Simvastatin Aurobindo 20 mg filmsko obložene tablete

Hiperholesterolemija

Zdravljenje primarne hiperholesterolemije ali mešane dislipidemije; kot dodatek dieti, kadar odgovor nanjo in na druge oblike nefarmakološkega zdravljenja (recimo vadbo, hujšanje) ni zadosten.

Zdravljenje homozigotne družinske hiperholesterolemije; kot dodatek dieti in drugim oblikam zmanjševanja količine maščob v krvi (npr. LDL aferezi), ali če le-te niso primerne.

Preprečevanje kardiovaskularnih motenj

Zmanjševanje kardiovaskularne umrljivosti in obolevnosti pri pacientih z izraženo aterosklerozno kardiovaskularno boleznijo ali diabetesom melitusom, z normalno ali zvišano ravnijo holesterola; kot dodatek pri odpravljanju drugih dejavnikov tveganja in drugim kardioprotektivnim terapijam (glejte poglavje 5.1).

Razpon odmerjanja je 5 – 80 mg dnevno. Zdravilo se jemlje peroralno v enem odmerku zvečer. Če je potrebno prilagajanje odmerjanja, se mora to storiti v intervalih, ki niso krajši od 4 tednov na največ 80 mg dnevno v enem odmerku zvečer. 80 mg odmerek je priporočljiv le za bolnike s hudo hiperholesterolemijo in visokim tveganjem za kardiovaskularne zaplete, ki niso dosegli svojih ciljev zdravljenja z manjšimi odmerki, in kadar koristi odtehtajo potencialna tveganja (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Hiperholesterolemija

Pacient se mora držati standardne diete za zniževanje holesterola in mora z njo nadaljevati tudi med jemanjem zdravila Simvastatin Aurobindo. Običajni začetni odmerek je 10 – 20 mg enkrat dnevno zvečer. Pacienti, pri katerih je potrebno veliko zmanjšanje LDC-C (več kot 45 %), lahko začnejo z odmerkom 20 – 40 mg/dan v enem odmerku zvečer. Če je potrebno prilagajanje odmerjanja, se mora opraviti skladno z gornjimi navodili.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija

Na podlagi rezultatov nadzorovanih kliničnih študij je priporočljiv odmerek simvastatina 40 mg dnevno zvečer ali 80 mg/da v 3 ločenih po 20 mg, 20 mg in večernem odmerku 40 mg. Zdravilo Simvastatin Aurobindo je potrebno pri teh pacientih uporabljati kot dodatek z drugim oblikam zmanjševanja količine maščob v krvi (npr. LDL aferezi) oziroma v primeru nedostopnosti teh oblik zdravljenja.

Preprečevanje kardiovaskularnih motenj

Pri pacientih z visokim tveganjem za koronarno bolezen srca (CHD, z ali brez hiperlipidemije) je običajni odmerek zdravila Simvastatin Aurobindo 20 do 40 mg enkrat dnevno zvečer. Terapija z zdravilom se lahko začne sočasno z dieto in vadbo. Če je potrebno prilagajanje odmerjanja, se mora opraviti skladno z gornjimi navodili.

Sočasno zdravljenje

Zdravilo Simvastatin Aurobindo je učinkovito samo ali v kombinaciji s sekvestranti žolčne kisline. Vzeti se sme vsaj 2 uri pred ali 4 ure po uporabi sekvestranta žolčne kisline.

Pri pacientih, ki sočasno z zdravilom Simvastatin Aurobindo jemljejo ciklosporin, danazol, gemfibrozil ali druge fibrate (razen fenofibrata), dnevni odmerek zdravila Simvastatin Aurobindo ne sme preseči 10 mg. Pri pacientih, ki sočasno z zdravilom Simvastatin Aurobindo jemljejo amiodaron ali verapamil, dnevni odmerek zdravila Simvastatin Aurobindo ne sme preseči 20 mg. (Glejte poglavji 4.4 in 4.5.). Pri bolnikih, ki jemljejo diltiazem ali amlodipin sočasno z zdravilom Simvastatin Aurobindo, odmerek zdravila Simvastatin Aurobindo ne sme presegati 40 mg/dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Odmerjanje pri zmanjšanem delovanju ledvic

Pri pacientih z zmerno zmanjšanim delovanjem ledvic ni potrebno spreminjati odmerkov.

Pri pacientih z močno zmanjšanim delovanjem ledvic (očistek kreatina < 30 ml/min) je potrebno biti previden pri odmerkih nad 10 mg dnevno in jih, če so potrebni, pazljivo uvajati.

Uporaba pri starejših

Prilagajanje odmerjanja ni potrebno.

