CEVENFACTA 5 mg (225 ki.e.) prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: Faktorji strjevanja krvi, oznaka ATC: B02BD08 Mehanizem delovanja

V normalnih pogojih je FVIIa faktor, ki sproži koagulacijo po interakciji s tkivnim faktorjem (TF) na površini celice. Ko se kompleks oblikuje, aktivira predvsem faktor X v faktor Xa in tudi faktor IX v faktor IXa. Aktivacija faktorja X v faktor Xa sproži skupno pot koagulacijske kaskade, v kateri se protrombin aktivira v trombin in nato fibrinogen pretvori v fibrin, kar tvori hemostatski čep, s čimer je dosežen nastanek strdka na mestu krvavitve (hemostaza). Ta reakcija se večkrat poveča v prisotnosti faktorjev VIII in IX.

Pri bolnikih s hemofilijo A ali B sta molekuli faktorjev VIII in IX odsotni ali pa ne delujeta, kar preprečuje ojačanje koagulacije. To privede do izčrpavajočih krvavitev, ki so lahko včasih smrtno nevarne.

Pri teh bolnikih FVIIa aktivira koagulacijo prek naravnega mehanizma, odvisnega od tkivnega faktorja. Terapevtski odmerki, potrebni za dosego hemostaze z uporabo FVIIa, pa so veliko bolj zvišani kot normalna koncentracija FVII(a) v obtoku. Prisotnost teh nenaravnih odmerkov FVIIa privede do dveh dodatnih koagulacijskih poti.

Druga koagulacijska pot »neodvisna od tkivnega faktorja« privede podobno kot način delovanja

»odvisnen od tkivnega faktorja« do tvorbe FXa na površini aktiviranih trombocitov, brez potrebe, da tkivni faktor (TF) zasidra FVIIa na površini celice in spremeniti njeno strukturo. Poleg tega uporaba visokih odmerkov FVIIa prav tako ublaži naravno in stalno inhibicijo FVIIa z zimogenom FVII.

Na tretji poti FVIIa tekmuje z aktiviranim proteinom C (aPC) pri vezavi na endotelijski receptor proteina C (EPCR). Na ta način FVIIa negativno modulira antikoagulacijo, tako da z aPC omejuje cepitev faktorja Va, kofaktorja FXa.

Kombinacija teh treh poti omogoča FVIIa, da zaobide potrebo po FVIIIa ali FIXa, ki ob odsotnosti ali

celo prisotnosti zaviralcev obnovi hemostazo.

Farmakodinamični učinki

Laboratorijska ocena koagulacije ni nujno povezana s hemostatskim učinkom tega zdravila oziroma tega ne napoveduje.

V klinični študiji faze 1b je imelo to zdravilo od odmerka in koncentracije odvisen farmakodinamični učinek na koagulacijski sistem, vključno s skrajšanjem aPTČ in PT ter zvečanjem vrednosti pri testu nastajanja trombina s trombociti (TGT) ter največjo trdnostjo strdka (tromboelastometrija na osnovi fibrina).

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost tega zdravila so ocenili v treh kliničnih študijah faze III pri skupno 60 moških bolnikih s prirojeno hemofilijo A ali B z zaviralci. Varnost tega zdravila je bila ovrednotena v teh treh kliničnih študijah in tudi v študiji faze 1b (15 bolnikov) ter v dodatni klinični študiji s primarnim ciljem oceniti farmakokinetiko (28 bolnikov) pri skupno 103 posameznih moških bolnikih s prirojeno hemofilijo A ali B z zaviralci.

Učinkovitost pri zdravljenju krvavitev pri odraslih in mladostnikih:

PerSept 1 je bila multicentrična, odprta, randomizirana, navzkrižna študija faze III za dva začetna režima odmerjanja. Splošni cilji te študije so bili oceniti varnost in učinkovitost dveh

režimov odmerjanja zdravila za celotno vrsto resnosti epizod krvavitev (blage, zmerne in hude) ter za oceno njegove farmakokinetike. V skladu s protokolom študije je bilo treba vključiti bolnike, stare

≥12 let (do vključno 75 let) s prirojeno hemofilijo A ali B z zaviralci FVIII ali FIX (prag pozitivnega zaviralca BU je bil nastavljen na 5).

