Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo Atripla je fiksna kombinacija odmerkov efavirenza, emtricitabina in dizoproksiltenofovirijevega fumarata. Indicirano je za zdravljenje okužbe z virusom humane imunske pomanjkljivosti-1 (HIV-1) pri odraslih, starih več kot 18 let, z virološko supresijo (HIV-1 RNK

< 50 kopij/ml) pri obstoječem kombiniranem protiretrovirusnem zdravljenju, ki ga prejemajo več kot tri mesece. Pri bolnikih ni smelo pri nobenem predhodnem protiretrovirusnem zdravljenju priti do virološke odpovedi. Pred uvedbo prvega protiretrovirusnega zdravljenja je treba vedeti, da bolniki nimajo sevov virusa z mutacijami, odgovornimi za pomembno odpornost na katero od učinkovin zdravila Atripla (glejte poglavji 5.1).

Dokaz o koristi zdravila Atripla temelji predvsem na podatkih, pridobljenih v 48-tedenski klinični študiji, v kateri so bolniki s stabilno virološko supresijo, ki so se zdravili s kombinacijo protiretrovirusnih zdravil, prešli na zdravljenje z zdravilom Atripla (glejte poglavje 5.1). Podatkov iz kliničnih študij z zdravilom Atripla pri bolnikih, ki se še niso zdravili ali pa so se zdravili že z veliko zdravili, trenutno ni na voljo.

Podatkov, ki podpirajo kombinacijo zdravila Atripla in drugih protiretrovirusnih zdravil, ni na voljo.

Zdravljenje mora začeti zdravnik z izkušnjami pri obravnavanju okužb z virusom HIV. Odmerjanje

Odrasli

Priporočeni odmerek zdravila Atripla je ena tableta peroralno enkrat na dan.

Če bolnik izpusti odmerek zdravila Atripla v roku 12 ur, ko ga običajno vzame, naj bolnik vzame zdravilo Atripla čim prej in nadaljuje z običajnim urnikom odmerjanja. Če bolnik izpusti odmerek zdravila Atripla za več kot 12 ur in je že skoraj čas za naslednji odmerek, naj bolnik izpuščenega odmerka ne vzame, temveč nadaljuje z naslednjim odmerkom ob običajnem času.

Če bolnik tableto izbruha v 1 uri po zaužitju zdravila Atripla, mora vzeti še eno tableto zdravila Atripla. Če bolnik tableto izbruha več kot 1 uro po zaužitju zdravila Atripla, mu ni treba vzeti še enega odmerka.

Priporoča se jemanje zdravila Atripla na prazen želodec, saj lahko hrana poveča izpostavljenost efavirenzu, kar lahko poveča pogostnost neželenih učinkov (glejte poglavji 4.8).

Po zaužitju zdravila Atripla na prazen želodec je pričakovana izpostavljenost (AUC) tenofovirju približno za 30 % manjša kot pri zaužitju samega dizoproksiltenofovirata s hrano (glejte poglavje 5.2). Podatki o kliničnem pomenu zmanjšanja farmakokinetične izpostavljenosti niso na voljo. Pričakuje se lahko, da bo pri bolnikih z virološko supresijo klinični pomen tega zmanjšanja omejen (glejte

poglavje 5.1).

Kadar je indicirana prekinitev zdravljenja z eno izmed učinkovin zdravila Atripla ali če je prilagoditev odmerka nujna, so efavirenz, emtricitabin in dizoproksiltenofovirat na voljo tudi kot ločena zdravila. Prosimo, glejte Povzetke glavnih značilnosti teh posameznih zdravil.

Ob prekinitvi zdravljenja z zdravilom Atripla je treba upoštevati dolgi razpolovni čas efavirenza (glejte poglavje 5.2) ter dolgi znotrajcelični razpolovni čas tenofovirja in emtricitabina. Zaradi razlik pri teh parametrih med posameznimi bolniki in skrbi zaradi razvoja odpornosti je treba upoštevati smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV hkrati z razlogom za prekinitev zdravljenja.

Prilagoditev odmerka: Če se zdravilo Atripla uporablja sočasno z rifampicinom pri bolnikih s telesno maso 50 kg ali večjo, je treba razmisliti o dodatnem odmerku 200 mg efavirenza na dan (skupno

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

800 mg) (glejte poglavje 4.5). Posebne populacije

Starejši

Pri starejših bolnikih je treba zdravilo Atripla uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).

Okvara ledvic

Uporabe zdravila Atripla pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro (kreatininski očistek (CrCl) < 50 ml/min) ne priporočamo. Pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro je potrebna prilagoditev intervala odmerjanja emtricitabina in dizoproksiltenofovirata, ki je ni mogoče doseči s kombinirano tableto (glejte poglavji 5.2).

Jetrna okvara

Farmakokinetike zdravila Atripla pri bolnikih z jetrno okvaro niso raziskovali. Bolniki z blago jetrno boleznijo (razreda A po Child-Pugh-Turcotteovi (CPT) lestvici) lahko prejemajo normalne priporočene odmerke zdravila Atripla (glejte poglavja 4.4).

Če se jemanje zdravila Atripla preneha pri bolnikih s sočasno okužbo s HIV in HBV, je treba bolnike skrbno nadzorovati glede možnih znakov poslabšanja hepatitisa (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Atripla pri otrocih starih do 18 let še nista bili dokazani (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Tableta Atripla se pogoltne cela, z vodo, enkrat na dan.

Preobčutljivost za učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Huda jetrna okvara (razreda C po lestvici CPT) (glejte poglavje 5.2).

