Percombi 8 mg/2,5 mg tablete

Zdravilo Percombi 8 mg/2,5 mg je indicirano za nadomestno zdravljenje esencialne hipertenzije pri bolnikih, katerih krvni tlak je že ustrezno nadzorovan s sočasnim dajanjem perindoprila in indapamida v enakem odmerku.

Odmerjanje

Običajni odmerek je ena tableta zdravila Percombi 8 mg/2,5 mg enkrat na dan, najbolje zjutraj pred zajtrkom

Starejši bolniki (glejte poglavje 4.4)

Pri starejših bolnikih je treba vrednost kreatinina v plazmi prilagoditi glede na starost, telesno maso in spol. Starejše bolnike lahko zdravimo, če imajo normalno delovanje ledvic in ko preučimo odziv krvnega tlaka.

Ledvična okvara (glejte poglavje 4.4)

Pri bolnikih s hudo ali z zmerno okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina manjši kot 60 ml/min) je zdravljenje kontraindicirano.

Pri bolnikih z očistkom kreatinina 60 ml/min ali več odmerka ni treba prilagajati. Bolnikovo stanje običajno spremljamo s pogostim merjenjem ravni kreatinina in kalija.

Okvara jeter (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2)

Pri hudo okvarjenem delovanju jeter je zdravljenje kontraindicirano.

Pri bolnikih z zmerno okvarjenim delovanjem jeter odmerka ni treba prilagajati.

Pediatrična populacija

Zdravila Percombi 8 mg/2,5 mg ne smemo dajati otrokom in mladostnikom, ker pri njih učinkovitost in prenašanje perindopril/indapamida, v samostojnem ali kombiniranem zdravljenju, še nista bila dokazana.

Način uporabe

peroralna uporaba

Povezane s perindoprilom:

• preobčutljivost na perindopril ali druge zaviralce angiotenzinske konvertaze (zaviralce ACE);

• angioedem (Quinckejev edem) v anamnezi pri predhodnem zdravljenju z zaviralci ACE (glejte poglavje 4.4);

• dedni ali idiopatski angioedem;

• drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6);

• sočasna uporaba zdravila Percombi in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije

  < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavji 4.5 in 5.1);

• sočasna uporaba s kombinacijo sakubitril/valsartan. Zdravila Percombi se ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od prejema zadnjega odmerka kombinacije sakubitril/valsartan (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.5);

• ekstrakorporealna zdravljenja, ki vodijo v stik krvi z negativno nabito površino (glejte poglavje 4.5);

• signifikantna obojestranska stenoza ledvične arterije ali stenoza ledvične arterije ene same delujoče ledvice (glejte poglavje 4.4).

  Povezane z indapamidom:

• preobčutljivost na indapamid ali druge sulfonamide;

• hudo okvarjeno delovanje ledvic (očistek kreatinina manj kot 30 ml/min);

• jetrna encefalopatija;

• hudo okvarjeno delovanje jeter;

• hipokaliemija.

  Povezane z zdravilom Percombi:

• preobčutljivost na katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• hudo in zmerno okvarjeno delovanje ledvic (očistek kreatinina manjši kot 60 ml/min).

  Ker ni dovolj izkušenj pri zdravljenju, zdravila ne smejo jemati:

• bolniki na dializi;

• bolniki z nezdravljenim srčnim popuščanjem.

Posebna opozorila

Skupna za perindopril in indapamid:

Litij:

Sočasna uporaba litija s kombinacijo perindoprila in indapamida običajno ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Povezana s perindoprilom:

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.

Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Nevtropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Pri bolnikih, ki so prejemali zaviralce ACE, so poročali o nevtropeniji/agranulocitozi, trombocitopeniji in anemiji. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, pri katerih ni nobenih drugih dejavnikov, ki bi povzročali zaplete, se nevtropenija redko pojavi. Perindopril je treba zelo previdno uporabljati pri bolnikih s kolagensko žilno boleznijo, pri sočasnem zdravljenju z imunosupresivi, zdravljenju z alopurinolom ali s prokainamidom, ali pri kombinaciji teh dejavnikov, še zlasti, če bolniki že imajo predhodno zmanjšano delovanje ledvic. Pri nekaterih izmed teh bolnikov so se pojavile hude okužbe, ki se v nekaterih primerih niso odzivale na intenzivno zdravljenje z antibiotiki. Če perindopril uporabljamo pri takih bolnikih, je priporočljivo redno spremljanje števila levkocitov, bolnikom pa je treba naročiti, da zdravniku sporočijo pojav kakršnegakoli znaka okužbe (npr. vnetje grla, povišana telesna temperatura) (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Ledvičnožilna hipertenzija:

Pri bolnikih z obojestransko stenozo ledvične arterije ali stenozo ledvične arterije ene same delujoče ledvice, ki se zdravijo z zaviralci ACE, obstaja povečano tveganje za hipotenzijo in ledvično insuficienco (glejte poglavje 4.3). Zdravljenje z diuretiki lahko navedena stanja poslabša. Do izgube ledvičnega delovanja lahko pride že ob majhnih spremembah vrednosti kreatinina v serumu tudi pri bolnikih z le enostransko stenozo ledvične arterije.

Preobčutljivost/angioedem:

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zaviralcem ACE, vključno s perindoprilom, so v redkih primerih poročali o angioedemu obraza, okončin, ustnic, jezika, glotisa in/ali grla (glejte poglavje 4.8). Do tega lahko pride kadarkoli med zdravljenjem. V takih primerih je treba zdravljenje s perindoprilom takoj prekiniti in bolnika ustrezno spremljati ter zagotoviti, da simptomi popolnoma izginejo, preden se bolnika odpusti domov. V primerih, ko je bilo otekanje omejeno na obraz in ustnice, se je stanje običajno popravilo brez zdravljenja, čeprav so bili pri lajšanju simptomov koristni antihistaminiki.

Angioedem, povezan z edemom grla, je lahko smrtno nevaren. Kadar so otečeni jezik, glotis ali grlo, kar bi lahko povzročilo zaporo dihalnih poti, je treba takoj začeti z ustreznim zdravljenjem. To lahko vključuje subkutano injekcijo raztopine adrenalina v razmerju 1 : 1000 (0,3 ml do 0,5 ml) in/ali vzdrževanje prehodnih dihalnih poti.

Pri bolnikih črne rase, ki so dobivali zaviralce ACE, so poročali o večji pojavnosti angioedema kot pri bolnikih drugih ras.