Bolniki, ki so izpolnjevali vsa vključitvena merila, so bili randomizirani, tako da so študijo začeli z režimom zdravljenja 75 µg/kg ali 225 µg/kg tega zdravila.

Sedemindvajset odraslih in mladostnikov (starih ≥12 let do manj kot 65 let) je bilo vključenih in ocenjenih za zdravljenje 468 epizod krvavitev z mediano 12 epizod krvavitev na bolnika.

Rezultati analize deleža uspešno zdravljenih epizod krvavitev z »dobrim« ali »odličnim« odzivom (z uporabo štiristopenjske ocenjevalne lestvice), ne glede na resnost, 12 ur po začetnem dajanju tega zdravila (primarna končna točka učinkovitosti), pri tem pa so bili manjkajoči odgovori obravnavani kot neuspešni, kot je opisano v Preglednici 4.

Preglednica 4: Delež epizod krvavitev z odzivom »dober« ali »odličen«, ne glede na resnost, 12 ur po začetnem dajanju zdravila CEVENFACTA (zdravljena populacija) – manjkajoči odzivi so bili obravnavani kot neuspešni – študija PerSept 1

Okrajšave: IZ = interval zaupanja.

Opombe: Preglednica, stratificirana glede na dejanski režim odmerjanja v času epizode krvavitve. Bolniki, ki so zaključili fazo A brez kakršnih koli varnostnih pomislekov, so zdravljenje s fazo B začeli po istem režimu zdravljenja z zdravilom CEVENFACTA, v katerega so bili randomizirani v fazi A (75 µg/kg ali 225 µg/kg). Nato je bolnik prešel na drug režim zdravljenja vsakih 12 tednov do konca študije.

¹ p-vrednost iz testa enostranskega normalnega približevanja H0: p ≤0,55, pri čemer p predstavlja dejanski delež uspešno zdravljenih epizod krvavitve po 12 urah, s prilagoditvijo za korelacijo med epizodami krvavitve pri zadevnem bolniku. Test je bil izveden na ravni 0,0125 (prilagojeno z 0,025 na 0,0125, da je bilo mogoče upoštevati večkratnost testiranja).

PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (Program za ocenjevanje učinkovitosti rekombinantnega faktorja 7 s prospektivnimi kliničnimi preskušanji)

Poleg tega je po 24 urah večina epizod krvavitve prejela oceno »dobro« ali »odlično«; odziv je bil 96,7 % [93,3 %, 100 %] in 99,5 % [98,6 %, 100 %] pri režimih 75 µg/kg oziroma 225 µg/kg. Mediana časa do ocene »dobro« ali »odlično« za epizodo krvavitve bolnika je bila 5,98 ure za režim odmerjanja 75 μg/kg in 3 ure za režim odmerjanja 225 μg/kg.

Kar zadeva porabo zdravil, je bila za zdravljenje epizode krvavitve potrebna srednja vrednost (mediana) 1 injekcija pri režimu 225 µg/kg in 2 injekcij pri režimih 75 µg/kg.

PerSept 2 je bila globalna, multicentrična, odprta, randomizirana, navzkrižna študija faze III za dva začetna režima odmerjanja. Splošni cilji te študije so bili oceniti varnost in učinkovitost dveh režimov odmerjanja zdravila za celotno vrsto resnosti epizod krvavitve (blage, zmerne in hude) ter oceniti njegovo farmakokinetiko. Študija je vključevala bolnike, stare <12 let s prirojeno hemofilijo A ali B z zaviralci FVIII ali FIX (prag za pozitivnost testa na zaviralce BU je bil nastavljen na 5).

Bolniki, ki so izpolnjevali vsa vključitvena merila, so bili randomizirani, tako da so študijo začeli z režimom zdravljenja 75 µg/kg ali 225 µg/kg tega zdravila.