Sočasna uporaba s terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ali alkaloidi rženih rožičkov (na primer ergotaminom, dihidroergotaminom, ergonovinom in metilergonovinom). Kompeticija efavirenza za citokrom P450 (CYP) 3A4 lahko povzroči zaviranje presnove in morebitne resne in/ali življenje ogrožujoče neželene učinke (na primer srčne aritmije, dolgotrajno sedacijo ali depresijo dihanja) (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba z elbasvirjem/grazoprevirjem zaradi pričakovanega pomembnega zmanjšanja koncentracije elbasvirja/grazoprevirja v plazmi. Ta učinek je posledica indukcije CYP3A4 ali P-gp, ki jo povzroči efavirenz, in ima lahko za posledico izgubo terapevtskega učinka elbasvirja/grazoprevirja (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba z vorikonazolom. Efavirenz pomembno zmanjša koncentracijo vorikonazola v plazmi, vorikonazol pa sočasno pomembno poveča koncentracijo efavirenza v plazmi. Atripla je zdravilo s fiksno kombinacijo odmerkov, torej se odmerek efavirenza ne more spremeniti (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba s pripravki rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), ker obstaja tveganje za zmanjšanje koncentracije efavirenza v plazmi in zmanjšanje njegovega kliničnega učinka (glejte poglavje 4.5).

Uporaba pri bolnikih z:

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

• družinsko anamnezo nenadne smrti ali prirojenega podaljšanja intervala QTc na elektrokardiogramu ali s katerim koli drugim kliničnim stanjem, za katerega je znano, da podaljša interval QTc,

• anamnezo simptomatskih srčnih aritmij ali s klinično pomembno bradikardijo ali s kongestivnim srčnim popuščanjem skupaj z zmanjšanim iztisnim deležem levega prekata.

• hudo motnjo elektrolitskega ravnotežja, npr. hipokaliemijo ali hipomagneziemijo.

  Sočasna uporaba z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc (proaritmično delovanje). Med taka zdravila sodijo:

• antiaritmiki razreda IA in III,

• nevroleptiki, antidepresivi,

• določeni antibiotiki, vključno z učinkovinami iz naslednjih razredov: makrolidi, fluorokinoloni, imidazoli in triazolski antimikotiki,

• določeni nesedativni antihistaminiki (terfenadin, astemizol),

• cisaprid,

• flekainid,

• določeni antimalariki,

• metadon (glejte poglavja 5.1).

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Zdravilo Atripla je zdravilo s fiksno kombinacijo odmerkov, zato se ne sme uporabljati sočasno z drugimi zdravili, ki vsebujejo iste učinkovine: emtricitabin ali dizoproksiltenofovirat. Zdravilo Atripla se ne sme sočasno uporabljati z zdravili, ki vsebujejo efavirenz, razen če je to treba za prilagoditev odmerka, npr. z rifampicinom (glejte poglavje 4.5).

Zdravila Atripla se ne sme uporabljati sočasno z adefovirdipivoksilatom ali z zdravili, ki vsebujejo alafenamidtenofovirat.

Sočasne uporabe zdravila Atripla in didanozina ne priporočamo (glejte poglavje 4.5).

Sočasne uporabe zdravila Atripla in sofosbuvirja/velpatasvirja ali sofosbuvirja/velpatasvirja/voksilaprevirja ne priporočamo, saj se pričakuje, da se bodo koncentracije velpatasvirja ali voksilaprevirja v plazmi po sočasni uporabi z efavirenzom zmanjšale, kar lahko povzroči zmanjšanje terapevtskega učinka sofosbuvirja/velpatasvirja ali sofosbuvirja/velpatasvirja/voksilaprevirja (glejte poglavje 4.5).

Podatkov o varnosti in učinkovitosti zdravila Atripla v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili ni na voljo.

Sočasne uporabe izvlečkov ginka (Ginkgo biloba) ne priporočamo (glejte poglavje 4.5). Prehod od režima protiretrovirusnega zdravljenja na osnovi zaviralcev proteaz (ZP)

Trenutno razpoložljivi podatki kažejo, da se pri bolnikih, ki se zdravijo z režimom protiretrovirusnega zdravljenja na osnovi zaviralcev proteaz (ZP), po prehodu na zdravljenje z zdravilom Atripla lahko odziv na zdravljenje zmanjša (glejte poglavje 5.1). Pri teh bolnikih je treba skrbno nadzirati morebitno večanje virusnega bremena. Ker se profil varnosti efavirenza razlikuje od profila varnosti zaviralcev proteaz je treba bolnike nadzirati tudi glede pojava neželenih reakcij.

Oportunistične okužbe

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Atripla ali katero koli drugo protiretrovirusno zdravljenje, se lahko še naprej pojavljajo oportunistične okužbe in drugi zapleti okužbe z virusom HIV, zato morajo ostati pod skrbnim nadzorom zdravnikov z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov z boleznimi, povezanimi s HIV.

Prenos virusa HIV

Čeprav se je izkazalo, da učinkovita virusna supresija s protiretrovirusno terapijo bistveno zmanjša tveganje spolnega prenosa, preostalega tveganja ni mogoče izključiti. V skladu z nacionalnimi smernicami je treba sprejeti previdnostne ukrepe za preprečevanje prenosa.

Vpliv hrane

Pri uporabi zdravila Atripla skupaj s hrano se lahko poveča izpostavljenost efavirenzu (glejte poglavje 4.8.). Priporočamo, da se zdravilo Atripla jemlje na prazen želodec, po možnosti pred spanjem.

Bolezni jeter

Farmakokinetike, varnosti in učinkovitosti zdravila Atripla pri bolnikih s pomembnimi obstoječimi jetrnimi boleznimi niso ugotovili (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z obstoječo motnjo delovanja jeter, vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom, je pogostnost nepravilnosti v delovanju jeter med kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem (CART

– combination antiretroviral therapy) večja, zato jih je treba spremljati skladno s standardno prakso. Če obstaja dokaz za poslabšanje jetrne bolezni ali če se pojavijo trdovratna zvišanja serumskih

transaminaz na več kot 5-kratno zgornjo mejo normalne vrednosti, je treba pretehtati korist nadaljevanja zdravljenja z zdravilom Atripla in možna tveganja pomembne toksičnosti za jetra. Pri takih bolnikih je treba pretehtati možnost prekinitve ali prenehanja zdravljenja (glejte poglavje 4.8).

Spremljanje jetrnih encimov priporočamo tudi pri bolnikih, ki prejemajo druga zdravila, povezana s toksičnostjo za jetra.

