov z incidenco do 2,0 % ter pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke do 2,7 % (vključno z gastrointestinalno fistulo in abscesom). V kliničnem preskušanju pri bolnicah z rakom materničnega vratu, pri katerih je bila bolezen prisotna tudi po zaključenem primarnem zdravljenju, se je ponovila ali je bila metastatska (študija GOG-0240), so perforacije prebavil (vseh stopenj) zabeležili pri 3,2 % bolnic; vse te bolnice so imele v anamnezi obsevanje medeničnega predela.
Pojavljanje teh neželenih dogodkov se je razlikovalo po vrsti in resnosti: od prostega zraka, vidnega na nativnem rentgenogramu, ki je spontano izvenel, do perforacije črevesja z abdominalnimi abscesi in smrtnim izidom. V nekaterih primerih je bilo prisotno spremljajoče vnetje znotraj trebušne votline zaradi ulkusne bolezni želodca, nekroze tumorja, divertikulitisa ali kolitisa, povezanega s kemoterapijo.
Smrtni izidi so bili zabeleženi v približno tretjini resnih primerov perforacij prebavil; to pomeni od 0,2
do 1 % vseh bolnikov, zdravljenih z bevacizumabom.
V kliničnih preskušanjih bevacizumaba so fistule prebavil (vseh stopenj) pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom in rakom jajčnikov zabeležili z incidenco do 2 %, pri bolnikih z drugimi vrstami raka pa so bile zabeležene redkeje.
Fistule med prebavili in nožnico v študiji GOG-0240
V preskušanju pri bolnicah z rakom materničnega vratu, pri katerih je bila bolezen prisotna tudi po zaključenem primarnem zdravljenju, se je ponovila ali je bila metastatska, je bila incidenca fistul med prebavili in nožnico 8,3 % med prejemnicami bevacizumaba in 0,9 % pri bolnicah v kontrolni skupini; vse te bolnice so imele v anamnezi obsevanje medeničnega predela. Pogostnost fistul med prebavili in nožnico v skupini, zdravljeni z bevacizumabom in kemoterapijo, je bila večja pri bolnicah s ponovitvijo bolezni v področju predhodnega obsevanja (16,7 %) v primerjavi z bolnicami brez predhodnega obsevanja in/ali brez ponovitve znotraj polja predhodnega obsevanja (3,6 %).
Ustrezajoče pogostnosti v kontrolni skupini, ki je prejemala samo kemoterapijo so bile 1,1 % v primerjavi z 0,8 %. Bolnice, ki se jim pojavijo fistule med prebavili in nožnico, imajo lahko tudi obstrukcijo črevesa in potrebujejo kirurško posredovanje in preusmeritvene stome.
Fistule izven prebavil (glejte poglavje 4.4)
Uporaba bevacizumaba je bila povezana z resnimi primeri fistul, vključno s takimi, ki so se končali s smrtjo.
V kliničnem preskušanju pri bolnicah z rakom materničnega vratu, pri katerih je bila bolezen prisotna tudi po zaključenem primarnem zdravljenju, se je ponovila ali je bila metastatska (študija GOG-240), je imelo fistule med nožnico, mehurjem ali ženskimi spolovili in organi izven prebavil 1,8 % prejemnic zdravila bevacizumaba in 1,4 % bolnic v kontrolni skupini.
Občasno (≥ 0,1 % do < 1 %) so pri različnih indikacijah poročali o fistulah, ki se v telesu pojavljajo izven prebavil (plevrobronhialna in žolčna fistula). O fistulah so poročali tudi v obdobju trženja zdravila.
Med zdravljenjem so o neželenih učinkih poročali v različnih časovnih obdobjih, od enega tedna do več kot 1 leta po začetku zdravljenja z bevacizumabom. Največ neželenih učinkov se je pojavilo v prvih 6 mesecih zdravljenja.
Celjenje ran (glejte poglavje 4.4)
Bolniki, ki so imeli večjo operacijo v zadnjih 28 dneh pred pričetkom zdravljenja, niso bili vključeni v
klinična preskušanja faze III, saj lahko bevacizumab negativno vpliva na celjenje ran.
V kliničnih preskušanjih metastatskega raka debelega črevesa in danke ni bilo povečanega tveganja za pooperativno krvavitev ali zaplete pri celjenju ran pri bolnikih, ki so imeli večjo operacijo 28 do 60 dni pred začetkom zdravljenja z bevacizumabom. Povečano incidenco za pooperativno krvavitev ali zaplet pri celjenju ran, ki se pojavi v 60 dneh po večji operaciji, so opazili v primerih, ko se je bolnik v času operacije zdravil z bevacizumabom. Incidenca se je gibala med 10 % (4/40) in 20 % (3/15).
Poročali so o resnih zapletih pri celjenju ran, vključno z zapleti pri anastomozah. Nekateri so bili smrtni.
V preskušanjih lokalno recidivnega in metastatskega raka dojk so zaplete pri celjenju ran stopnje 3 do 5 opazili pri do 1,1 % bolnikov, ki so prejemali bevacizumab, v primerjavi z do 0,9 % bolnikov v kontrolnih skupinah (NCI-CTCAE v.3).
V kliničnih preskušanjih raka jajčnikov so zaplete pri celjenju ran stopnje 3-5 opazili pri do 1,8 % bolnic, ki so prejemale bevacizumab, v primerjavi z do 0,1 % bolnic v kontrolni skupini (NCI-CTCAE v.3).
Hipertenzija (glejte poglavje 4.4)
V kliničnih preskušanjih, z izjemo študije JO25567, je bila celokupna incidenca hipertenzije (vseh stopenj) pri skupinah bolnikov, zdravljenih z bevacizumabom, do 42,1 % v primerjavi z do 14 % pri bolnikih, zdravljenih v primerjalnih skupinah. Celokupna incidenca hipertenzije stopnje 3 in 4 po NCI-CTC je bila pri bolnikih, ki so se zdravili z bevacizumabom, od 0,4 do 17,9 %. Hipertenzija stopnje 4 (hipertenzivna kriza) se je pojavila pri do 1,0 % bolnikov, ki so se zdravili z bevacizumabom in kemoterapijo, v primerjavi z do 0,2 % bolnikov, ki so se zdravili z enako kemoterapijo brez bevacizumaba.
V študiji JO25567 so hipertenzijo vseh stopenj opazili pri 77,3 % bolnikov, ki so prejemali bevacizumab v kombinaciji z erlotinibom v prvi liniji zdravljenja neskvamoznega nedrobnoceličnega raka pljuč z EGFR-aktivirajočimi mutacijami, v primerjavi s 14,3 % bolnikov, zdravljenih samo z erlotinibom. Hipertenzijo stopnje 3 so opazili pri 60,0 % bolnikov, zdravljenih z bevacizumabom v kombinaciji z erlotinibom, v primerjavi z 11,7 % bolnikov, zdravljenih samo z erlotinibom.
Hipertenzije stopnje 4 ali 5 niso opazili.
Hipertenzija je bila v večini primerov ustrezno uravnana s peroralnimi antihipertenzivi, kot so zaviralci angiotenzinske konvertaze, diuretiki in blokatorji kalcijevih kanalčkov. Redko je prišlo do prekinitve zdravljenja z bevacizumabom ali hospitalizacije.
Poročali so o zelo redkih primerih hipertenzivne encefalopatije, od katerih so bili nekateri smrtni.
Tveganje za pojav hipertenzije ob zdravljenju z bevacizumabom ni bilo povezano z osnovnimi
značilnostmi bolnikov, spremljajočimi obolenji ali ostalo terapijo, ki so jo prejemali.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (glejte poglavje 4.4)
Pri bolnikih, ki so se zdravili z bevacizumabom, so redko poročali o pojavu znakov in simptomov, povezanih s sindromom posteriorne reverzibilne encefalopatije, redko nevrološko motnjo. Motnja se lahko kaže z epileptičnimi napadi, glavoboli, spremenjenim mentalnim statusom, motnjami vida ali kortikalno slepoto s sočasno hipertenzijo ali brez nje. Klinična slika sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije je pogosto nespecifična, zato diagnoza tega sindroma zahteva potrditev s slikanjem možganov, po možnosti z magnetnoresonančnim slikanjem (Magnetic resonance imaging, MRI).
Pri bolnikih, pri katerih se razvije sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, je poleg prekinitve zdravljenja z bevacizumabom priporočljivo zgodnje odkrivanje simptomov s hitrim zdravljenjem specifičnih simptomov, vključno z nadzorom hipertenzije (če je povezana s hudo nenadzorovano hipertenzijo). Simptomi ponavadi izginejo ali se izboljšajo v nekaj dneh po prekinitvi zdravljenja, kljub temu so nekateri bolniki imeli nevrološke posledice. Varnost ponovne uvedbe zdravljenja z bevacizumabom pri bolnikih, pri katerih se je v preteklosti že pojavil sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, ni znana.
V kliničnih preskušanjih so poročali o 8 primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije.
Dva od osmih primerov nista bila radiološko potrjena z MRI.
Proteinurija (glejte poglavje 4.4)
V kliničnih preskušanjih so o proteinuriji poročali v obsegu od 0,7 do 54,7 % bolnikov, zdravljenih z bevacizumabom.
Proteinurija je po resnosti obsegala od klinično asimptomatske, prehodne, proteinurije v sledovih, vse do nefrotskega sindroma, večinoma pa je bila proteinurija stopnje 1 (NCI-CTCAE v.3). O proteinuriji stopnje 3 so poročali pri največ 10,9 % zdravljenih bolnikov. Proteinurijo stopnje 4 (nefrotski sindrom) so opazili pri do 1,4 % zdravljenih bolnikov. Testiranje za proteinurijo je priporočljivo pred začetkom zdravljenja z bevacizumabom. V večini kliničnih preskušanj so koncentracije beljakovin v seču ≥ 2 g/24 ur povzročile prekinitev zdravljenja z bevacizumabom, dokler ni prišlo do zmanjšanja < 2 g/24 ur.
Krvavitev (glejte poglavje 4.4)
V kliničnih preskušanjih vseh indikacij je celokupna incidenca krvavitev stopnje 3 do 5 po lestvici NCI-CTCAE v.3 znašala od 0,4 do 6,9 % bolnikov, ki so se zdravili z bevacizumabom. V kontrolni skupini, ki je prejemala kemoterapijo, je ta odstotek znašal do 4,5 %.
V kliničnem preskušanju pri bolnicah z rakom materničnega vratu, pri katerih je bila bolezen prisotna tudi po zaključenem primarnem zdravljenju, se je ponovila ali je bila metastatska (študija GOG-0240), so o krvavitvah stopnje 3 do 5 poročali pri do 8,3 % bolnic, ki so prejemale bevacizumab v kombinaciji s paklitakselom in topotekanom, in pri do 4,6 % bolnic, ki so prejemale paklitaksel in topotekan.
Krvavitve, ki so jih opazili v kliničnih preskušanjih, so bile večinoma krvavitve, povezane s tumorjem
(glejte spodaj), in manjše kožne in sluznične krvavitve (na primer epistaksa).
Krvavitev, povezana s tumorjem (glejte poglavje 4.4)
Večjo ali masivno krvavitev v pljučih/hemoptizo so opazili predvsem v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč. Med možnimi dejavniki tveganja so ploščatocelična histologija, zdravljenje z antirevmatičnimi/protivnetnimi zdravili, zdravljenje z antikoagulanti, predhodna radioterapija, zdravljenjem z bevacizumabom, anamneza ateroskleroze, centralna lokalizacija tumorja in razpad tumorjev med zdravljenjem. Statistično značilno povezavo s krvavitvijo so našli le pri zdravljenju z bevacizumabom in ploščatocelični histologiji. Bolniki s ploščatoceličnim nedrobnoceličnim rakom pljuč ali mešanim celičnim tipom s prevladujočo ploščatocelično histologijo v nadaljnja preskušanja faze III niso bili vključeni, bolniki z neznano histologijo tumorja pa so bili.
Pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč so, razen pri predominantni skvamozni histologiji, neželene učinke vseh stopenj opazili s pogostnostjo do 9,3 %, če so jih zdravili z bevacizumabom in kemoterapijo. Pri bolnikih, ki so prejemali le kemoterapijo, so neželene učinke opazili pri do 5 % bolnikov. Neželene učinke stopnje 3 do 5 so opazili pri do 2,3 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z bevacizumabom in kemoterapijo (NCI-CTCAE v.3). Pri bolnikih, zdravljenih le s kemoterapijo, je ta odstotek znašal < 1 %. Večja ali masivna krvavitev v pljučih/hemoptiza se lahko pojavi nenadoma, pri do dveh tretjinah resnih krvavitev v pljučih je prišlo do smrtnega izida.
Pri bolnikih z rakom debelega črevesa in danke so poročali o krvavitvah v prebavilih, vključno s krvavitvami iz danke in meleno. Ocenili so jih kot krvavitve, povezane s tumorjem.
Krvavitev, povezana s tumorjem, je bila redkeje opisana pri bolnikih z drugimi vrstami in lokalizacijami tumorjev, vključno s primeri krvavitve v osrednjem živčevju pri bolnikih z zasevki v osrednjem živčevju (glejte poglavje 4.4).
Incidenca krvavitev v osrednjem živčevju pri bolnikih z nezdravljenimi zasevki v osrednjem živčevju, ki so prejemali bevacizumab, ni bila prospektivno ocenjena v randomiziranih kliničnih preskušanjih. V eksplorativni retrospektivni analizi podatkov iz 13 zaključenih randomiziranih kliničnih preskušanj pri bolnikih z različnimi vrstami tumorjev so 3 bolniki od 91 (3,3 %), ki so imeli zasevke v možganih, imeli krvavitev v osrednjem živčevju (vsi stopnje 4) pri zdravljenju z bevacizumabom, v primerjavi z 1 primerom (stopnja 5) od 96 bolnikov (1 %), ki niso bili izpostavljeni bevacizumabu. V dveh kasnejših kliničnih preskušanjih, pri bolnikih z zdravljenimi zasevki v možganih (vključenih je bilo okoli 800 bolnikov), so v času vmesne analize varnosti poročali o enem primeru krvavitve v osrednjem živčevju stopnje 2 od 83 bolnikov, zdravljenih z bevacizumabom (1,2 %) (NCI-CTCAE v.3).
Pri do 50 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z bevacizumabom v vseh kliničnih preskušanjih, je prišlo do krvavitev iz kože in sluznic. Večinoma je šlo za epistakse stopnje 1 po lestvici NCI-CTCAE v.3, ki so trajale manj kot 5 minut, so prenehale brez zdravniške pomoči in niso zahtevale sprememb sheme zdravljenja z bevacizumabom. Klinični podatki o varnosti nakazujejo, da je incidenca manjših krvavitev iz kože in sluznic (na primer epistaksa) lahko odvisna od odmerka.
Manj pogosto je prihajalo tudi do manjših krvavitev iz kože in sluznic na drugih mestih, kot na primer krvavitev iz dlesni ali vaginalnih krvavitev.
Trombembolija (glejte poglavje 4.4)
Arterijska trombembolija
Pri bolnikih, zdravljenih z bevacizumabom, so pri vseh indikacijah poročali o povečani incidenci arterijskih trombemboličnih neželenih učinkov, vključno s cerebrovaskularnimi dogodki, miokardnim infarktom, tranzitornimi ishemičnimi atakami in drugimi arterijskimi trombembolični neželenimi učinki.
V kliničnih preskušanjih je bila celokupna incidenca arterijskih trombemboličnih neželenih učinkov pri bolnikih, zdravljenih z bevacizumabom, do 3,8 %, v kontrolnih skupinah, v katerih so prejemali kemoterapijo, pa do 2,1 %. O smrtnem izidu so poročali pri 0,8 % bolnikov, zdravljenih z bevacizumabom, v primerjavi z 0,5 % bolnikov, ki so prejemali le kemoterapijo.
O cerebrovaskularnih dogodkih (vključno s tranzitornimi ishemičnimi atakami) so poročali pri do 2,7
% bolnikov, ki so jih zdravili z bevacizumabom v kombinaciji s kemoterapijo v primerjavi z do 0,5 % bolnikov, ki so bili zdravljeni le s kemoterapijo. O miokardnem infarktu so poročali pri do 1,4 % bolnikov, ki so jih zdravili s kombinacijo bevacizumabain kemoterapije, v primerjavi z do 0,7 % bolnikov, ki so bili zdravljeni le s kemoterapijo.
Bolniki z metastatskim rakom debelega črevesa in danke, ki niso bili primerni za zdravljenje z irinotekanom, so bili vključeni v klinično preskušanje AVF2192g, ki je ocenjevalo bevacizumab v kombinaciji s 5-fluorouracilom oziroma folinsko kislino. V tem preskušanju so opazili arterijske trombembolične neželene učinke pri 11 % bolnikov (11/100) v primerjavi s kontrolno skupino, ki je prejemala le kemoterapijo, kjer so te neželene učinke opazili pri 5,8 % bolnikov (6/104).