Sedemindvajset otrok (starih od 11,3 meseca do <12 let) je bilo vključenih in ocenjenih za zdravljenje 549 epizod krvavitev z mediano 17 epizod krvavitev na bolnika.

Rezultati analize deleža uspešno zdravljenih epizod krvavitev z »dobrim« ali »odličnim« odzivom (z uporabo štiristopenjske ocenjevalne lestvice), ne glede na resnost, 12 ur po začetnem dajanju tega zdravila (primarna končna točka učinkovitosti), pri tem pa so bili manjkajoči odzivi obravnavani kot neuspešno zdravljenje, kot je navedeno v Preglednici 5.

Preglednica 5: Delež epizod krvavitev z odzivom »dober« ali »odličen«, ne glede na resnost, 12 ur po začetnem dajanju zdravila CEVENFACTA (zdravljena populacija) – študija PerSept 2

Okrajšave: IZ = interval zaupanja.

Opombe: Preglednica, stratificirana glede na dejanski režim zdravljenja v času epizode krvavitve. Bolniki, ki so zaključili fazo A brez kakršnih koli varnostnih pomislekov, so zdravljenje s fazo B začeli po istem režimu zdravljenja, v katerega so bili randomizirani v fazi A (75 µg/kg ali 225 µg/kg). Nato je bolnik prešel na drug režim zdravljenja vsakih 12 tednov do konca študije.

¹ p-vrednost iz testa enostranskega normalnega približevanja H0: P ≤0,55, pri čemer p predstavlja dejanski delež uspešno zdravljenih epizod blagih/zmernih/hudih krvavitev po 12 urah, s prilagoditvijo za korelacijo med epizodami krvavitve za danega bolnika. Test je bil izveden na ravni 0,0125 (prilagojeno z 0,025 na 0,0125, da je bilo mogoče upoštevati večkratnost testiranja).

PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (Program za ocenjevanje učinkovitosti rekombinantnega faktorja 7 s prospektivnimi kliničnimi preskušanji)

Rezultati učinkovitosti za PerSept 2 niso dokončni: primarna končna točka učinkovitosti ni bila dosežena (tj. merilo ciljne učinkovitosti ni bilo preseženo). Glejte poglavje 4,2.

Učinkovitost pri preprečevanju krvavitev pri operacijah in invazivnih posegih:

Persept 3 je bila multicentrična, odprta, enoskupinska študija faze III za oceno varnosti in učinkovitosti tega zdravila pri bolnikih od ≥6 mesecev do ≤75 let, ki so imeli hemofilijo A ali B z zaviralci FVIII ali FIX (prag za pozitivnost testa na zaviralce BU je bil nastavljen na 5) in ki so bili naročeni na elektivni kirurški ali drug invazivni poseg. V študijo je bilo vključenih 12 bolnikov (6 v skupini za manjši in 6 v skupini za večji operativni poseg).

Pri večjem kirurškem/invazivnem posegu je bilo zdravljenje aplicirano v začetnem bolusnem odmerku 200 μg/kg v ≤2-minutni intravenozni injekciji tik pred kirurškim rezom ali začetkom invazivnega posega. Pri manjšem elektivnem/invazivnem posegu je bilo to zdravilo aplicirano v začetnem bolusnem odmerku 75 μg/kg v ≤2-minutni intravenozni injekciji tik pred kirurškim rezom ali začetkom invazivnega posega. Pri manjših in večjih posegih je bilo apliciranje ponovljeno največ vsaki 2 uri v odmerku 75 μg/kg med in po kirurškem/invazivnem posegu. Mediana trajanja izpostavljenosti je bila 18 dni (večji posegi) in 2,2 dneva (manjši posegi).