Jetrni dogodki

Iz obdobja po začetku trženja obstajajo poročila o jetrni odpovedi, ki se je pojavila pri bolnikih brez predhodno obstoječe bolezni jeter ali drugih opredeljivih dejavnikov tveganja (glejte poglavje 4.8). Pri vseh bolnikih je treba razmisliti o nadziranju jetrnih encimov, ne glede na predhodni obstoj jetrne disfunkcije ali drugih dejavnikov tveganja.

Bolniki s sočasno okužbo z virusom HIV in s hepatitisom B (HBV) ali C (HCV)

Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali C, ki prejemajo zdravljenje CART, je tveganje za hude in potencialno smrtne neželene učinke v jetrih povečano.

Zdravniki morajo za optimalno obravnavo okužbe z virusom HIV pri bolnikih, sočasno okuženih s HBV, upoštevati trenutne smernice za zdravljenje okužbe s HIV.

Pri sočasnem protivirusnem zdravljenju hepatitisa B ali C glejte ustrezne Povzetke glavnih značilnosti teh zdravil.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Varnosti in učinkovitosti zdravila Atripla pri zdravljenju kronične okužbe s HBV niso raziskovali. Pri farmakodinamičnih študijah samostojnega in kombiniranega zdravljenja z emtricitabinom in tenofovirjem so ugotovili delovanje proti HBV (glejte poglavje 5.1). Omejene klinične izkušnje kažejo, da emtricitabin in dizoproksiltenofovirat v protiretrovirusnem kombiniranem zdravljenju za nadzor okužbe s HIV kažeta delovanje proti HBV. Prekinitev zdravljenja z zdravilom Atripla pri bolnikih s sočasno okužbo s HIV in HBV je lahko povezana s hudim akutnim poslabšanjem hepatitisa. Bolnike s sočasno okužbo s HIV in HBV, ki prekinejo zdravljenje z zdravilom Atripla, je treba skrbno nadzorovati s kliničnim in laboratorijskim sledenjem vsaj še štiri mesece po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Atripla. Mogoče bo upravičena ponovna uvedba zdravljenja hepatitisa B. Pri bolnikih z napredovalo jetrno boleznijo ali cirozo jeter prekinitev zdravljenja ni priporočljiva, poslabšanje hepatitisa po zdravljenju namreč lahko povzroči jetrno dekompenzacijo.

Podaljšanje intervala QTc

Pri uporabi efavirenza so opazili podaljšanje intervala QTc (glejte poglavji 5.1). Pri uporabi pri bolnikih z večjim tveganjem za torsade de pointes ali pri sočasni uporabi z zdravilom, ki ima znano tveganje za torsade de pointes, je treba razmisliti o alternativah zdravilu Atripla.

Psihiatrični simptomi

Pri bolnikih, ki so prejemali efavirenz, so poročali o psihiatričnih neželenih učinkih. Videti je, da je pri bolnikih s psihiatričnimi boleznimi v anamnezi, tveganje za resne psihiatrične neželene učinke večje. Zlasti huda depresija je bila pogostejša pri bolnikih z depresijo v anamnezi. V postmarketinškem obdobju so poročali tudi o hudi depresiji, smrti zaradi samomora, blodnjah, vedenju, podobnem psihozam in katatoniji. Bolnikom je treba svetovati, naj se v primeru pojava simptomov, kot so huda oblika depresije, psihoza ali misel na samomor, nemudoma posvetujejo z zdravnikom, ki bo ocenil, ali so simptomi povezani z jemanjem efavirenza, in odločil, ali je tveganje nadaljevanja zdravljenja z efavirenzom večje od koristi (glejte poglavje 4.8).

Simptomi živčevja

V kliničnih študijah pri bolnikih, ki so prejemali 600 mg efavirenza na dan, so pogosto poročali o neželenih učinkih, ki so med drugim vključevali naslednje simptome: omotico, nespečnost, somnolenco, motnje koncentracije in nenormalne sanje. Omotico so opazili tudi v kliničnih študijah z

emtricitabinom in dizoproksiltenofovirijevim fumaratom. V kliničnih študijah z emtricitabinom so poročali tudi o glavobolu (glejte poglavje 4.8). Simptomi živčevja, povezani z uporabo efavirenza, se navadno pojavijo prvi dan ali v prvih dveh dnevih zdravljenja in na splošno minejo po prvih dveh do štirih tednih. Bolnikom je treba povedati, da se bodo ti običajni simptomi, če se pojavijo, najverjetneje z nadaljevanjem zdravljenja izboljšali in ne napovedujejo poznejšega pojava katerih koli manj pogostih psihiatričnih simptomov.

Epileptični napadi

Pri bolnikih, ki se zdravijo z efavirenzom, so opazili konvulzije, navadno pri bolnikih z epileptičnimi napadi v anamnezi. Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo antikonvulzive, ki se primarno presnavljajo v jetrih, kot so fenitoin, karbamazepin in fenobarbital, bo morda treba občasno spremljati plazemske koncentracije. V študiji interakcij med zdravili so se plazemske koncentracije karbamazepina zmanjšale pri sočasni uporabi karbamazepina z efavirenzom (glejte poglavje 4.5). Pri vseh bolnikih z epileptičnimi napadi v anamnezi je potrebna previdnost.

Ledvična okvara

Uporabe zdravila Atripla pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro ne priporočamo (očistek kreatinina < 50 ml/min). Pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro je potrebna prilagoditev odmerkov emtricitabina in dizoproksiltenofovirata, ki je ni mogoče doseči s kombinirano tableto (glejte poglavji 5.2). Uporabi zdravila Atripla se je treba izogibati pri sočasni ali nedavni uporabi nefrotoksičnih zdravil. Če se sočasni uporabi zdravila Atripla in nefrotoksičnih zdravil (npr. aminoglikozidov, amfotericina B, foskarneta, ganciklovirja, pentamidina, vankomicina, cidofovirja, interlevkina-2) ni mogoče izogniti, je treba ledvično funkcijo nadzorovati tedensko (glejte

poglavje 4.5).