Venska trombembolija
Incidenca venskih trombemboličnih neželenih učinkov v kliničnih preskušanjih je bila pri bolnikih, ki so prejemali bevacizumab v kombinaciji s kemoterapijo in bolnikih v kontrolni skupini, ki so prejemali le kemoterapijo, podobna. Venski trombembolični neželeni učinki so vključevali globoko vensko trombozo, pljučni embolizem in tromboflebitis.
V kliničnih preskušanjih vseh indikacij je celokupna incidenca venskih trombemboličnih neželenih učinkov znašala od 2,8 do 17,3 % pri bolnikih, zdravljenih z bevacizumabom, v primerjavi s kontrolnimi skupinami, kjer je znašala od 3,2 do 15,6 %.
O venskih trombemboličnih neželenih učinkih stopnje 3 do 5 (NCI-CTCAE v.3) so poročali pri do 7,8
% bolnikov, ki so jih zdravili s kemoterapijo in bevacizumabom, v primerjavi z do 4,9 % pri bolnikih, ki so jih zdravili samo s kemoterapijo (pri vseh indikacijah, razen pri bolnicah z rakom materničnega vratu, pri katerih je bolezen prisotna tudi po zaključenem primarnem zdravljenju, se je ponovila ali je metastatska).
V kliničnem preskušanju pri bolnicah z rakom materničnega vratu, pri katerih je bila bolezen prisotna tudi po zaključenem primarnem zdravljenju, se je ponovila ali je bila metastatska (študija GOG-0240), so o venskih trombemboličnih dogodkih stopnje 3 do 5 poročali pri do 15,6 % bolnic, ki so prejemale bevacizumab v kombinaciji s paklitakselom in cisplatinom, in pri do 7,0 % bolnic, ki so prejemale paklitaksel in cisplatin.
Pri bolnikih, pri katerih se je pojavil venski trombembolični neželeni učinek, obstaja povečano tveganje za ponovitev, če prejemajo bevacizumab v kombinaciji s kemoterapijo, kot pa če prejemajo le kemoterapijo.
Kongestivno srčno popuščanje
V kliničnih preskušanjih z bevacizumabom so kongestivno srčno popuščanje opazili pri vseh indikacijah raka, ki so jih preiskovali do sedaj, pojavilo pa se je predvsem pri bolnikih z metastatskim rakom dojk. V štirih preskušanjih faze III (AVF2119g, E2100, BO17708 in AVF3694g) so pri bolnikih z metastatskim rakom dojk o kongestivnem srčnem popuščanju stopnje 3 ali več (NCI-CTCAE v.3) poročali pri največ 3,5 % bolnikov, zdravljenih z bevacizumabom v kombinaciji s
kemoterapijo, v primerjavi z največ 0,9 % bolnikov v kontrolnih skupinah. V študiji AVF3694g je bila pri bolnikih, ki so prejemali antracikline sočasno z bevacizumabom, incidenca kongestivnega srčnega popuščanja stopnje 3 ali več v skupini z bevacizumabom in v kontrolni skupini podobna kot v drugih preskušanjih pri metastatskemu raku dojk: 2,9 % v skupini z antraciklinom in bevacizumabom ter 0 % v skupini z antraciklinom in placebom. Dodatno so bile v preskušanju AVF3694g incidence kongestivnega srčnega popuščanja katere koli stopnje podobne v skupini z antraciklinom in bevacizumabom (6,2 %) v primerjavi s skupino z antraciklinom in placebom (6,0 %).
Pri večini bolnikov, pri katerih se je v preskušanjih pri metastatskem raku dojk pojavilo kongestivno
srčno popuščanje, so se simptomi in/ali iztisni delež levega prekata izboljšali po ustreznem zdravljenju.
V večino kliničnih preskušanj z bevacizumabom bolniki, ki so imeli kongestivno srčno popuščanje pred pričetkom zdravljenja (NYHA – New York Heart Association II−IV), niso bili vključeni, zato informacije o tveganju za kongestivno srčno popuščanje pri tej populaciji niso na voljo.
Predhodno zdravljenje z antraciklini ali predhodno obsevanje prsnega koša ali oboje sta lahko
dejavnika tveganja za razvoj kongestivnega srčnega popuščanja.
V kliničnem preskušanju, ki je vključevalo bolnike z difuznim velikoceličnim B limfomom, ki so prejemali bevacizumab skupaj s kumulativnim odmerkom doksorubicina, ki je presegal 300 mg/m2, so opazili večjo incidenco kongestivnega srčnega popuščanja. V kliničnem preskušanju faze III so primerjali shemo rituksimab/ciklofosfamid/doksorubicin/vinkristin/prednizon (R-CHOP) in bevacizumab s shemo R-CHOP brez bevacizumaba. Medtem ko je bila incidenca kongestivnega srčnega popuščanja v obeh skupinah večja kot incidenca, ki so jo predhodno opazili pri zdravljenju z doksorubicinom, je bil delež večji v skupini, ki je prejemala R-CHOP in bevacizumab. Ti rezultati nakazujejo, da je treba bolnike, ki prejemajo kumulativne odmerke doksorubicina, višje od 300 mg/m2, v kombinaciji z bevacizumabom, skrbno klinično spremljati in jim ustrezno oceniti srčno funkcijo.
Preobčutljivostne reakcije (vključno z anafilaktičnim šokom)/reakcije pri infundiranju (glejte poglavje 4.4 ter podnaslov Izkušnje po prihodu zdravila na trg, spodaj)
V nekaterih kliničnih preskušanjih so o anafilaktičnih in anafilaktoidnih reakcijah pogosteje poročali pri bolnikih, ki so prejemali bevacizumab v kombinaciji s kemoterapijo, kot pri bolnikih na sami kemoterapiji. Incidenca teh reakcij pri nekaterih kliničnih preskušanjih bevacizumaba je pogosta (do 5
% pri bolnikih, zdravljenih z bevacizumabom).
Okužbe
V kliničnem preskušanju pri bolnicah z rakom materničnega vratu, pri katerih je bila bolezen prisotna tudi po zaključenem primarnem zdravljenju, se je ponovila ali je bila metastatska (študija GOG-0240), so o okužbah stopnje 3 do 5 poročali pri do 24 % bolnic, ki so prejemale bevacizumab v kombinaciji s paklitakselom in topotekanom, in pri do 13 % bolnic, ki so prejemale paklitaksel in topotekan.
Okvara jajčnikov/plodnost (glejte poglavji 4.6)
V kliničnem preskušanju faze III (NSABP C-08) bevacizumaba v adjuvantnem zdravljenju pri bolnikih z rakom na debelem črevesu so incidenco novih primerov okvare jajčnikov ocenjevali pri 295 predmenopavzalnih ženskah. Za okvaro jajčnikov so upoštevali amenorejo, ki traja 3 mesece ali več, vrednosti FSH ≥ 30 mi.e./ml in negativen test nosečnosti (negativen serumski β-HCG). O novih primerih okvare jajčnikov so poročali pri 2,6 % bolnic v skupini mFOLFOX-6, v skupini, ki je prejemala mFOLFOX-6 in bevacizumab, pa je bila okvara jajčnikov opažena pri 39 % bolnic. Po prekinitvi zdravljenja z bevacizumabom se je delovanje jajčnikov izboljšalo pri 86,2 % opazovanih žensk. Dolgoročni vplivi zdravljenja z bevacizumabom na plodnost niso znani.
Laboratorijske nepravilnosti
Zmanjšanje števila nevtrofilcev, zmanjšanje števila levkocitov in prisotnost beljakovin v seču so lahko povezani z zdravljenjem z bevacizumabom.
Naslednje laboratorijske nepravilnosti stopnje 3 in 4 (NCI-CTCAE v.3) so se v kliničnih preskušanjih pri bolnikih, ki so se zdravili z bevacizumabom, v primerjavi z ustreznimi kontrolnimi skupinami pojavile z najmanj 2-% razliko: hiperglikemija, zmanjšana koncentracija hemoglobina, hipokaliemija,
hiponatriemija, zmanjšano število belih krvnih celic, zvečano internacionalno normalizirano razmerje.
Klinična preskušanja so pokazala, da so z bevacizumabom povezana prehodna zvišanja kreatinina v serumu (v razponu med 1,5 in 1,9-kratno izhodiščno vrednostjo) s proteinurijo ali brez nje. Opaženo zvišanje kreatinina v serumu pri bolnikih, zdravljenih z bevacizumabom, ni bilo povezano z višjo incidenco kliničnih manifestacij ledvične okvare.
Druge posebne populacije
Starejši
V randomiziranih kliničnih preskušanjih je bila starost nad 65 let pri zdravljenju z bevacizumabom povezana s povečanjem tveganja za razvoj arterijskih trombemboličnih neželenih učinkov, vključno s cerebrovaskularnimi dogodki, tranzitornimi ishemičnimi atakami in miokardnimi infarkti. Druge reakcije, ki so jih pri bolnikih, starejših od 65 let, opazili z višjo pogostnostjo v primerjavi z bolniki, starimi 65 let ali manj, so bile levkopenija in trombocitopenija stopnje 3 do 4 (NCI-CTCAE v.3), vse stopnje nevtropenije, diareja, navzea, glavobol in utrujenost (glejte poglavji 4.8 pod Trombembolija). V enem kliničnem preskušanju je bila incidenca hipertenzije stopnje ≥ 3 dvakrat višja pri bolnikih, starih nad 65 let, v primerjavi s skupino, ki je vključevala mlajše bolnike (< 65 let). V študiji pri bolnicah s ponovitvijo raka jajčnikov, rezistentnega na platino, so poročali tudi o alopeciji, vnetju sluznice, periferni senzorični nevropatiji, proteinuriji in hipertenziji, ki so se pojavili z najmanj 5 % večjo pogostnostjo pri starejših bolnicah ≥ 65 let v primerjavi z bolnicami, mlajšimi od 65 let, v skupini, ki je prejemala kemoterapijo in bevacizumab.
Pri starejših bolnikih (> 65 let), zdravljenih z bevacizumabom, v primerjavi z bolniki, starimi 65 let ali manj, zdravljenimi z bevacizumabom, ni bilo opaziti povečanja incidence drugih neželenih učinkov, vključno s perforacijami prebavil, zapleti pri celjenju ran, kongestivnim srčnim popuščanjem in krvavitvami.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost bevacizumaba pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani.
V študiji BO25041 z bevacizumabom, dodanim pooperativni radioterapiji s sočasno in adjuvantno uporabo temozolomida pri pediatričnih bolnikih z novo diagnosticiranim supratentorialnim, infratentorialnim cerebralnim ali pedunkularnim gliomom visoke stopnje, je bil varnostni profil zdravila primerljiv s tistim pri drugih vrstah tumorjev pri odraslih, zdravljenih z bevacizumabom. V študiji BO20924 z bevacizumabom v kombinaciji s trenutnim standardnim zdravljenjem metastatskega rabdomiosarkoma in ostalih mehkotkivnih sarkomov je bil varnostni profil bevacizumaba pri zdravljenih otrocih primerljiv s tistim pri odraslih, zdravljenih z bevacizumabom.
Bevacizumab ni odobreno za uporabo pri bolnikih, mlajših od 18 let. V literaturi so bili objavljeni primeri osteonekroze izven spodnje čeljustnice pri bolnikih, ki so se zdravili z bevacizumabom in so bili mlajši od 18 let.
Izkušnje po prihodu zdravila na trg
Preglednica 3: Neželeni učinki, o katerih so poročali po prihodu zdravila na trg
Organski sistem po MedDRA Neželeni učinki (pogostnost*) Infekcijske in parazitske bolezni nekrotizirajoči fasciitis, ponavadi sekundaren zapletom pri celjenju ran, perforaciji prebavil ali nastanku fistule (redko) (glejte tudi poglavje 4.4) Bolezni imunskega sistema preobčutljivostne reakcije ter reakcije pri infundiranju (pogosto); z naslednjimi možnimi znaki: dispneja/težave pri dihanju, pordevanje/rdečina/izpuščaj, hipotenzija ali hipertenzija, zmanjšana saturacija s kisikom, bolečina v prsnem košu, okorelost ter navzea/bruhanje (glejte tudi poglavje 4.4 ter podnaslov Preobčutljivostne reakcije/reakcije pri infundiranju, zgoraj); anafilaktični šok (redko)(glejte tudi poglavje 4.4). Bolezni živčevja hipertenzivna encefalopatija (zelo redko) (glejte tudi poglavje 4.4 in odstavek Hipertenzija v poglavju 4.8)sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES – PosteriorReversible Encephalopathy Syndrome) (redko) (glejte tudi poglavje 4.4) Žilne bolezni Ledvična trombotična mikroangiopatija s sočasno uporabo sunitiniba alibrez nje in hialinska okluzivna glomerulna mikroangiopatija , ki se lahko klinično manifestira kot proteinurija (neznana). Za dodatne informacije o proteinuriji glejte poglavje 4.8 Bolezni dihal, prsnega košain mediastinalnega prostora perforacija nosnega pretina (ni znana) pljučna hipertenzija (ni znana)disfonija (pogosto) Bolezni prebavil razjeda v prebavilih (ni znana) Bolezni jeter, žolčnika inžolčevodov perforacija žolčnika (ni znana) Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva pri bolnikih, zdravljenih z bevacizumabom, so poročali o primerih osteonekroze čeljustnic; v večini primerov je šlo za bolnike, pri katerih so bili prisotni znani dejavniki tveganja za osteonekrozo čeljustnic, zlasti izpostavljenost intravenskim difosfonatom in/ali anamneza zobne bolezni, ki je zahtevala invazivne zobozdravstvene posege (glejte tudi poglavje4.4) pri zdravljenju pediatričnih bolnikov z bevacizumabom so opazili primereosteonekroze izven spodnje čeljustnice (glejte poglavje 4.8, Pediatrični bolniki) Prirojene in dedne genetske okvare v obdobju po prihodu zdravila na trg so opazili primere nenormalnosti pri plodu, če je nosečnica jemala bevacizumab samo ali v kombinaciji skemoterapijo, za katero je znano, da je embriotoksična (glejte poglavje 4.6) * Kjer je pogostnost navedena, so jo pridobili iz podatkov kliničnih preskušanj. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Abevmy 25 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe in imunomodulatorji, zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), druga zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa. Oznaka ATC: L01FG01
Zdravilo Abevmy je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila https://www.ema.europa.eu.
Mehanizem delovanja
Bevacizumab se veže na vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF - vascular endothelial growth factor), ki je ključni dejavnik vaskulogeneze in angiogeneze, in s tem zavira vezavo VEGF na njegova receptorja Flt-1 (VEGFR-1) in KDR (VEGFR-2) na površini endotelijskih celic. Zaradi tega ker preprečuje biološko delovanje VEGF, vaskularizacija tumorja nazaduje, preostala vaskulatura tumorja se normalizira, nastajanje nove vaskulature tumorja pa se prepreči. S tem se rast tumorja zavre.
Farmakodinamični učinki
Injiciranje bevacizumaba ali njegovega izvornega murinskega protitelesa v ksenotransplantantne modele raka pri golih miškah je povzročilo široko antitumorsko aktivnost v tumorju človeškega izvora, vključno z rakom debelega črevesa, dojke, pankreasa in prostate. Napredovanje metastatske bolezni je bilo zavrto, mikrovaskularna prepustnost pa zmanjšana.
Klinična učinkovitost
Metastatski rak debelega črevesa in danke
Varnost in učinkovitost priporočenega odmerka (5 mg/kg telesne mase vsaka dva tedna) v kombinaciji s kemoterapijo prve izbire na osnovi fluoropirimidina so proučevali v treh randomiziranih, aktivno kontroliranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke.
Bevacizumab so dajali v kombinaciji z dvema kemoterapevtskima shemama zdravljenja:
-
AVF2107g: tedenska shema irinotekana/bolusa 5-fluorouracila/folinske kisline (IFL), ki jo bolnik prejema 4 tedne zapored v 6-tedenskih ciklih (shema Saltz).
-
AVF0780g: v kombinaciji z bolusom 5-fluorouracila/folinske kisline (5-FU/FA). Bolnik prejema shemo skupaj 6 tednov v 8-tedenskih ciklih (shema Roswell Park).
-
AVF2192g: v kombinaciji z bolusom 5-FU/FA. Shemo prejemajo bolniki, ki niso bili najprimernejši za prvo linijo zdravljenja z irinotekanom, in sicer skupaj 6 tednov v 8-tedenskih ciklih (shema Roswell Park).
