Opsumit 10 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Opsumit 10 mg
Odrasli
Zdravilo Opsumit je kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji indicirano za dolgotrajno zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (PAH) pri odraslih bolnikih s funkcionalnim razredom (FR) II do III po SZO (glejte poglavje 5.1).
Pediatrična populacija
Zdravilo Opsumit je kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji indicirano za dolgotrajno zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (PAH) pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 18 let in s telesno maso najmanj 40 kg ter s funkcionalnim razredom (FR) II do III po SZO (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami v zdravljenju PAH. Odmerjanje
Odrasli in pediatrični bolniki, mlajši od 18 let s telesno maso najmanj 40 kg
Priporočeni odmerek je 10 mg enkrat na dan. Zdravilo Opsumit je treba jemati vsak dan ob približno istem času.
Če bolnik izpusti odmerek zdravila Opsumit, mu je treba naročiti, naj pozabljeni odmerek vzame čimprej in z naslednjim odmerkom nadaljuje kot običajno. Bolniku je treba naročiti, naj ne vzame dveh odmerkov hkrati, če je odmerek izpustil.
10-miligramske filmsko obložene tablete so priporočene samo za pediatrične bolnike s telesno maso najmanj 40 kg. Za pediatrične bolnike s telesno maso manj kot 40 kg so na voljo disperzibilne tablete manjše jakosti 2,5 mg. Glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za Opsumit disperzibilne tablete.
Posebne populacije
Starejši
Prilagajanje odmerka pri bolnikih, starejših od 65 let, ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Na podlagi farmakokinetičnih (FK) podatkov odmerka pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Vendar pa kliničnih izkušenj z uporabo macitentana pri bolnikih s PAH z zmerno ali hudo okvaro jeter ni. Zdravila Opsumit se ne sme uvesti bolnikom s hudo okvaro jeter ali s klinično pomembno zvišanimi jetrnimi aminotransferazami (več kot trikratna zgornja meja normalne vrednosti (> 3 × ULN (upper limit of normal)); glejte poglavji 4.3
in 4.4).
Okvara ledvic
Na podlagi FK podatkov prilagoditev odmerka pri bolnikih z okvaro ledvic ni potrebna. Kliničnih izkušenj z uporabo macitentana pri bolnikih s PAH s hudo okvaro ledvic ni. Uporaba zdravila Opsumit ni priporočljiva pri bolnikih na dializi (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Odmerjanje in učinkovitost macitentana pri otrocih, mlajših od 2 let, nista bila dokazana. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe
Filmsko obloženih tablet ni mogoče prelomiti in jih je treba cele pogoltniti z vodo. Jemati jih je možno s hrano ali brez nje.
-
Preobčutljivost na učinkovino, sojo ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Nosečnost (glejte poglavje 4.6).
-
Ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije (glejte poglavji 4.4 in 4.6).
-
Dojenje (glejte poglavje 4.6).
-
Bolniki s hudo okvaro jeter (s cirozo ali brez nje) (glejte poglavje 4.2).
-
Izhodiščne vrednosti jetrnih aminotransferaz (aspartat aminotransferaze (AST) in/ali alanin aminotransferaze (ALT) > 3 × ULN) (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Razmerja med koristjo in tveganjem macitentana pri bolnikih s funkcionalnim razredom pljučne arterijske hipertenzije I po SZO niso ugotavljali.
Delovanje jeter
S PAH in z antagonisti endotelinskih receptorjev (ERA - endothelin receptor antagonists) je povezano zvišanje jetrnih aminotransferaz (AST, ALT). Zdravila Opsumit se ne sme uvesti pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ali zvišanimi aminotransferazami (> 3-kratna ULN) (glejte poglavji 4.2 in 4.3) in se ne priporoča pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro. Pred uvedbo zdravila Opsumit je treba pridobiti rezultate preiskav jetrnih encimov.
Bolnike je treba spremljati za pojav znakov poškodbe jeter, priporoča pa se tudi mesečno spremljanje vrednosti ALT in AST. Če se pojavijo trdovratna, nepojasnjena, klinično pomembna zvišanja
aminotransferaz, ali če zvišanja spremlja zvišanje bilirubina > 2 × ULN ali klinični simptomi okvare jeter (npr. zlatenica), je treba zdravljenje z zdravilom Opsumit prekiniti.
O ponovni uvedbi zdravila Opsumit lahko razmislite, ko se ravni jetrnih encimov pri bolnikih, ki niso imeli kliničnih simptomov okvare jeter, normalizirajo. Priporoča se pridobitev nasveta hepatologa.
Koncentracije hemoglobina
Zdravljenje z antagonisti endotelinskih receptorjev, vključno z macitentanom, je povezano z zmanjšanjem koncentracij hemoglobina (glejte poglavje 4.8). V s placebom nadzorovanih študijah z macitentanom povezano zmanjšanje koncentracij hemoglobina ni bilo progresivno in se je po prvih 4 do 12 tednih zdravljenja stabiliziralo, nato pa je ostalo med kroničnim zdravljenjem stabilno. Z macitentanom in drugimi ERA so poročali o primerih anemije, zaradi katere je bilo potrebno zdravljenje s transfuzijo krvnih celic. Uvedba zdravila Opsumit ni priporočljiva pri bolnikih s hudo anemijo. Priporočljivo je, da pred uvedbo zdravljenja izmerite koncentracije hemoglobina, nato pa preiskave med zdravljenjem ponavljate, kot je klinično indicirano.
Pljučna vensko-okluzivna bolezen
Pri uporabi vazodilatatorjev (v glavnem prostaciklinov) pri bolnikih s pljučno vensko-okluzivno boleznijo so poročali o primerih pljučnega edema. Posledično je treba pomisliti na možnost pljučne vensko-okluzivne bolezni, če se pojavijo znaki pljučnega edema pri bolnikih s PAH, ki prejemajo macitentan.
Uporaba pri ženskah v rodni dobi
Zdravljenje z zdravilom Opsumit se sme pri ženskah v rodni dobi uvesti samo, če je bila odsotnost nosečnosti potrjena, če je bilo ženski ustrezno svetovano glede uporabe kontracepcije in če uporablja učinkovito kontracepcijo (glejte poglavji 4.3 in 4.6). Ženske še 1 mesec po prekinitvi uporabe zdravila Opsumit ne smejo zanositi. V času zdravljenja z zdravilom Opsumit se priporočajo mesečni testi za zgodnje odkrivanje nosečnosti.