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Pri bolnikih, zdravljenih z dizoproksiltenofoviratom, in z dejavniki tveganja za ledvično disfunkcijo so po uvedbi velikih odmerkov ali več nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) poročali o primerih akutne ledvične odpovedi. Pri sočasnem jemanju zdravila Atripla z NSAID je treba ustrezno nadzorovati ledvično funkcijo.

Pri klinični uporabi dizoproksiltenofovirata so poročali o ledvični odpovedi, ledvični okvari, zvišanem kreatininu, hipofosfatemiji in proksimalni tubulopatiji (vključno s Fanconijevim sindromom) (glejte poglavje 4.8).

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Atripla je priporočljivo določiti kreatininski očistek pri vseh bolnikih in spremljati delovanje ledvic (očistek kreatinina in koncentracija fosfatov v serumu) po dveh do štirih tednih zdravljenja, po treh mesecih zdravljenja in zatem vsake tri do šest mesecev pri bolnikih brez dejavnikov tveganja za ledvice. Pri bolnikih z motnjami v delovanju ledvic v anamnezi ali pri bolnikih s tveganjem za motnje v delovanju ledvic, je treba pogosteje spremljati delovanje ledvic.

Če je pri katerem koli bolniku, ki prejema zdravilo Atripla, koncentracija fosfata v serumu < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ali če se očistek kreatinina zmanjša na < 50 ml/min, je treba delovanje ledvic znova oceniti v enem tednu, vključno z meritvami koncentracije glukoze v krvi, kalija v krvi in glukoze v urinu (glejte poglavje 4.8, proksimalna tubulopatija). Ker je Atripla kombinirano zdravilo, spreminjanje intervala odmerjanja posameznih učinkovin ni mogoče, zato je treba pri bolnikih s potrjenim kreatininskim očistkom < 50 ml/min ali zmanjšano koncentracijo fosfata v serumu na

< 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) zdravljenje prekiniti. O prekinitvi zdravljenja z zdravilom Atripla je treba razmisliti tudi v primeru progresivnega upada ledvične funkcije, če ni bil ugotovljen noben drug razlog. Kadar je indicirana prekinitev zdravljenja z eno izmed učinkovin zdravila Atripla ali če je prilagoditev odmerka nujna, so na voljo efavirenz, emtricitabin in dizoproksiltenofovirat v ločenih zdravilih.

Učinki na kosti

Anomalije na kosteh, kot je osteomalacija, ki se lahko kaže kot vztrajna kostna bolečina ali njeno poslabšanje in ki lahko redko prispeva k zlomom, so lahko povezane s proksimalno ledvično tubulopatijo, ki jo povzroča dizoproksiltenofovirat (glejte poglavje 4.8).

Dizoproksiltenofovirat lahko povzroči tudi zmanjšanje mineralne kostne gostote (MKG). V 144- tedenski nadzorovani klinični študiji, v kateri so primerjali dizoproksiltenofovirat s stavudinom v kombinaciji z lamivudinom in efavirenzom pri bolnikih, ki še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil, so v obeh skupinah opazili majhno zmanjšanje MKG v kolku in hrbtenici. Po 144 tednih so bila zmanjšanja mineralne gostote kosti hrbtenice in spremembe kostnih bioloških označevalcev glede na izhodiščno vrednost pri skupini, ki je prejemala dizoproksiltenofovirat, pomembno večje. Zmanjšanje mineralne gostote kosti v kolku je bilo v tej skupini pomembno večje v prvih 96 tednih. Vendar v

144 tednih v tej študiji ni bilo povečanega tveganja za zlome ali dokazov za klinično pomembne kostne anomalije.

V drugih študijah (prospektivne in presečne) so najbolj izrazito zmanjšanje MGK opazili pri bolnikih, zdravljenih z dizoproksiltenofoviratom kot del režima, ki je vseboval okrepljenega zaviralca proteaze. Na splošno je treba ob upoštevanju anomalij na kosteh, povezanih z dizoproksiltenofoviratom, in omejenih dolgoročnih podatkov o vplivu dizoproksiltenofovirata na zdravje kosti in tveganje za zlom, pri bolnikih z osteoporozo, pri katerih je tveganje za zlome veliko, razmisliti o alternativnih režimih zdravljenja.

Ob sumu na kostne anomalije ali njihovem odkritju je treba pridobiti ustrezno strokovno mnenje. Kožne reakcije

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Pri posameznih učinkovinah zdravila Atripla so poročali o blagem do zmernem izpuščaju. Izpuščaj, povezan z efavirenzom, se po navadi izboljša z nadaljevanjem zdravljenja. Ustrezni antihistaminiki in/ali kortikosteroidi lahko izboljšajo prenosljivost in pospešijo izginotje izpuščaja. O hudem izpuščaju, ki ga spremljajo mehurji, vlažna deskvamacija ali ulceracija, so poročali pri manj kot 1 % bolnikov, zdravljenih z efavirenzom (glejte poglavje 4.8). Pojavnost multiformnega eritema ali Stevens-Johnsonovega sindroma je bila približno 0,1 %. Jemanje zdravila Atripla je treba prekiniti pri bolnikih, pri katerih se razvije hud izpuščaj, ki ga spremljajo mehurji, deskvamacija, težave s sluznico ali zvišana telesna temperatura. Izkušnje z efavirenzom pri bolnikih, ki so prenehali jemati druga protiretrovirusna zdravila razreda NNRTI, so omejene. Uporaba zdravila Atripla se ne priporoča pri bolnikih, ki so med jemanjem NNRTI že imeli življenjsko nevarne kožne reakcije (npr. Stevens- Johnsonov sindrom).

Telesna masa in presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.

Mitohondrijska disfunkcija po izpostavljenosti in utero

Nukleozidni in nukleotidni analogi lahko v različnih stopnjah vplivajo na mitohondrijsko funkcijo, kar je najbolj izrazito pri stavudinu, didanozinu in zidovudinu. Obstajajo poročila o mitohondrijski disfunkciji pri HIV-negativnih dojenčkih, ki so bili in utero in/ali postnatalno izpostavljeni nukleozidnim analogom; ta so pretežno zadevala zdravljenje z režimi, ki vsebujejo zidovudin. Glavni opisani neželeni učinki so hematološke motnje (anemija, nevtropenija) in presnovne motnje (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti učinki so bili pogosto prehodni. Redko so poročali o nekaterih primerih nevroloških motenj, ki nastopijo kasneje (hipertonija, konvulzije, nenormalno obnašanje).