Z bevacizumabom so pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke izvedli tri dodatne študije: v prvi (NO16966) in drugi liniji zdravljenja brez predhodnega jemanja bevacizumaba (E3200) ter v drugi liniji zdravljenja, kjer so bolniki predhodno prejemali bevacizumab v prvi liniji, nato pa je njihova bolezen napredovala (ML18147). V teh študijah so bevacizumab v kombinaciji s shemo FOLFOX-4 (5-FU/LV/oksaliplatin), shemo XELOX (kapecitabin/oksaliplatin) in fluoropirimidinom/irinotekanom in fluoropirimidinom/oksaliplatinom aplicirali po naslednji shemi odmerjanja:
-
NO16966: bevacizumab 7,5 mg/kg telesne mase vsake 3 tedne v kombinaciji s kapecitabinom peroralno in oksaliplatinom intravensko (shema XELOX) ali bevacizumab 5 mg/kg telesne mase vsaka 2 tedna v kombinaciji z levkovorinom in bolusom 5-fluorouracila, sledila je infuzija 5-fluorouracila z oksaliplatinom intravensko (shema FOLFOX-4).
-
E3200: bevacizumab 10 mg/kg telesne mase enkrat na 2 tedna v kombinaciji z levkovorinom in bolusom 5-fluorouracila, sledila je infuzija 5-fluorouracila z oksaliplatinom intravensko (shema FOLFOX-4) pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni z bevacizumabom.
-
ML18147: bevacizumab 5,0 mg/kg telesne mase enkrat na 2 tedna ali bevacizumab 7,5 mg/kg telesne mase vsake 3 tedne v kombinaciji s fluoropirimidinom/irinotekanom ali
fluoropiridinom/oksaliplatinom pri bolnikih, pri katerih je bolezen po prvi liniji zdravljenja z bevacizumabom napredovala. Kombinacijo, z irinotekanom ali oksaliplatinom, so bolnikom zamenjali glede na to, ali so v prvi liniji uporabljali oksaliplatin ali irinotekan.
AVF2107g
To je bilo randomizirano, dvojno slepo, aktivno kontrolirano klinično preskušanje faze III, ki je proučevalo bevacizumab v kombinaciji z IFL v prvi liniji zdravljenja metastatskega raka debelega črevesa in danke. Randomiziranih je bilo 813 bolnikov, ki so prejeli IFL + placebo (skupina 1) ali IFL
+ bevacizumab (5 mg/kg vsaka 2 tedna, skupina 2). Tretja skupina 110 bolnikov je prejela bolus 5-FU/FA + bevacizumab (skupina 3). Ko je bila varnost kombinacije IFL in bevacizumaba dokazana in sprejeta, je bilo vključevanje v tretjo skupino prekinjeno, kot je bilo že prej predvideno. Vsa zdravljenja so izvajali, dokler ni bolezen napredovala. Celokupna povprečna starost je bila 59,4 let; splošno stanje zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) so pri 56,6 % bolnikov ocenili z 0, pri 43 % z 1, pri 0,4 % pa z 2. 15,5 % jih je predhodno prejemalo radioterapijo, 28,4 % pa kemoterapijo.
Primarni cilj preskušanja in merilo za učinkovitost zdravila je bilo celokupno preživetje (OS – overall survival). Dodatek bevacizumaba k shemi IFL je statistično značilno podaljšal OS, preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival) in celokupen odgovor na zdravljenje teh bolnikov (glejte preglednico 4). Klinična korist, katere merilo je bil OS, se je pokazala pri vseh že prej izbranih podskupinah, vključno s podskupinami, osnovanimi glede na starost, spol, splošno stanje zmogljivosti, lokalizacijo primarnega tumorja, število prizadetih organov in trajanje metastatske bolezni.
Rezultate učinkovitosti bevacizumaba v kombinaciji z IFL-kemoterapijo prikazuje preglednica 4.
Preglednica 4: Rezultati preskušanja AVF2107g glede učinkovitosti
AVF2107g Skupina 1 IFL + placebo Skupina 2 IFL + bevacizumaba Število bolnikov 411 402 Celokupno preživetje mediana časa (meseci) 15,6 20,3 95-% interval zaupanja 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 razmerje ogroženostib 0,660(p-vrednost = 0,00004) Preživetje brez napredovanja bolezni mediana časa (meseci) 6,2 10,6 razmerje ogroženosti 0,54(p-vrednost < 0,0001) Odgovor na zdravljenje delež (%) 34,8 44,8 (p-vrednost = 0,0036) a 5 mg/kg vsaka 2 tedna
b glede na kontrolno skupino
Med 110 bolniki, randomiziranimi v skupino 3 (5-FU/FA + bevacizumab), je bila mediana OS pred ukinitvijo te skupine 18,3 meseca, mediana PFS pa 8,8 meseca.
AVF2192g
To je bilo randomizirano, aktivno kontrolirano, dvojno slepo klinično preskušanje faze II, v katerem so proučevali učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s kemoterapevtsko shemo 5-FU/FA v prvi liniji zdravljenja bolnikov z metastatskim rakom debelega črevesa in danke, ki niso bili najprimernejši kandidati za prvo linijo zdravljenja z irinotekanom. Randomiziranih je bilo 105 bolnikov, ki so prejeli 5-FU/FA + placebo, in 104 bolniki, ki so prejeli 5-FU/FA + bevacizumab (5
mg/kg vsaka dva tedna). V obeh primerih se je zdravljenje nadaljevalo do napredovanja bolezni. Dodatek 5 mg bevacizumaba/kg telesne mase vsake dva tedna h kemoterapiji po shemi 5-FU/FA je povečal objektivni odgovor na zdravljenje in značilno podaljšal PFS. Pokazala se je tudi težnja k daljšemu preživetju v primerjavi z bolniki, ki so bili zdravljeni samo s kemoterapijo po shemi 5-FU/FA.
AVF0780g
To je bilo randomizirano, aktivno kontrolirano, odprto klinično preskušanje faze II, v katerem so proučevali kombinacijo bevacizumaba s 5-FU/FA kot prvo linijo zdravljenja metastatskega raka debelega črevesa in danke. Srednja starost je bila 64 let. 19 % teh bolnikov je predhodno prejemalo kemoterapijo, 14 % pa radioterapijo. Randomiziranih je bilo 71 bolnikov, ki so prejeli bolus 5-FU/FA ali 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg vsaka dva tedna). Tretja skupina 33-ih bolnikov je prejela bolus 5-FU/FA + bevacizumab (10 mg/kg vsaka dva tedna). Bolniki so bili zdravljeni do napredovanja bolezni. Primarna cilja raziskave sta bila objektivni odgovor na zdravljenje in čas PFS. Dodatek 5 mg bevacizumaba/kg telesne mase vsaka dva tedna h kemoterapiji po shemi 5-FU/FA je povečal objektivni odgovor na zdravljenje in podaljšal PFS. Pokazala se je tudi težnja k daljšemu preživetju v primerjavi s preživetjem bolnikov, ki so bili zdravljeni samo s kemoterapijo po shemi 5-FU/FA (glejte preglednico 5). Dobljeni podatki o učinkovitosti se ujemajo z izsledki preskušanja AVF2107g.
Podatki o učinkovitosti iz preskušanj AVF0780g in AVF2192g, ki sta proučevali zdravilo
bevacizumab v kombinaciji s kemoterapevtsko shemo 5-FU/FA, so povzeti v preglednici 5.
Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti iz preskušanj AVF0780g in AVF2192g
AVF0780g AVF2192g 5-FU/FA 5-FU/FA +bevacizumaba 5-FU/FA +bevacizumabb 5-FU/FA +placebo 5-FU/FA +bevacizumab Število bolnikov 36 35 33 105 104 Celokupno preživetje Mediana časa (meseci) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 95-% interval zaupanja 10,35 -16,95 13,63 -19,32 Razmerje ogroženosti - 0,52 1,01 0,79 p-vrednost 0,073 0,978 0,16 Preživetje brez napredovanja bolezni Mediana časa (meseci) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 Razmerje ogroženosti 0,44 0,69 0,5 p-vrednost - 0,0049 0,217 0,0002 Odgovor na zdravljenje delež (odstotki) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 95-% interval zaupanja 7,0 – 33,5 24,4 – 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35,6 p-vrednost 0,029 0,43 0,055 Trajanje odgovora Mediana časa (meseci) NR 9,3 5,0 6,8 9,2 25–75 percentila (meseci) 5,5 − NR 6,1 − NR 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,01 a 5 mg/kg vsaka 2 tedna
b 10 mg/kg vsaka 2 tedna
c glede na kontrolno skupino NR = ni bilo doseženo
NO16966
To je bilo randomizirano, dvojno slepo (za bevacizumab), klinično preskušanje faze III, v katerem so proučevali bevacizumab v odmerku 7,5 mg/kg v kombinaciji s kapecitabinom peroralno in oksaliplatinom intravensko (shema XELOX), kar so bolniki prejemali na 3 tedne; ali bevacizumab v odmerku 5 mg/kg v kombinaciji z levkovorinom in bolusom 5-fluorouracila, čemur je sledila infuzija 5-fluorouracila z oksaliplatinom intravensko (shema FOLFOX-4). Slednje so bolniki prejemali na 2
tedna. Preskušanje je bilo sestavljeno iz dveh delov. V začetnem odprtem delu, ki sta ga sestavljali 2 skupini (del I), so bili bolniki randomizirani v dve različni skupini zdravljenja, po shemi XELOX ali po shemi FOLFOX-4. V poznejšem delu, ki so ga sestavljale 4 skupine (del II) s faktorskim načrtom 2 x 2, so bolnike randomizirali v štiri skupine zdravljenja (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab ter FOLFOX-4 + bevacizumab). V II. delu je bila določitev zdravljenja glede uporabe bevacizumaba dvojno slepa.
V vsako od štirih skupin preskušanja v delu II preskušanja je bilo randomiziranih približno 350
bolnikov.
Preglednica 6: Sheme zdravljenja v preskušanju NO16966 (metastatski rak debelega črevesa in danke)
Zdravljenje Začetni odmerek Shema FOLFOX-4 aliFOLFOX-4 +bevacizumab oksaliplatin 85 mg/m2 intravensko 2 h oksaliplatin 1. dan levkovorin 200 mg/m2 intravensko 2 h levkovorin 1. in 2. dan 5-fluorouracil 400 mg/m2 intravensko v bolusu, sledi 600 mg/m2 intravensko 22 h 5-fluorouracil intravenski bolus/infuzjia, vsak 1. in 2. dan placebo ali bevacizumab 5 mg/kg intravensko 30–90 min 1. dan, pred FOLFOX-4, vsaka 2 tedna XELOX aliXELOX +bevacizumab oksaliplatin 130 mg/m2 intravensko 2 h oksaliplatin 1. dan kapecitabin 1000 mg/m2 peroralno dvakrat na dan kapecitabin peroralno dvakrat na dan 2 tedna (sledi 1-tedenski odmor) placebo ali bevacizumab 7,5 mg/kg intravensko 30–90 min 1. dan, pred XELOX, vsake 3 tedne 5-fluorouracil: kot intravenska injekcija v bolusu neposredno po levkovorinu Primarni parameter učinkovitosti preskušanja je bilo trajanje PFS. V tem preskušanju sta bila primarna cilja dva: pokazati, da je shema XELOX neinferiorna shemi FOLFOX-4, in da je bevacizumab v kombinaciji s kemoterapevtskima shemama FOLFOX-4 ali XELOX superiorno samostojni kemoterapiji. Oba primarna cilja sta bila dokazana:
-
V populaciji, ki je bila primerna glede na protokol raziskave, je bila v celokupni primerjavi glede na PFS in OS dokazana neinferiornost skupin, ki so se zdravile po shemi XELOX, v primerjavi s skupinami, ki so se zdravile po shemi FOLFOX-4.
-
V populaciji bolnikov, ki so jo nameravali zdraviti (ITT – intent to treat population), je bilo v celokupni primerjavi glede na PFS dokazano, da so skupine, ki so prejemale bevacizumab, superiorne skupinam, ki so prejemale samo kemoterapijo (preglednica 7).
Sekundarne analize PFS, ki so temeljile na ocenah odgovora ob zdravljenju (′on-treatment′), so potrdile signifikantno superiorno klinično korist za bolnike, ki so jih zdravili z bevacizumabom (analiza prikazana v preglednici 7), kar je v skladu s statistično signifikantno koristjo, ki so jo opazili v združenih analizah podatkov.
Preglednica 7: Ključni rezultati učinkovitosti za analizo superiornosti (populacija, ki so jo nameravali zdraviti; preskušanje NO16966)
Cilji (meseci) FOLFOX-4 aliXELOX + placebo (n= 701) FOLFOX-4 ali XELOX +bevacizumab (n = 699) p-vrednost Primarni cilj raziskave mediana PFS** 8,0 9,4 0,0023 razmerje ogroženosti(97,5-% interval zaupanja)a 0,83 (0,72–0,95) Sekundarni cilji raziskave mediana PFS (ob zdravljenju)** 7,9 10,4 < 0,0001 razmerje ogroženosti (97,5-%interval zaupanja) 0,63 (0,52-0,75) celokupni odgovor (ocena raziskovalca)** 49,2 % 46,5 % mediana celokupnega preživetja* 19,9 21,2 0,0769 razmerje ogroženosti (97,5-%interval zaupanja) 0,89 (0,76–1,03) * Analiza OS podatkov zbranih do 31. januarja 2007.
** Primarna analiza kliničnih podatkov zbranih do 31. januarja 2006. a glede na kontrolno skupino
V podskupini, ki je prejemala zdravljenje po shemi FOLFOX, je bila mediana PFS 8,6 meseca pri bolnikih, ki so prejemali placebo, ter 9,4 meseca pri bolnikih, ki so se zdravili z bevacizumabom; razmerje ogroženosti = 0,89, 97,5-% interval zaupanja = [0,73; 1,08]; p-vrednost = 0,1871. V podskupini, ki je prejemala zdravljenje po shemi XELOX, je bila mediana PFS 7,4 meseca pri bolnikih, ki so prejemali placebo, ter 9,3 meseca pri bolnikih, ki so se zdravili z bevacizumabom; razmerje ogroženosti = 0,77; 97,5-% interval zaupanja = [0,63; 0,94]; p-vrednost = 0,0026.
Mediana OS je pri bolnikih v podskupini, ki se je zdravila po shemi FOLFOX, znašala 20,3 meseca, če so prejemali placebo, in 21,2 meseca, če so se zdravili z bevacizumabom: razmerje ogroženosti = 0,94; 97,5-% interval zaupanja = [0,75; 1,16]; p-vrednost = 0,4937. Pri podskupini bolnikov, ki so prejemali zdravljenje po shemi XELOX, je mediana OS znašala 19,2 meseca, če so prejemali placebo, in 21,4 meseca, če so se zdravili z bevacizumabom; razmerje ogroženosti = 0,84; 97,5-% interval zaupanja = [0,68; 1,04]; p-vrednost = 0,0698.
ECOG E3200
To je bilo randomizirano, aktivno kontrolirano, odprto preskušanje faze III, ki je proučevalo bevacizumab v odmerku 10 mg/kg v kombinaciji z levkovorinom in bolusom 5-fluorouracila, sledila je infuzija 5-fluorouracila z oksaliplatinom intravensko (shema FOLFOX-4) pri bolnikih z napredovalim rakom debelega črevesa in danke, ki so bili predhodno zdravljeni (druga linija). Ta zdravila so prejemali v dvotedenski shemi zdravljenja. V skupini, ki je prejemala kemoterapijo, so pri zdravljenju po shemi FOLFOX-4 uporabljali enake odmerke in sheme, kot je prikazano v preglednici 6 za preskušanje NO16966.
Primarni parameter učinkovitosti kliničnega preskušanja je bil OS, opredeljen kot čas od randomizacije do smrti zaradi katerega koli vzroka. Randomizirali so 829 bolnikov (zdravljenje po shemi FOLFOX-4 je prejemalo 292 bolnikov, bevacizumab in zdravljenje po shemi FOLFOX-4 293 bolnikov ter bevacizumab kot samostojno zdravljenje 244 bolnikov). Dodatek bevacizumaba k zdravljenju po shemi FOLFOX-4 je statistično značilno podaljšal preživetje. Opazili so tudi statistično značilna izboljšanja v PFS in objektivnem odgovoru na zdravljenje (glejte preglednico 8).
Preglednica 8: Rezultati učinkovitosti za preskušanje E3200
E3200 FOLFOX-4 FOLFOX-4 + bevacizumaba Število bolnikov 292 293 Celokupno preživetje mediana (meseci) 10,8 13,0 95-% interval zaupanja 10,12 – 11,86 12,09 – 14,03 razmerje ogroženostib 0,751 (p-vrednost = 0,0012) Preživetje brez napredovanja bolezni mediana (meseci) 4,5 7,5 razmerje ogroženosti 0,518 (p-vrednost < 0,0001) Objektivni odgovor na zdravljenje Delež 8,6% 22,2% (p-vrednost < 0,0001) a 10 mg/kg telesne mase vsaka 2 tedna
b glede na kontrolno skupino
Med bolniki, ki so prejemali bevacizumab kot samostojno zdravljenje, in bolniki, ki so jih zdravili po shemi FOLFOX-4, niso opazili pomembne razlike v trajanju OS. PFS in objektivni odgovor na zdravljenje sta bila v skupini, ki se je zdravila samo z bevacizumabom, inferiorna v primerjavi s skupino, ki se je zdravila po shemi FOLFOX-4.