Sočasna uporaba z močnimi induktorji CYP3A4
V prisotnosti močnih induktorjev CYP3A4 se lahko učinkovitost macitentana zmanjša. Kombinaciji macitentana z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. rifampicin, šentjanževka, karbamazepin in fenitoin) se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A4
Pri sočasni uporabi macitentana z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, ritonavir in sakvinavir), je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba z zmernimi dvojnimi zaviralci CYP3A4 in CYP2C9 ali s kombinacijo zaviralcev CYP3A4 oziroma CYP2C9
Pri sočasni uporabi macitentana z zmernimi dvojnimi zaviralci CYP3A4 in CYP2C9 (npr. flukonazol in amjodaron) je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).
Previdnost je potrebna tudi pri sočasni uporabi macitentana s kombinacijo zmernega zaviralca CYP3A4 (npr. ciprofloksacin, ciklosporin, diltiazem, eritromicin, verapamil) in zmernega zaviralca CYP2C9 (npr. mikonazol, piperin) (glejte poglavje 4.5).
Okvara ledvic
Bolniki z okvaro ledvic so lahko med zdravljenjem z macitentanom bolj izpostavljeni tveganju hipotenzije in anemije. Zato se priporoča spremljanje krvnega tlaka in hemoglobina. Kliničnih izkušenj z uporabo macitentana pri bolnikih s PAH in hudo okvaro ledvic ni. Pri tej populaciji se priporoča previdnost. Z uporabo macitentana pri bolnikih na dializi ni izkušenj, zato uporaba zdravila Opsumit pri tej populaciji ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Pomožne snovi z znanim učinkom
Zdravilo Opsumit vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Zdravilo Opsumit vsebuje sojin lecitin. Bolniki, preobčutljivi na sojo, zdravila Opsumit ne smejo uporabljati (glejte poglavje 4.3).
Druge pomožne snovi
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Študije in vitro
Encim, ki je v največji meri vpleten pri presnovi macitentana in nastajanju njegovega aktivnega presnovka aprocitentana, je citokrom P450 CYP3A4, v manjši meri pa sodelujejo še encimi CYP2C8, CYP2C9 in CYP2C19 (glejte poglavje 5.2). Macitentan in njegovi aktivni presnovki nimajo klinično pomembnega zaviralnega ali indukcijskega učinka na encime citokroma P450.
Macitentan in njegov aktivni presnovek v klinično pomembnih koncentracijah nista zaviralca jetrnih ali ledvičnih privzemnih prenašalcev, vključno z organskimi anionskimi prenašalskimi polipeptidi (OATP1B1 in OATP1B3). Macitentan in njegov aktivni presnovek nista pomembna substrata za OATP1B1 in OATP1B3, vendar vstopata v jetra s pasivno difuzijo.
Macitentan in njegov aktivni presnovek v klinično pomembnih koncentracijah nista zaviralca jetrne ali ledvične iztočne črpalke, vključno s proteinom odpornosti na več zdravil (P-gp, MDR-1), prenašalci za ekstruzijo več zdravil in toksinov (MATE1 in MATE2-K). Macitentan ni substrat za P-gp/MDR-1.
Macitentan in njegov aktivni presnovek v klinično pomembnih koncentracijah ne delujeta medsebojno z beljakovinami, ki sodelujejo pri jetrnem prenosu žolčne soli, tj. z eksportno črpalko žolčne soli (BSEP - bile salt export pump) in polipeptidom, ki je soprenašalec od natrija odvisnega tavroholata (NTCP - sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide).
Študije in vivo
Močni induktorji CYP3A4
Sočasno zdravljenje z rifampicinom 600 mg na dan, močnim induktorjem CYP3A4, je zmanjšalo izpostavljenost macitentanu v stanju dinamičnega ravnovesja za 79%, a ni vplivalo na izpostavljenost aktivnemu presnovku. V prisotnosti močnega induktorja CYP3A4, kot je rifampicin, je treba upoštevati zmanjšano učinkovitost macitentana. Kombinaciji macitentana z močnimi
induktorji CYP3A4 se je treba izogniti (glejte poglavje 4.4).
Ketokonazol
V prisotnosti ketokonazola 400 mg enkrat na dan, močnim zaviralcem CYP3A4, se je izpostavljenost macitentanu zvišala za približno 2-krat. Predvideno zvišanje je bilo približno 3-kratno v prisotnosti ketokonazola 200 mg dvakrat na dan z uporabo fiziološkega modela farmakokinetičnega
modeliranja (PBPK). Upoštevati je treba negotovosti takega modeliranja. Izpostavljenost aktivnemu
presnovku macitentana se je zmanjšala za 26%. Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi macitentana z močnimi zaviralci CYP3A4 (glejte poglavje 4.4).
Flukonazol
V prisotnosti 400 mg flukonazola enkrat na dan, zmernega dvojnega zaviralca CYP3A4 in CYP2C9, se izpostavljenost macitentanu lahko zveča približno 3,8-krat na osnovi modeliranja PBPK. Vendar pa do klinično pomembne spremembe v izpostavljenosti aktivnemu presnovku macitentana ni prišlo.
Upoštevati je treba negotovosti takega modeliranja. Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi macitentana z zmernimi dvojnimi zaviralci CYP3A4 in CYP2C9 (npr. flukonazol in amjodaron) (glejte poglavje 4.4).
Previdnost je potrebna tudi pri sočasni uporabi macitentana s kombinacijo zmernega zaviralca CYP3A4 (npr. ciprofloksacin, ciklosporin, diltiazem, eritromicin, verapamil) in zmernega zaviralca CYP2C9 (npr. mikonazol, piperin) (glejte poglavje 4.4).
Varfarin
Dajanje macitentana v več odmerkih po 10 mg enkrat na dan ni vplivalo na izpostavljenost S-varfarinu (substrat CYP2C9) ali R-varfarinu (substrat CYP3A4) po enem odmerku 25 mg varfarina. Macitentan ni vplival na farmakodinamični učinek varfarina na mednarodno normalizirano razmerje
(INR, International Normalized Ratio). Varfarin ni vplival na farmakokinetiko macitentana in njegovega aktivnega presnovka.