Primarna končna točka učinkovitosti je bila odstotek kirurških ali drugih invazivnih posegov z

»dobrim« ali »odličnim« odzivom na zdravljenje 48 (±4) ur po zadnjem dajanju tega zdravila po oceni raziskovalca. Ta ocena je temeljila na seštevku ocen opravljenih pri bolniku v posameznih časovnih točkah, pri čemer je upoštevana tudi kirurgova medoperativna hemostatska ocena, število (intervencij zaradi) krvavitev, izcedek, transfuzija krvi in količina uporabljenega zdravila. Primarna analiza je temeljila na nemanjkajoči oceni.

Šest odraslih (starih največ 56 let) in 6 pediatričnih bolnikov (1 mladostnik (14 let) in 5 otrok (2–9 let)) je to zdravilo prejelo za skupno 12 invazivnih posegov, od katerih je bilo 6 večjih in 6 manjših. V PerSept 3 so bili vključeni štirje bolniki, ki so predhodno sodelovali v PerSept 1 (2 bolnika) in PerSept 2 (2 bolnika).

Od 12 izvedenih kirurških posegov je raziskovalec poročal o 9 (81,8 %) posegih z uspešnim zdravljenjem (»dober« ali »odličen« odziv) 48 ur po zadnjem dajanju tega zdravila, 2 (18,2 %) sta bila ocenjena kot neuspešno zdravljenje (»slab« odziv), 1 ocena pa je manjkala zaradi prekinitve študije (umik soglasja) pred oceno po 48 urah.

Dve neuspeli zdravljenji (s »slabim« odzivom) sta bili v skupini z večjim kirurškim posegom. Odziv enega od njih je bil kot »slab« označen zaradi prekinitve študije po neželenih dogodkih zaradi zdravljenja, ki so povzročili smrt (TEAE- Treatment Emergent Adverse Events) (hematom po posegu v 2 dneh po zadnjem odmerku tega zdravila z antihemoragičnim reševalnim zdravljenjem v 52 urah po zadnjem odmerku tega zdravila): to je bil bolnik, ki je imel dan 1 po dajanju zdravila po posegu hematom, nato pa 3 dni po dajanju zdravila hudo krvavitev v prebavilih in hudo anemijo zaradi izgube krvi, ki je povzročila smrt istega dne. Krvavitev v prebavilih in anemijo zaradi izgube krvi so sprva označili kot »malo verjetno povezano z zdravilom«, nato pa je raziskovalec to oceno posodobil na

»verjetno povezano z zdravilom«. Nazadnje, po ponovni oceni neodvisnega odbora za spremljanje podatkov (DMC- Data Monitoring Committee ) in sponzorja je bila ocena vzročne povezanosti obravnavana kot »nepovezano«. Drugo neuspešno zdravljenje je zahtevalo reševalno zdravljenje na dan 7 po posegu, po katerem je bilo ugotovljeno, da je bilo zdravljenje neuspešno.

Hemostatski učinek med posegom je bil ocenjen kot »odličen« ali »dober« za vseh 12 manjših in večjih kirurških posegov. Povprečna ocenjena dejanska izguba krvi med posegom je bila nižja v primerjavi s povprečno največjo predvideno izgubo krvi (za bolnika brez motnje strjevanja krvi, ki je prestal enak poseg) pri manjših kirurških posegih (2,3 ml dejansko med posegom in 4,2 ml za največjo predvideno izgubo) in tudi pri večjih kirurških posegih (270,0 ml oziroma 350,0 ml).

Farmakokinetično oceno so izvedli v klinični študiji LFB-FVIIA-009-19 pri 28 bolnikih s hemofilijo A, z ali brez zaviralcev FVIII (povprečna starost 37,2 (mediana starost 15,1 (razpon 19–70 let)), ki so prejeli enkratni odmerek eptakoga beta (aktiviranega) (75 µg/kg oziroma 225 µg/kg).

Pri tem zdravilu se je pokazal farmakokinetični profil, primerljiv z drugimi zdravili rhFVIIa, z zvečanjem plazemskih koncentracij kmalu po injiciranju, čemur je sledil bieksponentni upad od največje koncentracije do vrnitve na izhodiščno vrednost približno 8–12 ur po dajanju.

