Ezoleta 10 mg tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Ezoleta 10 mg
Primarna hiperholesterolemija
Zdravilo Ezoleta je v kombinaciji z inhibitorjem HMG-CoA reduktaze (statinom) indicirano kot dodatno zdravljenje ob dieti pri bolnikih s primarno (heterozigotno družinsko ali poligensko) hiperholesterolemijo, kadar zdravljenje s samim statinom ne zadostuje.
Samostojno zdravljenje z zdravilom Ezoleta je indicirano kot dodatno zdravljenje ob dieti pri bolnikih s primarno (heterozigotno družinsko ali poligensko) hiperholesterolemijo, kadar uporaba statina ni primerna ali kadar bolnik statina ne prenaša.
Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov
Zdravilo Ezoleta je indicirano za zmanjšanje tveganja za srčno-žilne dogodke (glejte poglavje 5.1) pri bolnikih s koronarno boleznijo srca (Coronary Heart Disease - CHD) in anamnezo akutnega koronarnega sindroma (Acute Coronary Syndrome - ACS), kadar je dodano že obstoječemu zdravljenju s statinom ali uvedeno sočasno s statinom.
Homozigotna družinska hiperholesterolemija
Zdravilo Ezoleta je v kombinaciji s statinom indicirano kot dodatno zdravljenje ob dieti pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo. Bolniki lahko prejemajo tudi dodatno zdravljenje (npr. LDL afereza).
Homozigotna sitosterolemija (fitosterolemija)
Zdravilo Ezoleta je indicirano kot dodatno zdravljenje ob dieti pri bolnikih s homozigotno družinsko sitosterolemijo.
Odmerjanje
Bolnik mora imeti predpisano ustrezno dieto za zmanjševanje vrednosti lipidov v krvi in mora nadaljevati s to dieto tudi med zdravljenjem z zdravilom Ezoleta.
.Priporočen odmerek je ena 10 mg tableta zdravila Ezoleta na dan. Zdravilo Ezoleta se lahko jemlje ob kateremkoli času dneva, s hrano ali brez nje.
Ko dodamo zdravilo Ezoleta statinu, moramo uporabiti predpisan običajni začetni odmerek ustreznega statina ali pa nadaljevati z že določenim večjim odmerkom statina. Pri tem je potrebno upoštevati navodila za odmerjanje za ustrezni statin.
Uporaba pri bolnikih s koronarno boleznijo srca in z dogodkom ACS v anamnezi
Za dodatno zmanjšanje srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih s koronarno boleznijo srca in z dogodkom ACS v anamnezi se lahko zdravilo Ezoleta v odmerku 10 mg uporablja s statinom z dokazano srčno- žilno koristjo.
Sočasna uporaba z izmenjevalci žolčnih kislin
Zdravilo Ezoleta je potrebno vzeti najmanj 2 uri pred ali najmanj 4 ure po uporabi izmenjevalcev žolčnih kislin.
Starostniki
Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter (lestvica po Child-Pugh-u 5 do 6) odmerkov ni treba prilagajati. Pri bolnikih z zmerno (lestvica po Child-Pugh-u 7 do 9) ali hudo (lestvica po Child-Pugh-u > 9) motnjo delovanja jeter zdravljenja z zdravilom Ezoleta ne priporočamo (glejte poglavji 5.2).
Pediatrična populacija
Zdravljenje je treba začeti po priporočilu specialista.
Otroci in mladostniki ≥ 6 let: Varnost in učinkovitost ezetimiba pri otrocih, starih 6 do 17 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Pri uporabi zdravila Ezoleta skupaj s statinom je treba upoštevati navodila za odmerjanje statina pri otrocih.
Otroci < 6 let: Varnost in učinkovitost ezetimiba pri otrocih, mlajših od 6 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo se jemlje peroralno.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
V primeru sočasne uporabe zdravila Ezoleta in statina vas prosimo, da preberete Povzetek glavnih značilnosti zdravila za to določeno zdravilo.
Med nosečnostjo in v času dojenja je sočasno zdravljenje z zdravilom Ezoleta in s statinom kontraindicirano.
Sočasna uporaba zdravila Ezoleta in statina je kontraindicirana pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter ali nepojasnjenim trajnim povečanjem aktivnosti serumskih transaminaz.
V primerih sočasne uporabe zdravila Ezoleta in statina vas prosimo, da preberete Povzetek glavnih
značilnosti zdravila za to določeno zdravilo.
Jetrni encimi
V preizkušanjih s kontrolno skupino pri bolnikih, ki so hkrati prejemali ezetimib in statin, so večkrat zapored zabeležili porast vrednosti transaminaz (≥ 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti [ZMN]). Pri uporabi zdravila Ezoleta skupaj s statinom je treba opraviti teste jetrne funkcije ob začetku zdravljenja in nato v skladu s priporočili za ustrezni statin (glejte poglavje 4.8).
V preskušanju IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) so 18 144 bolnikov s koronarno boleznijo srca in z dogodkom ACS v anamnezi randomizirali tako, da so prejemali ezetimib/simvastatin v odmerku 10 mg/40 mg na dan (n = 9067) ali simvastatin v odmerku 40 mg na dan (n = 9077). V obdobju spremljanja 6,0 let (mediana vrednost) je bila pri ezetimibu/simvastatinu pojavnost zaporednih zvišanj transaminaz (≥ 3 x ZMN) 2,5% in pri simvastatinu 2,3 % (glejte poglavje 4.8).
V kontrolirani klinični študiji, v kateri so več kot 9000 bolnikov s kronično ledvično boleznijo randomizirali tako, da so dnevno prejemali 10 mg ezetimiba v kombinaciji s simvastatinom v odmerku 20 mg (n = 4650) ali placebo (n = 4620) (mediani čas spremljanja 4,9 let), je bila pojavnost zaporednih zvišanj transaminaz (> 3 x ZMN) pri ezetimibu v kombinaciji s simvastatinom 0,7% in pri placebu 0,6
% (glejte poglavje 4.8).
Skeletne mišice
V obdobju trženja ezetimiba so poročali o primerih miopatije in rabdomiolize. Večina bolnikov, pri katerih je prišlo do rabdomiolize, je jemala statin sočasno z ezetimibom. Vendar pa so o rabdomiolizi, sicer zelo redko, poročali pri zdravljenju samo z ezetimibom ali, ko so ezetimib dodali drugim zdravilom z znanim večjim tveganjem za rabdomiolizo. Če glede na mišične simptome sumimo, da gre za miopatijo ali če jo dokažemo z ravnjo kreatin fosfokinaze (CPK) več kot 10-krat nad ZMN, je treba takoj prekiniti zdravljenje z zdravilom Ezoleta, s katerimkoli statinom ali s katerimkoli teh drugih zdravil, ki jih je bolnik sočasno jemal. Vse bolnike, ki jim uvedemo zdravljenje z zdravilom Ezoleta, je treba seznaniti s tveganjem za miopatijo in jim dati navodilo, naj nemudoma sporočijo kakršnekoli nepojasnjene bolečine v mišicah, pretirano občutljivost mišic na bolečino ali mišično oslabelost (glejte poglavje 4.8).
V preskušanju IMPROVE-IT so 18 144 bolnikov s koronarno boleznijo srca in z dogodkom ACS v anamnezi randomizirali tako, da so prejemali ezetimib/simvastatin v odmerku 10 mg/40 mg na dan (n
= 9067) ali simvastatin v odmerku 40 mg na dan (n = 9077). V obdobju spremljanja 6,0 let (mediana vrednost) je znašala pojavnost miopatije pri ezetimibu/simvastatinu 0,2 % in pri simvastatinu 0,1 %. Miopatija je bila opredeljena kot nepojasnjena mišična oslabelost ali bolečina pri serumski vrednosti CK ≥ 10-kratna ZMN ali dveh zaporednih vrednostih CK med ≥ 5-kratno in < 10-kratno ZMN. Pojavnost rabdomiolize je znašala pri ezetimibu/simvastatinu 0,1% in pri simvastatinu 0,2 %.