ML18147
To je bilo randomizirano, kontrolirano, odprto preskušanje faze III, s katerim so pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke, pri katerih je po prvi liniji zdravljenja z bevacizumabom prišlo do napredovanja bolezni, proučevali bevacizumab v odmerku 5,0 mg/kg telesne mase vsaka 2 tedna ali v odmerku 7,5 mg/kg telesne mase vsake 3 tedne v kombinaciji s kemoterapijo, osnovano na fluoropirimidinu, v primerjavi s samostojno kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina.
Bolnike s histološko potrjenim metastatskim rakom debelega črevesa in napredovanjem bolezni so randomizirali, v razmerju 1:1 v 3 mesecih po zaključku zdravljenja z bevacizumabom v prvi liniji, v skupino, ki je prejemala kemoterapijo s fluropiridinom/oksaliplatinom, ali v skupino, ki je prejemala kemoterapijo s fluoropirimidinom/irinotekanom z ali brez bevacizumaba (kemoterapijo so zamenjali glede na prvo linijo zdravljenja). Bolnike so zdravili do napredovanja bolezni ali do nesprejemljive toksičnosti. Primarni cilj preskušanja je bil OS, definirano kot čas od randomizacije do smrti iz kateregakoli vzroka.
Skupno so randomizirali 820 bolnikov. Dodatek bevacizumaba kemoterapiji na osnovi fluoropirimidina je statistično značilno podaljšal preživetje pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke, pri katerih je po prvi liniji zdravljenja, ki je vključevalo bevacizumab, bolezen napredovala (ITT = 819) (glejte preglednico 9).
Preglednica 9: Rezultati učinkovitosti za študijo ML18147 (populacija bolnikov, ki so jo nameravali zdraviti)
ML18147 kemoterapija na osnovi fluoropirimidina/irinotekana ali fluoropirimidina/oksaliplatina kemoterapija na osnovi fluoropirimidina/irinotekana ali fluoropirimidina/oksaliplatina+ bevacizumaba Število bolnikov 410 409 Celokupno preživetje mediana (meseci) 9,8 11,2 razmerje ogroženosti (95-% intervalzaupanja) 0,81 (0,69; 0,94)(p-vrednost = 0,0062) Preživetje brez napredovanja bolezni mediana (meseci) 4,1 5,7 razmerje ogroženosti (95-% intervalzaupanja) 0,68 (0,59; 0,78)(p-vrednost < 0,0001) Objektivni odgovor na zdravljenje Število bolnikov, vključenih v analizo 406 404 delež 3,9% 5,4% (p-vrednost = 0,3113) a5,0 mg/kg vsaka 2 tedna ali 7,5 mg/kg vsake 3 tedne
Statistično značilno izboljšanje so opazili tudi pri PFS. Objektivni odgovor na zdravljenje je bil nizek pri obeh zdravljenih skupinah in razlika ni bila signifikantna.
V študiji E3200 so uporabljali bevacizumab pri bolnikih, ki ga še niso prejemali, v odmerku, ekvivalentnem 5 mg/kg/teden, medtem, ko so v študiji ML18147 uporabili bevacizumab pri bolnikih, ki so se z njim že zdravili, v odmerku, ekvivalentnem 2,5 mg/kg/teden. Primerjava podatkov o učinkovitosti in varnosti med študijama je omejena zaradi razlik med njima, še posebej v populaciji bolnikov, predhodni izpostavljenosti bevacizumabu in uporabljeni kemoterapiji. Oba odmerka bevacizumaba, ekvivalentna 5 mg/kg/teden in 2,5 mg/kg/teden, sta zagotovila statistično značilno korist v smislu OS (razmerje ogroženosti 0,751 v študiji E3200; razmerje ogroženosti 0,81 v študiji ML18147) in PFS (razmerje ogroženosti 0,518 v študiji E3200; razmerje ogroženosti 0,68 v študiji ML18147). Kar se tiče varnosti, je bila v študiji E3200 celokupno večja incidenca neželenih dogodkov stopnje 3–5 glede na študijo ML18147.
Metastatski rak dojk
Za preučevanje učinka zdravljenja z bevacizumabom v kombinaciji z dvema posameznima kemoterapevtskima zdraviloma sta bili zasnovani dve veliki preskušanji faze III, v katerih je bil primarni cilj PFS. V obeh preskušanjih je bilo ugotovljeno klinično pomembno in statistično signifikantno podaljšanje PFS.
Spodaj so povzeti rezultati PFS za posamezno kemoterapevtsko zdravilo, ki je del indikacije:
-
študija E2100 (paklitaksel)
-
mediana podaljšanja PFS 5,6 meseca, razmerje ogroženosti 0,421 (p < 0,0001, 95-% interval zaupanja 0,343; 0,516)
-
študija AVF3694g (kapecitabin)
-
mediana podaljšanja PFS 2,9 meseca, razmerje ogroženosti 0,69 (p = 0,0002, 95-% interval zaupanja
0,56; 0,84)
Dodatne podrobnosti o vsakem preskušanju in rezultati so navedeni spodaj.
ECOG E2100
Preskušanje E2100 je bilo odprto, randomizirano, aktivno kontrolirano multicentrično klinično preskušanje, ki je proučevalo bevacizumab v kombinaciji s paklitakselom pri bolnikih z lokalno ponovitvijo ali razsojem raka dojk, ki predhodno niso prejeli kemoterapije za lokalno recidivno ali metastatsko bolezen. Bolniki so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala le paklitaksel (90 mg/m2 i.v. v 1 uri enkrat tedensko tri od štirih tednov) ali v skupino, ki je prejemala kombinacijo paklitaksela in bevacizumaba (10 mg/kg z intravensko infuzijo vsaka dva tedna). Za zdravljenje metastatske bolezni je bilo dovoljeno predhodno hormonsko zdravljenje. Adjuvantno zdravljenje s taksani je bilo dovoljeno le, če je bilo zaključeno najmanj 12 mesecev pred vstopom v preskušanje. Od 722 bolnikov v preskušanju je večina bolnikov imela HER-2 negativno bolezen (90 %), manjše število bolnikov pa je imelo neznan (8 %) ali potrjen HER-2 pozitivni status (2 %). Slednji so bili predhodno zdravljeni s transtuzumabom ali pa so bili neprimerni za zdravljenje s transtuzumabom. Adjuvantno kemoterapijo je prejelo 65 % bolnikov, od tega 19 % taksane in 49 % antracikline. Bolniki z metastazami v osrednjem živčevju, vključno s predhodno zdravljenimi ali odstranjenimi lezijami v možganih, niso bili vključeni.
V preskušanju E2100 so bolnike zdravili do napredovanja bolezni. V primerih, kjer je bila potrebna zgodnja ukinitev kemoterapije, so do napredovanja bolezni zdravljenje nadaljevali le z bevacizumabom. V vseh preiskovanih skupinah so bile karakteristike bolnikov podobne. Primarni cilj tega preskušanja je bil PFS, osnovan na oceni napredovanja bolezni s strani raziskovalcev. Dodatno je bil izveden neodvisni pregled primarnega cilja raziskave. Rezultati tega preskušanja so predstavljeni v preglednici 10.
Preglednica 10: Rezultati učinkovitosti preskušanja E2100
| Preživetje brez napredovanja bolezni | ||||
| Ocena raziskovalca* | Ocena IRF | |||
| paklitaksel (n = 354) | paklitaksel/ bevacizumab(n = 368) | paklitaksel (n = 354) | paklitaksel/ bevacizumab(n = 368) | |
| mediana PFS (meseci) | 5,8 | 11,4 | 5,8 | 11,3 |
| razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja) | 0,421(0,343; 0,516) | 0,483(0,385; 0,607) | ||
| p-vrednost | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Odgovor bolnikov na zdravljenje (pri bolnikih z merljivo boleznijo) | ||||
| Ocena raziskovalca | Ocena IRF | |||
| Paklitaksel (n=273) | paklitaksel/ bevacizumab (n=252) | Pakliaksel (n=243) | paklitaksel/ bevacizumab (n=229) | |
| % bolnikov zobjektivnim odgovorom | 23,4 | 48,0 | 22,2 | 49,8 |
| p-vrednost | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
* primarna analiza;
| Celokupno preživetje | ||
| paklitaksel (n=354) | paklitaksel/ bevacizumab (n=368) | |
| mediana OS (meseci) | 24,8 | 26,5 |
| razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja) | 0,869(0,722; 1,046) | |
| p-vrednost | 0,1374 | |
Klinična korist bevacizumaba, merjena kot PFS, je bila opažena v vseh preiskovanih, vnaprej določenih podskupinah (vključno z intervalom brez bolezni, številom metastatskih mest, predhodnim prejetjem adjuvantne kemoterapije in statusom estrogenskih receptorjev).
AVF3694g
AVF3694g je bilo multicentrično, randomizirano, s placebom primerjano preskušanje faze III, ki je proučevalo učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s kemoterapijo v primerjavi s kemoterapijo in placebom, v prvi liniji zdravljenja bolnikov s HER2 negativnim metastatskim ali lokalno recidivnim rakom dojk.
Kemoterapijo je po lastni presoji izbral raziskovalec pred randomizacijo, ki je potekala v razmerju 2:1 v skupino, ki je prejemala kemoterapijo in bevacizumab, ali skupino, ki je prejemala kemoterapijo in placebo. Med kemoterapevtiki, ki so bili na izbiro, so bili kapecitabin, taksan (na beljakovine vezan paklitaksel, docetaksel), zdravila na osnovi antraciklinov (doksorubicin / ciklofosfamid, epirubicin/ciklofosfamid, 5-fluorouracil/doksorubicin/ciklofosfamid, 5-fluorouracil/epirubicin/ciklofosfamid); dajali so jih vsake 3 tedne. Bevacizumab ali placebo so dajali v odmerku 15 mg/kg vsake 3 tedne.
To preskušanje je vključevalo fazo s slepim zdravljenjem, opcijsko odprto fazo po napredovanju bolezni in nadaljevalno fazo, v kateri so spremljali preživetje. Med fazo slepega zdravljenja so bolniki prejemali kemoterapijo in zdravilo (bevacizumab ali placebo) vsake 3 tedne do napredovanja bolezni, nesprejemljive toksičnosti ali smrti. Pri dokumentiranem napredovanju bolezni so lahko bolniki, ki so vstopili v opcijsko odprto fazo, odprto prejemali bevacizumab skupaj z različnimi vrstami zdravljenj v drugi liniji.Statistične analize so neodvisno izvedli za 1) bolnike, ki so prejemali kapecitabin v kombinaciji z bevacizumabom ali placebom; 2) bolnike, ki so prejemali kemoterapijo na osnovi taksanov ali antraciklinov v kombinaciji z bevacizumabom ali placebom. Primarni cilj preskušanja je bilo PFS, ocenjeno s strani raziskovalca. Dodatno je primarni cilj ocenil tudi odbor za neodvisni pregled (IRC, independent review committee).
V študiji AVF3694g je bila za kohorto s kapecitabinom neodvisno določena statistična moč raziskave in rezultati te študije iz analize, opredeljene v končnem protokolu za PFS in deleže odgovorov so predstavljeni v preglednici 11. Prav tako so predstavljeni rezultati eksplorativne analize OS, ki upoštevajo dodatnih 7 mesecev spremljanja (približno 46 % bolnikov je umrlo). Odstotek bolnikov, ki so odprto prejemali bevacizumabom, je bil v skupini, ki je prejemala kapecitabin in placebo, 62,1 %, v skupini, ki je prejemala kapecitabin in bevacizumabom, pa 49,9 %.
Preglednica 11: Rezultati učinkovitosti preskušanja AVF3694g: kapecitabina in bevacizumab/placebo (kap + bevacizumab/pl)
| Preživetje brez napredovanja boleznib | ||||
| ocena raziskovalca | ocena IRC | |||
| kap + pl (n = 206) | kap +bevacizumab (n = 409) | kap + pl (n = 206) | kap + bevacizumab (n= 409) | |
| mediana PFS (meseci) | 5,7 | 8,6 | 6,2 | 9,8 |
| razmerje ogroženosti glede na skupino, ki je prejemala placebo (95-%interval zaupanja) | 0,69 (0,56 ; 0,84) | 0,68 (0.54 ; 0,86) | ||
| p-vrednost | 0,0002 | 0,0011 | ||
| Odgovor bolnikov na zdravljenje (pri bolnikih z merljivo boleznijo)b | ||||
| kap + pl (n = 161) | kap + bevacizumab (n = 325) | |||
| % bolnikov z objektivnimodgovorom | 23,6 | 35,4 | ||
| p-vrednost | 0,0097 | |||
| Celokupno preživetjeb | ||||
| razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja) | 0,88 (0,69; 1,13) | |||
| p-vrednost (eksplorativna) | 0,33 | |||
a1000 mg/m2 peroralno dvakrat na dan 14 dni, dano vsake 3 tedne
bStratificirana analiza je vključevala vse dogodke napredovanja bolezni in smrti, razen tistih, kjer so pred dokumentiranim napredovanjem bolezni začeli z zdravljenjem, ki ni bilo v skladu s protokolom. Podatke teh bolnikov so krnili ob času zadnje ocene tumorja pred začetkom zdravljenja, ki ni bilo v skladu s protokolom.
Izvedli so nestratificirano analizo PFS (po oceni raziskovalca), v kateri niso krnili zdravljenja pred napredovanjem bolezni, ki ni bilo v skladu s protokolom. Rezultati te analize so bili zelo podobni osnovnim rezultatom za PFS.
Nedrobnocelični rak pljuč
Prva linija zdravljenja neskvamoznega nedrobnoceličnega raka pljuč v kombinaciji s kemoterapijo na
osnovi platine
Varnost in učinkovitost bevacizumaba v prvi liniji zdravljenja bolnikov z neskvamoznim nedrobnoceličnim rakom pljuč so v preskušanjih E4599 in BO17704 proučevali skupaj z dodano kemoterapijo na osnovi platine. Korist v OS so dokazali v preskušanju E4599 z odmerkom bevacizumaba 15 mg/kg telesne mase, danim enkrat na tri tedne. Preskušanje BO17704 pa je pokazalo, da oba odmerka, 7,5 mg/kg telesne mase in 15 mg/kg telesne mase, dana enkrat na tri tedne, podaljšata PFS in povečata delež odgovora na zdravljenje.
E4599
E4599 je bilo odprto, randomizirano, aktivno kontrolirano, multicentrično klinično preskušanje, v katerem so proučevali bevacizumab v prvi liniji zdravljenja bolnikov z lokalno napredovalim (stadij IIIB z malignim plevralnim izlivom), metastatskim ali ponavljajočim se neskvamoznim nedrobnoceličnim rakom pljuč.
Randomizirani bolniki so na dan 1 vsakega tritedenskega cikla do skupno 6 ciklov prejeli kemoterapijo na osnovi platine (paklitaksel 200 mg/m2 in karboplatin AUC = 6,0, oboje z i.v. infuzijo) ali kemoterapijo na osnovi platine v kombinaciji z bevacizumabom v odmerku 15 mg/kg v obliki intravenske infuzije na dan 1 vsakega tritedenskega cikla. Po zaključku 6 ciklov kemoterapije s karboplatinom in paklitakselom ali po predčasnem zaključku kemoterapije so bolniki v skupini, ki je prejemala bevacizumab s karboplatinom in paklitakselom, do napredovanja bolezni prejemali samo bevacizumab vsake 3 tedne. 878 bolnikov je bilo randomiziranih v dve skupini.
Med preskušanjem je od bolnikov, ki so prejemali zdravilo v preskušanju, 32,2 % bolnikov (136/422) prejelo 7 do 12 odmerkov bevacizumaba, 21,1 % (89/422) bolnikov pa je prejelo 13 ali več odmerkov bevacizumaba.Primarni cilj študije je bilo trajanje preživetja. Rezultati so predstavljeni v preglednici 12.
Preglednica 12: Rezultati učinkovitosti za preskušanje E4599
| Skupina 1 karboplatin/paklitaksel | Skupina 2 karboplatin/paklitaksel + bevacizumab 15 mg/kg na 3tedne | |
| Število bolnikov | 444 | 434 |
| Celokupno preživetje | ||
| mediana (meseci) | 10,3 | 12,3 |
| razmerje ogroženosti | 0,80 (p=0,003) 95-% interval zaupanja (0,69; 0,93) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni | ||
| mediana (meseci) | 4,8 | 6,4 |
| razmerje ogroženosti | 0,65 (p < 0,0001) 95-% interval zaupanja (0,56; 0,76) | |
| Celokupni odgovor | ||
| delež (odstotki) | 12,9 | 29,0 (p < 0,0001) |
V eksplorativni analizi so ugotovili, da je bila korist bevacizumaba glede OS manj izražena v podskupini bolnikov, ki ni imela adenokarcinoma.