Podatki so bili analizirani z uporabo neprostorske analiz (NCA - noncompartmental analysis). Rezultati farmakokinetične analize po enkratnem bolusnem intravenskem dajanju 75 μg/kg ali 225 μg/kg tega zdravila pri 28 odraslih bolnikih so predstavljeni v Preglednici 6.

Preglednica 6: Farmakokinetični parametri zdravila CEVENFACTA (geometrična sredina

[CV %]) pri odraslih

Cmax = največja plazemska koncentracija; AUC0-inf = območje pod krivuljo od časa 0 do neskončnosti; t1/2 = končna razpolovna doba; Vd= volumen porazdelitve

NCA je pokazala približno sorazmernost odmerka 75 μg/kg in 225 μg/kg eptakoga beta (aktiviranega), pri čemer se geometrijska sredina AUC0-inf in Cmax pri 3-kratnem zvečanju odmerka zvečata za 3,5- oziroma 3,4-krat.

Upoštevati je treba, da so opazili večjo izpostavljenost (AUC in Cmax), sorazmerno z zvečanjem telesne mase (to je zlasti pomembno pri osebah s čezmerno telesno maso), pri obeh razpoložljivih odmerkih (75 µg/kg in 225 µg/kg). Zavedamo se, da so podatki v tej podskupini trenutno omejeni, vendar bodo morebitna priporočila za odmerjanje posodobljena, ko bo na voljo dovolj podatkov.

Farmakokinetični podatki pri starejših so omejeni: Trije starejši bolniki iz študije farmakokinetike LFB-FVIIA-009-19 so bili vključeni v klinične študije, 1 od njih je bil star 70 let v skupini z enkratnim intravenskim odmerkom 75 µg/kg, 2 (najstarejši je bil star 67 let) pa sta bila v skupini z enkratnim intravenskim odmerkom 225 µg/kg.

Farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro ni na voljo.

Klinične študije s tem zdravilom za oceno masnega ravnovesja niso bile izvedene. Kljub temu se na podlagi razpoložljive literature pričakuje, da bo presnova potekala s proteolizo v jetrih, izločanje pa z urinom in blatom (aminokisline).

Prašek

argininijev klorid izolevcin

sodium citrat glicin

lizinijev klorid

polisorbat 80

klorovodikova kislina (za uravnavanje pH)

Vehikel

voda za injekcije

V primeru pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

3 leta.

Po rekonstituciji je treba zdravilo shraniti v viali in ga aplicirati v 4 urah. Neporabljeno raztopino je treba po 4 urah po rekonstituciji zavreči.

Za več informacij glejte navodilo za rekonstitucijo.

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje za shranjevanje rekonstituiranega zdravila glejte poglavje 6.3.

Vsako pakiranje vsebuje:

CEVENFACTA 1 mg (45 ki.e.) prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

• 1 steklena viala s praškom (1 mg) za raztopino za injiciranje,

• 1 sterilni nastavek za vialo za rekonstitucijo, opremljen s 5-µm filtrom,

• 1 napolnjena brizga vode za injekcije (1,1 ml),

• 1 bat brizge in končna zaporka.

  CEVENFACTA 2 mg (90 ki.e.) prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

• 1 steklena viala praška (2 mg) za raztopino za injiciranje,

• 1 sterilni nastavek za vialo za rekonstitucijo, opremljen s 5-µm filtrom,

• 1 napolnjena brizga vode za injekcije (2,2 ml),

• 1 bat brizge in končna zaporka.

  CEVENFACTA 5 mg (225 ki.e.) prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

• 1 steklena viala praška (5 mg) za raztopino za injiciranje,

• 1 sterilni nastavek za vialo za rekonstitucijo, opremljen s 5-µm filtrom,

• 1 napolnjena brizga vode za injekcije (5,2 ml),

• 1 bat brizge in končna zaporka.

Po rekonstituciji s priloženim kompletom je raztopina videti kot bistra do rahlo motna brezbarvna tekočina brez tujkov.