Rabdomioliza je bila opredeljena kot nepojasnjena mišična oslabelost ali bolečina pri serumski vrednosti CK ≥ 10-kratna ZMN z znaki poškodbe ledvic, dveh zaporednih vrednostih CK med ≥ 5- kratno in < 10-kratno ZMN z znaki poškodbe ledvic, ali vrednosti CK ≥ 10 000 i.e./l brez znakov poškodbe ledvic (glejte poglavje 4.8).
V kliničnem preskušanju, v katerem so več kot 9000 bolnikov s kronično ledvično boleznijo randomizirali tako, da so dnevno prejemali 10 mg ezetimiba v kombinaciji s simvastatinom v odmerku 20 mg (n = 4650) ali placebo (n = 4620) (mediani čas spremljanja 4,9 let), je znašala pojavnost miopatije pri ezetimibu v kombinaciji s simvastatinom 0,2 % in pri placebu 0,1 %. (glejte poglavje 4.8).
Okvara jeter
Ker učinek povečane izpostavljenosti ezetimibu pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter ni znan, uporabe zdravila Ezoleta pri teh bolnikih ne priporočamo (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Učinkovitost in varnost ezetimib pri bolnikih s heterozigotno družinsko ali nedružinsko hiperholesterolemijo, starih 6 do 10 let, so ocenili v 12-tedenskem, s placebom nadzorovanim kliničnim preskušanjem. Učinkov ezetimiba v obdobju zdravljenja > 12 tednov pri tej starostni skupini niso preučevali (glejte poglavja 5.2).
Ezetimiba niso preučevali pri bolnikih, mlajših od 6 let (glejte poglavji 4.8).
Učinkovitost in varnost ezetimiba pri sočasni uporabi s simvastatinom pri bolnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, starih 10 do 17 let, so ocenjevali v kontroliranem kliničnem preskušanju pri odraščajočih fantih (stopnja Tanner II ali višja) in dekletih vsaj eno leto po menarhi.
V tej manjši kontrolirani študiji pri odraščajočih fantih in dekletih večinoma ni bilo nobenega določljivega učinka na rast ali spolno dozorevanje in nobenega učinka na dolžino menstrualnega ciklusa pri dekletih. Vendar pa učinkov ezetimiba na rast in spolno dozorevanje v obdobju zdravljenja
> 33 tednov niso preučevali (glejte poglavji 4.8).
Varnosti in učinkovitosti ezetimiba pri uporabi skupaj s simvastatinom v odmerkih nad 40 mg na dan pri pediatričnih bolnikih, starih 10 do 17 let, niso preučevali.
Varnosti in učinkovitosti ezetimiba pri sočasni uporabi s simvastatinom pri pediatričnih bolnikih, starih < 10 let, niso preučevali (glejte poglavji 4.8).
Pri bolnikih, zdravljenih z ezetimibom v starosti do 17. leta, dolgotrajne učinkovitosti za zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti v odrasli dobi niso preučevali.
Fibrati
Varnost in učinkovitost sočasne uporabe ezetimiba in fibratov še nista bili dokazani.
Če se pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Ezoleta in fenofibrat, pojavi sum na žolčne kamne, so indicirane preiskave žolčnika, zdravljenje pa je treba prekiniti (glejte poglavji 4.8).
Ciklosporin
V primeru zdravljenja s ciklosporinom je potrebna previdnost ob uvedbi zdravila Ezoleta. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Ezoleta in ciklosporin, je treba nadzorovati koncentracijo ciklosporina v krvi (glejte poglavje 4.5).
Antikoagulanti
Če zdravilo Ezoleta dodamo varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba ustrezno spremljati vrednost INR (International Normalised Ratio – mednarodno umerjeno razmerje) (glejte poglavje 4.5).
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
V predkliničnih študijah se je pokazalo, da ezetimib ne inducira encimov citokroma P450 za presnovo zdravil. Med ezetimibom in zdravili, ki jih presnavljajo citokromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 in 3A4 ali N-acetiltransferaza, niso ugotovili nobenih klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.
V kliničnih študijah interakcij pri sočasni uporabi dapsona, dekstrometorfana, digoksina, peroralnih kontraceptivov (etinilestradiol in levonorgestrel), glipizida, tolbutamida ali midazolama ezetimib ni imel nobenega učinka na njihovo farmakokinetiko. Cimetidin pri sočasni uporabi z ezetimibom ni vplival na biološko uporabnost ezetimiba.
Antacidi
Sočasna uporaba z antacidi je zmanjšala hitrost absorpcije ezetimiba, vendar ni vplivala na njegovo biološko uporabnost. Zmanjšana hitrost absorpcije ni bila klinično pomembna.
Holestiramin
Sočasna uporaba s holestiraminom je zmanjšala povprečno vrednost površine pod krivuljo (AUC) celokupnega ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukoronid) za približno 55 %. Zaradi te interakcije je dodatno znižanje holesterola v lipoproteinih z nizko gostoto (LDL-holesterol), do katerega naj bi prišlo ob dodajanju zdravila Ezoleta holestiraminu, lahko manjše (glejte poglavje 4.2).
Fibrati
Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo fenofibrat in zdravilo Ezoleta, se morajo zdravniki zavedati možnega tveganja za žolčne kamne in bolezni žolčnika (glejte poglavji 4.8).
Če se pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Ezoleta in fenofibrat, pojavi sum na žolčne kamne, so indicirane preiskave žolčnika, zdravljenje pa je treba prekiniti (glejte poglavje 4.8).
Pri sočasnem jemanju ezetimiba s fenofibratom oz. gemfibrozilom se je koncentracije celokupnega ezetimiba rahlo povečale (za približno 1,5- oz. 1,7-krat).
Uporabe zdravila Ezoleta skupaj z drugimi fibrati niso preučevali.
Fibrati lahko povečajo izločanje holesterola v žolč, kar lahko povzroči nastanek žolčnih kamnov. V študijah na živalih je ezetimib včasih povečal koncentracijo holesterola v žolču iz žolčnika, toda ne pri vseh vrstah živali (glejte poglavje 5.3). Tveganja za nastanek žolčnih kamnov v povezavi s zdravilom Ezoleta ne moremo izključiti.
Statini
Pri sočasnem jemanju ezetimiba in atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina ali rosuvastatina niso opazili nobenih klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.
Ciklosporin
V študiji pri osmih bolnikih po presaditvi ledvic, s kreatininskim očistkom > 50 ml/min, ki so ves čas prejemali nespremenjen odmerek ciklosporina, se je povprečna AUC za celokupni ezetimib po enkratnem 10 mg odmerku ezetimiba povečala 3,4-krat (razpon od 2,3- do 7,9-krat) v primerjavi z zdravo kontrolno skupino iz druge študije, ki je prejemala samo ezetimib (n = 17). V drugi študiji se je pri bolniku po presaditvi ledvic, s hudo okvaro ledvic, ki je jemal ciklosporin in številna druga zdravila, pojavila 12-krat večja izpostavljenost celokupnemu ezetimibu kot pri pripadajočih kontrolnih skupinah, ki so prejemale samo ezetimib. V navzkrižni študiji z dvema obdobjema, v kateri je sodelovalo dvanajst zdravih preiskovancev, je pri osemdnevnem zdravljenju z ezetimibom 20 mg dnevno in z enim odmerkom 100 mg ciklosporina, sedmi dan zdravljenja prišlo do povprečno 15 % povečanja AUC ciklosporina (razpon od 10 % zmanjšanja do 51 % povečanja) v primerjavi z dajanjem samo ciklosporina v enkratnem 100 mg odmerku. Kontroliranih študij o vplivu sočasnega jemanja ezetimiba na izpostavljenost ciklosporinu pri bolnikih s presajeno ledvico niso opravili. V primeru zdravljenja s ciklosporinom je potrebna previdnost ob uvedbi zdravila Ezoleta. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Ezoleta in ciklosporin, je treba spremljati koncentracije ciklosporina (glejte poglavje 4.4).