Uporaba pri otrocih in mladostnikih (10-17 let starosti)

Za otroke in mladostnike (fantje v stadiju II ali višjem po Tannerju in deklice, ki so prvo menstruacijo dobile pred vsaj enim letom, 10-17 let starosti) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo je priporočljiv začetni odmerek enkrat dnevno 10 mg zvečer. Otroci in mladostniki morajo biti pred začetkom zdravljenja s simvastatinom na standardni dieti za zniževanje ravni holesterola; s to dieto morajo nadaljevati tudi med zdravljenjem s simvastatinom.

Priporočeni razpon odmerkov je 10-40 mg/dan; največji priporočeni odmerek je 40 mg/dan. Odmerke je treba prilagoditi posameznikom glede na priporočeni cilj zdravljenja skladno s priporočili za pediatrično zdravljenje (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Odmerjanje je treba prilagajati v presledku 4 tednov ali več.

Izkušnje s simvastatinom pri otrocih pred puberteto so omejene.

• Preobčutljivost za simvastatin ali za katero od pomožnih snovi.

• Aktivna bolezen jeter ali nepojasnjeno dolgotrajno povišanje vrednosti serumskih transaminaz.

• Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).

• Sočasna uporaba potentnih CYP3A4 inhibitorjev (npr. itrakonazola, ketokonazola, flukonazola, posakonazola, inhibitorjev HIV-proteaze, (npr. nelfinavir), eritromicina, klaritromicina, telitromicina in nefazodona) (glejte poglavje 4.5).

Miopatija/rabdomioliza

Simvastatin lahko podobno kot drugi inhibitorji HMG-CoA reduktaze povzroči miopatijo, ki se izraža z bolečinami v mišicah, oslabelostjo ali šibkostjo, pri čemer je kreatin kinaza (CK – creatinin kinaze) več kot desetkrat višja od zgornje meje normale (ULN – upper limit of normal). Miopatija včasih privzame obliko rabdomiolize z ali brez akutne odpovedi ledvic, ki sledi mioglobinuriji, in je zelo redko celo usodna. Tveganje za miopatijo se poveča pri visoki ravni inhibitorske dejavnosti HMG-CoA reduktaze v plazmi.

Kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA je tveganje miopatije/rabdomiolize odvisno od odmerka. Na podlagi baze podatkov iz kliničnih preskušan, kjer so s simvastatinom zdravili

41.413 bolnike, od katerih je bilo 24.747 (približno 60 %) vključenih v študije z medianim spremljanjem vsaj 4 leta, je bila pojavnost miopatije približno 0,03 % pri 20 mg/dan, 0,08 % pri 40 mg/dan in 0,31 % pri 80 mg/dan. V času preizkušanj so bolnike pozorno spremljali, nekatera zdravila z medsebojnim delovanjem pa so izključili.

V klinični preizkušanjih, kjer so bolnike, ki so v preteklosti že imeli miokardni infarkt, zdravili s simvastatinom 80 mg/dan (povprečno obdobje sledenja 6,7 let), je bila pojavnost miopatije približno 1,0 % v primerjavi z 0,02 % pri bolnikih z odmerkom 20 mg/dan. Približno pol od teh primerov miopatije se je pojavilo v prvem letu zdravljenja. Pojavnost miopatije v vsakem naslednjem letu zdravljenja je bila približno 0,1 % (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Merjenje kreatin kinaze

Kreatin kinaza (CK) se ne sme meriti po naporni vadbi ali ob prisotnosti kateregakoli drugega verjetnega vzroka za zvišanje CK, saj to oteži interpretacijo vrednosti. Če je raven CK znatno višja že v izhodišču (> 5 x ULN), se mora za potrditev rezultatov ponovno izmeriti 5 do 7 dni kasneje.

Pred zdravljenjem

Vse paciente, pri katerih začenjamo začenjajo terapijo s simvastatinom ali povečujemo njegov odmerek, je potrebno seznaniti s tveganjem za miopatijo in jih opozoriti, naj takoj sporočijo kakršnekoli nepojasnjene bolečine v mišicah, oslabelost ali šibkost.

Pozornost mora biti namenjena pacientom z že dejavniki nagnjenosti k rabdomiolizi. Za ugotovitev referenčne izhodiščne vrednosti je potrebno raven CK v naslednjih situacijah izmeriti pred začetkom zdravljenja:

• Starejši ( ≥ 65 let )

• Ženski spol

• oslabelost ledvic

• nenadzorovan hipotiroidizem

• osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih motenj

• anamneza toksičnih učinkov statinov ali fibratov na mišice

• zloraba alkohola.