BO17704
Preskušanje BO17704 je bilo randomizirano, dvojno slepo preskušanje faze III, v katerem so primerjali bevacizumab v kombinaciji s cisplatinom in gemcitabinom s placebom, cisplatinom in gemcitabinom pri bolnikih z lokalno napredovalim (stadij IIIB z zasevki v supraklavikularnih bezgavkah ali maligno plevralnim ali perikardialnim izlivom), metastatskim ali ponavljajočem se neskvamoznim nedrobnoceličnim rakom pljuč. Bolniki predhodno niso prejeli kemoterapije. Primarni končni cilj preskušanja je bilo PFS, sekundarni končni cilji preskušanja so vključevali trajanje OS.
Randomizirani bolniki so prejeli kemoterapijo na osnovi platine, cisplatin 80 mg/m2 v obliki intravenske infuzije na dan 1 in gemcitabin 1250 mg/m2 v obliki intravenske infuzije na dneva 1 in 8 vsakega tritedenskega cikla do skupno 6 ciklov ali cisplatin in gemcitabin v kombinaciji z bevacizumabom v odmerku 7,5 ali 15 mg/kg v obliki intravenske infuzije na dan 1 vsakega tritedenskega cikla. V skupinah, ki sta prejemali zdravilo bevacizumab, so bolniki lahko prejemali zdravilo bevacizumab samostojno vsake 3 tedne do napredovanja bolezni ali do nesprejemljive toksičnosti. Rezultati preskušanja kažejo, da je 94 % (277/296) primernih bolnikov s 7. ciklom nadaljevalo s samostojnim zdravljenjem z bevacizumabom. Velik del bolnikov (približno 62 %) je prejemal različna zdravila za zdravljenje novotvorb, ki niso bila določena v protokolu študije, kar je lahko vplivalo na analizo OS.
Rezultati učinkovitosti so predstavljeni v preglednici 13.
Preglednica 13: Rezultati učinkovitosti za preskušanje BO17704
| cisplatin/ gemcitabin+ placebo | cisplatin/ gemcitabin + bevacizumab 7,5 mg/kgna 3 tedne | cisplatin/ gemcitabin + bevacizumabo 15 mg/kgna 3 tedne | |
| Število bolnikov | 347 | 345 | 351 |
| Preživetje brez | |||
| napredovanja bolezni | |||
| mediana (meseci) | 6,1 | 6,7 | 6,5 |
| (p = 0,0026) | (p = 0,0301) | ||
| razmerje ogroženosti | 0,75 | 0,82 | |
| [0,62; 0,91] | [0,68; 0,98] | ||
| Najboljši celokupni odgovor deleža | 20,1% | 34,1%(p < 0,0001) | 30,4% (p=0,0023) |
| Celokupno preživetje | |||
| mediana (meseci) | 13,1 | 13,6 | 13,4 |
| (p=0,4203) | (p=0,7613) | ||
| razmerje ogroženosti | 0,93 | 1,03 | |
| [0,78; 1,11] | [0,86; 1,23] | ||
a bolniki z merljivo boleznijo pred začetkom zdravljenja
Prva linija zdravljenja neskvamoznega nedrobnoceličnega raka pljuč z EGFR-aktivirajočimi mutacijami v kombinaciji z erlotinibom
JO25567
Študija JO25567 je bila randomizirana, odprta, multicentrična študija faze II, izvedena na Japonskem, v kateri so ocenjevali učinkovitost in varnost bevacizumaba, uporabljenega kot dodatek erlotinibu pri bolnikih z neskvamoznim nedrobnoceličnim rakom pljuč z EGFR-aktivirajočimi mutacijami (delecijo eksona 19 ali mutacijo L858R eksona 21), ki niso prejeli predhodnega sistemskega zdravljenja za
stadij IIIB/IV ali pri katerih se je bolezen ponovila.
Primarni cilj študije je bil PFS, ki je temeljil na oceni neodvisnega pregleda. Sekundarni cilji so
vključevali OS, odgovor na zdravljenje, stopnjo nadzora bolezni, trajanje odgovora in varnost.
Pred presejanjem bolnikov je bil za vsakega bolnika določen status mutacij EGFR. 154 bolnikov je bilo randomiziranih v skupino, ki je prejemala erlotinib in bevacizumab (erlotinib 150 mg peroralno na dan + bevacizumab [15 mg/kg intravensko vsake 3 tedne]), ali v skupino, ki je prejemala samostojno zdravljenje z erlotinibom (150 mg peroralno na dan), do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. V skupini, zdravljeni z erlotinibom in bevacizumabom, v odsotnosti napredovanja bolezni ukinitev enega od zdravil, uporabljenega v študiji, ni vodila do ukinitve drugega zdravila, kar je bilo v skladu s protokolom študije.
Rezultati učinkovitosti študije so predstavljeni v preglednici 14.
Preglednica 14: Rezultati učinkovitosti študije JO25567
| erlotinib n = 77# | erlotinib + bevacizumab n = 75# | |
| PFS^ (meseci) | ||
| mediana | 9,7 | 16,0 |
| razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja) p-vrednost | 0,54 (0,36; 0,79) 0,0015 | |
| Celokupni odgovordelež (n)p-vrednost | 63,6% (49) | 69,3% (52) |
| 0,4951 | ||
| Celokupno preživetje* (meseci) | ||
| mediana | 47,4 | 47,0 |
| razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja) p-vrednost | 0,81 (0,53; 1,23) 0,3267 | |
#Skupno je bilo randomiziranih 154 bolnikov (s stanjem zmogljivosti po ECOG 0 ali 1). Dva izmed randomiziranih bolnikov sta bila iz študije izključena, preden sta prejela katero koli zdravljenje, uporabljeno v študiji.
^Slepi neodvisni pregled (primarna analiza, določena s protokolom)
*Eksplorativna analiza: končna analiza OS s kliničnimi podatki, zajetimi do 31. oktobra 2017; približno 59 % bolnikov je umrlo.
Razmerje ogroženosti je iz nestratificirane Coxove regresijske analize.
Napredovali in/ali metastatski rak ledvičnih celic
Bevacizumab v kombinaciji z interferonom alfa 2-a v prvi liniji zdravljenja napredovalega in/ali
metastatskega raka ledvičnih celic (BO17705)
Učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji z interferonom alfa-2a v primerjavi s samim interferonom alfa-2a v prvi liniji zdravljenja metastatskega raka ledvičnih celic sta bili ovrednoteni v randomiziranem, dvojno slepem kliničnem preskušanju faze III. V klinično preskušanje je bilo randomiziranih 649 bolnikov (641 pa zdravljenih), njihovo stanje zmogljivosti po Karnofskem je bilo
≥ 70 %, bili so brez zasevkov v osrednjem živčevju, imeli so ustrezno organsko funkcijo. Bolnikom so zaradi primarnega raka ledvičnih celic napravili nefrektomijo. Bevacizumab so prejemali v odmerku 10 mg/kg vsaka dva tedna do napredovanja bolezni. Interferon alfa-2a so prejemali do 52 tednov ali do napredovanja bolezni, priporočeni začetni odmerek je bil 9 mio i.e. trikrat na teden, dovoljeno pa ga je bilo zmanjšati v dveh korakih na 3 mio i.e. trikrat na teden. Bolnike so stratificirali po državah in glede na oceno napovednih dejavnikov po Motzer-ju; glede slednjih sta bili obe skupini dobro uravnoteženi.
Primarni končni cilj je bil OS, sekundarni končni cilji preskušanja pa so vključevali tudi PFS. Dodatek
bevacizumaba k interferonu alfa-2a je pomembno podaljšal PFS in pomembno povečal objektivni odgovor na zdravljenje. Te rezultate je potrdil neodvisen radiološki pregled. Vendar pa povečanje primarnega končnega cilja - OS - za 2 meseca ni bilo signifikantno (razmerje ogroženosti = 0,91). Visok delež bolnikov (približno 63 % interferon/placebo; 55 % bevacizumab/placebo) je po zaključku študije prejemal različna nespecificirana zdravljenja novotvorb, vključno z antineoplastičnimi zdravili, kar je lahko imelo vpliv na analizo OS.
Rezultati učinkovitosti so predstavljeni v preglednici 15.
Preglednica 15: Rezultati učinkovitosti preskušanja BO17705
| BO17705 | |||
| placebo + interferona | bevacizumabb + interferona | ||
| Število bolnikov | 322 | 327 | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni | |||
| mediana (meseci) | 5,4 | 10,2 | |
| razmerje ogroženosti | 0,63 | ||
| 95-% interval zaupanja | 0,52; 0,75 | ||
| (p-vrednost < 0,0001) | |||
| Objektivni odgovor (%) pri bolnikih z | |||
| merljivo boleznijo | |||
| n | 289 | 306 | |
| Odgovor | 12,8% | 31,4% | |
| (p- vrednost < 0,0001) | |||
| Celokupno preživetje | |||
| mediana (meseci) | 21,3 | 23,3 | |
| razmerje ogroženosti | 0,91 | ||
| 95-% interval zaupanja | 0,76; 1,10 | ||
| (p- vrednost 0,3360) | |||
a interferon alfa-2a 9 mio 3x/teden
b bevacizumab 10 mg/kg vsake 2 tedna
S pomočjo eksplorativnega multivariantnega Coxovega regresijskega modela s selekcijo nazaj so ugotovili, da so naslednji izhodiščni napovedni dejavniki močno povezani s preživetjem, neodvisno od zdravljenja: spol, število belih krvnih celic, trombocitov, izguba telesne mase 6 mesecev pred vstopom v preskušanje, število metastatskih mest, vsota najdaljših premerov tarčnih lezij, rezultat po Motzerju. Po prilagoditvi glede na izhodiščne dejavnike je bilo razmerje ogroženosti 0,78 (95-% interval zaupanja [0,63; 0,96], p = 0,0219), kar je pomenilo 22 % zmanjšanje tveganja za smrt za bolnike, ki so prejemali bevacizumab in interferon alfa-2a, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali interferon alfa-2a.
Sedemindevetdesetim (97) bolnikom iz skupine, ki je prejemala interferon alfa-2a, in 131 bolnikom iz skupine, ki je prejemala bevacizumab, so v skladu s protokolom zmanjšali odmerek interferona alfa-2a z 9 mio i.e. na 6 ali 3 mio i.e. trikrat na teden. Zmanjšanje odmerka interferona alfa-2a ni vplivalo na učinkovitost kombinacije bevacizumaba in interferona alfa-2a, kar je z deležem PFS v tem času potrdila analiza podskupine. Pri 131 bolnikih iz skupine, ki je prejemala bevacizumab in interferon alfa-2a, pri katerih so zmanjšali in vzdrževali odmerek interferona alfa-2a med preskušanjem na 6 ali 3 mio i.e., so deleži PFS znašali: po 6 mesecih 73 %, po 12 mesecih 52 % in po 18 mesecih 21 %. V celokupni populaciji bolnikov, ki je prejemala bevacizumab in interferon alfa-2a, so ti odstotki znašali 61, 43 in 17 %.
AVF2938
To je bilo randomizirano, dvojno slepo klinično preskušanje faze II, ki je pri bolnikih z metastatskim svetloceličnim karcinomom ledvičnih celic proučevalo bevacizumab, dajan v odmerku 10 mg/kg v dvotedenski shemi, in enak odmerek bevacizumaba v kombinaciji s 150 mg erlotiniba na dan. Skupno so v zdravljenje v tem preskušanju randomizirali 104 bolnike; 53 v skupino, ki je prejemala
bevacizumab 10 mg/kg vsake 2 tedna in placebo, ter 51 v skupino, ki je prejemala bevacizumab 10 mg/kg vsake 2 tedna in 150 mg erlotiniba na dan. Analiza primarnega cilja raziskave ni pokazala razlik med skupino z bevacizumabom + placebom in skupino z bevacizumabom + erlotinibom (mediana PFS 8,5 v primerjavi z 9,9 meseca). Sedem bolnikov iz vsake skupine je imelo objektivni odgovor na zdravljenje. Dodatek erlotiniba bevacizumabu ni prispeval k izboljšanju OS (HR = 1,764; p = 0,1789), trajanja objektivnega odgovora na zdravljenje (6,7 v primerjavi z 9,1 meseca) ali časa do napredovanja simptomov (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
To je bilo randomizirano preskušanje faze II, v katerem so primerjali učinkovitost in varnost bevacizumaba in placeba. Skupno so 116 bolnikov randomizirali v skupino, ki je prejemala 3 mg/kg bevacizumaba na 2 tedna (n = 39), v skupino, ki je prejamala 10 mg/kg bevacizumaba na 2 tedna (n = 37) in v skupino, ki je prejemala placebo (n = 40). Vmesna analiza je pokazala, da je čas do napredovanja bolezni pomembno podaljšan v skupini, ki je prejemala 10 mg/kg, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (razmerje ogroženosti 2,55; p < 0,001). Med skupino, ki je prejemala 3 mg/kg bevacizumaba, in skupino, ki je prejemala placebo, je obstajala majhna, mejna statistično značilna razlika v času do napredovanja bolezni (razmerje ogroženosti 1,26; p = 0,053). Štirje bolniki so imeli objektivni (delni) odgovor, vsi so prejeli bevacizumab v odmerku 10 mg/kg. Celokupen odgovor za odmerek 10 mg/kg je znašal 10 %.
Epitelijski rak jajčnikov, karcinom jajcevodov in primarni peritonealni karcinom
Prvo zdravljenje raka jajčnikov
Varnost in učinkovitost bevacizumaba v prvem zdravljenju bolnic z epitelijskim rakom jajčnikov, karcinomom jajcevodov ali primarnim peritonealnim karcinomom so proučevali v dveh preskušanjih faze III (GOG-0218 in BO17707), kjer so ocenjevali vpliv dodajanja bevacizumaba karboplatinu in paklitakselu v primerjavi s kemoterapijo samo.
GOG-0218
Študija GOG-0218 je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom primerjana študija faze III, ki je vključevala tri skupine, kjer so ocenjevali vpliv dodajanja bevacizumaba k odobrenemu režimu kemoterapije (karboplatin in paklitaksel) pri bolnicah z napredovalim (stadiji III B, III C in IV po klasifikaciji FIGO, verzija iz leta 1988) epitelijskim rakom jajčnikov, karcinomom jajcevodov in primarnim peritonealnim karcinomom.
Bolnice, ki so predhodno prejemale zdravljenje z bevacizumabom ali predhodno sistemsko zdravljenje za rak jajčnikov (npr. kemoterapijo, zdravljenje z monoklonskimi protitelesi, zdravljenje z zaviralci tirozin kinaze ali hormonsko zdravljenje) ali predhodno radioterapijo trebuha ali medenice, niso bile vključene v študijo.
Skupno je bilo randomiziranih 1873 bolnic v enakem razmerju v naslednje tri skupine:
-
CPP skupina: pet ciklov placeba (z začetkom v ciklu 2) v kombinaciji s karboplatinom (AUC 6) in 6 cikli paklitaksela (175 mg/m2), katerim je sledil samo placebo do skupno 15 mesecev zdravljenja.
-
CPB15 skupina: pet ciklov bevacizumaba (15 mg/kg telesne mase enkrat na 3 tedne, z začetkom v ciklu 2) v kombinaciji s karboplatinom (AUC 6) in 6 cikli paklitaksela (175 mg/m2), katerim je sledil samo placebo do skupno 15 mesecev zdravljenja.
-
CPB15+ skupina: pet ciklov bevacizumaba (15 mg/kg telesne mase enkrat na 3 tedne, z začetkom v ciklu 2) v kombinaciji s karboplatinom (AUC 6) in 6 cikli paklitaksela (175 mg/m2), katerim je sledilo zdravljenje samo z bevacizumabom (15 mg/kg telesne mase enkrat na 3 tedne) do skupno 15 mesecev zdravljenja.