Antikoagulanti
Sočasno jemanje ezetimiba (10 mg enkrat na dan) ni imelo pomembnega vpliva na biološko uporabnost varfarina in na protrombinski čas v študiji pri dvanajstih zdravih odraslih moških. S tržišča pa so poročali o povečanih vrednostih INR (International Normalised Ratio - mednarodno umerjeno razmerje) pri bolnikih, pri katerih so ezetimib dodali varfarinu ali fluindionu. Če zdravilo Ezoleta
dodamo varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba ustrezno spremljati vrednost INR (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Sočasna uporaba zdravila Ezoleta in statina je med nosečnostjo in dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Prosimo, da preberete Povzetek glavnih značilnosti zdravila za ustrezni statin.
Nosečnost
Nosečnici lahko predpišemo zdravilo Ezoleta samo, če je nujno potrebno. Kliničnih podatkov o uporabi zdravila Ezoleta med nosečnostjo ni na voljo. Študije na živalih, kjer so preizkušali samostojno uporabo ezetimiba, niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj ploda, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).
Dojenje
Med dojenjem se zdravila Ezoleta ne sme uporabljati. Študije na podganah so pokazale, da ezetimib prehaja v mleko. Ni znano, ali ezetimib prehaja tudi v materino mleko pri človeku.
Plodnost
Podatkov iz kliničnih študij glede vplivov ezetimiba na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Ezetimib ni imel vpliva na plodnost pri samcih ali samicah podgan (glejte poglavje 5.3).
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Vendar pa je pri vožnji ali upravljanju strojev treba upoštevati, da so med zdravljenjem z ezetimibom poročali o omotici.
Seznam neželenih učinkov v preglednici (klinične študije in izkušnje iz obdobja trženja zdravila)
V kliničnih študijah, ki so trajale do 112 tednov, je 2396 bolnikov dnevno prejemalo 10 mg ezetimiba samega, 11 308 bolnikov ga je prejemalo skupaj s statinom, 185 bolnikov pa skupaj s fenofibratom. Neželeni učinki so bili običajno blagi in prehodni. Skupna pojavnost neželenih učinkov je bila podobna za ezetimib in placebo. Podobno je bila primerljiva pogostost prenehanja zdravljenja zaradi neželenih učinkov v skupini z ezetimibom in v skupini s placebom.
Ezetimib samostojno ali v kombinaciji s statinom:
Naslednje neželene učinke so pogosteje kot pri placebu (n=1159) opazili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom ezetimib (n=2396), ter pogosteje kot pri statinu samem (n=9361) pri bolnikih, ki so prejemali ezetimib in statin (n=11 308). Neželeni učinki iz obdobja trženja zdravila so bili pridobljeni iz poročil za sam ezetimib ali v kombinaciji s statinom. Neželeni učinki, ki so jih za ezetimib v obliki samostojnega zdravljenja ali v kombinaciji s statinom opazili v kliničnih študijah ali poročali v obdobju trženja zdravila, so predstavljeni v Preglednici 1. Navedeni so po organskih sistemih in pogostnosti.
Pogostost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1000 do
<1/100), redki (≥1/10 000 do <1/1000), zelo redki <1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1 Neželeni učinki
| Organski sistemPogostnost | Neželeni učinek |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| neznana | trombocitopenija |
| Bolezni imunskega sistema | |
| neznana | preobčutljivost, vključno z izpuščajem, urtikarijo, anafilaksijo in angioedemom |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| občasni | zmanjšan apetit |
| Psihiatrične motnje | |
| neznana | depresija |
| Bolezni živčevja | |
| pogosti | glavobol |
| občasni | parestezija |
| neznana | omotica |
| Žilne bolezni | |
| občasni | vročinski oblivi, hipertenzija |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| občasni | kašelj |
| neznana | dispneja |
| Bolezni prebavil | |
| pogosti | bolečine v trebuhu, diareja, flatulenca |
| občasni | dispepsija, gastroezofagalna refluksna bolezen, navzea, suha usta, gastritis |
| neznana | pankreatitis, zaprtje |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| neznana | hepatitis, holelitiaza, holecistitis |
| Bolezni kože in podkožja | |
| občasni | pruritus, izpuščaj, urtikarija |
| neznana | multiformni eritem |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| pogosti | mialgija |
| občasni | artralgija, mišični krči, bolečina v vratu, bolečine v hrbtu, šibkost mišic, bolečine v udih |
| neznana | miopatija/rabdomioliza (glejte poglavje 4.4) |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| pogosti | utrujenost |
| občasni | bolečina v prsnem košu, bolečine, astenija, periferni edemi |
| Preiskave | |
| pogosti | zvišane vrednosti ALT in/ali AST |
| občasni | zvišana vrednost CPK v krvi, zvišana vrednost gama-glutamiltransferaze, nenormalne vrednostijetrnih testov |
Ezetimib v kombinaciji s fenofibratom Bolezni prebavil: bolečine v trebuhu (pogosti)
V multicentrični, dvojno slepi, s placebom primerjani klinični študiji pri bolnikih z mešano hiperlipidemijo se je 625 bolnikov zdravilo v obdobju do 12 tednov ter 576 bolnikov v obdobju do 1
leta. V tej študiji se je 172 bolnikov z ezetimibom in fenofibratom zdravilo 12 tednov, 230 bolnikov pa se je z ezetimibom in fenofibratom zdravilo 1 leto (vključno s 109 bolniki, ki so prvih 12 tednov prejemali samo ezetimib). Ta študija ni bila zasnovana za primerjavo skupin bolnikov glede nepogostih neželenih učinkov. Odstotka pojavnosti (95-odstotni interval zaupanja) za klinično pomembna povišanja (> 3 x ZMN, zaporedoma) serumskih transaminaz sta bila 4,5 % (1,9, 8,8) za zdravljenje samo s fenofibratom in 2,7 % (1,2, 5,4) za ezetimib v kombinaciji s fenofibratom, prilagojena glede na izpostavljenost zdravilu. Odgovarjajoča odstotka pojavnosti za holecistektomijo sta bila 0,6 % (0,0, 3,1) za zdravljenje samo s fenofibratom in 1,7 % (0,6, 4,0) za ezetimib v kombinaciji s fenofibratom (glejte poglavji 4.5).
Pediatrični bolniki (stari 6 do 17 let)
V študiji, ki je vključevala pediatrične bolnike (stare 6 do 10 let) s heterozigotno družinsko ali nedružinsko hiperholesterolemijo (n = 138), so zvišanja vrednosti ALT in/ali AST (≥ 3 x ZMN, zaporedoma) opazili pri 1,1 % bolnikov (1 bolniku), ki so prejemali ezetimib, v primerjavi z 0 % iz skupine, ki je prejemala placebo. Zvišanih vrednosti CPK (≥ 10 x ZMN) ni bilo. Poročali niso o nobenem primeru miopatije.
V ločeni študiji, ki je vključevala mladostnike (stare 10 do 17 let) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (n = 248) so zvišanja vrednosti ALT in/ali AST (≥ 3 x ZMN, zaporedoma) opazili pri 3% bolnikov (4 bolnikih), ki so prejemali ezetimib/simvastatin, in 2% bolnikov (2 bolnikih), ki so se zdravili samo s simvastatinom; zvišane vrednosti CPK (≥ 10 x ZMN) so bile pri 2
% (2 bolnikih) oz. 0 %. Poročali niso o nobenem primeru miopatije.