V takšnih situacijah je potrebno tveganje pri zdravljenju presojati glede na možno korist, pri čemer je priporočljivo klinično opazovanje. Če je imel pacient v preteklosti bolezen mišic zaradi jemanja fibrata ali statina, se sme zdravljenje z drugim zdravilom iz tega razreda začeti samo ob veliki previdnosti. Če je raven CK znatno višja že v izhodišču (> 5 x ULN), se zdravljenje ne sme začeti.

Med zdravljenjem

Če se med jemanjem statina pri pacientu pojavijo bolečine v mišicah, šibkost ali krči, je potrebno izmeriti raven CK. Če je ta raven kljub odsotnosti naporne vadbe znatno povišana (> 5 x ULN), je treba zdravljenje ustaviti. Če so mišični simptomi resni in povzročajo vsakodnevno slabo počutje, se lahko odloči za prekinitev zdravljenja, čeprav je raven CK < 5 x ULN. Če obstaja sum za miopatijo iz kateregakoli drugega razloga, je treba zdravljenje prekiniti.

Če simptomi izginejo in se raven CK vrne na normalno vrednost, se lahko odloča o ponovnem zdravljenju s statinom ali začetek zdravljenja z alternativnim statinom, pri čemer se mora začeti z najmanjšim odmerkom in ob pozornem opazovanju.

Povečana pojavnost miopatije je bila opažena pri bolnikih, titriranih do odmerka 80 mg (glejte poglavje 5.1). Priporočljiva so periodična merjenja kreatin-kinaze (CK), saj lahko pomagajo pri določanju subkliničnih primerov miopatije. Vendar pa ne moremo zagotoviti, da bo takšno spremljanje miopatijo preprečilo.

Terapijo s simvastatinom se mora začasno prekiniti nekaj dni pred večjim elektivnim operativnim posegom in ob nastopu katerekoli pomembne medicinske ali kirurške okoliščine.

Meritve za zmanjšanje tveganja za miopatijo, ki je posledica interakcij zdravil (glejte tudi poglavje 4.5)

Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo se močno poveča pri sočasni uporabi simvastatina s potencialnimi zaviralci CYP3A4 (kot so itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, zaviralci proteaze virusa HIV [npr. nelfinavir], nefazodon) ter gemfibrozila, ciklosporina in danazola (glejte poglavje 4.2).

Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo se prav tako poveča pri sočasni uporabi ostalih fibratov ali pri sočasni uporabi amiodarona ali verapamila z večjimi odmerki simvastatina (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Tveganje se poveča pri sočasni uporabi diltiazema ali amlodipina s simvastatinom 80 mg (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo, se lahko poveča pri sočasnem dajanju fusidne kisline s statini (glejte poglavje 4.5).

Posledično je v povezavi z zaviralci encima CYP3A4 uporaba simvastatina sočasno z itrakonazolom, ketokonazolom, flukonazolom, posakonazolom, zaviralci proteaze virusa HIV (npr. nelfinavir), eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom in nefazodonom kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.5). Če se zdravljenju z itrakonazolom, ketokonazolom, flukonazolom, posakonazolom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom ne morete izogniti, je treba terapijo s simvastatinom v času zdravljenja prekiniti. Poleg tega je treba biti previden pri kombiniranju simvastatina z nekaterimi ostalimi manj močnimi zaviralci CYP3A4: ciklosporinom, verapamilom, diltiazemom (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Sočasnemu uživanju simvastatina in sok grenivke se je treba izogibati.

Pri pacientih, ki sočasno jemljejo ciklosporin, danazol ali gemfibrozil, dnevni odmerek simvastatina ne sme preseči 10 mg. Sočasnemu jemanju simvastatina in gemfibrozila se je potrebno izogibati, razen če koristi odtehtajo povečana tveganja, ki jih povzroča ta kombinacija zdravil. Koristi kombiniranega jemanja 10 mg dnevnega odmerka simvastatina in drugih fibratov (razen fenofibrata), ciklosporina ali danazola se mora pozorno pretehtati glede na potencialna tveganja teh kombinacij (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Potrebna je previdnost pri predpisovanju fenofibrata s simvastatinom, ker lahko vsako od teh zdravil že samo zase povzroči miopatijo.

Izogibati se je potrebno kombinirani uporabi simvastatina v dnevnih odmerkih nad 20 mg in amiodarona ali verapamila, razen če klinična korist pretehta večje tveganje za miopatijo (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Kombinirani uporabi simvastatina v odmerkih, večjih od 40 mg dnevno, in diltiazema ali amlodipina se izogibajte, razen če klinične koristi odtehtajo povečano tveganje za miopatijo (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Redki primeri miopatije/rabdomiolize so povezani s sočasnim dajanjem zaviralcev reduktaze HMG-CoA in odmerkov niacina (nikotinska kislina), ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan), vsak od njiju pa lahko povzroči miopatijo, če ga jemljete samega.