Večina bolnic, vključenih v študijo, je bila belk (87 % v vseh treh skupinah); mediana starosti je bila 60 let v CPP in CPB15 skupini ter 59 let v CPB15+ skupini. 29 % bolnic v CPP ali CPB15 skupini ter 26 % v CPB15+ skupini je bilo starih več kot 65 let. Pred začetkom zdravljenja so skupno približno 50
% bolnic, status zmogljivosti (PS, performance status) po GOG (Gynecologic Oncology Group)
ocenili z 0; 43 % so ga ocenili z 1,7 % bolnicam pa z 2. Večina bolnic je imela epitelijski rak jajčnikov (82 % v CPP in CPB15, 85 % v CPB15+ skupini), sledil je primarni peritonealni karcinom (16 % v CPP, 15 % v CPB15, 13 % v CPB15+ skupini) nato pa karcinom jajcevodov (1 % v CPP, 3 % v CPB15 in 2 % v CPB15+ skupini). Večina bolnic je imela serozni histološki tip adenokarcinoma (85
% v CPP in CPB15, 86 % v CPB15+ skupini). Celokupno je približno 34 % bolnic imelo po FIGO klasifikaciji bolezen stadija III, z opravljeno optimalno citoredukcijo, s preostankom bolezni; 40 % jih je imelo bolezen stadija III, z opravljeno suboptimalno citoredukcijo in 26 % je imelo bolezen stadija IV.
Primarni cilj študije je bil PFS, ki temelji na oceni raziskovalca o napredovanju bolezni glede na radiološki posnetek ali določitvi vrednosti CA 125 oziroma na simptomatsko poslabšanje glede na protokol. Poleg tega je bila opravljena vnaprej določena analiza v kateri niso uporabili podatkov za dogodke napredovanja bolezni glede na CA 125. Opravljen je bil tudi neodvisni pregled PFS, ki je bilo določeno z radiološkimi posnetki.
Študija je dosegla primarni cilj izboljšanja PFS. V primerjavi z bolnicami, ki so bile zdravljene samo s kemoterapijo (karboplatin in paklitaksel) v prvem zdravljenju, so imele bolnice, ko so prejele bevacizumab v odmerku 15 mg/kg telesne mase enkrat na 3 tedne v kombinaciji s kemoterapijo in so nadaljevale samo z bevacizumabom (CPB15+), klinično pomembno in statistično signifikantno izboljšanje PFS.
Pri bolnicah, ki so prejele bevacizumab v kombinaciji s kemoterapijo in niso nadaljevale s prejemanjem samega bevacizumaba (CPB15), niso opazili klinično pomembne koristi v PFS.
Rezultati te študije so povzeti v preglednici 16.
Preglednica 16: Rezultati učinkovitosti iz študije GOG-0218
Rezultati učinkovitosti iz študije GOG-0218 1 mediana PFS (meseci) razmerjeogroženosti (95-% intervalzaupanja)2 p-vrednost3,4 CPP (n = 625) 10,6 CPB15 (n = 625) 11,60,89 (0,78; 1,02) 0,0437 CPB15+ (n = 623)14,7 0,70 (0,61; 0,81)< 0,0001 Objektivni odgovor5 % bolnic z objektivnim odgovoromp- vrednost CPP (n = 396)63,4 CPB15 (n = 393)66,20,2341 CPB15 + (n = 403)66,00,2041 Overall survival6 mediana OS (meseci) razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja)2p-vrednost3 CPP (n = 625)40,6 CPB15 (n = 625) 38,81,07 (0,91; 1,25)0,2197 CPB15 + (n = 623)43,8 0,88 (0,75; 1,04)0,0641 1Analiza podatkov PFS, ocenjenih s strani raziskovalca, v skladu s protokolom GOG (brez krnitve podatkov za napredovanje bolezni glede na CA 125 in zdravljenja pred napredovanjem bolezni, ki ni bilo v skladu s protokolom) zbranih do 25. februarja 2010.
2Glede na kontrolno skupino; stratificirano razmerje ogroženosti.
3p-vrednost za enostranski log rank test. 4Odvisna od meje p-vrednosti, ki je 0,0116.
5Bolnice z merljivo boleznijo na začetku zdravljenja.
6Končna analiza OS je bila narejena, ko je približno 46,9 % bolnic umrlo.
Narejene so bile vnaprej določene analize PFS, vse s podatki zbranimi do 29. septembra 2009.
Rezultati teh vnaprej določenih analiz so naslednji:
-
S protokolom opredeljena analiza PFS, ocenjena s strani raziskovalca (brez krnjenih podatkov za
napredovanje bolezni glede na CA 125 ali zdravljenja, ki ni bilo v skladu s protokolom) kaže stratificirano razmerje ogroženosti 0,71 (95-% interval zaupanja: 0,61-0,83; p-vrednost za enostranski log rank test < 0,0001) ko primerjamo CPB15+ s CPP, z mediano PFS 10,4 meseca v CPP skupini in 14,1 meseca v CPB15+ skupini.
-
Primarna analiza PFS, ocenjena s strani raziskovalca (s krnjenimi podatki za napredovanje bolezni glede na CA 125 in zdravljenja, ki ni bilo v skladu s protokolom) kaže stratificirano razmerje ogroženosti 0,62 (95-% interval zaupanja: 0,52-0,75; p-vrednost za enostranski log rank test < 0,0001) ko primerjamo CPB15+ s CPP, z mediano PFS 12,0 mesecev v CPP skupini in 18,2 meseca v CPB15+ skupini.
-
Analiza PFS, kot jo je določil odbor za neodvisni pregled (s krnjenimi podatki za zdravljenje, ki ni bilo v skladu s protokolom) kaže stratificirano razmerje ogroženosti 0,62 (95-% interval zaupanja: 0,50-0,77; p-vrednost za enostranski log rank test < 0,0001) ko primerjamo CPB15+ s CPP, z mediano PFS 13,1 v CPP skupini in 19,1 meseca v CPB15+ skupini.
Analize podskupin PFS, glede na stadij bolezni in stopnjo kirurškega zmanjšanja bolezni, so povzete v
preglednici 17. Ti rezultati prikazujejo robustnost analize PFS, ki je prikazana v Preglednici 16.
Preglednica 17: Rezultati PFS1, glede na stadij bolezni in stopnjo citoredukcije iz študije GOG-0218
Randomizirane bolnice z optimalno citoredukcijo, stadija III2,3 mediana PFS (meseci) razmerjeogroženosti (95-% interval zaupanja)4 CPP (n = 219)12,4 CPB15 (n = 204)14,30,81 (0,62; 1,05) CPB15+ (n = 216)17,50,66 (0,50; 0,86) Randomizirane bolnice s suboptimalno citoredukcijo, stadija III3 mediana PFS (meseci) razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja)4 CPP (n = 253) 10,1 CPB15 (n = 256)10,90,93 (0,77; 1,14) CPB15+ (n = 242)13,90,78 (0,63; 0,96) Randomizirane bolnice z boleznijo stadija IV mediana PFS (meseci) razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja)4 CPP (n = 153)9,5 CPB15 (n = 165)10,40,90 (0,70, 1,16) CPB15+ (n =165)12,80,64 (0,49; 0,82) 1Analiza podatkov PFS, ocenjenih s strani raziskovalca, v skladu s protokolom GOG (brez krnitve podatkov za napredovanje bolezni glede na CA 125 in zdravljenja pred napredovanjem bolezni, ki ni bilo v skladu s protokolom) zbranih do 25. februarja 2010.
2S preostankom bolezni.
33,7 % celotne populacije randomiziranih bolnic je imelo bolezen stadija III B. 4Glede na kontrolno skupino.
BO17707 (ICON7)
BO17707 je bila multicentrična, randomizirana, kontrolirana, odprta študija faze III, ki je vključevala dve skupini, kjer so primerjali učinek dodajanja bevacizumaba h karboplatinu in paklitakselu po operaciji, pri bolnicah z epitelijskim rakom jajčnikov, primarnim peritonealnim karcinomom ali karcinomom jajcevodov stadija I ali II A po klasifikaciji FIGO (stopnje 3 ali s samo čisto celično histologijo; n = 142) ali stadija II B – IV po klasifikaciji FIGO (vse stopnje in vsi histološki tipi, n = 1386) (NCI-CTCAE v.3). V tem preskušanju so uporabili klasifikacijo FIGO, verzija iz leta 1988.
Bolnice, ki so predhodno prejemale zdravljenje z bevacizumabom ali predhodno sistemsko zdravljenje za rak jajčnikov (npr. kemoterapijo, zdravljenje z monoklonskimi protitelesi, zdravljenje z zaviralci tirozin kinaze ali hormonsko zdravljenje) ali predhodno radioterapijo trebuha ali medenice niso bile vključene v študijo.
Skupno je bilo randomiziranih 1528 bolnic v enakih razmerjih v naslednji dve skupini:
-
CP skupina: 6 tritedenskih ciklov karboplatina (AUC 6) in paklitaksela (175 mg/m2)
-
CPB7,5 + skupina: 6 tritedenskih ciklov karboplatina (AUC 6) in paklitaksela (175 mg/m2) ter bevacizumaba (7,5 mg/kg telesne mase enkrat na 3 tedne) do 12 mesecev (zdravljenje z bevacizumabom se je začelo pri drugem ciklu kemoterapije, če se je s terapijo začelo v prvih 4 tednih po operaciji ali pri prvem ciklu, če se je s terapijo začelo več kot 4 tedne po operaciji).
Večina bolnic, vključenih v študijo, je bila belk (96 %), mediana starosti je v obeh skupinah bila
57 let. 25 % bolnic v vsaki skupini je bilo starih 65 let ali več in približno 50 % bolnic je imelo oceno stanja zmogljivosti (PS, performance status) po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 1; 7 % bolnic v vsaki skupini pa 2. Večina bolnic je imela epitelijski rak jajčnikov (87,7 %), sledil je primarni peritonealni karcinom (6,9 %), nato karcinom jajcevodov (3,7 %) ali kombinacijo vseh treh (1,7 %).
Večina bolnic je imela po FIGO klasifikaciji bolezen stadija III (v obeh skupinah 68 %), sledile so bolnice s stadijem IV po FIGO klasifikaciji (13 % in 14 %), stadijem II po FIGO klasifikaciji (10 % in 11 %) in stadijem I po FIGO klasifikaciji (9 % in 7 %). Večina bolnic v vsaki skupini (74 % in 71 %) je imela pred začetkom zdravljenja slabo diferenciran (stopnje 3) primarni tumor. Incidenca vseh histoloških podtipov epitelijskega raka jajčnikov je bila podobna v obeh skupinah; 69 % bolnic v vsaki skupini je imelo serozni histološki tip adenokarcinoma.
Primarni cilj študije je bilo PFS, ocenjeno s strani raziskovalca z uporabo kriterija RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).
Študija je dosegla primarni cilj izboljšanja PFS. V primerjavi z bolnicami, ki so kot prvo zdravljenje prejele samo kemoterapijo (karboplatin in paklitaksel), so bolnice, ki so prejele bevacizumab v odmerku 7,5 mg/kg telesne mase enkrat na 3 tedne v kombinaciji s kemoterapijo in nadaljevale z do 18 cikli bevacizumaba, imele statistično signifikantno izboljšanje PFS.
Rezultati te študije so povzeti v preglednici 18.
Preglednica 18: Rezultati učinkovitosti iz študije BO17707 (ICON7)
Preživetje brez napredovanja bolezni mediana PFS (meseci)2 CP (n = 764) 16,9 CPB7,5+ (n =764) 19,3 razmerje ogroženosti [95-% interval zaupanja]2 0,86 [0,75; 0,98](p-vrednost = 0,0185) Objektivni odgovor1 delež odgovorov CP (n = 277) 54,9% CPB7,5+ (n = 272) 64,7% (p-vrednost = 0,0188) Celokupno preživetje3 mediana (meseci) CP (n = 764) 58,0 CPB7,5+ (n = 764) 57,4 razmerje ogroženosti [95-% interval zaupanja] 0,99 [0,85; 1,15](p-vrednost = 0,8910) 1Pri bolnicah z merljivo boleznijo pred začetkom zdravljenja.
2Analiza podatkov PFS, ocenjenih s strani raziskovalca, zbranih do 30. novembra 2010.
3Končno analizo OS so opravili, ko je 46,7 % bolnic umrlo (s podatki zbranimi do 31. marca 2013).
Primarna analiza podatkov PFS, ocenjenih s strani raziskovalca, zbranih do 28. februarja 2010 je pokazala nestratificirano razmerje ogroženosti 0,79 (95-% interval zaupanja: 0,68 - 0,91; p-vrednost za dvostranski log rank test= 0,0010) z mediano PFS 16 mesecev v CP skupini in 18,3 meseca v CPB7,5+ skupini.
Analize podskupin PFS, glede na stadij bolezni in stopnjo kirurškega zmanjšanja bolezni so povzete v
preglednici 19. Ti rezultati prikazujejo robustnost analize PFS, ki je prikazana v preglednici 18.
Preglednica 19: Rezultati PFS1, glede na stadij bolezni in stopnjo citoredukcije iz študije BO17707 (ICON7)
Randomizirane bolnice z optimalno citoredukcijo, stadija III2,3 mediana PFS (meseci) razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja)4 CP(n = 368)17,7 CPB7,5+ (n = 383)19,30,89 (0,74; 1,07) Randomizirane bolnice s suboptimalno citoredukcijo, stadija III3 mediana PFS (meseci) razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja)4 CP(n = 154)10,1 CPB7,5+(n = 140)16,90,67 (0,52; 0,87) Randomizirane bolnice z boleznijo stadija IV mediana PFS (meseci) razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja)4 CP CPB7,5+ (n = 97)10,1 (n = 104)13,50,74 (0,55; 1,01) 1Analiza podatkov PFS, ocenjenih s strani raziskovalca, zbranih do 30. novembra 2010. 2Z ali brez preostanka bolezni.
35,8 % celotne populacije randomiziranih bolnic je imelo bolezen stadija III B. 4Glede na kontrolno skupino.
Ponovitev raka jajčnikov
Varnost in učinkovitost bevacizumaba pri zdravljenju ponovitve epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma so proučevali v treh preskušanjih faze III (AVF4095g, MO22224 in GOG-0213) pri različni populaciji bolnic in shemah kemoterapije.
-
Preskušanje AVF4095g je ocenjevalo učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s karboplatinom in gemcitabinom, ki jim je sledil bevacizumab samostojno, pri bolnicah s ponovitvijo epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, občutljivega na platino.
-
Preskušanje GOG-0213 je ocenjevalo učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s karboplatinom in paklitakselom, ki jim je sledil bevacizumab samostojno, pri bolnicah s ponovitvijo epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, občutljivega na platino.
-
Preskušanje MO22224 je ocenjevalo učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s paklitakselom, topotekanom ali pegiliranim liposomalnim doksorubicinom pri bolnicah s ponovitvijo epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, rezistentnega na platino.
AVF4095g
V randomiziranem, dvojno slepem, s placebom primerjanem preskušanju faze III (AVF4095g) so proučevali varnost in učinkovitost bevacizumaba pri zdravljenju bolnic s ponovitvijo raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, občutljivih na platino, ki pri ponovnem pojavu bolezni še niso prejele kemoterapije in se še niso zdravile z bevacizumabom.
Študija je primerjala učinek dodajanja bevacizumaba h kemoterapiji, ki je vsebovala karboplatin in gemcitabin, ter se je nadaljevala s samim bevacizumabom do napredovanja bolezni, z dajanjem samo karboplatina in gemcitabina.
V študijo so bile vključene le bolnice s histološko potrjenim karcinomom jajčnikov, primarnim peritonealnim karcinomom ali karcinomom jajcevodov, ki se je pojavil > 6 mesecev po kemoterapiji na osnovi platine, in bolnice, ki niso prejele kemoterapije pri ponovnem zdravljenju ter niso prejele
predhodne terapije z bevacizumabom ali drugimi zaviralci VEGF ali zdravili, usmerjenimi proti VEGF receptorju.
V dve skupini v razmerju 1:1 so randomizirali skupno 484 bolnic z merljivo boleznijo:
-
karboplatin (AUC4, dan 1) in gemcitabin (1000 mg/m2 na dan 1 in 8) ter sočasno placebo vsake 3 tedne, od 6 do največ 10 ciklov, nato je sledil samo placebo vsake tri tedne do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti;
-
karboplatin (AUC4, dan1) in gemcitabin (1000 mg/m2 na dan 1 in 8) ter sočasno bevacizumab (15 mg/kg, dan 1) vsake 3 tedne, od 6 do največ 10 ciklov, nato je sledil samo bevacizumab (15 mg/kg vsake 3 tedne) do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Primarni cilj preskušanja je bilo PFS, glede na oceno raziskovalca, z uporabo kriterija RECIST 1.0. Ostali cilji so vključevali objektiven odgovor, trajanje odgovora, OS in varnost. Opravljen je bil tudi neodvisen pregled primarnega cilja.
Rezultati te študije so povzeti v preglednici 20.