Trenutno ni znano, ali so takšne nevrološke motnje prehodne ali trajne. Te ugotovitve je treba upoštevati pri vseh otrocih, ki so bili in utero izpostavljeni nukleozidnim in nukleotidnim analogom, pri katerih se pojavijo resne klinične ugotovitve neznanega vzroka, še zlasti nevrološke. Te ugotovitve ne vplivajo na trenutna nacionalna priporočila o uporabi protiretrovirusnega zdravljenja pri nosečnicah za preprečitev vertikalnega prenosa okužbe z virusom HIV.

Sindrom imunske reaktivacije

Pri bolnikih, okuženih s HIV, s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi zdravljenja CART nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne splošne okužbe z mikobakterijami in pljučnica, povzročena s Pneumocystis jirovecii (nekoč znana kot Pneumocystis carinii). Kakršne koli vnetne simptome je treba oceniti in po potrebi uvesti zdravljenje.

Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot je Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja.

Osteonekroza

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV in/ali dolgotrajno izpostavljenostjo zdravljenju CART. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.

Bolniki z mutacijami virusa HIV-1

Uporabi zdravila Atripla se je treba izogibati pri bolnikih, ki so okuženi z virusom HIV-1 z mutacijami K65R, M184V/I ali K103N (glejte poglavji 5.1).

Starejši

Zdravila Atripla niso preučevali pri bolnikih, starejših od 65 let. Pri starejših bolnikih je bolj verjetno, da imajo zmanjšano delovanje jeter ali ledvic, zato je pri uporabi zdravila Atripla pri starejših bolnikih potrebna previdnost (glejte poglavje 4.2).

Zdravilo Atripla vsebuje efavirenz, emtricitabin in dizoproksiltenofovirat, zato se pri njegovi uporabi lahko pojavijo katere koli interakcije, ki so jih opazili pri uporabi teh posameznih učinkovin. Študije interakcij s temi učinkovinami so opravili samo pri odraslih.

Zdravilo Atripla je zdravilo s fiksno kombinacijo odmerkov, zato se ne sme uporabljati sočasno z drugimi zdravili, ki vsebujejo učinkovini emtricitabin ali dizoproksiltenofovirat. Zdravilo Atripla se ne sme sočasno uporabljati z zdravili, ki vsebujejo efavirenz, razen če je to potrebno za prilagoditev odmerka, npr. z rifampicinom (glejte poglavje 4.2). Zaradi podobnosti z emtricitabinom se zdravilo Atripla ne sme uporabljati sočasno z drugimi analogi citidina, kot je lamivudin. Zdravila Atripla se ne sme uporabljati skupaj z adefovirdipivoksilatom ali z zdravili, ki vsebujejo alafenamidtenofovirat.

Efavirenz in vivo inducira encime CYP3A4, CYP2B6 in UGT1A1. Plazemske koncentracije spojin, ki so substrati teh encimov, se lahko znižajo pri sočasni uporabi z efavirenzom. Efavirenz je morda induktor encimov CYP2C19 in CYP2C9; vendar so in vitro opazili tudi zaviranje in neto učinek sočasne uporabe s substrati teh encimov ni razjasnjen (glejte poglavje 5.2).

Sočasna uporaba efavirenza z metamizolom, ki je induktor presnovnih encimov, vključno s CYP2B6 in CYP3A4, lahko povzroči zmanjšanje koncentracije efavirenza v plazmi s potencialnim zmanjšanjem klinične učinkovitosti. Zato je pri sočasni uporabi metamizola in efavirenza potrebna previdnost; po potrebi je treba spremljati klinični odziv in/ali koncentracije učinkovin.

Izpostavljenost efavirenzu se lahko poveča, kadar se uporablja z zdravili (npr. z ritonavirjem) ali hrano (npr. s sokom grenivke), ki zavirajo delovanje encimov CYP3A4 ali CYP2B6. Snovi ali pripravki rastlinskega izvora (npr. izvlečki ginka in šentjanževke), ki inducirajo ta encima, lahko pripomorejo k zmanjšanju plazemske koncentracije efavirenza. Sočasna uporaba s šentjanževko je kontraindicirana (glejte poglavje 4.4).

Študije in vitro in klinične študije farmakokinetičnih interakcij so pokazale, da je možnost za interakcije, pri katerih posreduje CYP in vključujejo emtricitabin in dizoproksiltenofovirat, z drugimi zdravili majhna.

Interakcije s kanabinoidnimi testi

Efavirenz se ne veže na kanabinoidne receptorje. Pri nekaterih presejalnih testih, izvedenih pri neokuženih prostovoljcih in prostovoljcih, okuženih z virusom HIV, ki so dobivali efavirenz, so poročali o lažno pozitivnih kanabinoidnimi urinskih testih. V teh primerih je priporočeno izvesti potrjevalne preskuse, z bolj specifično metodo, kot je plinska kromatografija/masna spektrometrija.

Kontraindikacije za sočasno uporabo

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo Atripla se ne sme uporabljati sočasno s terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ali alkaloidi rženih rožičkov (npr. ergotaminom, dihidroergotaminom, ergonovinom in metilergonovinom), ker bi zaviranje njihove presnove lahko povzročilo hude, življenjsko nevarne neželene učinke (glejte poglavje 4.3).

Elbasvir/grazoprevir: Sočasna uporaba zdravila Atripla z elbasvirjem/grazoprevirjem je kontraindicirana, saj lahko povzroči izgubo virološkega odziva na elbasvir/grazoprevir (glejte poglavje 4.3 in preglednico 1).

Vorikonazol: Sočasna uporaba standardnih odmerkov efavirenza in vorikonazola je kontraindicirana. Ker je zdravilo Atripla zdravilo s fiksno kombinacijo odmerkov, se odmerek efavirenza ne more spremeniti, zato se vorikonazol in zdravilo Atripla ne smeta uporabljati sočasno (glejte poglavje 4.3 in tabelo 1).