Če razmišljate o kombiniranem zdravljenju s simvastatinom in odmerki niacina (nikotinska kislina), ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan), ali izdelki, ki vsebujejo niacin, morate natančno pretehtati možne koristi in tveganja. Poleg tega morate bolnika natančno nadzirati glede mišičnih bolečin, občutljivosti ali šibkosti mišic, še posebej v prvih mesecih zdravljenja in ob povečanju odmerka enega ali drugega zdravila.

Pri vmesni analizi potekajoče študije kliničnih rezultatov je neodvisni odbor za nadzor varnosti ugotovil, da je bila pojavnost miopatije višja od pričakovane pri kitajskih bolnikih, ki so prejemali 40 mg simvastatina in 2000 mg/40 mg nikotinske kisline/laropipranta. Zato je treba biti previden pri zdravljenju Kitajcev s simvastatinom (še posebej pri odmerkih 40 mg ali večjih) ob hkratnih odmerkih niacina (nikotinske kisline), ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan) ali izdelkov, ki vsebujejo niacin. Ker je tveganje za miopatijo s statini pogojeno z odmerki, uporaba 80 mg simvastatina z odmerki niacina (nikotinske kisline), ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan) ali z izdelki, ki vsebujejo niacin, ni priporočljiva za kitajske bolnike. Ni znano, ali obstaja povečano tveganje za miopatijo tudi za druge azijske bolnike, ki prejemajo simvastatin skupaj z odmerki niacina (nikotinske kisline), ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan) ali z izdelki, ki vsebujejo niacin.

Če se kombinacija izkaže za potrebno, je treba paciente, ki jemljejo fusidno kislino in simvastatin, pozorno opazovati (glejte poglavje 4.5). Pretehta se lahko tudi možnost začasne prekinitve zdravljenja s simvastatinom.

Učinki na jetra

Iz kliničnih študij je znano, da je pri nekaj odraslih pacientih, ki so jemali simvastatin, prišlo do dolgotrajnejšega povečanja (do > 3 x ULN) serumskih transaminaz. Ko se je pri teh pacientih jemanje simvastatina prekinilo ali ustavilo, je raven transaminaz običajno počasi padla na raven pred zdravljenjem.

Pred začetkom zdravljenja in kasneje ob kliničnih indikacijah je priporočljivo opraviti teste delovanja jeter Pacienti, za katere se izvede titracija odmerka 80 mg, morajo biti deležni dodatnega testa pred titracijo, 3 mesece po titraciji odmerka 80 mg in nato še periodično (npr. polletno) v prvem letu zdravljenja. Posebno pozornost se mora nameniti pacientom, pri katerih pride do zvišanja ravni serumske transaminaze. Pri njih je potrebno meritve takoj ponoviti in jih nato bolj pogosto izvajati. Če se raven transaminaze zvišuje, zlasti če doseže 3 x ULN in pri tej vrednosti vztraja, se mora jemanje simvastatina prekiniti.

Pri pacientih, ki zaužijejo precejšnjo količino alkohola, je treba zdravilo uporabljati previdno.

Kot pri drugih učinkovinah za zmanjševanje količine maščobe v krvi tudi pri terapiji s simvastatinom obstajajo poročila o zmernem (< 3 x ULN) povišanju serumskih transaminaz. Te spremembe so nastopile kmalu po začetku terapije s simvastatinom, pogosto so bile prehodnega značaja, niso jih spremljali nobeni simptomi in zato zdravljenja ni bilo potrebno prekiniti.

Intersticijska bolezen pljuč

O izjemnih primerih intersticijske bolezni pljuč so poročali med uporabo nekaterih statinov, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8). Znaki lahko vključujejo dispnejo, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravja (utrujenost, izguba teže, povišana telesna temperatura). Če obstaja sum, da ima bolnik intersticijsko bolezen pljuč, je treba zdravljenje s statini prekiniti.