Preglednica 20: Rezultati učinkovitosti iz študije AVF4095g
| Preživetje brez napredovanja bolezni | ||||
| Ocena raziskovalca | Ocena neodvisne komisije | |||
| placebo+ C/G (n= 242) | bevacizumab + C/G (n = 242) | placebo+ C/G (n = 242) | bevacizumab + C/G (n = 242) | |
| Brez krnitve podatkov glede zdravljenja, ki ni bilo opredeljeno v protokolu | ||||
| mediana PFS (meseci) | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 |
| razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja) | 0,524 (0,425; 0,645) | 0,480 (0,377; 0,613) | ||
| p-vrednost | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| S krnitvijo podatkov glede zdravljenja , ki ni bilo opredeljeno v protokolu | ||||
| mediana PFS (meseci) | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 |
| razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja) | 0,484 (0,388; 0,605) | 0,451 (0,351; 0,580) | ||
| p – vrednost | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Delež objektivnih odgovorov | ||||
| Ocena raziskovalca | Ocena neodvisne komisije | |||
| placebo+ C/G (n= 242) | bevacizumab + C/G (n = 242) | placebo+ C/G (n= 242) | bevacizumab + C/G (n = 242) | |
| % bolnic z objektivnim odgovorom | 57,4% | 78,5% | 53,7% | 74,8% |
| p – vrednost | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Celokupno preživetje | ||||
| placebo+ C/G (n = 242) | bevacizumab + C/G (n = 242) | |||
| mediana OS (meseci) | 32,9 | 33,6 | ||
| razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja) | 0,952 (0,771, 1,176) | |||
| p- vrednost | 0,6479 | |||
Analize PFS v podskupinah, glede na ponovitev bolezni od zadnjega zdravljenja, ki je vsebovalo platino, so povzete v preglednici 21.
Preglednica 21: Preživetje brez napredovanja bolezni prikazano glede na čas od zadnjega zdravljenja, ki je vsebovalo platino, do ponovitve bolezni
| Ocena raziskovalca | ||
| Čas od zadnjega zdravljenja, kije vsebovalo platino, do ponovitve bolezni | placebo + C/G (n = 242) | bevacizumab + C/G (n = 242) |
| 6–12 mesecev (n = 202) | ||
| mediana | 8,0 | 11,9 |
| razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja) | 0,41 (0,29 – 0,58) | |
| > 12 mesecev (n = 282) | ||
| mediana | 9,7 | 12,4 |
| razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja) | 0,55 (0,41 – 0,73) | |
GOG-0213
Randomizirano, kontrolirano, odprto preskušanje faze III GOG-0213 je proučevalo varnost in učinkovitost bevacizumaba pri zdravljenju bolnic s ponovitvijo epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, občutljivega na platino, ki pri ponovnem pojavu bolezni še niso prejele kemoterapije. Predhodna antiangiogena terapija ni bila izključitveni kriterij.
Študija je ocenjevala učinek dodajanja bevacizumaba h kombinaciji karboplatina in paklitaksela ter nadaljevanja zdravljenja s samim bevacizumabom do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti v primerjavi z dajanjem samo karboplatina in paklitaksela.
Skupaj so randomizirali 673 bolnic v enakih deležih v naslednji dve skupini:
-
skupina CP: karboplatin (AUC5) in paklitaksel (175 mg/m2 intravensko) vsake 3 tedne, od 6
do največ 8 ciklov.
-
skupina CPB: karboplatin (AUC5) in paklitaksel (175 mg/m2 intravensko) ter sočasno bevacizumab (15 mg/kg) vsake 3 tedne, od 6 do največ 8 ciklov, ki jim je sledil samo bevacizumab (15 mg/kg vsake 3 tedne) do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Večina bolnic tako v skupini CP (80,4 %) kot v skupini CPB (78,9 %) je bila belk. Mediana starost je bila 60,0 let v skupini CP in 59,0 let v skupini CPB. Večina bolnic (CP: 64,6 %; CPB: 68,8 %) je bila iz starostne skupine < 65 let. Izhodiščno je imela večina bolnic v obeh zdravljenih skupinah stanje zmogljivosti po GOG (Gynecologic Oncology Group) 0 (CP: 82,4 %: CPB: 80,7 %) ali 1 (CP: 16,7 %, CPB; 18,1%). O izhodiščnem stanju zmogljivosti po GOG 2 so poročali pri 0,9 % bolnic v skupini CP in pri 1,2 % bolnic v skupini CPB.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil OS. Glavni sekundarni opazovani dogodek
učinkovitosti je bil PFS. Rezultati so prikazani v preglednici 22.
Preglednica 22: Rezultati učinkovitosti1,2 iz študije GOG-0213
| Primarni opazovani dogodek | ||
| Celokupno preživetje (OS) | karboplatin + paklitaksel(n = 336) | karboplatin+paklitaksel + bevacizumab(n = 337) |
| mediana OS (meseci) | 37,3 | 42,6 |
| razmerje ogroženosti (95-% IZ) (eCRF)a | 0,823 (IZ: 0,680; 0,996) | |
| p-vrednost | 0,0447 | |
| razmerje ogroženosti (95-% IZ) (registracijski obrazec)b | 0,838 (IZ: 0,693; 1,014) | |
| p-vrednost | 0,0683 | |
| Sekundarni opazovani dogodek | ||
| Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) | karboplatin + paklitaksel(n = 336) | karboplatin + paklitaksel + bevacizumab (n = 337) |
| mediana PFS (meseci) | 10,2 | 13,8 |
| razmerje ogroženosti (95-% IZ) | 0,613 (IZ: 0,521; 0,721) | |
| p-vrednost | <0,0001 | |
1Končna analiza; 2Ocene tumorjev in vrednotenje odzivov so določili raziskovalci z uporabo kriterijev GOG RECIST (revidiranih smernic RECIST (verzija 1.1). Eur J Cancer. 2009; 45: 228Y247).
aRazmerje ogroženosti so ocenili iz Coxovih modelov sorazmernih ogroženosti, stratificiranih s trajanjem intervala brez platine pred vključitvijo v to študijo glede na elektronski obrazec za poročanje o primerih (eCRF, electronic case report form) in sekundarno s statusom kirurške odstranitve Da/Ne (Da = randomizirane, da bodo imele citoredukcijo ali randomizirane, da citoredukcije ne bodo imele; Ne = ni bila kandidatka za citoredukcijo ali z njo ni soglašala).
bstratificirane s trajanjem intervala brez zdravljenja pred vključitvijo v to študijo glede na registracijski obrazec in sekundarno s statusom kirurške odstranitve Da/Ne.
Preskušanje je doseglo primarni cilj: podaljšanje OS. Izsledki (po zbranih podatkih iz eCRF) so pokazali klinično pomembno in statistično značilno podaljšanje OS pri skupini, ki je prejemala bevacizumab v odmerku 15 mg/kg vsake 3 tedne v kombinaciji s kemoterapijo (karboplatinom in paklitakselom) od 6 do največ 8 ciklov, ki mu je sledil bevacizumab do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti, v primerjavi z dajanjem samo karboplatina in paklitaksela.
MO22224
Študija MO22224 je ocenjevala učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s kemoterapijo pri bolnicah s ponovitvijo epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, rezistentnega na platino. Študija je bila zasnovana kot odprto, randomizirano preskušanje faze III z dvema skupinama, v katerem so ocenjevali zdravljenje z bevacizumabom in kemoterapijo v primerjavi s samo kemoterapijo.
Vanjo so skupaj vključili 361 bolnic, ki so prejele samo kemoterapijo (paklitaksel, topotekan ali
pegilirani liposomalni doksorubicin (PLD)) ali kemoterapijo v kombinaciji z bevacizumabom:
-
skupina s samo kemoterapijo:
-
paklitaksel 80 mg/m2 z 1-urno intravensko infuzijo 1., 8., 15. in 22. dan vsake 4 tedne;
-
topotekan 4 mg/m2 s 30-minutno intravensko infuzijo 1., 8. in 15. dan vsake 4 tedne; lahko se daje tudi v odmerku 1,25 mg/m2 v 30 minutah od 1. do 5. dne vsake 3 tedne;
-
PLD 40 mg/m2 kot intravenska infuzija s hitrostjo 1 mg/min samo 1. dan vsake 4 tedne. Po prvem ciklusu se lahko zdravilo daje kot 1-urna infuzija.
-
skupina s kemoterapijo in bevacizumabom:
-
izbrano kemoterapijo so kombinirali z bevacizumabom, danim intravensko, v odmerku 10
mg/kg vsake 2 tedna (ali bevacizumabom v odmerku 15 mg/kg vsake 3 tedne, če so ga uporabljali skupaj s topotekanom v odmerku 1,25 mg/m2 od 1. do 5. dne vsake 3 tedne).
Za vključitev v študijo so bile primerne bolnice, ki so imele epitelijski rak jajčnikov, karcinom jajcevodov ali primarni peritonealni karcinom, ki je napredoval v manj kot 6 mesecih od prejšnjega zdravljenja s platino, ki je vključevalo najmanj 4 cikluse zdravljenja z njo. Bolnice so morale imeti pričakovano preživetje ≥ 12 tednov in v preteklosti niso smele prejeti radioterapije medenice ali trebuha. Večina bolnic je imela stadij IIIC ali IV po klasifikaciji FIGO. Večina bolnic v obeh skupinah je imela stanje zmogljivosti po ECOG 0 (kemoterapija: 56,4 % v primerjavi s kemoterapijo in bevacizumabom: 61,2 %). V skupini s kemoterapijo je imelo 38,7 % bolnic stanje zmogljivosti po ECOG 1, 5,0 % bolnic pa stanje zmogljivosti po ECOG ≥ 2. V skupini s kemoterapijo in bevacizumabom je imelo 29,8 % bolnic stanje zmogljivosti po ECOG 1, 9,0 % bolnic pa stanje zmogljivosti po ECOG ≥ 2. Podatek o rasi obstaja za 29,3 % bolnic in skoraj vse bolnice so bile belke. Mediana starosti bolnic je bila 61,0 let (razpon: 25 do 84 let). Skupaj je bilo 16 bolnic (4,4 %) starejših od 75 let. Skupni delež prekinitev zaradi neželenih učinkov je bil 8,8 % v skupini s kemoterapijo in 43,6 % v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom (večinoma zaradi neželenih učinkov stopnje 2 do 3), mediani čas do prekinitve je bil v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom 5,2 meseca v primerjavi z 2,4 meseca v skupini s kemoterapijo. Delež prekinitev zaradi neželenih učinkov je bil v podskupini bolnic, starejših od 65 let, pri tistih, ki so prejemale samo kemoterapijo, 8,8 %, in tistih, ki so prejemale kemoterapijo in bevacizumab, 50,0 %. Razmerje ogroženosti za PFS je bilo 0,47 (95-% interval zaupanja: 0,35; 0,62) za mlajše od 65 let in 0,45 (95-% interval zaupanja: 0,31; 0,67) za bolnice, stare 65 let ali več.
Primarni opazovani dogodek je bil PFS, sekundarni opazovani dogodki pa so vključevali objektivni
odgovor in OS. Rezultati so prikazani v preglednici 23.
Preglednica 23: Rezultati učinkovitosti iz študije MO22224
| Primarni opazovani dogodek | ||
| Preživetje brez napredovanja bolezni* | ||
| kemoterapija (n = 182) | kemoterapija +bevacizumab (n = 179) | |
| Mediana (meseci) | 3,4 | 6,7 |
| Razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja) | 0,379 (0,296; 0,485) | |
| p-vrednost | <0,0001 | |
| Sekundarni opazovani dogodki | ||
| Objektivni odgovor** | ||
| kemoterapija (n = 144) | kemoterapija +bevacizumab (n = 142) | |
| % bolnic z objektivnim odgovorom | 18 (12,5%) | 40 (28,2%) |
| p –vrednost | 0,0007 | |
| Celokupno preživetje (končna analiza)*** | ||
| kemoterapija (n = 182) | kemoterapija + bevacizumab (n = 179) | |
| Mediana OS (meseci) | 13,3 | 16,6 |
| Razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja) | 0,870 (0,678; 1,116) | |
| p-vrednost | 0,2711 | |
Vse analize v tej preglednici so stratificirane.
*Primarna analiza je bila pripravljena s podatki, zajetimi do 14. novembra 2011.
**Randomizirane bolnice, ki so izhodiščno imele merljivo bolezen.
***Končna analiza OS je bila opravljena, ko je nastopilo 266 smrti, kar je predstavljalo 73,7 % vključenih bolnic.
Preskušanje je doseglo primarni cilj: podaljšanje PFS. V primerjavi z bolnicami, zdravljenimi samo s kemoterapijo (paklitakselom, topotekanom ali PLD), pri ponovitvi bolezni, rezistentni na platino, so imele bolnice, ki so prejemale bevacizumab v odmerku 10 mg/kg vsaka 2 tedna (ali 15 mg/kg vsake 3 tedne, če so ga uporabljali v kombinaciji z 1,25 mg/m2 topotekana od 1. do 5. dne vsake 3 tedne) v kombinaciji s kemoterapijo in nadaljevale z njegovim jemanjem do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti, statistično pomembno izboljšanje PFS. Eksplorativne analize PFS in OS glede na uporabljeno kemoterapijo (paklitaksel, topotekan ali PLD) so povzete v preglednici 24.
Preglednica 24: Eksplorativne analize PFS in OS glede na uporabljeno kemoterapijo
| kemoterapija | kemoterapija + bevacizumab | |
| paklitaksel | n = 115 | |
| Mediana PFS (meseci) | 3,9 | 9,2 |
| Razmerje ogroženosti (95-% intervalzaupanja) | 0,47 [0,31; 0,72] | |
| Mediana OS (meseci) | 13,2 | 22,4 |
| Razmerje ogroženosti (95-% intervalzaupanja) | 0,64 [0,41; 0,99] | |
| topotekan | n = 120 | |
| Mediana PFS (meseci) | 2,1 | 6,2 |
| Razmerje ogroženosti (95-% intervalzaupanja) | 0,28 [0,18; 0,44] | |
| Mediana OS (meseci) | 13,3 | 13,8 |
| Razmerje ogroženosti (95-% intervalzaupanja) | 1,07 [0,70; 1,63] | |
| PLD | n = 126 | |
| Mediana PFS (meseci) | 3,5 | 5,1 |
| Razmerje ogroženosti (95-% intervalzaupanja) | 0,53 [0,36; 0,77] | |
| Mediana OS (meseci) | 14,1 | 13,7 |
| Razmerje ogroženosti (95-% intervalzaupanja) | 0,91 [0,61; 1,35] | |
Rak materničnega vratu
GOG-0240
Učinkovitost in varnost bevacizumaba v kombinaciji s kemoterapijo (paklitaksel in cisplatin ali paklitaksel in topotekan) za zdravljenje bolnic z rakom materničnega vratu, pri katerih je bila bolezen prisotna tudi po zaključenem primarnem zdravljenju, se je ponovila ali je bila metastatska, so ugotavljali v študiji GOG-0240, randomiziranem, odprtem, multicentričnem preskušanju faze III s štirimi skupinami bolnic.
Skupno 452 bolnic so randomizirali na prejemanje ene od naslednjih shem:
-
paklitaksel 135 mg/m2 intravensko v 24-urni infuziji 1. dan in cisplatin 50 mg/m2 intravensko 2. dan na 3 tedne, ali
paklitaksel 175 mg/m2 intravensko v 3-urni infuziji 1. dan in cisplatin 50 mg/m2 intravensko 2.
dan (na 3 tedne), ali
paklitaksel 175 mg/m2 intravensko v 3-urni infuziji 1. dan in cisplatin 50 mg/m2 intravensko 1.
dan (na 3 tedne);
-
paklitaksel 135 mg/m2 intravensko v 24-urni infuziji 1. dan in cisplatin 50 mg/m2 intravensko 2.
dan ter bevacizumab 15 mg/kg intravensko 2. dan (na 3 tedne), ali
paklitaksel 175 mg/m2 intravensko v 3-urni infuziji 1. dan in cisplatin 50 mg/m2 intravensko 2.
dan ter bevacizumab 15 mg/kg intravensko 2. dan (na 3 tedne), ali
paklitaksel 175 mg/m2 intravensko v 3-urni infuziji 1. dan in cisplatin 50 mg/m2 intravensko 1.
dan ter bevacizumab 15 mg/kg intravensko 1. dan (na 3 tedne);
-
paklitaksel 175 mg/m2 intravensko v 3-urni infuziji 1. dan in topotekan 0,75 mg/m2 intravensko
v 30 minutah od 1. do 3. dne (na 3 tedne);
-
paklitaksel 175 mg/m2 intravensko v 3-urni infuziji 1. dan in topotekan 0,75 mg/m2 intravensko v 30 minutah od 1. do 3. dne (na 3 tedne) ter bevacizumab 15 mg/kg intravensko 1. dan (na3 tedne).
Primerne bolnice so imele histološko skvamozni karcinom, adenoskvamozni karcinom ali adenokarcinom materničnega vratu, pri katerem ni bila možna ozdravitev z operacijo in/ali obsevanjem, ponovitev bolezni ali metastatsko bolezen ter predhodno še niso bile zdravljene z bevacizumabom ali drugimi zaviralci VEGF ali tarčnimi učinkovinami za receptor VEGF.