Šentjanževka (Hypericum perforatum): Sočasna uporaba zdravila Atripla in šentjanževke ali pripravkov rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko, je kontraindicirana. Sočasna uporaba šentjanževke lahko zmanjša koncentracije efavirenza v plazmi zaradi indukcije presnovnih encimov in/ali transportnih proteinov. Če bolnik že jemlje šentjanževko, naj z njenim jemanjem preneha. Nato je treba preveriti koncentracije virusa ter koncentracije efavirenza, če je mogoče. Koncentracije efavirenza se lahko ob prekinitvi jemanja šentjanževke povečajo. Induktivni učinek šentjanževke lahko traja vsaj še 2 tedna po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.3).

Zdravila, ki podaljšajo interval QT: Zdravilo Atripla je kontraindicirano pri sočasni uporabi zdravil, za katera je znano, da povzročajo podaljšanje intervala QTc in lahko vodijo v torsade de pointes, kot so: antiaritmiki razreda IA in III, nevroleptiki in antidepresivi, določeni antibiotiki, vključno z nekaterimi učinkovinami iz naslednjih razredov: makrolidi, fluorokinoloni, imidazoli in triazolski antimikotiki, določeni nesedativni antihistaminiki (terfenadin, astemizol), cisaprid, flekainid, določeni antimalariki in metadon (glejte poglavje 4.3).

Odsvetovane kombinacije z drugimi zdravili

Atazanavir/ritonavir: Na voljo ni dovolj podatkov, da bi lahko izdelali priporočilo za odmerjanje atazanavirja/ritonavirja v kombinaciji z zdravilom Atripla. Zato sočasne uporabe atazanavirja/ritonavirja in zdravila Atripla ne priporočamo (glejte tabelo 1).

Didanozin: Sočasne uporabe zdravila Atripla in didanozina ne priporočamo (glejte tabelo 1).

Sofosbuvir/velpatasvir in sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir: Sočasne uporabe zdravila Atripla in sofosbuvirja/velpatasvirja ali sofosbuvirja/velpatasvirja/voksilaprevirja ne priporočamo (glejte poglavje 4.4 in tabelo 1).

Zdravila, ki se izločajo skozi ledvice: Emtricitabin in tenofovir se izločata predvsem skozi ledvice, zato sočasna uporaba zdravila Atripla in zdravil, ki zmanjšujejo delovanje ledvic ali tekmujejo za aktivno tubularno sekrecijo (npr. cidofovir), lahko zviša serumske koncentracije emtricitabina, tenofovirja in/ali sočasno uporabljenih zdravil.

Uporabi zdravila Atripla se je treba izogibati pri sočasni ali nedavni uporabi nefrotoksičnih zdravil. Med takimi zdravili so tudi aminoglikozidi, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ali interlevkin-2 (glejte poglavje 4.4).

Druge interakcije

Interakcije med zdravilom Atripla ali posameznimi učinkovinami zdravila in drugimi zdravili so navedene v tabeli 1 spodaj (povečanje je označeno z znakom „↑“, zmanjšanje z „↓“, brez spremembe z

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

„↔“). 90-odstotni intervali zaupanja so prikazani v oklepajih, če so na voljo.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Tabela 1: Interakcije med zdravilom Atripla ali posameznimi učinkovinami zdravila in drugimi zdravili

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

1 Prevladujoči presnovek sofosbuvirja v obtoku.

Študije, opravljene z drugimi zdravili

Pri sočasni uporabi efavirenza in azitromicina, cetirizina, fosamprenavirja/ritonavirja, lorazepama, zidovudina, antacidov, ki vsebujejo aluminijev/magnezijev hidroksid, famotidina ali flukonazola, ni bilo klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij. Možnosti interakcij efavirenza in drugih azolskih antimikotikov, kot je ketokonazol, niso raziskovali.

Klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij pri sočasni uporabi emtricitabina in stavudina, zidovudina ali famciklovirja ni bilo. Klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij prav tako ni bilo pri sočasni uporabi dizoproksiltenofovirata in emtricitabina ali ribavirina.

Ženske v rodni dobi (glejte spodaj in poglavje 5.3)

Med jemanjem zdravila Atripla ženske ne smejo zanositi. Pri ženskah v rodni dobi je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Atripla opraviti test nosečnosti.

Kontracepcija pri moških in ženskah

V času zdravljenja z zdravilom Atripla je treba vedno uporabljati mehansko kontracepcijo v kombinaciji z drugimi kontracepcijskimi metodami (na primer s peroralnimi ali drugimi hormonskimi kontraceptivi, glejte poglavje 4.5). Zaradi dolgega razpolovnega časa efavirenza priporočamo uporabo ustrezne kontracepcije še 12 tednov po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Atripla.

Nosečnost

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Efavirenz: Na voljo je sedem retrospektivnih poročil, ki kažejo na okvare nevralne cevi, vključno z meningomielokelo, vsa pri materah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene režimu zdravljenja z efavirenzem (katere koli tablete s fiksno kombinacijo odmerkov efavirenza niso vključene). O dveh dodatnih primerih (1 prospektiven in 1 retrospektiven), ki vključujeta dogodke, ki kažejo na okvare nevralne cevi, so poročali pri uporabi tablet s fiksno kombinacijo odmerkov efavirenza, emtricitabina in dizoproksiltenofovirat. Vzročna povezava med temi dogodki in uporabo efavirenza ni bila ugotovljena in tudi skupni imenovalec ni znan. Ker pa okvare nevralne cevi nastanejo v prvih štirih tednih razvoja zarodka (ko se nevralna cev zapre), to možno tveganje zadeva samo ženske, ki so efavirenzu izpostavljene v prvem trimesečju nosečnosti.