Rekonstituirano zdravilo je treba pred uporabo pregledati za delce. Ne uporabljajte raztopin, ki so motne ali imajo usedline.

Navodila za rekonstitucijo

Med postopkom rekonstitucije je treba vedno uporabljati aseptično tehniko in ravno delovno površino.

1. Viala s praškom zdravila CEVENFACTA in napolnjena injekcijska brizga z vehiklom morata

   ob rekonstituciji imeti sobno temperaturo (15–25 °C).

   A

2. Z viale odstranite plastični pokrovček (slika A). Če se pokrovček izgubi ali manjka, viale ne uporabite.

   B

3. Gumijasto zaporko na viali obrišite z alkoholno blazinico. Pustite, da se alkohol posuši. Po čiščenju z blazinico se gumijaste zaporke ne dotikajte s prsti in ne dovolite, da se dotakne katerega koli drugega predmeta, dokler ne pritrdite nastavka za vialo, saj lahko s tem prenesete mikrobe (slika B).

   C

4. Odprite embalažo nastavka za vialo, tako da odlepite zaščitni papirni pokrov, ne da bi se dotaknili njegove notranjosti. Nastavka za vialo ne odstranite iz embalaže. Konica nastavka mora biti poravnana s sredino sive gumijaste zaporke (slika C).

   D

5. Embalažo obrnite. Trdno pritisnite navzdol, da konico nastavka za vialo do konca vstavite skozi gumijasto zaporko viale (slika D).

   E

6. Nekoliko stisnite plastični pokrovček in ga dvignite, da ga boste lahko odstranili iz nastavka za vialo. Izpostavljene konice nastavka za vialo (slika E) se ne dotikajte.

7. Odstranite pokrovček z napolnjene injekcijske brizge, tako da z eno roko držite glavo brizge, z drugo roko pa odvijte njen pokrovček (zasučite ga v levo). Ne dotikajte se konice brizge.

   F

   Napolnjene injekcijske brizge ne uporabljajte, če je njen pokrovček izgubljen ali manjka (slika F).

   G

8. Medtem ko držite za robove nastavka za vialo, napolnjeno injekcijsko brizgo privijte (zasučite v desno) za nekaj obratov, tako da se bo začela zategovati. Pazite, da je ne zategnete preveč, saj boste morali brizgo pozneje odstraniti (slika G).

   H

9. Z eno roko držite bat za široki zgornji konec, z drugo roko pa glavo brizge. Bat vstavite v brizgo in ga privijte za nekaj obratov (zasučite v desno), tako da ga pritrdite na sivo gumijasto zaporko v brizgi (slika H).

   I

10. Zelo počasi potisnite bat proti spodnjemu delu brizge, tako da vso tekočino iz brizge prenesete v vialo. Ne pritiskajte ga prehitro, saj lahko to povzroči odvečno penjenje in zrak v viali (slika I).

11. Vialo nežno zasučite ali povaljajte med rokami, dokler se ves prašek ne raztopi. Viale ne

    Narahlo

    vrtite

    J

    pretresite, saj bi zaradi tega nastala pena in zrak (slika J).

12. Brizgo odvijte z nastavka za vialo (zasučite v levo), tako da jo povsem snamete, pri tem pa

    K

    pazite, da ne uvlečete zdravila. Nastavka za vialo ne odstranite z viale (slika K).

13. Tekoče zdravilo iz vial(e) izvlecite z uporabo brizge, ki jo dobite v specializirani lekarni in ki je dovolj velika, da je vanjo mogoče uvleči predpisani odmerek.

Če vaš odmerek zahteva več kot eno vialo, zgornje korake ponovite z dodatnimi kompleti, dokler ne

dosežete želenega odmerka.

Navodila za dajanje

Zdravilo je treba dati v 4 urah po rekonstituciji.

Zdravilo je mogoče dati v 2 minutah ali manj kot intravensko infuzijo.

Navodila za odstranitev

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.