Preskušanji nista bili primerni za primerjavo redkih neželenih učinkov. Bolniki s koronarno boleznijo srca in z dogodkom ACS v anamnezi
V študiji IMPROVE-IT (glejte poglavje 5.1), v katero je bilo vključenih 18 144 bolnikov, ki so prejemali bodisi ezetimib/simvastatin v odmerku 10 mg/40 mg (n = 9067, pri 6 % od teh so odmerek ezetimiba/simvastatina povečali na 10 mg/80 mg) bodisi simvastatin v odmerku 40 mg (n = 9077; pri 27 % od teh so odmerek simvastatina povečali na 80 mg), sta bila varnostna profila v obdobju spremljanja 6,0 let (mediana vrednost) podobna. Odstotek prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bil 10,6% pri bolnikih, ki so prejemali ezetimib/simvastatin, in 10,1 % pri bolnikih, ki so prejemali simvastatin. Pojavnost miopatije je bila pri ezetimibu/simvastatinu 0,2 % in pri simvastatinu 0,1 %. Miopatija je bila opredeljena kot nepojasnjena mišična oslabelost ali bolečina pri serumski vrednosti CK ≥ 10-kratna ZMN ali dveh zaporednih vrednostih CK med ≥ 5-kratno in < 10-kratno ZMN. Pojavnost rabdomiolize je bila pri ezetimibu/simvastatinu 0,1% in pri simvastatinu 0,2 %.
Rabdomioliza je bila opredeljena kot nepojasnjena mišična oslabelost ali bolečina pri serumski vrednosti CK ≥ 10-kratna ZMN z znaki poškodbe ledvic, dveh zaporednih vrednostih CK med ≥ 5- kratno in < 10-kratno ZMN z znaki poškodbe ledvic, ali vrednosti CK ≥ 10 000 i.e./l brez znakov poškodbe ledvic. Pojavnost zaporednih zvišanj transaminaz (≥ 3 x ZMN) je bila pri ezetimibu/simvastatinu 2,5% in pri simvastatinu 2,3 % (glejte poglavje 4.4). O neželenih učinkih, povezanih z žolčnikom, so poročali pri 3,1 % bolnikov, ki so prejemali ezetimib/simvastatin in pri 3,5
% bolnikov, ki so prejemali simvastatin. Pojavnost hospitalizacij zaradi holecistektomije je bila v obeh zdravljenih skupinah 1,5 %. Rak (opredeljen kot kakršna koli nova malignost) je bil med preskušanjem diagnosticiran pri 9,4% bolnikov, zdravljenih z ezetimibom/simvastatinom, in 9,5% bolnikov, zdravljenih s simvastatinom.
Bolniki s kronično boleznijo ledvic
V študiji SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (glejte poglavje 5.1), v katero je bilo vključenih več kot 9000 bolnikov, ki so dnevno prejemali fiksno kombinacijo 10 mg ezetimiba z 20 mg simvastatina (n = 4650) ali placebo (n = 4620), sta bila varnostna profila v obdobju spremljanja 4,9 let (mediana vrednost) primerljiva. V tem preskušanju so beležili samo resne neželene učinke ter prekinitve zdravljenja zaradi katerih koli neželenih učinkov. Odstotka prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov sta bila primerljiva (10,4 % pri bolnikih, ki so prejemali ezetimib v kombinaciji s
simvastatinom; in 9,8 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo). Pojavnost miopatije/rabdomiolize je bila 0,2 % pri bolnikih, ki so prejemali ezetimib v kombinaciji s simvastatinom, in 0,1 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Zaporedna zvišanja transaminaz (> 3 x ZMN) so se pojavila pri 0,7 % bolnikov, ki so prejemali ezetimib v kombinaciji s simvastatinom, v primerjavi z 0,6 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.4). V tem preskušanju ni bilo statistično pomembnih zvišanj pojavnosti vnaprej določenih neželenih učinkov, ki so zajemali raka (9,4 % za ezetimib v kombinaciji s simvastatinom, 9,5 % za placebo), hepatitis, holecistektomijo ali zaplete v povezavi z žolčnimi kamni ali pankreatitisom.
Laboratorijske vrednosti:
V študijah s kontrolno skupino, v katerih so preiskovanci prejemali samo eno zdravilo, je bila pojavnost klinično pomembnih povišanj vrednosti serumskih transaminaz (ALT in/ali AST ≥ 3 x ZMN, zaporedoma) podobna pri ezetimibu (0,5 %) in placebu (0,3 %). V preizkušanjih sočasne uporabe zdravil je pojavnost znašala 1,3 % pri bolnikih, ki so prejemali ezetimib v kombinaciji s statinom, in 0,4 % pri bolnikih, ki so prejemali samo statin. Tovrstna povišanja so bila v splošnem asimptomatska, niso bila povezana s holestazo, vrednosti pa so se po prenehanju zdravljenja ali ob trajnem zdravljenju vrnile na izhodiščno raven (glejte poglavje 4.4).
V kliničnih preizkušanjih so o vrednosti CPK >10 x ZMN poročali pri 4 od 1674 (0,2 %) bolnikov, ki so jemali samo ezetimib, v primerjavi z 1 od 786 (0,1 %) bolnikov, ki so jemali placebo, ter pri 1 od 917 (0,1 %) bolnikov, ki so sočasno jemali ezetimib in statin, v primerjavi s 4 od 929 (0,4 %) bolnikov, ki so jemali samo statin. Z ezetimibom ni bilo povezanih več primerov miopatije ali rabdomiolize kot v ustreznih kontrolnih krakih (placebo ali samo statin) (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
V kliničnih študijah je 15 zdravih preiskovancev, ki so do 14 dni prejemali 50 mg ezetimiba na dan, in 18 bolnikov s primarno hiperholesterolemijo, ki so do 56 dni prejemali 40 mg ezetimiba na dan, zdravljenje na splošno dobro prenašalo. Pri živalih po enkratnih peroralnih odmerkih 5000 mg/kg ezetimiba pri podganah in miših ter 3000 mg/kg ezetimiba pri psih niso opazili nobenih toksičnih učinkov.
Poročali so o nekaj primerih prevelikega odmerjanja z ezetimibom. Večina jih ni bila povezana z neželenimi učinki. Neželeni učinki, o katerih so poročali, niso bili resni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba začeti s simptomatskim in podpornim zdravljenjem.
Farmakološke lastnosti - Ezoleta 10 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov, druga zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov, oznaka ATC: C10AX09.
Mehanizem delovanja
Zdravilo Ezoleta sodi v novi razred zdravil za zmanjšanje ravni serumskih lipidov, ki selektivno zavirajo absorpcijo holesterola in sorodnih rastlinskih sterolov v črevesju. Zdravilo Ezoleta je za peroralno uporabo in ima drugačen mehanizem delovanja kot drugi razredi zdravil za zmanjšanje ravni holesterola (npr. statini, izmenjevalci žolčnih kislin [smole], derivati fibrične kisline in rastlinski stanoli). Ciljna molekula ezetimiba je sterolni prenašalec Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ki je odgovoren za privzem holesterola in fitosterolov v črevesju.
Ezetimib se razporedi v epitelnih celicah resic tankega črevesa in zavira absorpcijo holesterola, kar prispeva k zmanjšanju prenosa črevesnega holesterola v jetra; statini zmanjšajo sintezo holesterola v jetrih in ta dva različna mehanizma skupaj prispevata h komplementarnemu zmanjšanju holesterola. V 2-tedenski klinični študiji pri 18 bolnikih s hiperholesterolemijo je ezetimib v primerjavi s placebom zmanjšal absorpcijo holesterola v črevesju za 54 %.
Farmakodinamični učinki
Opravili so vrsto predkliničnih študij, s katerimi so želeli določiti selektivnost ezetimiba pri zaviranju absorpcije holesterola. Ezetimib je zaviral absorpcijo [14C]-holesterola, ne da bi pri tem vplival na absorpcijo trigliceridov, maščobnih kislin, žolčnih kislin, progesterona, etinilestradiola ali v maščobi topnih vitaminov A in D.