Pri bolnikih z angioedemom v anamnezi, ki ni bil povezan z uporabo zaviralcev ACE, je tveganje za pojav angioedema med zdravljenjem z zaviralcem ACE lahko večje (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci ACE, so v redkih primerih poročali o pojavu intestinalnega angioedema. Ti bolniki so imeli bolečine v trebuhu (z navzeo ali bruhanjem ali brez njiju); v nekaterih

primerih so bili brez predhodnega angioedema obraza in z normalnimi vrednostmi C-1 esteraze. Andgioedem so diagnosticirali s pomočjo CT slikanja trebušne votline, ultrazvoka ali pri kirurškem posegu, simptomi pa so prenehali po ukinitvi zaviralca ACE. Intestinalni angioedem moramo vključiti v diferencialno diagnozo pri bolnikih z bolečinami v trebuhu, ki jemljejo zaviralce ACE.

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za angioedem. Zdravljenja s kombinacijo sakubitril/valsartan se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku perindoprila. Zdravljenja s perindoprilom se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku kombinacije sakubitril/valsartan (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z zaviralci neprilizina (NEP) (npr. racekadotrilom), zaviralci mTOR (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) in gliptini (npr. linagliptinom, saksagliptinom, sitagliptinom, vildagliptinom) lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (npr. otekanja dihalnih poti ali jezika, z okvaro dihal ali brez nje) (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki že prejemajo zaviralec ACE, je na začetku uporabe racekadotrila, zaviralcev mTOR (npr. sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) in gliptinov (npr. linagliptina, saksagliptina, sitagliptina, vildagliptina) potrebna previdnost.

Anafilaktoidne reakcije med desenzibilizacijo:

Pri bolnikih, ki so med desenzibilizacijskim zdravljenjem s strupi kožekrilcev (čebel, os) prejemali zaviralce ACE, so poročali o posameznih primerih dolgotrajnih smrtno nevarnih anafilaktoidnih reakcij. Pri uporabi zaviralcev ACE pri bolnikih z alergijami, ki prestajajo desenzibilizacijsko zdravljenje, moramo biti zato previdni, izogibati pa se jim moramo pri tistih bolnikih, ki prestajajo imunoterapijo s strupi. Pri bolnikih, ki potrebujejo tako zaviralec ACE kot tudi desenzibilizacijo, bi tovrstne reakcije lahko preprečili z začasno odtegnitvijo zaviralca ACE najmanj 24 ur pred začetkom zdravljenja.

Anafilaktoidne reakcije med aferezo lipoproteinov majhne gostote (aferezo LDL):

Redko je pri bolnikih, ki so prejemali zaviralce angioteninske konvertaze med aferezo lipoproteinov majhne gostote (aferezo LDL) z dekstranovim sulfatom, prišlo do smrtno nevarnih anafilaktoidnih reakcij. Tem reakcijam so se izognili tako, da so pred vsako aferezo začasno prenehali zdravljenje z zaviralcem angiotentinske konvertaze.

Bolniki na hemodializi:

Pri bolnikih, ki so na dializi z visokopretočnimi membranami (npr. AN 69®) in se sočasno zdravijo z zaviralcem ACE, so poročali o anafilaktoidnih reakcijah. Pri takih bolnikih je treba premisliti o uporabi druge vrste dializne membrane ali pa o uporabi antihipertenzivnega zdravila iz druge skupine.

Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, dodatki kalija ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij:

Kombinacije perindoprila in diuretikov, ki varčujejo s kalijem, dodatkov kalija ali nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, običajno ne priporočamo (glejte poglavje 4.5).

Primarni aldosteronizem:

Bolniki s primarnim hiperaldosteronizmom se običajno ne bodo odzvali na antihipertenzivna zdravila, ki delujejo preko zaviranja sistema renin-angiotenzin. Uporaba tega zdravila zato pri teh bolnikih ni priporočljiva.

Nosečnost:

Zdravljenja z zaviralci ACE se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Povezana z indapamidom:

Jetrna encefalopatija:

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter, zlasti v primeru neravnovesja elektrolitov, lahko tiazidni in njim sorodni diuretiki povzročijo jetrno encefalopatijo, ki lahko napreduje v hepatično komo.

Diuretik moramo v tem primeru takoj prenehati dajati.

Fotosenzitivnost:

Pri jemanju tiazidov in sorodnih diuretikov so poročali o primerih fotosenzitivnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Če se med zdravljenjem pojavijo fotosenzitivne reakcije, priporočamo prenehanje zdravljenja. Če je potrebno ponovno uvesti diuretik, priporočamo zaščito izpostavljenih delov kože pred soncem in pred umetnimi viri UVA žarkov.

Previdnostni ukrepi

Skupni za perindopril in indapamid:

Okvarjeno delovanje ledvic:

Pri bolnikih s hudo ali z zmerno okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina manjši kot 60 ml/min) je zdravljenje kontraindicirano.

Pri nekaterih bolnikih s hipertenzijo brez predhodne klinično zaznavne okvare ledvic, pri katerih ledvične krvne preiskave pokažejo okvarjeno delovanje ledvic, moramo zdravljenje prekiniti in ga morda ponovno začeti bodisi z manjšim odmerkom ali le z eno od učinkovin.

Takšnim bolnikom moramo običajno pogosto meriti raven kalija in kreatinina – prvič po dveh tednih jemanja zdravila in nato vsaka dva meseca v obdobju stabiliziranega zdravljenja.

Ledvično odpoved so ugotavljali predvsem pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem ali primarno ledvično odpovedjo, vključno z zožitvijo ledvične arterije.

Zdravila običajno ne priporočamo v primeru obojestranske stenoze ledvične arterije ali stenoze arterije ene same delujoče ledvice.

Hipotenzija ter izguba vode in elektrolitov:

Pri bolnikih s predhodnim pomanjkanjem natrija (zlasti pri tistih z zožitvijo ledvične arterije) obstaja tveganje za nenadno hipotenzijo. Sistematično moramo iskati klinične znake zmanjšanja količine vode in elektrolitov, ki se lahko pojavijo pri bolnikih ob sočasni driski ali bruhanju. Pri teh bolnikih moramo redno meriti raven elektrolitov v plazmi.

Bolnikom z izrazito hipotenzijo lahko damo intravensko infuzijo izotonične fiziološke raztopine. Prehodna hipotenzija ni kontraindikacija za nadaljevanje zdravljenja. Ko dosežemo zadovoljiv krvni volumen in krvni tlak, lahko zdravljenje ponovno začnemo bodisi z zmanjšanim odmerkom bodisi le z eno od učinkovin.

Vrednosti kalija:

Kombinacija perindoprila in indapamida ne prepreči pojava hipokaliemije, zlasti ne pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z ledvično odpovedjo. Kot ob jemanju vsakega antihipertenziva v kombinaciji z diuretikom moramo redno spremljati raven kalija v plazmi.