Sildenafil
V stanju dinamičnega ravnovesja se je izpostavljenost sildenafilu 20 mg trikrat na dan zvečala za 15% med sočasno uporabo macitentana 10 mg enkrat na dan. Sildenafil, ki je substrat CYP3A4, ni vplival na farmakokinetiko macitentana, medtem ko se je izpostavljenost aktivnemu presnovku macitentana zmanjšala za 15%. Te spremembe niso klinično pomembne. Učinkovitost in varnost macitentana v kombinaciji s sildenafilom pri bolnikih s PAH so dokazali v s placebom nadzorovanem preskušanju.
Ciklosporin A
Sočasno zdravljenje s ciklosporinom A 100 mg dvakrat na dan, kombiniranim zaviralcem CYP3A4 in OATP, v stanju dinamičnega ravnovesja ni spremenilo izpostavljenosti macitentanu in njegovemu aktivnemu presnovku v klinično pomembnem obsegu.
Hormonski kontraceptivi
Macitentan 10 mg enkrat na dan ni vplival na farmakokinetiko peroralnega kontraceptiva (noretisteron 1 mg in etinilestradiol 35 µg).
Zdravila, ki so substrati proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP-breast cancer resistance protein) Macitentan v odmerku 10 mg enkrat na dan ni vplival na farmakokinetiko substrata BCRP (1 mg rociguata; 10 mg rosuvastatina).
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Uporaba pri ženskah v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Zdravljenje z zdravilom Opsumit se sme pri ženskah v rodni dobi uvesti samo, če je bila odsotnost nosečnosti potrjena, če je bilo ženski ustrezno svetovano glede uporabe kontracepcije in če uporablja učinkovito kontracepcijo (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Ženske še 1 mesec po prekinitvi uporabe zdravila Opsumit ne smejo zanositi. V času zdravljenja z zdravilom Opsumit se priporočajo mesečni testi nosečnosti za zgodnje ugotavljanje morebitne nosečnosti.
Nosečnost
Podatkov o uporabi macitentana pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi še ni znano. Zdravilo Opsumit je kontraindicirano med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije (glejte poglavje 4.3).
Dojenje
Ni znano, ali se macitentan izloča v materino mleko. Pri podganah se macitentan in njegovi presnovki med dojenjem izločajo v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Zdravilo Opsumit je kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavje 4.3).
Plodnost pri moških
Po zdravljenju z macitentanom so pri samcih živali opazili razvoj testikularne tubularne atrofije (glejte poglavje 5.3). Pri bolnikih, ki so jemali ERA, so opazili zmanjšanje števila semenčic. Macitentan lahko, tako kot drugi ERA, negativno vpliva na spermatogenezo pri moških.
Macitentan ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Študij učinkov na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Vendar se lahko pojavijo neželeni učinki (npr. glavobol, hipotenzija), ki lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali v študiji SERAPHIN, so bili nazofaringitis (14%), glavobol (13,6%) in anemija (13,2%, glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov
Varnost macitentana so ocenili v dolgotrajnem s placebom nadzorovanem preskušanju pri 742 odraslih in adolescenčnih bolnikih s simptomatsko PAH (študija SERAPHIN). Povprečno trajanje zdravljenja je bilo 103,9 tedna v skupini, ki je prejemala 10 mg macitentana in 85,3 tedna v skupini s placebom.
Neželeni učinki, povezani z macitentanom, pridobljeni v tej klinični študiji, so predstavljeni v spodnji preglednici. Vključeni so tudi neželeni učinki iz obdobja trženja zdravila.
Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | zelo pogosti | nazofaringitis |
| zelo pogosti | bronhitis | |
| pogosti | faringitis | |
| pogosti | gripa | |
| pogosti | okužba sečil | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti | anemija, zmanjšana koncentracija hemoglobina5 |
| pogosti | levkopenija6 | |
| pogosti | trombocitopenija7 |
| Bolezni imunskega sistema | občasni | preobčutljivostne reakcije (npr. angioedem, pruritus, izpuščaj)1 |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | glavobol |
| Žilne bolezni | pogosti | hipotenzija2, zardevanje |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | pogosti | kongestija nosu1 |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | pogosti | zvišane koncentracije aminotransferaze4 |
| Motnje reprodukcije in dojk | pogosti | močnejše/pogostejše krvavitve iz maternice8 |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | edem, zastajanje tekočine3 |
1 Podatki iz združenih, s placebom nadzorovanih študij.
8 Izraz vključuje naslednje prednostne izraze: močna menstrualna krvavitev, nenormalna krvavitev iz maternice, intermenstrualna krvavitev, krvavitev iz maternice/nožnice, polimenoreja in neredna menstruacija. Pogostnost temelji na izpostavljenosti pri ženskah.
Opis izbranih neželenih učinkov
2 Hipotenzijo povezujejo z uporabo ERA, vključno z macitentanom. V študiji SERAPHIN, dolgotrajni, dvojno slepi študiji pri bolnikih s PAH, so o hipotenziji poročali pri 7,0% bolnikov, ki so prejemali 10 mg macitentana, in pri 4,4% bolnikov, ki so prejemali placebo. To ustreza
3,5 dogodka/100 bolnikov-let pri macitentanu 10 mg v primerjavi z 2,7 dogodka/100 bolnikov-let pri placebu.
3 Edem/zastajanje tekočine povezujejo z uporabo ERA, vključno z macitentanom. V študiji SERAPHIN, dolgotrajni, dvojno slepi študiji pri bolnikih s PAH, je bila incidenca neželenega učinka edema 21,9% v skupini, ki je prejemala macitentan 10 mg, in 20,5% v skupini, ki je prejemala placebo. V dvojno slepi študiji pri odraslih bolnikih z idiopatsko pljučno fibrozo je bila incidenca neželenega učinka perifernega edema 11,8% v skupini, zdravljeni z macitentanom, in 6,8% v skupini s placebom. V dveh dvojno slepih kliničnih študijah pri odraslih bolnikih z razjedami prstov, povezanih s sistemsko sklerozo, so bile incidence neželenih učinkov perifernega edema v razponu od 13,4% do 16,1% za skupino z macitentanom 10 mg in od 6,2% do 4,5% v skupini s placebom.