Epidemiološke študije so dokazale, da sta obolevnost in umrljivost zaradi srčno-žilnih bolezni premo sorazmerni z vrednostmi celokupnega holesterola in LDL-holesterola ter obratno sorazmerni z vrednostmi HDL-holesterola. Uporaba zdravila ezetimiba s statinom je učinkovita pri zmanjševanju tveganja za srčno žilne dogodke pri bolnikih s koronarno boleznijo srca in z dogodkom ACS v anamnezi.
Klinična učinkovitost in varnost
V nadzorovanih kliničnih študijah je ezetimib samostojno ali sočasno s statinom pomembno zmanjšal vrednost celokupnega holesterola, holesterola v lipoproteinih z nizko gostoto (LDL-holesterol), apolipoproteina B (Apo B) in trigliceridov (TG) ter povečal vrednost holesterola v lipoproteinih z visoko gostoto (HDL-holesterol) pri bolnikih s hiperholesterolemijo.
Primarna hiperholesterolemija
V 8-tedenski, dvojno slepi, s placebom primerjani študiji, v kateri je sodelovalo 769 bolnikov s hiperholesterolemijo, ki so že bili vključeni v samostojno zdravljenje s statinom in niso dosegli ciljnih vrednosti LDL-holesterola po Državnem programu za izobraževanje o holesterolu (National Cholesterol Education Program – NCEP) (2,6 do 4,1 mmol/l [100 do 160 mg/dl] glede na izhodiščne vrednosti), so preiskovance naključno razporedili v dve skupini, ki sta poleg že potekajočega zdravljenja s statinom prejemali bodisi ezetimib 10 mg ali placebo.
Izmed bolnikov, ki so prejemali statine in ob začetku študije niso dosegli ciljnih vrednosti LDL- holesterola (~ 82 %), je ob zaključku študije te vrednosti doseglo statistično značilno več bolnikov iz skupine z ezetimibom (72 %) v primerjavi z bolniki iz skupine s placebom (19 %). Odgovarjajoči znižanji vrednosti LDL-holesterola sta se pomembno razlikovali (25 % pri ezetimibu in 4 % pri placebu). Poleg tega je ezetimib kot dodatek k že potekajočemu zdravljenju s statini pomembno znižal vrednosti celokupnega holesterola, apolipoproteina B in trigliceridov ter povečal HDL-holesterol v primerjavi s placebom. Ezetimib kot dodatek k že potekajočemu zdravljenju s statinom je, glede na izhodiščno vrednost, srednjo vrednost C-reaktivnega proteina zmanjšal za 10 %, placebo pa za 0 %.
V dveh 12-tedenskih, dvojno slepih, randomiziranih, s placebom primerjanih študijah, v katerih je sodelovalo 1719 bolnikov s primarno hiperholesterolemijo, je ezetimib v odmerku 10 mg v primerjavi s placebom pomembno zmanjšal celokupni holesterol (13 %), LDL-holesterol (19 %), apolipoprotein B (14 %) in trigliceride (8 %) ter povečal holesterol HDL (3 %). Poleg tega Ezetimib ni vplival na plazemske koncentracije v maščobi topnih vitaminov A, D in E, ni imel vpliva na protrombinski čas in, kot druga zdravila za zmanjševanje lipidov, ni zaviral tvorbe steroidnih hormonov v skorji nadledvične žleze.
V multicentrični, dvojno-slepi, kontrolirani klinični študiji (ENHANCE) so 720 bolnikov s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo randomizirali tako, da so 2 leti prejemali 10 mg ezetimiba v kombinaciji z 80 mg simvastatina (n=357) ali 80 mg simvastatina (n=363). Primarni cilj študije je bil ugotoviti učinek kombinacije ezetimib/simvastatin na debelino intime-medije (DIM) karotidne arterije v primerjavi s samim simvastatinom. Vpliv tega surogatnega markerja na obolevnost in umrljivost zaradi srčno-žilnih bolezni še vedno ni dokazan.
Primarni končni opazovani dogodek, sprememba povprečne DIM vseh šestih segmentov karodite (merjeno z uporabo B-mode ultrazvoka), se ni pomembno razlikovala (p=0,29) med obema zdravljenima skupinama. V obdobju 2 let, kolikor je študija trajala, se je pri uporabi 10 mg ezetimiba v kombinaciji z 80 mg simvastatina debelina intime-medije povečala za 0,0111 mm, pri uporabi 80 mg simvastatina samega pa za 0,0058 (izhodiščna DIM karotide 0,68 mm oz. 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg je v kombinaciji s simvastatinom 80 mg pomembno bolj zmanjšal LDL-holesterol, celokupni holesterol, Apo B in TG kot simvastatin 80 mg. Povišanje HDL-holesterola v odstotkih je bilo v obeh zdravljenih skupinah podobno. Neželeni učinki, o katerih so poročali za ezetimib 10 mg v kombinaciji z 80 mg simvastatina, so se ujemali z njegovim varnostnim profilom.
Pediatrična populacija
V multicentrični, dvojno slepi, kontrolirani študiji, so 138 bolnikov (59 dečkov in 79 deklet), starih 6 do 10 let (v povprečju 8,3 leta), s heterozigotno družinsko ali nedružinsko hiperholesterolemijo z začetnimi vrednostmi LDL-holesterola med 3,74 in 9,92 mmol/l randomizirali tako, da so 12 tednov prejemali ezetimib 10 mg ali placebo.
V 12. tednu je ezetimib v primerjavi s placebom pomembno znižal vrednosti celokupnega holesterola (-21 % proti 0 %), LDL-holesterola (-28 % proti -1 %), Apo B (-22 % proti -1 %) in ne-HDL- holesterola (-26 % proti 0 %). Za TG in HDL-holesterol so bili rezultati v obeh zdravljenih skupinah podobni (-6 % proti +8 % in +2 % proti +1 %).
V multicentrični, dvojno slepi, kontrolirani študiji so 142 fantov (stopnja Tanner II ali višja) in 106 deklet po menarhi, starih 10 do 17 let (v povprečju 14,2 let), s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo z začetnimi vrednostmi LDL-holesterola med 4,1 in 10,4 mmol/l randomizirali tako, da so najprej 6 tednov prejemali ezetimib 10 mg skupaj s simvastatinom (10, 20 ali 40 mg) ali samo simvastatin (10, 20 ali 40 mg), naslednjih 27 tednov ezetimib in 40 mg simvastatina ali samo 40 mg simvastatina, potem pa so 20 tednov v odprtem delu študije prejemali sočasno ezetimib in simvastatin (10 mg, 20 mg ali 40 mg).
Po 6 tednih so se pri sočasni uporabi ezetimiba in simvastatina (v vseh odmerkih) v primerjavi z uporabo simvastatina samega (v vseh odmerkih) pomembno znižale vrednosti celokupnega holesterola (38 % proti 26 %), LDL-holesterola (49 % proti 34 %), Apo B (39 % proti 27 %) in ne-HDL- holesterola (47 % proti 33 %). Za TG in HDL-holesterol so bili rezultati v obeh zdravljenih skupinah podobni (-17 % proti -12 % oz. +7 % proti +6 %). Po 33 tednih so bili rezultati skladni s tistimi po 6 tednih. Idealne ciljne vrednosti po NCEP-u (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) za LDL-holesterol je doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali ezetimib in 40 mg simvastatina (62 %), kot bolnikov, ki so prejemali samo 40 mg simvastatina (25 %). Po 53 tednih na koncu odprtega podaljška študije so se
učinki na lipidne parametre ohranili.
Varnosti in učinkovitosti ezetimiba skupaj s simvastatinom v odmerkih nad 40 mg na dan pri pediatričnih bolnikih, starih 10 do 17 let, niso preučevali. Varnosti in učinkovitosti ezetimiba skupaj s simvastatinom pri pediatričnih bolnikih, starih < 10 let niso preučevali. Pri bolnikih, zdravljenih z ezetimibom v starosti do 17. leta, dolgotrajne učinkovitosti za zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti v odrasli dobi niso preučevali.
Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov
Preskušanje IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) je bilo multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, z učinkovino nadzorovana študija pri 18 144 bolnikih, ki so jih vključili v obdobju 10 dni po sprejemu v bolnišnico zaradi akutnega koronarnega sindroma (ACS; bodisi akutni miokardni infarkt [MI] ali nestabilna angina pektoris). Bolniki z ACS so imeli vrednost LDL-holesterola ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l), če niso jemali hipolipemičnih zdravil, ali
≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l) v primeru jemanja hipolipemičnih zdravil. Vse bolnike so v razmerju 1:1 randomizirali tako, da so prejemali ezetimib/simvastatin v odmerku 10 mg/40 mg (n = 9067) ali simvastatin v odmerku 40 mg (n = 9077) in so jih spremljali 6,0 let (mediana vrednost).
Povprečna starost bolnikov je bila 63,6 let, 76 % je bilo moških, 84 % je bilo belcev in 27 % je imelo sladkorno bolezen. Povprečna vrednost LDL-holesterola ob vključitvi v študijo je bila za tiste, ki so jemali hipolipemična zdravila, 80 mg/dl (2,1 mmol/l) (n = 6390), in 101 mg/dl (2,6 mmol/l) za tiste, ki predhodno niso jemali hipolipemičnih zdravil (n = 11 594). Pred hospitalizacijo zaradi dogodka ACS je statine jemalo 34 % bolnikov. Po enem letu je bila pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje, povprečna vrednost LDL-holesterola v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l), in v skupini, ki je prejemala simvastatin kot samostojno zdravljenje, 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l). Vrednosti lipidov so bile izmerjene pri bolnikih, ki so bili še vedno vključeni v študijo.
Primarni opazovani dogodek je bil sestavljen dogodek, ki je obsegal srčno-žilno smrt, večje koronarne dogodke (MCE - Major Coronary Events; opredeljeni kot miokardni infarkt brez smrtnega izida, dokumentirana nestabilna angina pektoris, ki je zahtevala hospitalizacijo, ali kateri koli koronarni revaskularizacijski poseg, opravljen vsaj 30 dni po randomizirani dodelitvi zdravila) in možgansko kap brez smrtnega izida. Študija je pokazala, da je zdravljenje z ezetimibom, dodanim simvastatinu, v primerjavi s simvastatinom samim prineslo dodatno korist glede zmanjšanja primarnega sestavljenega opazovanega dogodka, in sicer srčno-žilne smrti, MCE in možganske kapi brez smrtnega izida (relativno zmanjšanje tveganja 6,4 %, p = 0,016). Primarni opazovani dogodek se je pojavil pri 2572 od 9067 bolnikov (7-letni Kaplan-Meierjev [KM] delež 32,72 %) v skupini z ezetimibom/simvastatinom in pri 2742 od 9077 bolnikov (7-letni KM delež 34,67 %) v skupini s simvastatinom samim. (Glejte sliko 1 in preglednico 2.) Pričakovati je, da je dodatna korist podobna tudi pri sočasni uporabi drugih statinov z dokazano učinkovitostjo pri zmanjšanju tveganja za srčno- žilne dogodke. Skupna umrljivost je ostala nespremenjena v tej skupini z visokim tveganjem (glejte preglednico 2).
Celokupna korist se je pokazala za vse vrste možganske kapi; pri skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin pa se je v primerjavi s skupino, ki je prejemala simvastatin sam, pokazalo majhno neznačilno povečanje hemoragične možganske kapi (glejte preglednico 2). Tveganja za hemoragično možgansko kap pri uporabi ezetimiba z večjimi odmerki statinov v dolgotrajnih študijah končnega izida zdravljenja niso ocenili.
Učinek zdravljenja z ezetimibom/simvastatinom je bil na splošno skladen s celokupnimi rezultati v številnih podskupinah, vključno po spolu, starosti, rasi, anamnezi sladkorne bolezni, izhodiščni vrednosti lipidov, predhodnem zdravljenju s statini, predhodni možganski kapi in hipertenziji.
Slika 1: Vpliv ezetimiba/simvastatina na primarni sestavljeni opazovani dogodek srčno-žilne smrti, večjega koronarnega dogodka ali možganske kapi brez smrtnega izida
Preglednica 2
Večji srčno-žilni dogodki glede na terapevtsko skupino pri vseh randomiziranih bolnikih v študiji IMPROVE-IT
| Končni izid | Ezetimib/simvastatin10 mg/40 mga (n = 9067) | Simvastatin 40 mgb (n = 9077) | Razmerje ogroženosti (95 % IZ) | Vrednost p | ||
| n | K-M %c | n | K-M %c | |||
| Primarni sestavljeni opazovani dogodek učinkovitosti | ||||||
| (Srčno-žilna smrt, večji | 2572 | 32,72 % | 2742 | 34,67 % | 0,936 (0,887, | 0,016 |
| koronarni dogodki in | 0,988) | |||||
| možganska kap brez | ||||||
| smrtnega izida) | ||||||
| Sekundarni sestavljeni opazovani dogodki učinkovitosti | ||||||
| Smrt zaradi CHD, MI brez | 1322 | 17,52 % | 1448 | 18,88 % | 0,912 (0,847, | 0,016 |
| smrtnega izida, nujna | 0,983) | |||||
| koronarna | ||||||
| revaskularizacija po 30 | ||||||
| dneh | ||||||
| MCE, možganska kap | 3089 | 38,65 % | 3246 | 40,25 % | 0,948 (0,903, | 0,035 |
| brez smrtnega izida, smrt | 0,996) | |||||
| (zaradi vseh vzrokov) | ||||||
| Srčno-žilna smrt, MI brez | 2716 | 34,49 % | 2869 | 36,20 % | 0,945 (0,897, | 0,035 |
| smrtnega izida, nestabilna | 0,996) | |||||
| angina pektoris, ki je | ||||||
| zahtevala hospitalizacijo, | ||||||
| kakršna koli | ||||||
| revaskularizacija, | ||||||
| možganska kap brez | ||||||
| smrtnega izida | ||||||
| Elementi primarnega sestavljenega opazovanega dogodka in izbrani opazovani dogodki učinkovitosti (prvi pojavi opredeljenega dogodka kadar koli) | ||||||
| Srčno-žilna smrt | 537 | 6,89 % | 538 | 6,84 % | 1,000 (0,887,1,127) | 0,997 |
| Večji koronarni dogodek: | ||||||
| MI brez smrtnega izida | 945 | 12,77 % | 1083 | 14,41% | 0,871 (0,798,0,950) | 0,002 |
| Nestabilna angina | 156 | 2,06 % | 148 | 1,92 % | 1,059 (0,846, | 0,618 |
| pektoris, ki je zahtevala | 1,326) | |||||
| hospitalizacijo | ||||||
| Koronarna | 1690 | 21,84 % | 1793 | 23,36 % | 0,947 (0,886, | 0,107 |
| revaskularizacija po 30 | 1,012) | |||||
| dneh | ||||||
| Možganska kap brez | 245 | 3,49 % | 305 | 4,24 % | 0,802 (0,678, | 0,010 |
| smrtnega izida | 0,949) | |||||
| Vsi MI (s smrtnim izidom | 977 | 13,13 % | 1118 | 14,82 % | 0,872 (0,800, | 0,002 |
| in brez njega) | 0,950) | |||||
| Vse možganske kapi (s | 296 | 4,16 % | 345 | 4,77 % | 0,857 (0,734, | 0,052 |
| smrtnim izidom in brez | 1,001) | |||||
| njega) | ||||||
| Nehemoragična | 242 | 3,48 % | 305 | 4,23 % | 0,793 (0,670, | 0,007 |
| možganska kapd | 0,939) | |||||
| Hemoragična možganska | 59 | 0,77 % | 43 | 0,59 % | 1,377 (0,930, | 0,110 |
| kap | 2,040) | |||||
| Smrt zaradi katerega koli | 1215 | 15,36 % | 1231 | 15,28 % | 0,989 (0,914, | 0,782 |
| vzroka | 1,070) | |||||
a Pri 6 % so odmerek povečali na 10 mg/80 mg ezetimiba/simvastatina.
b Pri 27 % so odmerek povečali na 80 mg simvastatina.
c Kaplan-Meierjeva ocena po 7 letih.
d Vključuje ishemično možgansko kap ali možgansko kap neugotovljene vrste.