Mediana starost bolnic je bila v skupini s samo kemoterapijo 46,0 let (razpon: od 20 do 83), v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom pa 48,0 let (razpon: od 22 do 85); v skupini s samo kemoterapijo je bilo starejših od 65 let 9,3 % bolnic, v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom pa 7,5 % bolnic.
Od 452 izhodiščno randomiziranih bolnic je bila večina belk (80,0 % v skupini s samo kemoterapijo in 75,3 % v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom), večina je imela skvamozni karcinom (67,1 % v skupini s samo kemoterapijo in 69,6 % v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom), večina je imela prisotno bolezen tudi po zaključenem primarnem zdravljenju/ponovitev bolezni (83,6 % v skupini s samo kemoterapijo in 82,8 % v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom), večina je imela metastaze na 1 do 2 mestih (72,0 % v skupini s samo kemoterapijo in 76,2 % v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom), večina je imela prizadete bezgavke (50,2 % v skupini s samo kemoterapijo in 56,4
% v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom) in večina je imela ≥ 6-mesečni interval brez platine
(72,5 % v skupini s samo kemoterapijo in 64,4 % v skupini s kemoterapijo in bevacizumabom).
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil OS. Med sekundarnimi opazovanimi dogodki sta bila PFS in objektivni delež odgovora. Rezultati primarne analize in analize po spremljanju so predstavljeni glede na zdravljenje z bevacizumabom (preglednica 25) in glede na preizkušano zdravljenje (preglednica 26).
Preglednica 25: Rezultati učinkovitosti v študiji GOG-0240 glede na zdravljenje z bevacizumabom
Kemoterapija (n = 225) Kemoterapija + bevacizumab (n = 227) Primarni opazovani dogodek Celokupno preživetje – primarna analiza6 Mediana (meseci)1 12,9 16,8 Razmerje ogroženosti [95-% IZ] 0,74 [0,58; 0,94](p-vrednost5 = 0,0132) Celokupno preživetje – analiza po spremljanju7 Mediana (meseci)1 13,3 16,8 Razmerje ogroženosti [95-% IZ] 0,76 [0,62; 0,94](p-vrednost5,8 = 0,0126) Sekundarni opazovani dogodki Preživetje brez napredovanja bolezni – primarna analiza6 Mediana PFS (meseci)1 6,0 8,3 Razmerje ogroženosti [95-% IZ] 0,66 [0,54; 0,81](p-vrednost5 <0,0001) Najboljši celokupni odgovor na zdravljenje – primarna analiza6 Bolnice z odgovorom na zdravljenje (delež)2 76 (33,8 %) 103 (45,4 %) 95-% IZ za odgovor na zdravljenje3 [27,6%; 40,4%] [38,8%; 52,1%] Razlika v deležih odgovora na zdravljenje 11,60% 95-% IZ za razliko v deležih odgovora na zdravljenje4 [2,4%; 20,8%] Vrednost p (test hi-kvadrat) 0,0117 1Ocena po metodi Kaplan-Meier
2Bolnice in odstotek bolnic z najboljšim celokupnim odgovorom, ocenjenim kot popolni odgovor ali delni odgovor, odstotek izračunan pri bolnicah z merljivo boleznijo ob izhodišču.
395-% interval zaupanja (IZ) za binomski test enega vzorca z uporabo Pearson-Clopperjeve metode. 4Približni 95-% interval zaupanja za razliko dveh deležev z uporabo Hauck-Andersonove metode. 5Test log-rang (stratificirani)
6Primarno analizo so opravili s podatki, zajetimi do 12. decembra 2012. Smatramo jo za končno
analizo.
7Analizo po spremljanju so opravili s podatki, zajetimi do 7. marca 2014. 8Vrednost p je napisana samo za deskriptivne namene.
Preglednica 26: Rezultati celokupnega preživetja v študiji GOG-0240 glede na preizkušano zdravljenje
Primerjava zdravljenj Drugi faktor Celokupno preživetje – primarna analiza1Razmerje ogroženosti (95-% IZ) Celokupno preživetje – analiza po spremljanju2Razmerje ogroženosti (95-% IZ) bevacizumab proti brez bevacizumaba cisplatin + paklitaksel 0,72 (0,51; 1,02)(17,5 proti 14,3 meseca; p = 0,0609) 0,75 (0,55; 1,01)(17,5 proti 15,0 meseca; p= 0,0584) topotekan + paklitaksel 0,76 (0,55; 1,06)(14,9 proti 11,9 meseca; p = 0,1061) 0,79 (0,59; 1,07)(16,2 proti 12,0 meseca; p= 0,1342) topotekan + paklitaksel proti cisplatin+ paklitaksel bevacizumab 1,15 (0,82; 1,61)(14,9 proti 17,5 meseca; p = 0,4146) 1,15 (0,85; 1,56)(16,2 proti 17,5 meseca; p= 0,3769) brez bevacizumaba 1,13 (0,81; 1,57)(11,9 proti 14,3 meseca; p = 0,4825) 1,08 (0,80; 1,45)(12,0 proti 15,0 meseca; p= 0,6267) 1Primarno analizo so opravili s podatki, zajetimi do 12. decembra 2012. Smatramo jo za končno
analizo.
2Analizo po spremljanju so opravili s podatki, zajetimi do 7. marca 2014; vse vrednosti p so napisane samo za deskriptivne namene.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij za vse skupine pediatrične populacije pri raku dojk, adenokarcinomu debelega črevesa in danke, raku pljuč (drobnoceličnem in nedrobnoceličnem), raku ledvic in ledvičnega meha (razen nefroblastoma, nefroblastomatoze, svetloceličnega sarkoma, mezoblastnega nefroma, raka ledvične sredice in rabdoidnega ledvičnega tumorja), raku jajčnikov (razen rabdomiosarkoma in germinalnih tumorjev), raku jajcevodov (razen rabdomiosarkoma in germinalnih tumorjev), primarnem peritonealnem karcinomu (razen blastoma in sarkoma) in raku materničnega vratu ter materničnega telesa.
Gliom visoke stopnje
V dveh predhodnih študijah pri skupno 30 otrocih, starejših od 3 let, s ponavljajočim se ali napredovalim gliomom visoke stopnje malignosti, ki so bili zdravljeni z bevacizumabom in irinotekanom (CPT-11), protitumorne aktivnosti niso opazili. Na voljo ni dovolj podatkov, da bi določili varnost in učinkovitost bevacizumaba pri otrocih z novo diagnosticiranim gliomom visoke stopnje malignosti.
-
V študiji (PBTC-022), ki je vključevala eno skupino, je 18 otrok s ponavljajočim se ali napredovalim gliomom visoke stopnje malignosti, ki se ni nahajal v možganskem deblu, bilo zdravljenih z bevacizumabom (10 mg/kg) v razmiku dveh tednov in nato z bevacizumabom v kombinaciji s CPT-11 (125-350 mg/m2) enkrat na dva tedna do napredovanja bolezni (8 otrok je imelo glioblastom [stopnje IV po lestvici SZO], 9 anaplastični astrocitom [stopnje III po lestvici
SZO] in 1 anaplastični oligodenrogliom [stopnje III po lestvici SZO]). Objektivnih (delnih ali popolnih) radioloških odgovorov (kriterij po Macdonaldu) ni bilo. Toksičnosti in neželeni učinki so vključevali arterijsko hipertenzijo in utrujenost ter ishemijo centralnega živčnega sistema z akutnim nevrološkim pomanjkanjem.
-
V retrospektivnem pregledu primerov v eni ustanovi, so odkrili 12 zaporednih primerov otrok s ponavljajočim se ali napredovalim gliomom visoke stopnje malignosti (3 otroci s stopnjo IV po lestvici SZO, 9 otrok s stopnjo III po lestvici SZO), ki so bili med letom 2005 in 2008 zdravljeni z bevacizumabom (10 mg/kg) in irinotekanom (125 mg/m2) vsaka 2 tedna. Popolnih odgovorov na zdravljenje ni bilo, bila pa sta 2 delna odgovora na zdravljenje (kriterij po MacDonaldu).
V randomizirani študiji faze II (BO25041) so s pooperativno radioterapijo in adjuvantnim temozolomidom v kombinaciji z intravenskim bevacizumabom (v odmerku 10 mg/kg vsaka dva tedna) ali brez njega zdravili skupno 121 bolnikov, starih od ≥ 3 do < 18 let, z novo diagnosticiranim supratentorialnim ali infratentorialnim cerebralnim ali pedunkularnim gliomom visoke stopnje.
Primarni cilj študije, to je dokazati značilno izboljšanje v preživetju brez dogodka (po oceni centralnega odbora za radiološki pregled (CRRS - Central Radiology Review Committee)) v skupini, zdravljeni z radioterapijo in temozolomidom z dodatkom bevacizumaba, v primerjavi s skupino, zdravljeno z radioterapijo in temozolomidom, ni bil dosežen. Ti rezultati so bili skladni z rezultati iz različnih občutljivostnih analiz in klinično ustreznih podskupin. Rezultati za vse sekundarne cilje (preživetje brez dogodka po oceni raziskovalca, delež celokupnega odziva in OS) so bili skladni in niso pokazali izboljšanja, povezanega z dodatkom bevacizumaba v skupini, zdravljeni z radioterapijo in temozolomidom, v primerjavi s skupino, zdravljeno samo z radioterapijo in temozolomidom.
V študiji BO25041 dodatek bevacizumaba k radioterapiji in temozolomidu ni pokazal klinične koristi pri 60 ocenjenih otroških bolnikih z novo diagnosticiranim supratentorialnim, infratentorialnim cerebralnim ali pedunkularnim gliomom visoke stopnje (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Mehkotkivni sarkom
V randomizirani študiji faze II (BO20924) je skupno 154 bolnikov, starih ≥ 6 mesecev do < 18 let, z novo diagnosticiranim metastatskim rabdomiosarkomom in ostalimi mehkotkivnimi sarkomi prejemalo standardno zdravljenje (indukcijo IVADo/IVA z lokalnim zdravljenjem ali brez njega, ki ji je sledilo vzdrževalno zdravljenje z vinorelbinom in ciklofosfamidom) z bevacizumabom ali brez njega (2,5 mg/kg/teden) v približno 18-mesečnem obdobju celotnega zdravljenja. V času končne primarne analize neodvisni centralni pregled med obema zdravljenima skupinama ni pokazal statistično pomembne razlike v primarnem cilju študije, preživetju brez dogodka; razmerje ogroženosti je bilo 0,93 (95-% interval zaupanja: 0,61; 1,41; vrednost p = 0,72). Po neodvisnem centralnem pregledu je bila razlika v deležu celokupnega odziva med redkimi bolniki iz obeh zdravljenih skupin, ki so imeli ocenljiv tumor v izhodišču in potrjen odziv pred prejemom katerega koli lokalnega zdravljenja, 18 % (interval zaupanja: 0,6 %; 35,3 %): 27/75 bolnikov (36,0 %; 95-% interval zaupanja: 25,2 %; 47,9 %) iz skupine, ki je prejemala kemoterapijo, in 34/63 bolnikov (54,0 %; 95-% interval zaupanja: 40,9 %; 66,6 %) iz skupine, ki je prejemala kombinacijo bevacizumaba in kemoterapije.
Končne analize celokupnega preživetja pri tej skupini bolnikov niso pokazale klinično pomembne koristi dodatka bevacizumaba h kemoterapiji.
V kliničnem preskušanju BO20924 dodatek bevacizumaba k standardemu zdravljenju ni pokazal klinične koristi pri 71 ocenjenih otrocih, starih od 6 mesecev do 18 let, z metastatskim rabdomiosarkomom in ostalimi mehkotkivnimi sarkomi (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Incidenca neželenih učinkov, vključno z neželenimi učinki stopnje ≥ 3 in resnimi neželenimi učinki, je bila pri obeh zdravljenih skupinah podobna. V nobeni od zdravljenih skupin ni bilo neželenih učinkov, ki bi bili smrtni; vsi smrtni primeri so bili zaradi napredovanja bolezni. Zdi se, da je bil pri tej pediatrični populaciji bevacizumab kot dodatek multimodalnemu standardnemu zdravljenju dobro
prenosljiv.
Na voljo so farmakokinetični podatki o bevacizumabu iz desetih kliničnih preskušanj pri bolnikih s solidnimi tumorji. V vseh kliničnih preskušanjih so bevacizumab uporabljal v obliki intravenske infuzije, katere hitrost je bila odvisna od prenašanja, njeno prvo dajanje pa je trajalo 90 minut.
Farmakokinetika bevacizumaba je bila linearna pri odmerkih v intervalu od 1 do 10 mg/kg.
Porazdelitev
Tipična vrednost za volumen osrednjega prostora (Vc) je bila 2,73 l pri bolnicah in 3,28 l pri bolnikih, kar je v območju, ki so ga opisali za imunoglobuline G in druga monoklonska protitelesa.Tipična vrednost za periferni volumen (Vp), če so bevacizumab dajali sočasno z drugimi antineoplastičnimi zdravili, je pri bolnicah znašala 1,69 l, pri bolnikih pa 2,35 l. Po prilagoditvi glede na telesno maso so imeli bolniki večji volumen osrednjega prostora (+20 %) kot bolnice.
Biotransformacija
Ocena presnove pri kuncih po enkratnem intravenskem odmerku 125I-bevacizumaba je pokazala, da ima bevacizumab podoben presnovni profil kot pričakovani za nativne molekule IgG, ki se ne vežejo na VEGF. Presnova in izločanje bevacizumaba sta podobna presnovi in izločanju endogenega IgG. To poteka v glavnem s proteolitično razgradnjo po celem telesu, tudi v endotelijskih celicah, ni pa predvsem odvisno od izločanja preko ledvic in jeter. Z vezavo na receptor FcRn se IgG zaščiti pred celično presnovo, zato se podaljša njegov končni razpolovni čas.
Izločanje
Povprečna vrednost za očistek je bila pri bolnicah 0,188 l/dan, pri bolnikih pa 0,220 l/dan. Po prilagoditvi glede na telesno maso so imeli bolniki višji očistek bevacizumaba (+17 %) kot bolnice. Glede na dvoprostorni model je razpolovni čas izločanja 18 dni za tipično bolnico in 20 dni za tipičnega bolnika.
Nizek albumin in visoko tumorsko breme sta splošna pokazatelja resnosti bolezni. Očistek bevacizumaba je bil približno 30 % hitrejši pri bolnikih z nizkimi vrednostmi serumskega albumina in 7 % hitrejši pri bolnikih z visokim tumorskim bremenom v primerjavi s tipičnim bolnikom s srednjimi vrednostmi albumina in tumorskega bremena.
Farmakokinetika pri posebnih populacijah
Pri odraslih in pediatričnih bolnikih so z analizo populacijske farmakokinetike proučili vpliv demografskih značilnosti na farmakokinetiko . Rezultati so pokazali, da pri odraslih ni značilnih razlik v farmakokinetiki bevacuzimaba glede na starost.
Ledvična okvara
Preskušanj za proučevanje farmakokinetike bevacizumaba pri bolnikih z okvaro ledvic niso opravili,
ker ledvice niso glavni organ za presnovo ali izločanje bevacizumaba.
Jetrna okvara
Preskušanj za proučevanje farmakokinetike bevacizumaba pri bolnikih z okvaro jeter niso opravili, ker
jetra niso glavni organ za presnovo ali izločanje bevacizumaba.
Pediatrična populacija
Farmakokinetiko bevacizumaba so ocenili pri 152 otrocih, mladostnikih in mlajših odraslih (7 mesecev do 21 let; 5,9 do 125 kg) v 4 kliničnih študijah z uporabo populacijskega farmakokinetičnega modela. Farmakokinetični rezultati kažejo, da sta bila po normiranju glede na telesno maso očistek in volumen porazdelitve bevacizumaba med pediatričnimi in mlajšimi odraslimi bolniki primerljiva, z izpostavljenostjo, ki se je z manjšanjem telesne mase zmanjševala. Starost ob upoštevanju telesne mase na farmakokinetiko bevacizumaba ni imela vpliva.
Farmakokinetika bevacizumaba je bila dobro opredeljena z uporabo farmakokinetičnega modela
pediatrične populacije za 70 bolnikov iz študije BO20294 (1,4 do 17,6 let; 11,6 do 77,5 kg) in za 59 bolnikov iz študije BO25041 (1 do 17 let; 11,2 do 82,3 kg). V študiji BO20294 je bila izpostavljenost bevacizumabu v splošnem manjša kot pri tipičnem odraslem bolniku, ki je prejemal enak odmerek. V študiji BO25041 je bila izpostavljenost bevacizumabu podobna kot pri tipičnem odraslem bolniku, ki je prejemal enak odmerek. V obeh študijah se je izpostavljenost bevacizumabu z manjšanjem telesne mase zmanjševala.