Nenormalni laboratorijski testi
4 Jetrne aminotransferaze
Incidenca zvišanja aminotransferaz (ALT/AST) > 3 × ULN je bila v študiji SERAPHIN, dvojno slepi študiji pri bolnikih s PAH, 3,4% pri macitentanu 10 mg in 4,5% pri placebu. Zvišanja > 5 × ULN so se pojavila pri 2,5% bolnikov, ki so prejemali 10 mg macitentana, v primerjavi z 2% bolnikov, ki so prejemali placebo.
5 Hemoglobin
V študiji SERAPHIN, dvojno slepi študiji pri bolnikih s PAH, je bila uporaba macitentana 10 mg povezana s povprečnim zmanjšanjem koncentracije hemoglobina v primerjavi s placebom 1 g/dl. O zmanjšanju koncentracije hemoglobina na manj kot 10 g/dl glede na izhodišče so poročali pri
8,7% bolnikov, zdravljenih z macitentanom 10 mg, in 3,4% bolnikov, zdravljenih s placebom.
6 Bele krvne celice
V študiji SERAPHIN, dvojno slepi študiji pri bolnikih s PAH, je bil macitentan 10 mg povezan z zmanjšanjem povprečnega števila levkocitov glede na izhodišče za 0,7 × 109/l v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, pri katerih do spremembe ni prišlo.
7 Trombociti
V študiji SERAPHIN, dvojno slepi študiji pri bolnikih s PAH, je bil macitentan 10 mg povezan z zmanjšanjem povprečnega števila trombocitov za 17 × 109/l v primerjavi z 11 × 109/l pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
Varnost dolgotrajne uporabe
Od 742 bolnikov, ki so sodelovali v ključni dvojno slepi študiji SERAPHIN, je 550 bolnikov vstopilo v dolgotrajno podaljšanje študije z odprtim zdravljenjem. (Kohorta z odprtim zdravljenjem je obsegala 182 bolnikov, ki so nadaljevali zdravljenje z 10 mg macitentana, in 368 bolnikov, ki so prejemali placebo ali 3 mg macitentana in nato prešli na 10 mg macitentana.)
Dolgotrajno spremljanje teh 550 bolnikov z medianim trajanjem izpostavljenosti 3,3 leta in najdaljšo izpostavljenostjo 10,9 leta je pokazalo varnostni profil, ki je bil podoben zgoraj opisanemu profilu v dvojno slepi fazi študije SERAPHIN.
Pediatrična populacija (starost od ≥ 2 leti do manj kot 18 let)
Varnost uporabe macitentana so ocenjevali v študiji TOMORROW, študiji faze 3 pri pediatričnih bolnikih s PAH. Na prejemanje zdravila Opsumit so skupno randomizirali 72 bolnikov, starih od
≥ 2 leti do manj kot 18 let. Povprečna starost ob vključitvi je bila 10,5 leta (od 2,1 leta do 17,9 leta). V skupini z zdravilom Opsumit je bilo mediano trajanje zdravljenja v randomizirani študiji 168,4 tedna (od 12,9 tedna do 312,4 tedna).
Na splošno je bil varnostni profil v tej pediatrični populaciji skladen s tistim, ki so ga opazili v populaciji odraslih. Poleg zgoraj navedenih neželenih učinkov so pri pediatrični populaciji poročali še o naslednjih neželenih učinkih: okužba zgornjih dihal (31,9%), rinitis (8,3%) in gastroenteritis (11,1%).
V odprti študiji 3. faze 3 PAH3001 je bilo z macitentanom zdravljenih dodatnih 5 japonskih bolnikov (starih od ≥ 2 leti do manj kot 18 let). Mediana starost ob vključitvi je bila 9 let (od 2 leti do 13 let). Mediano trajanje zdravljenja z macitentanom v študiji je bilo 51,1 tedna (od 50,1 tedna do 52,6 tedna). Na splošno je bil varnostni profil pri tej pediatrični populaciji skladen s tistim, ki so ga opazili v študiji TOMORROW.
Pediatrična populacija (starost od ≥ 1 meseca do manj kot 2 leti)
V študijo so dodatno vključili 11 bolnikov, starih od ≥ 1 meseca do manj kot 2 leti, tako da so prejemali zdravilo Opsumit brez randomizacije, 9 bolnikov iz skupine z odprtim zdravljenjem v študiji TOMORROW in 2 japonska bolnika iz študije PAH3001. Ob vključitvi so bili bolniki iz študije TOMORROW stari od 1,2 leta do 1,9 leta, mediano trajanje zdravljenja pa je bilo 37,1 tedna (od
7,0 tedna do 72,9 tedna). Starost dveh bolnikov iz študije PAH3001 je bila ob vključitvi 21 mesecev in 22 mesecev, trajanje zdravljenja teh dveh bolnikov pa je bilo 52,7 tedna oziroma 51,6 tedna.
Na splošno je bil varnostni profil v tej pediatrični populaciji skladen s tistim, ki so ga opazili v populaciji odraslih in populaciji pediatričnih bolnikov, starih od ≥ 2 leti do manj kot 18 let, vendar je na voljo premalo kliničnih varnostnih podatkov, da bi lahko sprejeli trdne zaključke glede varnosti uporabe zdravila v populaciji pediatričnih bolnikov, mlajših od 2 let.
Varnost macitentana pri otrocih, mlajših od 2 let, ni bila dokazana (glejte poglavje 4.2).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Macitentan so dajali zdravim odraslim osebam v enkratnem odmerku do 600 mg. Od neželenih učinkov so opazili glavobol, navzeo in bruhanje. V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti standardne podporne ukrepe, kot je potrebno. Zaradi visoke stopnje vezave macitentana na beljakovine ni verjetno, da bi bila dializa učinkovita.
Farmakološke lastnosti - Opsumit 10 mg
Farmakoterapevtska skupina: antihipertenzivi, antihipertenzivi za pljučno arterijsko hipertenzijo, oznaka ATC: C02KX04
Mehanizem delovanja
Endotelin (ET)-1 in njegova receptorja (ETA in ETB) posredujejo pri številnih učinkih, kot so vazokonstrikcija, fibroza, proliferacija, hipertrofija in vnetje. Pri boleznih, kot je PAH, se lokalni sistem ET poveča in sodeluje pri žilni hipertrofiji in poškodovanju organov.