Uporaba pri otrocih in mladostnikih (10-17 let starosti)

Varnost in učinkovitost simvastatina pri bolnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, starih med 10 in 17 let, so določili s kontroliranim kliničnim preskušanjem pri mladostnikih s stopnjo razvoja Tanner II in več ter pri deklicah, ki so prvo menstruacijo dobile pred najmanj enim letom. Pri bolnikih, ki so se zdravili s simvastatinom, je bil profil neželenih učinkov podoben kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Odmerkov, večjih od 40 mg, pri tej

populaciji niso preučevali. V tej omejeni kontrolirani študiji 3 niso opazili učinkov na rast ali spolno zorenje pri fantih ali dekletih v adolescenci, pri dekletih prav tako niso opazili učinkov na menstruacijski ciklus. (Glejte poglavji 4.2, 4.8 in 5.1) Dekleta v adolescenci se morajo posvetovati o ustreznih kontracepcijskih metodah v času zdravljenja s simvastatinom (glejte poglavji 4.3 in 4.6). Pri bolnikih, starih <18 let, niso preučevali učinkovitosti in varnosti za obdobje zdravljenja >48 tednov. Dolgoročni učinki na fizični in intelektualni razvoj ter spolno dozorevanje niso znani. Simvastatina pri bolnikih, mlajših od 10 let, pri otrocih pred puberteto in pri dekletih, ki še nimajo menstruacije, niso preučevali.

Pomožna snov

To zdravilo vsebuje laktozo. Pacienti z redkimi dednimi težavami intolerance za galaktozo, laponsko obliko pomanjkanja laktaze ali malabsorbcije glukoze-galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Interakcijske študije so bile opravljene samo na odraslih. Farmakodinamične interakcije

Interakcije z zdravili za zmanjševanje količine maščob v krvi, ki lahko ob samostojnem jemanju povzročijo miopatijo

Tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo, se poveča med sočasno uporabo s fibrati in. Poleg tega obstaja tudi farmakokinetična interakcija z gemfibrozilom, ki povzroči zvišanje ravni simvastatina v plazmi (glejte spodnje Farmakokinetične interakcije ter poglavji 4.2 in 4.4). Za sočasno jemanje simvastatina in fenofibrata ni dokazov, da bi tveganje za miopatijo preseglo seštevek posameznih tveganj, ki je značilen za vsako učinkovino posebej. Za druge fibrate ni na voljo ustreznih farmakovigilančnih in farmakokinetičnih podatkov. Redki primeri miopatije/rabdomiolize so povezani s sočasnim dajanjem simvastatina in odmerkov niacina, ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan) (glejte poglavje 4.4).

Farmakokinetične interakcije

Priporočila za odmerjanje učinkovin z medsebojnim delovanjem so povzeta v spodnji tabeli (druge podrobnosti so navedene v besedilu; glejte tudi poglavja 4.2, 4.3 in 4.4).

Učinki drugih zdravil na simvastatin

Medsebojno delovanje z zaviralci CYP3A4

Simvastatin je substrat citokroma P450 3A4. Močni inhibitorji citokroma P450 3A4 povečajo tveganje za miopatijo in rabdomiolizo s povečanjem inhibitorske aktivnosti koncentracije HMG-CoA reduktaze v plazmi med terapijo s simvastatinom. Takšni inhibitorji so itrakonazol, ketokonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitorje HIV-proteaze in nefazodon.

Sočasna uporaba itrakonazola je povzročila več kot 10-kratno zvišanje izpostavljenosti simvastatinski kislini (aktivnemu beta-hidroksikislinskemu presnovku). Telitromicin je povzročil 11-kratno zvišanje izpostavljenosti simvastatinski kislini.

Kombinacija z itrakonazolom, ketokonazolom, inhibitorji HIV-proteaze, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom in nefazodonom je torej kontraindicirana. Če je jemanje itrakonazola, ketokonazola, eritromicina, klaritromicina ali telitromicina neizogibno, je treba med tovrstnim zdravljenjem terapija s simvastatinom začasno ustaviti. Treba je biti previden pri kombiniranju simvastatina z nekaterimi ostalimi manj močnimi zaviralci CYP3A4: ciklosporinom, verapamilom in diltiazemom (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Ciklosporin

Tveganje za miopatijo/rabdomiolizo se zlasti poveča ob sočasni uporabi ciklosporina in večjih odmerkov simvastatina (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Zato pri pacientih, ki sočasno jemljejo ciklosporin, dnevni odmerek simvastatina ne sme preseči 10 mg. Čeprav se mehanizma še ni popolnoma znan, se je pokazalo, da ciklosporin poveča AUC inhibitorjev HMG-CoA reduktaze. Domneva se, da je povečanje AUC simvastatinske kisline delno posledica inhibicije CYP3A4.