Zdravilo Percombi vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Povezani s perindoprilom:

Kašelj:

Med zdravljenjem z zaviralci ACE so poročali o suhem kašlju, za katerega je značilno, da je trdovraten in po prenehanju zdravljenja mine. Če se pojavi, je treba upoštevati, da je lahko iatrogenega izvora. Kadar je zaviralec ACE še vedno najboljša izbira, lahko razmislimo o nadaljevanju zdravljenja.

Pediatrična populacija:

Učinkovitost in prenašanje perindoprila, v samostojnem ali kombiniranem zdravljenju, pri otrocih in mladostnikih še nista bila dokazana.

Tveganje za pojav arterijske hipotenzije in/ali ledvične insuficience (pri bolnikih s srčnim popuščanjem, izgubo vode in elektrolitov itd.):

Močno spodbujanje sistema renin-angiotenzin-aldosteron so opazili predvsem ob izraziti izgubi vode in elektrolitov (dieta s strogo omejitvijo natrija ali daljše zdravljenje z diuretiki) pri bolnikih, ki so že na začetku imeli nizek krvni tlak, zožitev ledvične arterije, kongestivno srčno popuščanje ali cirozo z edemi in ascitesom.

Zlasti ob prvem odmerku in v prvih dveh tednih zdravljenja lahko blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron z zaviralcem ACE povzroči nenadno znižanje krvnega tlaka in/ali zvišanje vrednosti kreatinina v plazmi, kar kaže funkcionalno ledvično insuficienco. Ta lahko včasih – čeprav redko – nastopi akutno, čas, preden se pojavi, pa je lahko različen. Takšnim bolnikom moramo zdravilo uvajati v manjšem odmerku in ga postopoma povečevati.

Starejši:

Pred začetkom zdravljenja moramo opraviti preiskave delovanja ledvic in določiti koncentracijo kalija. Začetni odmerek nato prilagajamo glede na odziv krvnega tlaka, zlasti pri bolnikih s čezmerno izgubo vode in elektrolitov, da bi preprečili nenadno znižanje krvnega tlaka.

Ateroskleroza:

Pri vseh bolnikih obstaja tveganje za znižan krvni tlak, toda pri bolnikih z ishemično boleznijo srca ali nezadostnim možganskim krvnim pretokom moramo biti še posebej previdni in zdravilo uvesti v majhnem odmerku.

Renovaskularna hipertenzija:

Bolnike z renovaskularno hipertenzijo zdravimo z revaskularizacijo. Kljub temu so zaviralci ACE lahko koristni pri tistih bolnikih, ki čakajo na korektivni kirurški poseg ali kadar takšen poseg ni mogoč.

Zdravljenje z zdravilom Percombi 8 mg/2,5 mg ni primerno za bolnike z ugotovljeno zožitvijo ledvične arterije ali s sumom nanjo, ker je treba zdravljenje začeti v bolnišnici z manjšim odmerkom, kot je v zdravilu Percombi 8 mg/2,5 mg.

Odpoved srca/hudo srčno popuščanje:

Pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem (IV. Razred) moramo zdravljenje začeti pod zdravniškim nadzorom in z zmanjšanim začetnim odmerkom, zato zdravilo Percombi 8 mg/2,5 mg ni primerno za začetno odmerjanje. Bolnikom s hipertenzijo in koronarno insuficienco zdravljenja z blokatorji beta receptorjev ni treba prenehati, ampak jim moramo dodati zaviralec ACE.

Bolniki s sladkorno boleznijo:

Pri bolnikih z od inzulina odvisno sladkorno boleznijo (spontana težnja k zvišani koncentraciji kalija) zdravljenje z zdravilom Percombi 8 mg/2,5 mg ni primerno, ker mora uvajanje zdravljenja potekati pod zdravniškim nadzorom in z manjšim začetnim odmerkom. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki se zdravijo s peroralnimi antidiabetiki ali z inzulinom, je treba v prvem mesecu zdravljenja z zaviralcem ACE pozorno spremljati koncentracijo krvnega sladkorja (glejte poglavje 4.5).

Etnične razlike:

Kot ostali zaviralci ACE je tudi perindopril manj učinkovit pri zniževanju krvnega tlaka pri bolnikih

črne rase v primerjavi z bolniki drugih ras, verjetno zaradi večje prevalence stanj z majhno koncentracijo renina pri hipertenzivnih bolnikih črne rase.

Kirurški poseg/anestezija:

Zaviralci ACE lahko med anestezijo povzročijo hipotenzijo, zlasti kadar lahko tudi dani anestetik deluje hipotenzivno. Zato priporočamo, da če je to mogoče, en dan pred kirurškim posegom ukinemo zdravljenje z zaviralci ACE s podaljšanim delovanjem, kot je perindopril.

Zožitev aortne ali mitralne zaklopke/hipertrofična kardiomiopatija:

Zaviralce ACE je treba uporabljati previdno pri bolnikih z zaporo v iztoku iz levega prekata.

Okvarjeno delovanje jeter:

Med zdravljenjem z zaviralci ACE se v redkih primerih lahko pojavi sindrom, ki se začne s holestatsko zlatenico in napreduje v fulminantno jetrno nekrozo in (včasih) smrt. Vzrok nastanka tega sindroma ni dokončno pojasnjen. Če se med zdravljenjem z zaviralcem ACE pojavi zlatenica ali izrazito povečana aktivnost jetrnih encimov, je treba zdravljenje takoj prekiniti in bolnika skrbno spremljati (glejte poglavje 4.8).

Hiperkaliemija:

Zaviralci ACE lahko povzročijo hiperkaliemijo, ker zavirajo sproščanje aldosterona. Učinek pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic navadno ni znaten. Dejavniki tveganja za razvoj hiperkaliemije so ledvična insuficienca, poslabšanje ledvične funkcije, starost (> 70 let), sladkorna bolezen, vmesni dogodki, zlasti dehidracija, akutna dekompenzacija srca, presnovna acidoza in sočasna uporaba diuretikov, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ali amilorid), jemanje dodatkov kalija ali nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali jemanje drugih zdravil, ki povzročajo zvišanje serumskega kalija (npr. heparin, trimetoprim ali kotrimoksazol, imenovan tudi trimetoprim/sulfametoksazol, in zlasti antagoniste aldosterona ali antagoniste angiotenzinskih receptorjev, acetilsalicilne kisline ≥ 3 g/dan, zaviralcev COX-2 in neselektivnih nesteroidnih antirevmatikov (NSAID), imunosupresivnih zdravil, kot sta ciklosporin ali takrolimus). Uporaba dodatkov kalija ali nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali diuretikov, ki varčujejo s kalijem, lahko zlasti pri bolnikih z okvaro delovanja ledvic vodi do znatnega povečanja koncentracije kalija v serumu. Hiperkaliemija lahko povzroči resne, včasih smrtno nevarne aritmije. Pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce ACE, je treba diuretike, ki varčujejo s kalijem, antagoniste angiotenzinskih receptorjev in zgoraj omenjena zdravila, uporabljati previdno in pri njih spremljati kalij v serumu in delovanje ledvic (glejte poglavje 4.5).