Preprečevanje večjih žilnih dogodkov pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo
Študija SHARP (Study of Heart and Renal Protection) je bila multinacionalna, randomizirana, s placebom nadzorovana dvojno-slepa študija, v katero je bilo vključenih 9438 bolnikov s kronično ledvično boleznijo. V izhodišču je bila tretjina teh bolnikov na dializi. Skupno je 4650 bolnikov prejemalo fiksno kombinacijo 10 mg ezetimiba z 20 mg simvastatina, 4620 jih je prejemalo placebo, mediani čas spremljanja pa je bil 4,9 let. Povprečna starost bolnikov je bila 62 let, 63 % je bilo moških, 72% belcev, 23 % sladkornih bolnikov. Za bolnike, ki niso bili na dializi, je bila povprečna ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGRF-estimated glomerular filtration rate) 26,5 ml/min/1,73 m2. Raven lipidov ni bila določena kot vključitveni kriterij v študijo. Povprečna vrednost LDL-holesterola v izhodišču je znašala 108 mg/dl. Po enem letu se je vrednost LDL-holesterola pri bolnikih, vključno s tistimi, ki niso več jemali študijskega zdravila, v primerjavi s placebom znižala za 26 % pri tistih, ki so prejemali samo simvastatin v odmerku 20 mg, ter za 38 % pri tistih, ki so prejemali 10 mg ezetimiba v kombinaciji s simvastatinom v odmerku 20 mg.
Primarna primerjava, opredeljena v protokolu SHARP, je vključevala analizo z namenom zdravljenja (ITT - intention-to-treat) "večjih žilnih dogodkov" (opredeljenih kot miokardni infarkt brez smrtnega izida ali kardiogena smrt, kap ali kateri koli postopek revaskularizacije) le pri tistih bolnikih, ki so bili prvotno randomizirani v skupino, ki je prejemala ezetimib v kombinaciji s simvastatinom (n = 4193) ali placebo (n = 4191). Sekundarne analize so vključevale enako sestavo dogodkov, kot je bila za celotno kohorto, randomizirano (v izhodišču študije ali ob 1. letu) tako, da so bolniki prejemali ezetimib v kombinaciji s simvastatinom (n = 4650) ali placebo (n = 4620), ter tudi komponente te
sestave.
Analiza primarnega opazovanega dogodka je pokazala, da je ezetimib v kombinaciji s simvastatinom pomembno zmanjšalo tveganje za pojav večjih žilnih dogodkov (749 bolnikov z dogodki v skupini, ki je prejemala placebo, v primerjavi s 639 bolniki v skupini, ki je prejemala ezetimib v kombinaciji s simvastatinom) z relativnim zmanjšanjem tveganja za 16% (p = 0,001).
Vseeno pa zasnova te študije ne more pokazati prispevka ezetimiba samega k učinkovitosti pri pomembnem zmanjšanju tveganja za pojav večjih žilnih dogodkov pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo.
Posamezne komponente večjih žilnih dogodkov pri vseh randomiziranih bolnikih so predstavljene v preglednici 3. Ezetimib v kombinaciji s simvastatinom je pomembno zmanjšal tveganje za pojav kapi in katere koli revaskularizacije, s statistično nepomembnimi številčnimi razlikami v korist ezetimiba v kombinaciji s simvastatinom pri pojavu miokardnega infarkta brez smrtnega izida in kardiogene smrti.
Preglednica 3
Večji žilni dogodki glede na zdravljenje pri vseh randomiziranih bolnikih v študiji SHARPa
| Izid | Ezetimib 10 mg + simvastatin20 mg (n = 4650) | Placebo (n = 4620) | Stopnja tveganja (95 % IZ) | P-vrednost |
| Večji žilni dogodki | 701 (15,1 %) | 814 (17,6 %) | 0,85 (0,77-0,94) | 0,001 |
| Miokardni infarkt brez smrtnega izida | 134 (2,9 %) | 159 (3,4 %) | 0,84 (0,66-1,05) | 0,12 |
| Kardiogena smrt | 253 (5,4 %) | 272 (5,9 %) | 0,93 (0,78-1,10) | 0,38 |
| Kap | 171 (3,7 %) | 210 (4,5 %) | 0,81 (0,66-0,99) | 0,038 |
| Ne-hemoragična kap | 131 (2,8 %) | 174 (3,8 %) | 0,75 (0,60-0,94) | 0,011 |
| Hemoragična kap | 45 (1,0 %) | 37 (0,8 %) | 1,21 (0,78-1,86) | 0,40 |
| Kakršna koli revaskularizacija | 284 (6,1 %) | 352 (7,6 %) | 0,79 (0,68-0,93) | 0,004 |
| Večji aterosklerotični dogodki (MAE – Major AtheroscleroticEvents)b | 526 (11,3 %) | 619 (13,4 %) | 0,83 (0,74-0,94) | 0,002 |
a Intention-to-treat analiza vseh bolnikov v študiji SHARP, v izhodišču ali ob 1. letu randomiziranih v skupino, ki je prejemala ezetimib v kombinaciji s simvastatinom, ali skupino, ki je prejemala placebo
b MAE; sestavljeni iz miokardnega infarkta brez smrtnega izida, koronarne smrti, ne-hemoragične kapi ali kakršne koli revaskularizacije
Absolutno znižanje LDL-holesterola, doseženo z ezetimibom v kombinaciji s simvastatinom, je bilo nižje pri bolnikih z nižjo vrednostjo LDL-holesterola v izhodišču (< 2,5 mmol/L) in pri bolnikih na dializi v izhodišču kot pri ostalih bolnikih; ustrezno zmanjšanje tveganja v teh dveh skupinah je manj izrazito.
Homozigotna družinska hiperholesterolemija
V 12-tedensko, dvojno slepo, randomizirano študijo so vključili 50 bolnikov s klinično in/ali
genotipsko diagnozo homozigotne družinske hiperholesterolemije, ki so prejemali atorvastatin ali simvastatin (40 mg), s sočasno aferezo LDL ali brez afereze. Ezetimib je pri sočasni uporabi z atorvastatinom (40 ali 80 mg) ali simvastatinom (40 ali 80 mg) pomembno znižal LDL-holesterol za 15 % v primerjavi s povišanim samostojnim odmerkom simvastatina ali atorvastatina s 40 na 80 mg.
Homozigotna sitosterolemija (fitosterolemija)
V 8-tedenskem dvojno-slepem, s placebom primerjanim preizkušanju je sodelovalo 37 bolnikov s homozigotno sitosterolemijo, ki so jih randomizirali tako, da so prejemali bodisi ezetimib 10 mg (n = 30) ali placebo (n = 7). Nekateri bolniki so prejemali tudi druga zdravila (npr. statine, smole).
Ezetimib je pomembno znižal vrednosti dveh glavnih rastlinskih sterolov, sitosterola in kampesterola, za 21 % oz. 24 % glede na izhodiščno vrednost. Vplivi znižanja sitosterola na obolevnost in umrljivost v tej populaciji niso znani.