Od julija 2013 so v Register nosečnosti za protiretrovirusna zdravila (Antiretroviral Pregnancy Registry - APR) prejeli prospektivna poročila o 904 nosečnostih, pri katerih so bile ženske v prvem trimesečju izpostavljene režimu zdravljenja z efavirenzem. Rodilo se je 766 živih otrok. Pri enem otroku so poročali o okvari nevralne cevi, pogostnost in vzorec drugih prirojenih napak pa sta bila podobna kot pri tistih otrocih, ki so bili izpostavljeni režimu zdravljenja brez efavirenza, in kot v kontrolnih skupinah, ki niso bile okužene s HIV. Pojavnost okvar nevralne cevi v splošni populaciji se giblje v razponu od 0,5 do 1 primer na 1.000 živorojenih otrok.

Malformacije so bile ugotovljene pri plodovih opic, zdravljenih z efavirenzom (glejte poglavje 5.3).

Emtricitabin in dizoproksiltenofovirat: Večje število podatkov o uporabi pri nosečnicah (več kot 1000 izpostavljenih nosečnosti) kaže, da ni povezave med uporabo emtricitabina in dizoproksiltenofoviratain malformacijsko ali feto-/neonatalno toksičnostjo. Študije emtricitabina in

dizoproksiltenofovirata na živalih niso pokazale škodljivega vpliva na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Atripla se lahko v nosečnosti uporablja samo, če je zaradi kliničnega stanja ženske potrebno zdravljenje z efavirenzom/emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom.

Dojenje

Efavirenz, emtricitabin in tenofovir se izločajo v materino mleko. Podatki o učinku efavirenza, emtricitabina in tenofovirja na dojene novorojence/otroke so nezadostni. Tveganja za otroke ni mogoče izključiti. Zdravilo Atripla se med dojenjem ne sme uporabljati.

Na splošno se priporoča, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo, da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka.

Plodnost

Ni razpoložljivih podatkov o vplivu zdravila Atripla na ljudi. Študije na živalih niso pokazale škodljivih učinkov učinkovin efavirenz, emtricitabin ali dizoproksiltenofovirata na plodnost.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Vendar so med zdravljenjem z efavirenzom, emtricitabinom in dizoproksiltenofoviratom poročali o omotici. Efavirenz lahko povzroči tudi motnje koncentracije in/ali somnolenco. Bolnike je treba poučiti, naj se v primeru teh simptomov izogibajo potencialno nevarnim opravilom, kakršna sta vožnja ali upravljanje s stroji.

Povzetek varnostnega profila

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Kombinacijo efavirenza, emtricitabina in dizoproksiltenofovirata so preučevali pri 460 bolnikih bodisi kot kombinacijo tablet Atripla s fiksnim odmerkom (študija AI266073) ali kot posamične učinkovine v zdravilu (študija GS-01-934). Neželeni učinki so bili načeloma konsistentni s tistimi iz predhodnih študij posameznih učinkovin. Najpogosteje poročani neželeni učinki, ki se štejejo kot možno ali verjetno povezani z zdravilom Atripla, med bolniki, zdravljenimi do 48 tednov v študiji AI266073, so bili psihiatrične motnje (16 %), bolezni živčevja (13 %), in bolezni prebavil (7 %).

Poročali so o hudih kožnih reakcijah, kot je Stevens-Johnsonov sindrom in multiformni eritem; nevropsihiatričnih neželenih učinkih (vključno s hudo depresijo, smrtjo zaradi samomora, psihozi podobno vedenje, epileptični napadi); hudih jetrnih dogodkih, pankreatitisu in laktacidozi (včasih s smrtnim izidom).

Poročali so tudi o redkih dogodkih okvare ledvic, ledvične odpovedi in občasnih dogodkih proksimalne renalne tubulopatije (vključno s Fanconijevim sindromom), ki so včasih povzročili nenormalnosti kosti (ki so redko prispevale k zlomom). Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Atripla, se priporoča nadziranje ledvične funkcije (glejte poglavje 4.4).

Prekinitev zdravljenja z zdravilom Atripla pri bolnikih, ki so hkrati okuženi z virusom HIV in HBV, je lahko povezana s hudim akutnim poslabšanjem hepatitisa (glejte poglavje 4.4).

Dajanje zdravila Atripla s hrano lahko poveča izpostavljenost efavirenzu in lahko pripelje do večje pogostnosti neželenih učinkov (glejte poglavji 5.2).

Neželeni učinki v obliki tabele

Neželeni učinki iz klinične študije in postmarketinških izkušenj z zdravilom Atripla in s posameznimi učinkovinami zdravila Atripla v protiretrovirusnem kombiniranem zdravljenju so razvrščeni v tabeli 2 spodaj, glede na organske sisteme, pogostnost in sestavino/-e zdravila Atripla, ki se ji/-m neželeni dogodek pripisuje. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1000 do

<1/100) ali redki (≥1/10.000 do <1/1000).

Neželeni učinki, povezani z uporabo zdravila Atripla: Neželene reakcije, ki so se pojavile pri zdravljenju in so morda ali verjetno povezane z zdravilom Atripla, o katerih so poročali v študiji AI266073 (več kot 48 tednov; n = 203), ki niso bile povezane s katero od posameznih sestavin zdravila Atripla, vključujejo:

Pogosti: - anoreksija. Občasni: - suha usta,

• nepovezano govorjenje,

• povečan apetit,

• zmanjšanje spolne sle,

• mialgija.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Tabela 2: Neželeni učinki, povezani z zdravilom Atripla, našteti po učinkovini/-ah zdravila Atripla, ki se ji/-m neželeni učinek pripisuje

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

1. Anemija je bila pogosta in sprememba obarvanosti kože (povečana pigmentacija) je bila zelo pogosta, ko so emtricitabin prejemali pediatrični bolniki.

2. Ta neželeni učinek se lahko pojavi kot posledica proksimalne ledvične tubulopatije. Ne obravnava se, kot da je vzročno

   povezana z dizoproksiltenofoviratom v odsotnosti tega stanja.