Povezani z indapamidom:

Ravnovesje vode in elektrolitov:

Vrednosti natrija:

Izmeriti jih moramo pred začetkom zdravljenja in meritve nato v rednih presledkih ponavljati. Vsako zdravljenje z diuretikom lahko povzroči hiponatriemijo, včasih z zelo resnimi posledicami.

Zmanjšanje koncentracije natrija je lahko sprva asimptomatično, zato so nujne redne preiskave, ki morajo biti pogostejše pri starejših bolnikih in bolnikih s cirozo (glejte poglavji 4.8 in 4.9).

Hiponatriemija s hipovolemijo lahko povzroči dehidracijo in ortostatsko hipotenzijo. Sočasna izguba kloridnih ionov lahko privede do sekundarne kompenzacijske metabolične alkaloze: pojavnost in stopnja tega učinka sta majhni.

Vrednosti kalija:

Čezmerna izguba kalija s hipokaliemijo je veliko tveganje pri tiazidnih in sorodnih diuretikih. Hipokaliemija lahko povzroči mišične motnje. Poročali so o primerih rabdomiolize, predvsem v okviru hude hipokaliemije. Tveganje za pojav premajhnih koncentracij kalija (manj kot 3,4 mmol/l) moramo preprečiti pri določenih rizičnih skupinah bolnikov, kot so starejši in/ali podhranjeni, ne glede

na to, ali jemljejo več zdravil ali ne, pri bolnikih s cirozo z edemi in ascitesom, koronarnih bolnikih in bolnikih s srčnim popuščanjem.

Pri tovrstnih bolnikih hipokaliemija poveča kardiotoksičnost srčnih glikozidov in tveganje za pojav motenj srčnega ritma.

Bolniki s podaljšanim intervalom QT prav tako spadajo v rizično skupino, ne glede na to, ali je bolezen prirojena ali iatrogena. Kot bradikardija je tudi hipokaliemija dejavnik, ki spodbuja nastop hudih motenj srčnega ritma, zlasti torsades de pointes, ki lahko povzročijo smrt.

Vsem tovrstnim bolnikom moramo vrednosti kalija meriti pogosteje, njegove prve meritve v plazmi pa opraviti v prvem tednu zdravljenja.

Če opazimo hipokaliemijo, jo moramo odpraviti. Hipokaliemija, ugotovljena v povezavi z znižano koncentracijo magnezija v serumu, je lahko neodzivna na zdravljenje, če se magnezij v serumu ne popravi.

Vrednosti magnezija:

Za tiazide in njim sorodne diuretike, vključno z indapamidom, so dokazali, da povečajo izločanje magnezija z urinom, kar lahko privede do hipomagneziemije (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Vrednosti kalcija:

Tiazidni in sorodni diuretiki lahko zmanjšajo izločanje kalcija z urinom ter povzročijo blago in prehodno povečanje koncentracije kalcija v plazmi. Izrazito povišane vrednosti lahko kažejo na neodkrit hiperparatiroidizem. Pri teh bolnikih moramo zdravljenje prenehati in nato pregledati delovanje obščitnic.

Glukoza v krvi:

Pomembno je, da bolnikom s sladkorno boleznijo merimo glukozo v krvi, zlasti pri hipokaliemiji.

Sečna kislina:

Pri bolnikih s hiperurikemijo se lahko poveča nagnjenost k napadom protina.

Delovanje ledvic in diuretiki:

Tiazidni in sorodni diuretiki so v celoti učinkoviti le, če ima bolnik normalno ali le rahlo zmanjšano delovanje ledvic (vrednosti kreatinina manj kot približno 25 mg/l (220 µmol/l) pri odraslih).

Starejšim bolnikom moramo prilagoditi vrednosti kreatinina v plazmi glede na starost, telesno maso in spol po Cockroftovi formuli:

cl^cr = (140 - starost) × telesna masa / 0,814 × vrednost kreatinina v plazmi, pri čemer je: starost izražena v letih

telesna masa v kilogramih,

vrednost kreatinina v plazmi v µmol/l.

Ta formula je primerna za starejše moške, za ženske pa jo prilagodimo tako, da rezultat pomnožimo z 0,85.

Hipovolemija zaradi izgube vode in natrija, ki jo povzroči diuretik na začetku zdravljenja, privede do zmanjšanja glomerulne filtracije. Ta lahko povzroči povečanje koncentracij sečnine in kreatinina v krvi. Takšna prehodna okvara delovanja ledvic nima neželenih posledic pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, vendar lahko poslabša že obstoječo okvaro delovanja ledvic.

Športniki:

Športnike moramo opozoriti, da zdravilo vsebuje učinkovino, ki lahko povzroči pozitiven izvid testov za doping.

Odstop žilnice, akutna miopija in sekundarni glavkom z zaprtim zakotjem

Sulfonamid ali zdravila z derivati sulfonamida lahko povzročijo preobčutljivostno reakcijo, ki povzroči odstop žilnice z okvaro vidnega polja, prehodno miopijo in akutni glavkom z zaprtim zakotjem. Simptomi vključujejo akutno poslabšanje ostrine vida ali očesno bolečino in se praviloma pojavijo v obdobju nekaj ur do nekaj tednov po začetku jemanja zdravila. Nezdravljeni akutni glavkom z zaprtim zakotjem lahko vodi v trajno izgubo vida. Primarno zdravljenje je čim hitrejša prekinitev jemanja zdravila. Če se očesni tlak ne uravna, je lahko potrebno takojšnje zdravljenje z zdravili ali operativno zdravljenje. Med dejavniki tveganja za pojav akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem so lahko alergije na sulfonamide ali penicilin v anamnezi.

Skupne za perindopril in indapamid:

Kombinacije, ki jih ne priporočamo:

• Litij: pri sočasni uporabi litija in zaviralcev ACE so poročali o reverzibilnem povečanju koncentracije litija v serumu in toksičnosti. Uporabe kombinacije perindoprila in indapamida z litijem ne priporočamo, če pa se izkaže za nujno, je potrebno skrbno spremljati vrednosti litija v serumu (glejte poglavje 4.4).

  Kombinacije, pri katerih moramo biti posebej previdni:

• Baklofen: poveča antihipertenzivni učinek. Spremljati moramo krvni tlak in po potrebi prilagoditi odmerek antihipertenziva.