Danazol

Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo se poveča ob sočasni uporabi danazola z večjimi odmerki simvastatina (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil poveča AUC simvastatinske kisline za 1,9-krat, mogoče zaradi inhibicije glukuronidacijske poti (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Amiodaron

Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo se poveča pri sočasnem dajanju amioarona z večjimi odmerki simvastatina (glejte poglavje 4.4). V kliničnem preskušanju so o miopatiji poročali pri 6% bolnikih, ki so prejemali 80 mg simvastatina in amiodarona. Zato odmerek simvastatina pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravilo z amiodaronom, ne sme presegati 20 mg dnevno, razen če klinične koristi odtehtajo povečano tveganje za miopatijo in rabdomiolizo.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov Verapamil

Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo se poveča pri sočasnem dajanju verapamila s simvastatinom 40 mg ali 80 mg (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetičnih študijah je sočasno dajanje verapamila povzročilo 2,3-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinovi kislini, kar je verjetno delno posledica zaviranja CYP3A4. Zato odmerek simvastatina pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravilo z verapamilom, ne sme presegati 20 mg dnevno, razen če klinične koristi odtehtajo povečano tveganje za miopatijo in rabdomiolizo.

Diltiazem

Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo se poveča pri sočasnem dajanju diltiazema s simvastatinom 80 mg (glejte poglavje 4.4). Tveganje za miopatijo pri bolnikih, ki prejemajo simvastatin 40 mg, se ni povečalo s sočasno uporabo diltiazema (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetičnih študijah je sočasno dajanje diltiazema povzročilo 2,7-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinovi kislini, kar je verjetno delno posledica zaviranja CYP3A4. Zato odmerek simvastatina pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravilo z diltiazemom, ne sme presegati 40 mg dnevno, razen če klinične koristi odtehtajo povečano tveganje za miopatijo in rabdomiolizo.

Amlodipin

Bolniki, ki sočasno prejemajo amlodipin in simvastatin 80 mg, so izpostavljeni povečanem tveganju za miopatijo. Tveganje za miopatijo pri bolnikih, ki prejemajo simvastatin 40 mg, se ni povečalo s sočasno uporabo amlodipina. V farmakokinetičnih študijah je sočasno dajanje amlodipina povzročilo 1,6-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinovi kislini. Zato odmerek simvastatina pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravilo z amlodipinom, ne sme presegati 40 mg dnevno, razen če klinične koristi odtehtajo povečano tveganje za miopatijo in rabdomiolizo.

Niacin (nikotinska kislina)

Redki primeri miopatije/rabdomiolize so povezani s sočasnim dajanjem simvastatina in odmerkov niacina (nikotinska kislina), ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan). V farmakokinetični študiji je sočasno dajanje enega odmerka nikotinske kisline s podaljšanim sproščanjem 2 g in simvastatina 20 mg povzročilo rahlo povišanje AUC simvastatina in simvastatinove kisline v plazemskih koncentracijah simvastatinove kisline C .

max

Fusidna kislina

Tveganje za miopatijo se lahko poveča ob sočasni uporabi fusidne kisline in statinov, vključno s simvastatinom. Obstajajo poročila o posameznih primerih rabdomiolize, ki so bili posledica sočasne uporabe fusidne kisline in simvastatina. V poštev pride možnost začasne prekinitve zdravljenja s simvastatinom. Če se izkaže za potrebno, moramo paciente, ki sočasno jemljejo fusidno kislino in simvastatin, pozorno opazovati (glejte poglavje 4.4).

Sok grenivke

Sok grenivke inhibira citokrom P4503A4. Sočasno pitje velikih količin soka grenivke (več kot 1 liter dnevno) in jemanje simvastatina je povzročilo 7-krat večjo izpostavljenost simvastatinski kislini. Jutranji vnos 240 ml soka grenivke in večerno jemanje simvastatina sta povzročila povečanje izpostavljenosti za 1,9-krat. Pitju soka grenivke se je torej med zdravljenjem s simvastatinom potrebno izogibati.

Kolhicin

Pri sočasnem dajanju kolhicina in simvastatina so poročali o miopatiji, vendar so podatki omejeni.

Rifampicin

Ker je rifampicin induktor P450 3A4, je treba bolnikom, ki prejemajo dolgoročno terapijo z rifampicinom (npr. zdravljenje tuberkuloze) sočasno s simvastatinom, spremljati ravni holesterola v plazmi. Za zagotavljanje zadovoljivega znižanja ravni lipidov bo morda treba ustrezno prilagoditi odmerke simvastatina. Pri farmakokinetičnih študijah normalnih prostovoljcev se je območje pod krivuljo plazemske koncentracije (AUC) za simvastatinovo kislino zmanjšalo za

93 % pri sočasnem dajanju rifampicina.