Macitentan je peroralno aktiven močan antagonist receptorjev endotelina, ki učinkuje tako na receptorje ETA kot ETB in je in vitro približno 100-krat bolj selektiven za ETA v primerjavi z ETB. Macitentan kaže veliko afiniteto do receptorjev ET v celicah gladkih mišic pljučnih arterij pri človeku in vzdržuje njihovo zasedenost. Na ta način prepreči z endotelinom povzročeno aktivacijo sekundarnega sporočilnega sistema, ki ima za posledico vazokonstrikcijo in proliferacijo gladkih mišičnih celic.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo
Pri 742 bolnikih s simptomatsko PAH, ki so bili randomizirani v eno od treh skupin zdravljenja (placebo [N = 250], 3 mg [N = 250] ali 10 mg [N = 242] macitentana enkrat na dan), so opravili multicentrično, dvojno slepo, s placebom nadzorovano, od dogodkov odvisno študijo izidov zdravljenja faze 3, z vzporednimi skupinami, (AC-055-302/SERAPHIN), za oceno dolgotrajnega učinka na obolevnost ali smrtnost.
Ob izhodišču so večino vključenih bolnikov (64%) zdravili s stabilnim odmerkom specifičnega zdravila za PAH, bodisi s peroralnimi zaviralci fosfodiesteraze (61%) in/ali inhalacijskimi/peroralnimi prostanoidi (6%).
Primarni opazovani dogodek je bil čas do prvega pojava dogodka obolevnosti ali smrtnosti, do konca dvojno slepega zdravljenja, ki je bil opredeljen kot smrt ali atrijska septostomija ali presaditev pljuč ali uvedba intravenskih (i.v.) ali subkutanih (s.c.) prostanoidov ali drugo poslabšanje PAH. Drugo poslabšanje PAH je bilo opredeljeno kot prisotnost vseh treh naslednjih komponent: trajno zmanjšanje prehojene razdalje v 6 minutah (6MWD - 6-minute walk distance) za vsaj 15% od izhodišča; poslabšanje simptomov PAH (poslabšanje FR po SZO ali popuščanje desnega srčnega prekata); in
potreba po novem zdravljenju PAH. Vse dogodke je potrdil neodvisni odbor za presojo, ki ni poznal oblike zdravljenja bolnika.
Pri vseh bolnikih so spremljali življenjski status do zaključka študije. Zaključek študije je bil določen, ko je bilo doseženo vnaprej določeno število dogodkov primarnega opazovanega dogodka. V obdobju med koncem zdravljenja in zaključkom študije so bolniki lahko prejemali odprto zdravljenje z 10 mg macitentana ali alternativnim zdravilom za PAH. Celokupno mediano trajanje dvojno slepega zdravljenja je bilo 115 tednov (do največ 188 tednov na macitentanu).
Povprečna starost vseh bolnikov je bila 46 let (od 12 do 85 let, vključno z 20 bolniki, mlajšimi od 18 let, 706 bolniki med 18 in 74 let in 16 bolniki, starimi 75 let in več), pri čemer je bila večina bolnikov belcev (55%) in žensk (77%). Glede na FR po SZO je približno 52% bolnikov sodilo v razred II, 46% v razred III in 2% v razred IV.
V študijski populaciji je bil najpogostejši vzrok idiopatska ali dedna PAH (57%), sledila je PAH zaradi bolezni vezivnega tkiva (31%), PAH, povezana z zdravljeno preprosto prirojeno boleznijo srca (8%) in PAH, povezana z drugimi vzroki (zdravila in toksini [3%] in HIV [1%]).
Izidi opazovanega dogodka
Zdravljenje z macitentanom 10 mg je povzročilo 45% zmanjšanje tveganja (razmerje tveganja [HR
- hazard ratio] 0,55; 97,5-odstotni IZ 0,39 do 0,76; logrank vrednost p < 0,0001) za sestavljeni opazovani dogodek obolevnost-smrtnost do konca zdravljenja v primerjavi s placebom [Slika 1 in Preglednica 1]. Učinek zdravljenja je bil ugotovljen zgodaj in se je ohranjal.
Učinkovitost macitentana 10 mg ob primarnem opazovanem dogodku je bila v vseh podskupinah glede na starost, spol, etnično pripadnost, geografsko regijo in vzrok konsistentna, bodisi kot monoterapija ali v kombinaciji z drugim zdravljenjem PAH, in glede na FR po SZO (I/II in III/IV).
Slika 1 Ocena prvega dogodka obolevnosti-smrtnosti v študiji SERAPHIN po Kaplan-Meierju
Preglednica 1 Povzetek izida dogodkov
| Opazovani dogodek in statistika | Bolniki z dogodki | Primerjava zdravljenja: macitentan 10 mg v primerjavi s placebom | ||||
| Placebo (N = 250) | Macitentan 10 mg(N = 242) | Zmanjšan je absolutnega tveganja | Zmanjšanje relativnega tveganja (97,5-% IZ) | HRa (97,5-% IZ) | Logrank vrednost p | |
| Dogodek obolevnosti-smrnostib | 53% | 37% | 16% | 45%(24%; 61%) | 0,55(0,39; 0,76) | < 0,0001 |
| Smrtc n (%) | 19 (7,6%) | 14 (5,8%) | 2% | 36%(−42 %;71%) | 0,64(0,29; 1,42) | 0,20 |
| Poslabšanje PAHn (%) | 93 (37,2 %) | 59 (24,4 %) | 13 % | 49%(27%; 65%) | 0,51(0,35; 0,73) | < 0,0001 |
| Uvedba i.v./s.c.prostanoida n (%) | 6 (2,4 %) | 1 (0,4 %) | 2 % | |||
a = na podlagi modela sorazmernosti ogroženosti po Coxu
b = % bolnikov z dogodkom pri 36 mesecih = 100 × (1 – ocena po KM)
c = smrt iz vseh vzrokov do konca zdravljenja, ne glede na predhodno poslabšanje
Število smrti iz vseh vzrokov do konca študije z macitentanom 10 mg je bilo 35 v primerjavi s 44 na placebu (HR 0,77; 97,5% IZ: 0,46 do 1,28).