• Nesteroidna protivnetna zdravila (vključno z acetilsalicilno kislino ≥ 3 g na dan): ob sočasni uporabi zaviralcev ACE in nesteroidnih protivnetnih zdravil (npr. acetilsalicilne kisline v odmerkih za protivnetno zdravljenje, zaviralcev COX-2 in neselektivnih nesteroidnih protivnetnih zdravil) lahko pride do zmanjšanja antihipertenzivnega učinka. Sočasna uporaba zaviralcev ACE in nesteroidnih protivnetnih zdravil lahko vodi do povečanega tveganja za poslabšanje ledvične funkcije, vključno z možnostjo pojava akutne ledvične odpovedi, ter povečanja koncentracije kalija v serumu, zlasti pri bolnikih s predhodno oslabljenim delovanjem ledvic. Pri dajanju te kombinacije moramo biti previdni, zlasti pri starejših bolnikih. Bolnikom moramo dajati zadosti tekočine in razmisliti o spremljanju delovanja ledvic ob uvedbi sočasnega zdravljenja in nato v rednih presledkih.

  Kombinacije, ki zahtevajo določeno previdnost:

• Imipraminu podobni (triciklični) antidepresivi, nevroleptiki: povečajo antihipertenzivni učinek in tveganje za pojav ortostatske hipotenzije (seštevanje učinka).

• Druga antihipertenzivna zdravila: sočasna uporaba drugih antihipertenzivnih zdravil s perindoprilom/indapamidom ima lahko za posledico dodatno znižanje krvnega tlaka.

  Povezane s perindoprilom:

  Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).

  Zdravila, ki povzročajo hiperkaliemijo:

• Nekatera zdravila ali terapevtski razredi lahko povečajo pojavnost hiperkaliemije: aliskiren, kalijeve soli, diuretiki, ki varčujejo s kalijem, zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II, nesteroidni antirevmatiki (NSAID), heparini, imunosupresivna zdravila, kot sta

  ciklosporin ali takrolimus, trimetoprim. Kombinacija teh zdravil poveča tveganje za hiperkaliemijo.

  Kontraindicirane kombinacije (glejte poglavje 4.3):

• Aliskiren: Pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali ledvično okvaro se poveča tveganje za hiperkaliemijo, poslabšanje delovanja ledvic ter povečano srčno-žilno obolevnost in umrljivost.

• Ekstrakorporealna zdravljenja: Ekstrakorporealna zdravljenja, ki vodijo v stik krvi z negativno nabitimi površinami, npr. dializa ali hemofiltracija z določenimi visokopretočnimi membranami (npr. poliakrilonitrilnimi membranami) in afereza lipoproteinov majhne gostote z dekstranovim sulfatom, zaradi večjega tveganja za hude anafilaktoidne reakcije (glejte poglavje 4.3). Če je takšno zdravljenje potrebno, je treba razmisliti o uporabi drugačne vrste dializne membrane ali drugi skupini antihipertenzivov.

• Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana, ker povečuje tveganje za angioedem (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

  Kombinacije, ki jih ne priporočamo:

• Aliskiren: Pri bolnikih, ki nimajo sladkorne bolezni ali ledvične okvare, se poveča tveganje za hiperkaliemijo, poslabšanje delovanja ledvic ter povečano srčno-žilno obolevnost in umrljivost (glejte poglavje 4.4).

• Sočasno zdravljenje z zaviralci ACE in antagonisti receptorjev angiotenzina:

  Pri bolnikih z ugotovljeno aterosklerozo, srčnim popuščanjem ali sladkorno boleznijo z okvaro tarčnih organov so v literaturi poročali, da je bilo sočasno zdravljenje z zaviralcem ACE in antagonisti receptorjev angiotenzina povezano z večjo pogostnostjo hipotenzije, sinkope, hiperkaliemije in poslabšanja delovanja ledvic (vključno z akutno ledvično odpovedjo) v primerjavi z zdravljenjem s samo enim zaviralcem sistema renin-angiotenzin-aldosteron.

  Dvojna blokada (npr. s kombinacijo zaviralca ACE in antagonista receptorjev angiotenzina II) mora biti omejeno samo na individualno določene bolnike s pozornim spremljanjem delovanja ledvic, vrednosti kalija ter krvnega tlaka (glejte poglavje 4.4).

• Estramustin: Povečano tveganje za neželene učinke kot je angionevrotični edem (angioedem).

• Diuretiki, ki varčujejo s kalijem (spironolakton, triamteren v monoterapiji ali kombinaciji), prehranska dopolnila s kalijem ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij: zaviralci ACE zmanjšajo z diuretiki povzročeno izgubo kalija. Čeprav serumski kalij običajno ostane v normalnih mejah, se pri nekaterih bolnikih, zdravljenih s perindoprilom, lahko pojavi hiperkaliemija. Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, npr. spironolakton, triamteren ali amilorid, kalijevi dodatki ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, lahko znatno povečajo koncentracijo kalija v serumu (s potencialnim smrtnim izidom). Pri sočasni uporabi perindoprila z drugimi zdravili, ki povečajo kalij v serumu, kot sta trimetoprim in kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), je potrebna previdnost, saj je za trimetoprim znano, da deluje kot diuretik, ki varčuje s kalijem, podobno kot amilorid. Zato kombinacija perindoprila z zgoraj omenjenimi zdravili ni priporočljiva. Če je sočasna uporaba indicirana zaradi dokazane hipokaliemije, jih moramo uporabljati previdno in pogosto spremljati koncentracijo kalija v serumu. Za uporabo spironolaktona pri srčnem popuščanju glejte odstavek 'Kombinacije, pri katerih moramo biti posebej previdni'.

• Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol): Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), lahko obstaja povečano tveganje za hiperkaliemijo (glejte poglavje 4.4).

  Kombinacije, pri katerih moramo biti posebej previdni:

• Antidiabetična zdravila (inzulin, peroralni hipoglikemiki): Epidemiološke študije nakazujejo, da sočasna uporaba zaviralcev ACE in antidiabetičnih zdravil (inzulini, peroralni hipoglikemiki) lahko povzroči povečan učinek na znižanje glukoze v krvi s tveganjem za hipoglikemijo. Ta pojav se pogosteje pojavi med prvimi tedni sočasnega zdravljenja in pri bolnikih z ledvično okvaro. Pojav hipoglikemičnih epizod je redek (izboljšanje tolerance na glukozo s posledičnim zmanjšanjem potreb po inzulinu). Diuretiki, ki ne varčujejo s kalijem: Po uvedbi zdravljenja z

  zaviralci ACE se lahko pri bolnikih, ki jemljejo diuretike, še posebej pri tistih s hipovolemijo in/ali pomanjkanjem soli, pojavi preveliko znižanje krvnega pritiska. Možnost pojava hipotenzivnega učinka se lahko zmanjša z ukinitvijo diuretika, povečanjem vnosa tekočin ali soli pred uvedbo zdravljenja z majhnimi ter nato postopoma večjimi odmerki perindoprila.