Aortna stenoza
Študija SEAS (The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis – Simvastatin in ezetimib za zdravljenje aortne stenoze) je bila multi-centrična, dvojno-slepa, s placebom primerjana študija, ki je trajala (mediana vrednost) 4,4 leta, in je vključevala 1873 bolnikov z asimptomatsko aortno stenozo (AS), ugotovljeno z dopplerskim merjenjem največje hitrosti pretoka skozi aorto v območju 2,5 do 4,0 m/s. V študijo so vključili samo bolnike, za katere so ocenili, da pri njih zdravljenje s statini za zmanjšanje tveganja za aterosklerozne srčnožilne bolezni ni potrebno. Bolnike so randomizirali v razmerju 1:1 tako, da so prejemali placebo ali sočasno ezetimib 10 mg in simvastatin 40 mg dnevno.
Primarni končni opazovani dogodek je bil sestavljen iz večjih srčnožilnih dogodkov: smrti zaradi srčnožilnih bolezni, kirurške zamenjave aortne zaklopke, kongestivnega srčnega popuščanja kot posledice napredovanja aortne stenoze, miokardnega infarkta brez smrtnega izida, kirurške premostitve koronarne arterije, perkutane koronarne intervencije, hospitalizacije zaradi nestabilne angine pektoris in nehemoragične kapi. Ključne sekundarne končne opazovane dogodke so sestavljale različne skupine komponent primarnega končnega opazovanega dogodka.
V primerjavi s placebom kombinacija ezetimib 10 mg / simvastatin 40 mg ni pomembno zmanjšala tveganja za večje srčnožilne dogodke. Primarni izid se je pojavil pri 333 bolnikih (35,3 %) v skupini ki je prejemala ezetimib/simvastatin, in pri 355 bolnikih (38,2 %), ki so prejemali placebo (razmerje ogroženosti v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin, 0,96; 95-odstotni IZ 0,83 do 1,12; p=0,59). Zamenjavo aortne zaklopke so izvedli pri 267 bolnikih (28,3 %) iz skupine, ki je prejemala ezetimib/simvastatin, in pri 278 bolnikih (29,9 %), ki so prejemali placebo (razmerje ogroženosti 1,00; 95-odstotni IZ 0,84 do 1,18; p=0,97). V skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin je imelo ishemične srčnožilne dogodke manj bolnikov (n=148) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n=187) (razmerje ogroženosti 0,78; 95-odstotni IZ 0,63 do 0,97; p=0,02), večinoma zaradi manjšega števila bolnikov, ki so prestali kirurško premostitev koronarne arterije.
Rak se je pogosteje pojavil v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin (105 proti 70, p=0,01). Klinični pomen tega opažanja je negotov, saj v obsežnejšem kliničnem preskušanju SHARP ni bilo razlike v številu vseh bolnikov, pri katerih se je pojavil kateri koli rak (438 v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin, v primerjavi s 439 bolniki v placebo skupini). V kliničnem preskušanju IMPROVE-IT ni bilo pomembne razlike v številu vseh bolnikov, pri katerih se je pojavila katera koli nova malignost (853 v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin, v primerjavi z 863 bolniki v skupini, ki je prejemala simvastatin), zato s kliničnim preskušanjem SHARP ali IMPROVE-IT ne moremo potrditi ugotovitev iz kliničnega preskušanja SEAS.
Absorpcija
Po zaužitju se ezetimib hitro absorbira in večinoma konjugira v farmakološko aktivni fenolni
glukoronid (ezetimib-glukoronid). Ezetimib-glukoronid doseže povprečno maksimalno plazemsko koncentracijo (Cmax) v 1 do 2 urah, ezetimib pa v 4 do 12 urah. Absolutne biološke uporabnosti ni mogoče določiti, saj je spojina praktično netopna v vodnih raztopinah, ki bi bile primerne za injiciranje.
Sočasno zaužitje hrane (mastnih ali nemastnih obrokov) ni vplivalo na biološko uporabnost ezetimiba, prejetega v obliki 10 mg tablet. Zdravilo Ezoleta se lahko zaužije skupaj s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
99,7 % ezetimiba in 88 do 92 % ezetimib-glukoronida je vezano na humane plazemske beljakovine.
Biotransformacija
Ezetimib se presnavlja predvsem v tankem črevesu in jetrih z glukoronidno konjugacijo (reakcija II. reda) in se nato izloča z žolčem. Pri vseh preučevanih vrstah so opazili tudi minimalno oksidativno presnovo (reakcija I. reda). Glavna presnovka učinkovine sta ezetimib, ki predstavlja približno 10 do 20 % celotne učinkovine v plazmi, in ezetimib-glukoronid, ki predstavlja približno 80 do 90 % učinkovine v plazmi. Ezetimib in ezetimib-glukoronid se počasi odstranjujeta iz plazme; dokazali so, da ima pri njuni presnovi pomembno vlogo enterohepatično kroženje. Razpolovni čas ezetimiba in ezetimib-glukoronida je približno 22 ur.
Izločanje
Po zaužitju 14C-ezetimiba (20 mg) je pri ljudeh vrednost celokupnega ezetimiba znašala približno
93 % celotne radioaktivnosti v plazmi. V naslednjih 10 dneh so nato v blatu izmerili približno 78 %, v urinu pa 11 % zaužite radioaktivnosti. Po 48 urah se je raven radioaktivnosti v plazmi znižala pod mejo določljivosti.
Posebne populacije
Pediatrična populacija
Farmakokinetika ezetimiba je pri otrocih ≥ 6 let podobna kot pri odraslih. Farmakokinetičnih podatkov za pediatrično populacijo < 6 let ni na voljo. Klinične izkušnje pri pediatričnih bolnikih in mladostnikih zajemajo bolnike s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo, heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo ali sitosterolemijo.
Starostniki
Plazemske koncentracije celokupnega ezetimiba so pri starostnikih (več kot 65 let) približno 2-krat višje kot pri mlajših bolnikih (18 do 45 let). Znižanje LDL-holesterola in varnost pri zdravljenju z zdravilom Ezoleta sta med starostniki in mlajšimi bolniki primerljivi. Pri starostnikih zato prilagajanje odmerkov ni potrebno.
Okvara jeter
Po enkratnem 10-mg odmerku ezetimiba se je pri bolnikih z blago okvaro jeter (lestvica po
Child-Pugh-u 5 ali 6) povprečni AUC za celokupni ezetimib povečal za približno 1,7-krat v primerjavi z zdravimi preiskovanci. V 14-dnevni študiji z večkratnimi odmerki (10 mg na dan) pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (lestvica po Child-Pugh-u od 7 do 9) je bila povprečna vrednost AUC za celokupni ezetimib 1. in 14. dan približno 4-krat večja kot pri zdravih preiskovancih. Pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerkov ni potrebno prilagajati. Učinki povečane izpostavljenosti ezetimibu pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (lestvica po Child-Pugh-u > 9) niso znani, zato uporabe zdravila Ezoleta pri teh bolnikih ne priporočamo (glejte poglavje 4.4).
Okvara ledvic
Po enkratnem 10-mg odmerku ezetimiba se je pri bolnikih s hudo boleznijo ledvic (n = 8; povprečni očistek kreatinina ≤ 0,5 ml/s/1,73 m2 (30 ml/min/1,73 m2)) povprečna vrednost AUC za celokupni ezetimib povečala za približno 1,5-krat v primerjavi z zdravimi preiskovanci (n = 9). Ta rezultat ne velja za klinično pomembnega. Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje odmerkov ni potrebno.
Bolnik v tej študiji, ki je imel presajeno ledvico in je bil zdravljen s številnimi zdravili, vključno s ciklosporinom, je bil 12-krat bolj izpostavljen celokupnemu ezetimibu.
Spol
Plazemske koncentracije celokupnega ezetimiba so pri ženskah rahlo višje (približno 20 %) kot pri moških. Znižanje LDL-holesterola in varnost pri zdravljenju z ezetimibom sta med ženskami in moškimi primerljivi. Odmerkov zato na podlagi spola ni potrebno prilagajati.