Učinki simvastatina na farmakokinetiko drugih zdravil

Simvastatin ne zavira citokroma P450 3A4. Zato ni pričakovati, da bi simvastatin vplival na plazemske koncentracije snovi, ki se presnavljajo preko citokroma P450 3A4.

Peroralni antikoagulanti

V dveh kliničnih študijah, eni z zdravimi prostovoljci in drugi s pacienti s hiperholesterolemijo, je dnevni odmerek simvastatina 20 – 40 mg zmerno potenciral učinek kumarinskih antikoagulantov: protrombinski čas, podan kot mednarodno normalizirano razmerje (INR – international normalised ratio), se je pri zdravih prostovoljcih z izhodiščnega 1,7 zvišal na 1,8 in ori pacientih z 2,6 na 3,4. Poročali so o zelo redkih primerih zvišanja INR. Pri pacientih, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, je potrebno protrombinski čas ugotoviti pred začetkom jemanja simvastatina in se nato v zgodnji fazi terapije dovolj pogosto preverjati, da se zagotovi, da ne prihaja do znatnih sprememb protrombinskega časa. Ko se enkrat dokumentira stabilen protrombinski čas, se ga lahko spremlja v intervalih, ki so običajno priporočeni za paciente, ki jemljejo kumarinske antikoagulante. Če se odmerek simvastatina spremeni ali se jemanje zdravila prekine, se mora isti postopek ponoviti. Terapija s simvastatinom ni povezana s krvavitvami ali spremembami protrombinskega časa pri pacientih, ki ne jemljejo antikoagulantov.

Nosečnost

Zdravilo Simvastatin Aurobindo je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Pri nosečnicah varnost ni bila dokazana. Na nosečnicah ni bila opravljena nobena nadzorovana klinična raziskava s simvastatinom. Obstajajo redka poročila o kongenitalnih anomalijah pri intrauteriniizpostavljenosti inhibitorjem HMG-CoA reduktaze. Toda analiza približno 200 natančno spremljanih nosečnosti, kjer so bile nosečnice v prvih treh mesecih izpostavljene simvastatinu ali kateremu drugemu zelo sorodnemu inhibitorju HMG-CoA reduktaze, je pokazala, da je bila incidenca kongenitalnih anomalij primerljiva s tisto v splošni populaciji. Število nosečnosti je bilo statistično zadostno za izključitev 2,5-kratnega ali večjega povečanja kongenitalnih anomalij glede na incidenco v splošni populaciji.

Čeprav ni dokazov, da se incidenca kongenitalnih anomalij pri zarodkih pacientk, ki jemljejo simvastatin ali kateri drugi zelo soroden inhibitor HMG-CoA reduktaze, razlikuje od incidence v splošni populaciji, lahko zdravljenje matere s simvastatinom zniža zarodkovo raven mevalonata, ki je prekurzor biosinteze holesterola. Ateroskleroza je kronični proces, zato ima prekinitev jemanja zdravil za zmanjševanje količine maščob v krvi med nosečnostjo običajno majhen vpliv na dolgoročno tveganje, povezano s primarno hiperholesterolemijo. Zdravilo Simvastatin Aurobindo ne smejo jemati ženke, ki so noseče, poskušajo zanositi ali mislijo, da so noseče.

Zdravljenje z zdravilom Simvastatin Aurobindo je treba prekiniti v času nosečnosti ali dokler se ne ugotovi, da ženska ni noseča (glejte poglavji 4.3 in 5.3).

Dojenje

Ni znano, ali se simvastatin ali njegovi metaboliti izločajo v človeško mleko. Ker se veliko zdravil izloča v človeško mleko in ker obstaja možnost za resne neželene reakcije, ženska, ki jemlje zdravilo Simvastatin Aurobindo, ne sme dojiti (glejte poglavje 4.3).

Zdravilo Simvastatin Aurobindo nima vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji ali pa je ta vpliv zanemarljiv. Toda med vožnjo ali upravljanjem s stroji je potrebno upoštevati, da postmarketinški podatki v redkih primerih omenjajo omotico.

Pogostost naslednjih neželenih dogodkov, o katerih poročajo klinične študije in/ali postmarketinški podatki, je kategorizirana na podlagi ocene njihovih stopenj pojavljanja v obsežnih, dolgoročnih in s placebom kontroliranih kliničnih raziskavah, ki vključujeta Študijo zaščite srca (Heart Protection Study – HPS) in Skandinavsko študijo preživetja s simvastatinom (Scandinavian Simvastatin Survival Study – 4S). Prva je zajela 20.536 in druga 4.444 pacientov (glej poglavje 5.1). V HPS so bili zabeleženi samo resni neželeni dogodki kot tudi mialgija, zvišanje serumskih transaminaz in CK. V 4S so bili zabeleženi vsi spodaj navedeni neželeni dogodki. Če je bila stopnja pojavljanja neželenih dogodkov pri jemanju simvastatina v teh raziskavah manjša ali podobna kot pri placebu in obstajajo podobni spontano prijavljeni dogodki, ki so bili zanesljivo vzročno povezani z zdravilom, potem so ti neželeni dogodki kategorizirani kot »redki«.