Tveganje smrti zaradi PAH ali hospitalizacije zaradi PAH do konca zdravljenja se je pri bolnikih, ki so prejemali macitentan 10 mg (50 dogodkov) v primerjavi s placebom (84 dogodkov), zmanjšalo
za 50% (HR 0,50; 97,5% IZ: 0,34 do 0,75; logrank vrednost p < 0,0001). Pri 36 mesecih je bilo 44,6% bolnikov na placebu in 29,4% bolnikov na macitentanu 10 mg (absolutno zmanjšanje tveganja (ARR - Absolute Risk Reduction) = 15,2%) hospitaliziranih zaradi PAH ali pa je umrlo zaradi vzrokov, povezanih s PAH.
Simptomatski opazovani dogodki
Zmožnost vadbe so ocenili kot sekundarni opazovani dogodek. Zdravljenje z macitentanom 10 mg je v 6. mesecu povzročilo za placebo popravljeno povprečno zvišanje 6MWD za 22 metrov
(97,5% IZ: 3 do 41; p = 0,0078). Ocena 6MWD glede na funkcionalni razred je pokazala za placebo popravljeno povprečno zvišanje od izhodišča do 6. meseca za 37 metrov (97,5% IZ: 5 do 69) pri bolnikih iz FR III/IV in za 12 metrov (97,5% IZ: -8 do 33) pri bolnikih iz FR I/II. Zvišanje 6MWD, doseženo z macitentanom, se je ohranilo ves čas trajanja študije.
Zdravljenje z macitentanom 10 mg je v 6. mesecu privedlo do 74% večje možnosti izboljšanja FR po SZO v primerjavi s placebom (razmerje tveganj 1,74; 97,5% IZ: 1,10 do 2,74; p = 0,0063).
Macitentan 10 mg je glede na ocenitev z vprašalnikom SF-36 izboljšal kakovost življenja. Hemodinamski opazovani dogodki
Hemodinamske parametre so ocenili v podskupini bolnikov (placebo [N = 67], macitentan 10 mg
[N = 57]) po 6 mesecih zdravljenja. Bolniki, zdravljeni z macitentanom 10 mg, so dosegli mediano zmanjšanje za 36,5% (97,5% IZ: 21,7 do 49,2%) pljučnega žilnega upora in zvišanje za 0,58 l/min/m2 (97,5% IZ: 0,28 do 0,93 l/min/m2) v srčnem indeksu v primerjavi s placebom.
Podatki o dolgotrajnem zdravljenju pri PAH
V dolgotrajnem spremljanju 242 bolnikov, ki so v dvojno slepi fazi študije SERAPHIN prejemali 10 mg macitentana, so za 182 bolnikov, ki so nadaljevali zdravljenje z macitentanom v odprti podaljšani fazi študije (SERAPHIN odprto zdravljenje) (kohorta z dvojno slepim/odprtim
zdravljenjem), Kaplan-Meierjeve ocene preživetja po 1, 2, 5, 7 in 9 letih znašale 95%, 89%, 73%, 63% oziroma 53%. Mediano trajanje spremljanja je bilo 5,9 leta.
Pediatrična populacija
Podatki o učinkovitosti pri pediatrični populaciji večinoma temeljijo na ekstrapolaciji na podlagi primerljivosti izpostavljenosti glede na tisto pri razponu učinkovitih odmerkov za odrasle, ki je mogoča zaradi podobnosti bolezni pri otrocih in odraslih, kot tudi na podlagi podpornih podatkov o učinkovitosti in varnosti iz spodaj opisane študije faze 3 TOMORROW.
Multicentrično, odprto, randomizirano študijo faze 3 z odprtim podaljšanjem z eno samo skupino preiskovancev (študijo TOMORROW) so izvedli za oceno farmakokinetike, učinkovitosti in varnosti uporabe macitentana pri pediatričnih bolnikih s simptomatsko PAH.
Primarni opazovani dogodek je bila opredelitev farmakokinetike (glejte poglavje 5.2).
Ključni sekundarni sestavljeni opazovani dogodek je bil čas do prvega CEC potrjenega (Clinical Events Committee – komisija za klinične dogodke) napredovanja bolezni v času od randomizacije do obiska ob koncu osnovnega obdobja študije (EOCP - end of the core period); pri čemer je bilo napredovanje bolezni opredeljeno kot smrt (iz katerega koli vzroka) ali atrijska septostomija ali Pottsova anastomoza ali uvrstitev na čakalni seznam za presaditev pljuč ali hospitalizacija zaradi poslabšanja PAH ali klinično poslabšanje PAH. Klinično poslabšanje PAH je bilo opredeljeno kot: potreba po novem zdravljenju ali uvedba novega za PAH specifičnega zdravila ali intravenskega diuretika ali kontinuirana uporaba kisika IN najmanj eno od naslednjega: poslabšanje FR po SZO ali pojavljanje na novo ali poslabšanje sinkope ali pojavljanje na novo ali poslabšanje najmanj dveh simptomov PAH ali pojavljanje na novo ali poslabšanje znakov desnostranskega srčnega popuščanja, ki ni odzivno na peroralne diuretike.
Drugi sekundarni opazovani dogodki so vključevali čas do prve CEC potrjene hospitalizacije zaradi PAH, čas do CEC potrjene smrti zaradi PAH (za oboje velja, da štejejo dogodki, ki se zgodijo v času od randomizacije do EOCP), čas do smrti iz katerega koli vzroka v času od randomizacije do EOCP, sprememba FR po SZO in vrednosti NT-proBNP (N-terminalni prohormon možganskega natriuretičnega peptida, N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide).
Pediatrična populacija (starost od ≥ 2 leti do manj kot 18 let)
Skupno 148 bolnikov, starih od ≥ 2 leti do manj kot 18 let, so randomizirali v razmerju 1:1, tako da so prejemali bodisi macitentan ali standardno oskrbo (SoC - standard of care). Standardna oskrba je vključevala za PAH nespecifično zdravljenje in/ali največ 2 za PAH specifični zdravili (kar vključuje druge ERA) razen macitentana in intravenskih/subkutanih prostanoidov. Povprečna starost je bila
9,8 leta (od 2,1 leta do 17,9 leta), pri čemer je bilo 35 (23,6%) bolnikov starih od ≥ 2 do < 6 let,
61 (41,2%) jih je bilo starih od ≥ 6 do < 12 let in 52 (35,1%) je bilo starih od ≥ 12 do < 18 let. Večina bolnikov je bila belcev (51,4%) in ženskega spola (59,5%). Glede na FR po SZO so bolniki sodili bodisi v razred I (25,0%), razred II (56,1%) ali razred III (18,9%).