  Pri arterijski hipertenziji, kjer je predhodno zdravljenje z diuretikom lahko povzročilo hipovolemijo in/ali pomanjkanje soli, je potrebno pred uvedbo zaviralca ACE diuretik ukiniti. Diuretiki, ki ne varčujejo s kalijem, se kasneje lahko ponovno uvedejo. V nasprotnem primeru je potrebno zaviralec ACE uvesti v zelo majhnem odmerku in odmerek postopoma povečevati. Pri kongestivnem srčnem popuščanju zdravljenem z diuretikom je potrebno zaviralec ACE uvesti v zelo majhnem odmerku, če je mogoče po zmanjšanju odmerka sočasno uporabljenega diuretika, ki ne varčuje s kalijem.

  V vseh primerih je potrebno spremljati delovanje ledvic (vrednosti kreatinina) v prvih nekaj tednih zdravljenja z zaviralcem ACE.

• Diuretiki, ki varčujejo s kalijem (eplerenon, spironolakton): Z eplerenonom in spironolaktonom v odmerkih med 12,5 mg in 50 mg na dan in z majhnimi odmerki zaviralcev ACE: Pri zdravljenju srčnega popuščanja razreda II - IV (NYHA) z iztisnim deležem < 40% obstaja pri bolnikih, predhodno zdravljenih z zaviralci ACE in diuretiki zanke, tveganje za potencialno smrtno hiperkaliemijo, še posebej v primeru neupoštevanja priporočil glede predpisovanja te kombinacije. Pred uvedbo kombinacije teh zdravil preverite, ali ima bolnik hiperkaliemijo in ledvično okvaro.

  Priporočeno je natančno spremljanje vrednosti kalija in kreatinina v serumu enkrat na teden v prvem mesecu zdravljenja in kasneje enkrat na mesec.

• Racekadotril: Znano je, da lahko zaviralci ACE (npr. perindopril) povzročijo angioedem. To tveganje je lahko povečano ob sočasnem jemanju racekadotrila (zdravila za zdravljenje akutne diareje).

• Zaviralci mTOR (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus): Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zaviralci mTOR, se lahko poveča tveganje za angioedem (glejte poglavje 4.4).

  Kombinacije, ki zahtevajo določeno previdnost:

• Antihipertenzivi in vazodilatatorji: Sočasno jemanje teh zdravil lahko poveča hipotenzivni učinek perindoprila. Sočasno jemanje z nitroglicerinom in preostalimi nitrati ali drugimi vazodilatatorji lahko dodatno zniža krvni tlak.

• Alopurinol, citostatiki ali imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi ali prokainamid: sočasno jemanje z zaviralci ACE lahko poveča tveganje za pojav levkopenije (glejte poglavje 4.4).

• Anestetiki: zaviralci ACE lahko povečajo hipotenzivni učinek nekaterih anestetikov (glejte poglavje 4.4).

• Diuretiki (tiazidni ali diuretiki zanke): predhodno zdravljenje z velikimi odmerki diuretikov lahko ob uvedbi zdravljenja s perindoprilom povzroči hipovolemijo in tveganje za pojav hipotenzije

• Simpatikomimetiki: Simpatikomimetiki lahko zmanjšajo antihipertenzivni učinek zaviralcev ACE.

• Zlato: pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zlatom v parenteralni obliki (natrijev aurotiomalat) in z zaviralci ACE, kot je perindopril, so redko poročali o nitritoidnih reakcijah (simptomi vključujejo zardevanje obraza, slabost, bruhanje in hipotenzijo).

• Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin): Povečano tveganje za angioedem zaradi zmanjšane aktivnosti dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV) zaradi gliptina pri bolnikih sočasno zdravljenimi z zaviralci ACE.

• Ciklosporin: pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s ciklosporinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

• Heparin: pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s heparinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

  Povezane z indapamidom:

  Kombinacije, pri katerih moramo biti posebej previdni:

• Zdravila, ki povzročajo torsades de pointes: zaradi tveganja za hipokaliemijo moramo indapamid uvesti previdno, kadar gre za sočasno uporabo z zdravili, ki povzročajo torsades de pointes, kot so, vendar niso omejena na: antiaritmike skupine Ia (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid); antiaritmike skupine III (npr. amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilij, sotalol); nekatere antipsihotike: fenotiazine (npr. klorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamide (npr. amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol), druge nevroleptike (npr. pimozid); druge učinkovine, (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin intravensko, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, vinkamin intravensko, metadon, astemizol, terfenadin). Nizke vrednosti kalija moramo preprečiti in jih po potrebi urediti: spremljanje intervala QT.

• Zdravila, ki znižujejo raven kalija: amfotericin B (intravensko), glukokortikoidi in mineralokortikoidi (sistemski), tetrakozaktid, stimulantna odvajala: povečajo tveganje za pojav hipokaliemije (seštevanje učinka). Vrednosti kalija moramo spremljati in po potrebi urediti; posebej moramo biti pozorni pri bolnikih, ki se zdravijo s srčnimi glikozidi. Predpisovati moramo nestimulantna odvajala.

• Pripravki digitalisa: hipokaliemija in/ali hipomagneziemija, ki povečata nagnjenost k toksičnim učinkom digitalisa. Spremljajte vrednost kalija, magnezija v plazmi in elektrokardiogram ter prilagodite zdravljenje, če je potrebno.

• Alopurinol: sočasno zdravljenje z indapamidom lahko poveča pojavnost preobčutljivostnih reakcij na alopurinol.

  Kombinacije, ki zahtevajo določeno previdnost:

• Diuretiki, ki varčujejo s kalijem (amilorid, spironolakton, triamteren): smiselne kombinacije so koristne za nekatere bolnike, vendar lahko vseeno prihaja do hipokaliemije ali hiperkaliemije (zlasti pri bolnikih z ledvičnim popuščanjem ali sladkorno boleznijo). Spremljajte vrednost kalija v plazmi in elektrokardiogram ter prilagodite zdravljenje, če je potrebno.

• Metformin: laktacidoza zaradi metformina, ki jo povzroči morebitna funkcionalna ledvična insuficienca, povezana z diuretiki, zlasti diuretiki zanke. Moškim z vrednostmi kreatinina v plazmi, večjimi od 15 mg/l (135 µmol/l), in ženskam z več kot 12 mg/l (110 µmol/l) metformina ne smemo predpisovati.

• Jodirana kontrastna sredstva: pri bolnikih z dehidracijo zaradi diuretikov obstaja povečano tveganje za pojav akutne ledvične odpovedi, zlasti ob dajanju velikih odmerkov jodiranih kontrastnih sredstev. Pred dajanjem jodnega kontrastnega sredstva moramo bolnika rehidrirati.