V HPS (glejte poglavje 5.1), ki je zajela 20.536 pacientov, od katerih jih je del (n = 10.269) jemalo 40 mg simvastatina dnevno, preostanek (n = 10.267) pa placebo, sta se 5 let primerjala varnostna profila zdravil pri pacientih, ki so bili zdravljeni s simvastatinom, in tistih, ki so bili zdravljeni s placebom. Deleža prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov sta primerljiva (4,8 % pri pacientih, ki so jemali 40 mg simvastatina dnevno, in 5,1 % pri pacientih, ki so jemali placebo). Incidenca miopatije je bila pri pacientih, zdravljenih s simvastatinom, < 0,1 %. Do povečanja transaminaz (> 3 x ULN, potrjeno s ponovnim testom) je prišlo pri 0,21 % (n = 21) pacientov, zdravljenih s simvastatinom, in 0,09 % (n = 9) pacientov, zdravljenih s placebom.

Neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti v skladu s naslednjim dogovorom: Zelo pogosti (≥ 1/10),

Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

Občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), Redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), Zelo redki (< 1/10.000),

Neznani (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Preiskave:

Redko: zvišanje transaminaz v serumu (alanin-aminotransferaza, aspartat aminotransferaza, γ-glutamil transpeptidaza (glejte poglavje 4.4 Učinki na jetra), zvišanje alkalne fosfataze, zvišanje vrednost CK v serumu (glejte poglavje 4.4).

Motnje v krvnem in limfnem sistemu:

Redki: anemija

Motnje živčnega sistema:

Redki: glavobol, parestezije, omotica, periferna nevropatija

Občasno: motnje spanja, vključno z nespečnostjo, nočne more, depresija, izguba spomina

Zelo redko: motnje spomina

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora:

Zelo redko: intersticijska bolezen pljuč.

Gastrointestinalne motnje:

Redki: zaprtost, bolečine v trebuhu, napenjanje, dispepsija, driska, navzea, bruhanje, pankreatitis

Motnje kože in podkožnega tkiva:

Redki: izpuščaji, pruritus, izpadanje las

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva:

Redko: miopatija* (vključno z miozitisom), rabdomioliza z akutno ledvično odpovedjo ali brez (glejte poglavje 4.4), mialgija, mišični krči

* V kliničnem preskušanju se je miopatija pogosto pojavila pri bolnikih, ki so se zdravili s simvastatinom 80 mg/dan (1,0 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali odmerek 20 mg/dan (0,02 %).

Motnje reprodukcije in dojk:

Občasno: spolna disfunkcija

Splošne motnje in stanja ob uporabi zdravila:

Redki: astenija

Očiten sindrom prevelike občutljivosti se je pojavil redko in je vključeval nekatere od naslednjih značilnosti: angioedem, lupusu podoben sindrom, revmatično polimialgijo, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenijo, eozinofilijo, zvišanje ravni ESR, artritis in artralgijo, urtikarijo, fotosenzitivnost, povišano telesno temperaturo, zardevanje, dispnejo in občutek slabosti.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

Redko: hepatitis/zlatenica

Zelo redko: jetrna odpoved

Psihiatrične motnje:

Zelo redko: nespečnost

Otroci in mladostniki (stari 10-17 let )

V 48-tedenski študiji, ki je zajemala otroke in mladostnike (fantje v stadiju II ali višjem po Tannerju in deklice, ki so prvo menstruacijo dobile pred vsaj enim letom) 10-17 let starosti s

heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (n=175), sta bila primernost in varnostni profil skupine, ki je prejemala simvastatin, na splošno podobna primernosti in varnostnemu profilu skupine, ki je prejemala placebo. Dolgotrajni učinki na fizični in intelektualni razvoj ter spolno dozorevanje niso znani. Na voljo ni zadovoljivih podatkov po enem letu zdravljenja. (Glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1.)

Doslej so poročali o nekaj primerih prevelikega odmerjanja; največji zaužiti odmerek je bil 3,6 g. Vsi pacienti so okrevali brez komplikacij. Za primer prevelikega odmerjanja ni posebnega zdravljenja. V tem primeru je potrebno uvesti simptomatične in podporne ukrepe.