3. Za več podrobnosti glejte poglavje 4.8. Opis izbranih neželenih učinkov.

4. Ta neželeni učinek je bil ugotovljen pri opazovanju po začetku trženja za bodisi efavirenz, emtricitabin ali dizoproksiltenofovirat. Kategorija pogostnosti je bila ocenjena s pomočjo statističnega izračuna na podlagi skupnega števila bolnikov, zdravljenih z efavirenzom v kliničnih preskušanjih (n = 3.969) ali izpostavljenih emtricitabinu v randomiziranih kontroliranih kliničnih preskušanjih (n = 1.563) ali izpostavljenih dizoproksiltenofoviratu v randomiziranih kontroliranih kliničnih preskušanjih v razširjenem programu dostopa (n = 7.319).

Opis izbranih neželenih učinkov

Izpuščaj: V kliničnih preskušanjih efavirenza so bili izpuščaji po navadi blagi do zmerni makulopapulozni kožni izbruhi, ki so se pojavili v prvih dveh tednih po začetku zdravljenja z efavirenzom. Pri nadaljevanju zdravljenja z efavirenzom je izpuščaj pri večini bolnikov izginil v enem mesecu. Pri bolnikih, ki so prekinili zdravljenje zaradi izpuščaja, se zdravljenje z zdravilom Atripla lahko nadaljuje znova. Ob ponovnem začetku zdravljenja z zdravilom Atripla priporočamo uporabo ustreznih antihistaminikov in/ali kortikosteroidov.

Psihiatrični simptomi: Videti je, da je tveganje za resne psihiatrične neželene reakcije, navedene v stolpcu s podatki o efavirenzu v tabeli 2, večje pri bolnikih s psihiatričnimi motnjami v anamnezi.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Simptomi živčevja: Simptomi živčevja so pogosti pri efavirenzu kot sestavini zdravila Atripla. V kontroliranih kliničnih študijah efavirenza je zmerne do hude simptome živčnega sistema doživelo 19 % (hude 2 %) bolnikov in 2 % bolnikov sta prenehala z zdravljenjem zaradi teh simptomov. Po

navadi se pojavijo prvi dan ali v prvih dveh dnevih zdravljenja z efavirenzom in na splošno minejo po prvih dveh do štirih tednih. Lahko se pojavijo pogosteje, kadar se zdravilo Atripla jemlje skupaj s hrano, verjetno zaradi povečane koncentracije efavirenza v plazmi (glejte poglavje 4.2).

Jetrna odpoved pri efavirenzu: Za postmarketinška poročila o jetrni odpovedi, vključno s primeri bolnikov brez predhodne bolezni jeter ali drugih opredeljenih dejavnikov tveganja, je bil včasih značilen bliskovit potek, ki je v nekaterih primerih pripeljal do presaditve ali smrti.

Ledvična okvara: Ker lahko zdravilo Atripla poškoduje ledvice, se priporoča nadziranje delovanja ledvic (glejte poglavji 4.4).

Laktacidoza: Pri uporabi dizoproksiltenofovirata samega ali v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili so poročali o primerih laktacidoze. Pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki, kot je dekompenzirana bolezen jeter (CPT, razred C) (glejte poglavje 4.3), in bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zdravili, za katera je znano, da povzročajo laktacidozo, je pri zdravljenju z dizoproksiltenofoviratom povečano tveganje za hudo laktacidozo, vključno s smrtnimi izidi.

Presnovni parametri: Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije: Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, s hudo imunsko pomanjkljivostjo ob uvedbi zdravljenja CART lahko nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročajo o avtoimunskih boleznih (kot je Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Osteonekroza: Poročali so o primerih osteonekroze, zlasti pri bolnikih s splošno priznanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo zdravljenju CART. Pogostnost tega učinka ni znana (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Ni dovolj podatkov o varnosti pri otrocih, starih manj kot 18 let. Zdravilo Atripla se ne priporoča v tej populaciji (glejte poglavje 4.2).

Druge posebne populacije

Starejši: Zdravila Atripla niso preučevali pri bolnikih, starejših od 65 let. Pri starejših bolnikih je bolj verjetno, da imajo zmanjšano delovanje jeter ali ledvic, zato je pri uporabi zdravila Atripla pri starejših bolnikih potrebna previdnost (glejte poglavje 4.2).

Bolniki z ledvično okvaro: Ker lahko dizoproksiltenofovirat povzroči ledvično toksičnost, se priporoča skrbno nadziranje ledvične funkcije pri vseh bolnikih z blago ledvično okvaro, zdravljenih z zdravilom Atripla (glejte poglavja 5.2).

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Bolniki, sočasno okuženi z virusi HIV in HBV ali HCV: V študijo GS-01-934 je bilo vključeno le manjše število bolnikov, sočasno okuženih z virusom HBV (n = 13) ali HCV (n = 26). Profil neželenih učinkov efavirenza, emtricitabina in dizoproksiltenofovirata pri bolnikih, sočasno okuženih z virusoma HIV in HBV ali virusoma HIV in HCV, je bil podoben profilu, ki so ga opazili pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, ki pa niso sočasno okuženi z drugim virusom. Vendar so se po pričakovanju zvišanja AST in ALT v tej skupini bolnikov pojavila pogosteje kot v splošni populaciji bolnikov, okuženih z virusom HIV.

Poslabšanje hepatitisa po prekinitvi zdravljenja: Pri bolnikih s sočasno okužbo s HIV in HBV lahko po prekinitvi zdravljenja pride do kliničnih in laboratorijskih dokazov hepatitisa (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Nekateri bolniki, ki so pomotoma vzeli 600 mg efavirenza dvakrat na dan, so poročali o večjem pojavljanju simptomov živčevja. Pri enem bolniku se je pojavilo nenadzorovano krčenje mišic.

Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba pri bolniku nadzorovati znake toksičnosti (glejte poglavje 4.8) in mu nuditi standardno podporno zdravljenje.

Za odstranitev neabsorbiranega efavirenza se lahko uporabi aktivno oglje. Specifičnega antidota za preveliko odmerjanje efavirenza ni. Efavirenz se močno veže na beljakovine, zato je malo verjetno, da bi z dializo iz krvi lahko odstranili večjo količino.

S hemodializo se lahko odstrani do 30 % odmerka emtricitabina in približno 10 % odmerka tenofovirja. Ni znano, ali se lahko emtricitabin oziroma tenofovir odstranita s peritonealno dializo.