V študijski populaciji je bil najpogostejši etiološki vzrok idiopatska PAH (48,0%), sledile so PAH po operaciji prirojene srčne napake (28,4%), PAH pridružena prirojeni srčni napaki (17,6%), dedna PAH (4,1%) in PAH pridružena sistemski vezivnotkivni bolezni (2,0%). Med prirojenimi srčnimi napakami so imeli bolniki samo značilno majhne sočasne srčne napake, kot so predtrikuspidalni ter potrikuspidalni spoj, atrijski septalni defekt, ventrikularni septalni defekt ali persistentni arteriozni duktus, od katerih nobena ne predstavlja vzroka za PAH take stopnje.
Povprečno trajanje zdravljenja v randomizirani študiji je bilo 183,4 tedna v skupini z macitentanom in 130,6 tedna v skupini s SoC.
V skupini z macitentanom so opazili manj dogodkov CEC potrjenega napredovanja bolezni v sklopu ključnega sekundarnega opazovanega dogodka (21 dogodkov/73 bolnikov, 29%) kot v skupini s SoC (24 dogodkov/75 bolnikov, 32%), kar pomeni 3 odstotke absolutnega zmanjšanja tveganja. Razmerje tveganja je bilo 0,828 (95-odstotni IZ 0,460; 1,492; dvostranska stratificirana vrednost p = 0,567).
Numerični trend v prid macitentanu je bil predvsem na račun kriterija kliničnega poslabšanja PAH.
Analize drugih sekundarnih dogodkov za oceno učinkovitosti
V obeh skupinah so opazili enako število dogodkov prvotno potrjene hospitalizacije zaradi PAH (macitentan 11 v primerjavi s SoC 11; prilagojeno HR = 0,912, 95-odstotni IZ 0,393; 2,118). Kar zadeva čas do CEC potrjene smrti zaradi PAH in smrti iz katerega koli vzroka, so v skupini z macitentanom zabeležili skupno 7 smrti (od tega 6 zaradi PAH po presoji CEC), v skupini s SoC pa 6 smrti (od tega 4 zaradi PAH po presoji CEC).
Delež bolnikov v razredu I ali II glede na FR po SZO je bil numerično večji v skupini z macitentanom kot v skupini s SoC tako v 12. tednu (88,7% v skupini z macitentanom in 81,7% v skupini s SoC) kot v 24. tednu (90,0% v skupini z macitentanom in 82,5% v skupini s SoC).
Zdravljenje z macitentanom je nekoliko bolj zmanjšalo odstotek izhodiščne vrednosti NT-proBNP (pmol/l) v 12. tednu kot uporaba standardne oskrbe (razmerje geometričnih sredin: 0,72; 95-odstotni IZ: 0,49 do 1,05), vendar rezultati niso bili statistično značilni (dvostranska vrednost p = 0,086).
Statistično neznačilen trend je bil manj izrazit v 24. tednu (razmerje geometričnih sredin: 0,97; 95-odstotni IZ: 0,66 do 1,43; dvostranska vrednost p = 0,884).
Dodatno je macitentan prejemalo še 5 japonskih bolnikov (starih od ≥ 2 leti do manj kot 18 let) v odprti študiji PAH3001. Študija PAH3001 je bila multicentrična, odprta študija faze 3 z eno samo skupino japonskih pediatričnih preiskovancev s PAH (starih od ≥ 3 mesece do < 15 let) za oceno farmakokinetike in učinkovitosti macitentana. Mediana starost ob vključitvi je bila 9 let (od 2 leti do 13 let). Mediana sprememba vrednosti NT-proBNP od izhodišča je bila 1,81-kratna (od 0,53-kratna do 3,47-kratna) v 12. tednu in 1,26-kratna (od 0,52-kratna do 1,90-kratna) v 24. tednu. Mediano znižanje indeksa žilnega upora v pljučih (PVRI - pulmonary vascular resistance index) od izhodišča v
24. tednu je znašalo 0,21 WU m2 (»Wood« enot na kvadratni meter) (v razponu od znižanja za 5 do zvišanja za 2,84).
Rezultati za oceno učinkovitosti so bili pri bolnikih, starih od ≥ 2 leti do manj kot 18 let podobni kot pri odraslih bolnikih.
Pediatrična populacija (starost od ≥ 1 meseca do manj kot 2 leti)
V študijo so dodatno vključili 11 bolnikov, starih od ≥ 1 meseca do manj kot 2 leti, tako da so prejemali macitentan brez randomizacije, 9 bolnikov iz skupine z odprtim zdravljenjem v študiji TOMORROW in 2 japonska bolnika iz študije PAH3001.
Ob izhodišču je 6 bolnikov iz študije TOMORROW prejemalo katerega od zaviralcev fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5i - phosphodiesterase 5 inhibitor). Ob vključitvi so bili bolniki stari od 1,2 leta do 1,9 leta. Glede na FR po SZO so bolniki sodili bodisi v razred II (4) ali razred I (5). Najpogostejši etiološki vzrok PAH je bila PAH pridružena prirojeni srčni napaki (5 bolnikov), sledila je idiopatska
PAH (4 bolniki). Sprva so bolniki prejemali dnevni odmerek 2,5 mg macitentana, dokler niso bili stari 2 leti. Po medianem trajanju spremljanja 37,3 tedna pri nobenem od bolnikov ni prišlo do CEC potrjenega dogodka napredovanja bolezni, CEC potrjene hospitalizacije zaradi PAH, CEC potrjene smrti zaradi PAH ali smrti iz katerega koli vzroka. Vrednost NT-proBNP se je znižala za 42,9%
(n = 6) v 12. tednu, za 53,2% (n = 5) v 24. tednu in za 26,1% (n = 6) v 36. tednu.