• Kalcij (soli): tveganje za pojav povišanih ravni kalcija zaradi zmanjšanega izločanja kalcija z urinom.

• Ciklosporin, takrolimus: tveganje za zvišanje ravni kreatinina brez spremembe ravni ciklosporina/takrolimusa v krvi, tudi če ni čezmerne izgube soli in vode.

• Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemska uporaba): Zmanjšan antihipertenzivni učinek (zadrževanje vode in natrija v telesu zaradi kortikosteroidov).

Glede na učinke, ki jih imata posamezni učinkovini na nosečnost, uporaba zdravila Percombi v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva. Zdravilo Percombi je kontraindicirano v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti.

Zdravilo Percombi ni priporočljivo med dojenjem, zato se je treba odločiti, ali naj ženska prekine dojenje ali zdravljenje; pri tem je treba upoštevati pomen tega zdravljenja za mater.

Nosečnost

Povezano s perindoprilom:

Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE nujno.

Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.

Znano je, da izpostavljenost zaviralcem ACE v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3). V primeru izpostavljenosti zaviralcem ACE od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic. Otroke, katerih matere so prejemale zaviralce ACE, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti pojava hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Povezano z indapamidom:

Podatkov o uporabi indapamida pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti). Dolgotrajna izpostavljenost tiazidom v tretjem trimesečju lahko zmanjša materin volumen plazme kot tudi pretok krvi skozi maternico in placento, kar lahko povzroči fetoplacentalno ishemijo in zaostajanje v rasti. Poročali so o redkih primerih hipoglikemije in trombocitopenije pri novorojenčkih, ko je bila ženska izpostavljena indapamidu v času blizu roka poroda.

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi indapamida bolje izogibati.

Dojenje

Zdravilo Percombi ni priporočljivo med dojenjem.

Povezano s perindoprilom:

Ker podatkov o uporabi perindoprila med dojenjem ni na voljo, jemanja perindoprila ne priporočamo in je v obdobju dojenja bolje preiti na alternativno zdravljenje z bolj uveljavljenim varnostnim profilom, zlasti če je dojenec novorojenček ali nedonošenček.

Povezano z indapamidom:

Indapamid se izloča v materino mleko. Lahko se pojavi preobčutljivost na sulfonamidna zdravila, hipokaliemija in nuklearni ikterus. . Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Indapamid je zelo podoben tiazidnim diuretikom, ki so bili v času dojenja povezani z zmanjšanjem ali celo ustavitvijo izločanja mleka. Uporaba indapamida med dojenjem ni priporočljiva.

Plodnost

Povezano s perindoprilom in z indapamidom

Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja niso pokazale učinka na plodnost pri samicah in samcih podgan (glejte poglavje 5.3). Vplivov na plodnost pri človeku ni pričakovati.

Povezan s perindoprilom, z indapamidom in zdravilom Percombi

Nobena izmed obeh učinkovin niti posamezno niti v kombinaciji ne vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, vendar se pri nekaterih bolnikih lahko pojavijo individualne reakcije, povezane z

nizkim krvnim tlakom, še posebej na začetku zdravljenja ali v kombinaciji z drugimi antihipertenzivi. Zaradi teh učinkov se lahko zmanjša bolnikova sposobnost za vožnjo in delo s stroji.

1. Povzetek varnostnega profila

   Perindopril zavira sistem renin-angiotenzin-aldosteron in zmanjšuje izgubo kalija, ki jo povzroča indapamid.

   Pri šestih odstotkih bolnikov, ki se zdravijo z zdravilom Percombi 8 mg/2,5 mg, se pojavi hipokaliemija (vrednosti kalija < 3,4 mmol/l).

   Najpogosteje poročani neželeni učinki, ki so jih opazili:

   • s perindoprilom: omotica, glavobol, parestezija, disgevzija, okvara vida, vrtoglavica, tinitus, hipotenzija, kašelj, dispneja, bolečina v trebuhu, zaprtje, dispepsija, driska, navzea, bruhanje, pruritus, izpuščaj, mišični spazmi in astenija.

   • z indapamidom: hipokaliemija, preobčutljivost (reakcije, predvsem dermatološke, pri bolnikih, ki so nagnjeni k alergijskim in astmatičnim reakcijam) in makulopapularni izpuščaj.

2. Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki se lahko pojavljajo med zdravljenjem, so po pogostnosti razvrščeni v naslednje skupine:

• zelo pogosti (≥ 1/10)

  - pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)

  - občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100)

  - redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)

  - zelo redki (< 1/10.000)

• neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

  MedDRA Organski sistem	Neželeni učinki	Pogostnost
  		perindopril	indapamid
  Infekcijske in parazitske bolezni	rinitis	zelo redki	-
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	eozinofilija	občasni*	-
  	agranulocitoza (glejte poglavje 4.4)	zelo redki	zelo redki
  	aplastična anemija	-	zelo redki
  	pancitopenija	zelo redki	-
  	levkopenija	zelo redki	zelo redki
  	nevtropenija (glejte poglavje 4.4)	zelo redki	-
  	hemolitična anemija	zelo redki	zelo redki
  	trombocitopenija (glejte poglavje 4.4)	zelo redki	zelo redki
  	anemija (glejte poglavje 4.4), o pojavu anemije pri uporabi zaviralcev angiotenzinske konvertaze so poročali v posebnih okoliščinah (pacienti s presajenoledvico, pacienti, ki hodijo na hemodializo)	zelo redki	zelo redki
  Bolezni imunskega sistema	preobčutljivost (reakcije, predvsem dermatološke, pri bolnikih, ki so nagnjeni k	-	pogosti