Ob izhodišču je en japonski bolnik iz študije PAH3001 prejemal zdravljenje s PDE5i. Oba japonska bolnika sta bila moškega spola, ob vključitvi sta bila stara 21 mesecev oziroma 22 mesecev. Glavni etiološki vzrok PAH pri obeh bolnikih je bila PAH po operaciji. Sprva so bolniki prejemali dnevni odmerek 2,5 mg macitentana, dokler niso bili stari 2 leti. V 24. tednu so zabeležili znižanje izhodiščne vrednosti NT-proBNP za -3,894 pmol/l oziroma -16,402 pmol/l. Znižanje PVRI od izhodišča je v
24. tednu pri enem bolniku znašalo 2,64 WU m2. Pri drugem bolniku je bilo znižanje PVRI glede na izhodišče določeno v 39. tednu in je znašalo 5,39 WU m².Glede na funkcionalne razrede po panamski razvrstitvi sta oba bolnika ostala stabilna vse do 52. tedna in sta obdržala izhodiščno razvrstitev v funkcionalni razred II oziroma razred I.
Primerljivost izpostavljenosti glede na tisto pri odraslih bolnikih v tej starostni skupini ni bila dokazana (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Farmakokinetiko macitentana in njegovega aktivnega presnovka so dokumentirali pretežno pri zdravih odraslih osebah. Izpostavljenost macitentanu pri bolnikih s PAH je bila približno 1,2-krat večja kot pri zdravih osebah. Izpostavljenost bolnikov aktivnemu presnovku, ki je približno 5-krat manj močan od macitentana, je bila približno 1,3-krat višja kot pri zdravih osebah. Resnost bolezni pri bolnikih s PAH ni vplivala na farmakokinetiko macitentana.
Po večkratnem dajanju je farmakokinetika macitentana sorazmerna z odmerkom do in vključno s 30 mg.
Absorpcija
Največje koncentracije macitentana v plazmi so bile dosežene približno 8-9 ur po uporabi filmsko obloženih tablet in disperzibilnih tablet. Nato se koncentracije macitentana in njegovega aktivnega presnovka v plazmi počasi zmanjšujejo, z navideznim končnim razpolovnim časom približno 16 ur oz. 48 ur.
Pri zdravih osebah se izpostavljenost macitentanu in njegovemu aktivnemu presnovku v prisotnosti hrane ne spremeni, zato se lahko macitentan uporablja s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Macitentan in njegov aktivni presnovek aprocitentan se v visoki meri vežeta na beljakovine v
plazmi (> 99%), pretežno na albumin in v manjšem obsegu na alfa-1 kisli glikoprotein. Macitentan in njegov aktivni presnovek aprocitentan se v tkivu dobro porazdelita, kot kaže navidezni volumen porazdelitve (Vss/F), ki je približno 50 l za macitentan in 40 l za aprocitentan.
Biotransformacija
Macitentan ima štiri primarne presnovne poti. Rezultat oksidativne depropilacije sulfamida je farmakološko aktiven presnovek aprocitentan. Ta reakcija je odvisna od sistema citokroma P450, pretežno CYP3A4 (približno 99%) z manjšimi prispevki CYP2C8, CYP2C9 in CYP2C19. Aktivni presnovek cirkulira v plazmi pri človeku in lahko prispeva k farmakološkemu učinku. Druge presnovne poti dajejo produkte brez farmakološke aktivnosti. V teh presnovnih poteh ima poglavitno vlogo CYP2C9, v manjši meri pa sodelujejo encimi CYP2C8, CYP2C19 in CYP3A4.
Izločanje
Macitentan se izloča le po obsežni presnovi. Glavna pot izločanja je z urinom, ki predstavlja približno 50% odmerka.
Primerjava med filmsko obloženimi tabletami in disperzibilnimi tabletami
V študiji z 28 zdravimi preiskovanci so za macitentan 10 mg dokazali bioekvivalenco med eno filmsko obloženo tableto in 4 x 2,5-miligramskimi disperzibilnimi tabletami.
Posebne skupine bolnikov
Starost, spol ali etnična pripadnost nimajo klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko macitentana in njegovega aktivnega presnovka.
Okvara ledvic
Izpostavljenost macitentanu se je pri odraslih bolnikih s hudo okvaro ledvic zvečala za 1,3-krat in njegovemu aktivnemu presnovku za 1,6-krat. To zvečanje se ne smatra kot klinično pomembno (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Okvara jeter
Izpostavljenost macitentanu se je pri odraslih osebah z blago jetrno okvaro zmanjšala za 21%, z zmerno za 34% in s hudo za 6%, aktivnemu presnovku pa za 20% pri blagi okvari jeter, za 25% pri zmerni in za 25% pri hudi. To zmanjšanje se ne smatra kot klinično pomembno (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Pediatrična populacija (starost od ≥ 1 meseca do manj kot 18 let)
Farmakokinetiko macitentana in njegovega aktivnega presnovka aprocitentana so ovrednotili pri 52 pediatričnih bolnikih, ki so bili stari ≥ 2 leti, in pri 11 bolnikih, ki so bili stari od ≥ 1 meseca do manj kot 2 leti, kar vključuje tudi 5 oziroma 2 japonska bolnika iz posamezne starostne skupine v študiji PAH3001.
Na telesno maso prilagojeni odmerni režimi macitentana pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 leti do manj kot 18 let, so povzročili izmerjene/simulirane izpostavljenosti, ki so bile primerljive z izpostavljenostjo, ki so izmerili pri odraslih bolnikih s PAH in pri zdravih preiskovancih, ki so prejemali odmerek 10 mg enkrat na dan.
V starostni skupini od ≥ 1 meseca do manj kot 2 leti niso dosegli izpostavljenosti macitentanu, ki bi bila primerljiva s tisto pri odraslih bolnikih s PAH, ki prejemajo 10 mg macitentana enkrat na dan (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Opsumit 10 mg
Jedro tablete laktoza monohidrat
mikrokristalna celuloza (E460i) natrijev karboksimetilškrob vrste A povidon
magnezijev stearat (E470b) polisorbat 80 (E433)
Filmska obloga
poli (vinilalkohol) (E1203) titanov dioksid (E171) smukec (E553b)
sojin lecitin (E322) ksantanski gumi (E415)
Beli, neprozorni pretisni omoti iz PVC/PE/PVdC/aluminija v škatlah, ki vsebujejo po 15 ali 30 filmsko obloženih tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.