  	alergijskim in astmatičnim reakcijam)
  Bolezni endokrinega sistema	sindrom neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona (SIADH)	redki	-
  Presnovne in prehranske motnje	hipoglikemija (glejte poglavji 4.4 in 4.5)	občasni*	-
  	hiperkaliemija, reverzibilna ob ukinitvi (glejte poglavje 4.4)	občasni*	-
  	hiponatriemija (glejte poglavje 4.4)	občasni*	občasni
  	hiperkalciemija	redki	redki
  	hiponatriemija s hipovolemijo, ki povzroča dehidracijo in ortostatsko hipotenzijo	neznana	neznana
  	hipokaliemija (glejte poglavje 4.4)	-	pogosti
  	hipokloremija	-	redki
  	hipomagneziemija	-	redki
  Psihiatrične motnje	spremembe razpoloženja	občasni	-
  	motnje spanja	občasni	-
  	depresija	občasni	-
  	zmedenost	zelo redki	-
  Bolezni živčevja	omotica	pogosti	-
  	glavobol	pogosti	redki
  	parestezija	pogosti	redki
  	disgevzija	pogosti	-
  	somnolenca	občasni*	-
  	sinkopa	občasni*	neznana
  	možganska kap, verjetno sekundarno po preveliki hipotenziji pri bolnikih iz rizičnih skupin (glejte poglavje 4.4).	zelo redki	-
  	možnost pojava jetrne encefalopatije pri bolnikih z jetrnim popuščanjem (glejte poglavji 4.3 in 4.4)	-	neznana
  Očesne bolezni	okvara vida	pogosti	neznana
  	miopija (glejte poglavje 4.4)	-	neznana
  	zamegljen vid	-	neznana
  	akutni glavkom z zaprtim zakotjem	-	neznana
  	odstop žilnice	-	neznana
  Ušesne bolezni,vključno z motnjami labirinta	vrtoglavica	pogosti	redki
  	tinitus	pogosti	-
  Srčne bolezni	palpitacije	občasni*	-
  	tahikardija	občasni*	-
  	angina pektoris (glejte poglavje 4.4)	zelo redki	-
  	aritmije (vključno z bradikardijo,ventrikularno tahikardijo in atrijsko fibrilacijo)	zelo redki	zelo redki
  	miokardni infarkt, verjetno sekundarno po preveliki hipotenziji pri bolnikih iz rizičnihskupin (glejte poglavje 4.4)	zelo redki	-

  	torsade de pointes (lahko smrtno) (glejte poglavji 4.4 in 4.5)	-	neznana
  Žilne bolezni	hipotenzija (in učinki povezani s hipotenzijo) (glejte poglavje 4.4)	pogosti	zelo redki
  	vaskulitis	občasni*	-
  	zardevanje	redki	-
  	Raynaudov fenomen	neznana
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	kašelj (glejte poglavje 4.4)	pogosti	-
  	dispneja	pogosti	-
  	bronhospazem	občasni	-
  	eozinofilna pljučnica	zelo redki	-
  Bolezni prebavil	bolečine v trebuhu	pogosti	-
  	zaprtje	pogosti	redki
  	driska	pogosti	-
  	dispepsija	pogosti	-
  	navzea	pogosti	redki
  	anoreksija	pogosti	pogosti
  	bruhanje	pogosti	občasni
  	suha usta	pogosti	pogosti
  	pankreatitis	zelo redki	zelo redki
  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov	hepatitis (glejte poglavje 4.4)	zelo redki	neznana
  	motnje delovanja jeter	-	zelo redki
  Bolezni kože in podkožja	pruritus	pogosti	-
  	izpuščaj	pogosti	-
  	makulopapularni izpuščaj	-	pogosti
  	urtikarija (glejte poglavje 4.4)	občasni	zelo redki
  	angioedem (glejte poglavje 4.4)	občasni	zelo redki
  	purpura	-	občasni
  	hiperhidroza	občasni	-
  	fotosenzitivne reakcije	občasni*	neznana
  	pemfigoid	občasni*	-
  	poslabšanje psoriaze	redki*	-
  	multiformni eritem	zelo redki	-
  	toksična epidermalna nekroliza	-	zelo redki
  	Stevens-Johnsonov sindrom	-	zelo redki
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mišični spazmi	pogosti	neznana
  	možno poslabšanje že obstoječega akutnega razsejanega eritematoznega lupusa	občasni	občasni
  	artralgija	občasni*	-
  	mialgija	občasni*	-
  	mišična šibkost	-	neznana
  	rabdomioliza	-	neznana
  Bolezni sečil	ledvično popuščanje	občasni	-
  	anurija/oligurija	redki	-

  	akutna ledvična odpoved	redki	zelo redki
  Motnje reprodukcije in dojk	impotenca	občasni	občasni
  	erektilna disfunkcija	občasni	občasni
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija	pogosti	-
  	bolečina v prsih	občasni*	-
  	splošno slabo počutje	občasni*	-
  	periferni edem	občasni*	-
  	pireksija	občasni*	-
  	utrujenost	-	redki
  Preiskave	zvišanje vrednosti sečnine v krvi	občasni*	-
  	zvišanje vrednosti kreatinina v krvi	občasni*	-
  	zvišanje vrednosti bilirubina v krvi	redki	-
  	zvišanje vrednosti jetrnih encimov	redki	neznana
  	znižanje vrednosti hemoglobina in hematokrita (glejte poglavje 4.4)	zelo redki	-
  	zvišanje vrednosti glukoze v krvi	-	neznana
  	zvišanje vrednosti sečne kisline v krvi	-	neznana
  	podaljšanje QT pri elektrokardiogramu (glejte poglavji 4.4 in 4.5)	-	neznana
  Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih	padec	občasni*	-

  * Pogostnost je za neželene učinke iz spontanih poročil izračunana na podlagi podatkov iz kliničnih preskušanj

  Opis izbranih neželenih učinkov

  Med kliničnimi študijami II. in III. faze, ki so primerjale indapamid 1,5 mg in 2,5 mg, je analiza kalija v plazmi pokazala od odmerka odvisen učinek indapamida:

• indapamid 1,5 mg: kalij v plazmi < 3,4 mmol/l so opazili pri 10 % bolnikov in < 3,2 mmol/l pri 4 % bolnikov po 4 do 6 tednih zdravljenja. Po 12 tednih zdravljenja je bilo povprečno znižanje vrednosti kalija v plazmi 0,23 mmol/l.

• indapamid 2,5 mg: kalij v plazmi < 3,4 mmol/l so opazili pri 25 % bolnikov in < 3,2 mmol/l pri 10 % bolnikov po 4 do 6 tednih zdravljenja. Po 12 tednih zdravljenja je bilo povprečno znižanje vrednosti kalija v plazmi 0,41 mmol/l.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Najverjetnejši neželeni učinek pri prevelikem odmerjanju je hipotenzija, ki jo včasih spremljajo navzea, bruhanje, krči, omotica, zaspanost, zmedenost in oligurija, ki lahko napreduje v anurijo (zaradi hipovolemije). Lahko pride do motenj ravnovesja soli in vode (hiponatremija, hipokaliemija).

Ukrepanje

Prvi ukrepi so hitra odstranitev zaužitega zdravila (zdravil) z izpiranjem želodca, dajanjem aktivnega oglja ali obojim. Sledi naj ponovna vzpostavitev ravnovesja tekočine in elektrolitov v specializirani ustanovi do povrnitve v normalno stanje.

Če ima bolnik izrazito hipotenzijo, jo odpravljamo tako, da ga namestimo v ležeč položaj s spuščeno glavo. Če je potrebno, mu lahko damo intravensko infuzijo izotonične fiziološke raztopine ali uporabimo kakršenkoli drug postopek za povečanje volumna.

Perindoprilat, aktivni presnovek perindoprila, je mogoče odstraniti z dializo (glejte poglavje 5.2).