Ondexxya 200 mg prašek za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: Vsa druga zdravila, antidoti, oznaka ATC: V03AB38 Mehanizem delovanja

Andeksanet alfa je rekombinantna oblika humane beljakovine FXa, ki je bila spremenjena tako, da

nima encimske aktivnosti FXa. Serin aktivnega mesta je bil zamenjan z alaninom, zaradi česar molekula ne more cepiti in aktivirati protrombina, domena gama-karboksiglutaminske kisline (Gla) pa je bila odstranjena, da se odstrani sposobnost beljakovine za sestavljanje v kompleks protrombinaze in s tem tudi vsako antikoagulacijsko delovanje.

Andeksanet alfa je specifično zdravilo za odpravo učinka zaviralcev FXa. Mehanizem delovanja vključuje vezavo in sekvestracijo zaviralca FXa. Poleg tega so ugotovili, da se andeksanet alfa veže na inhibitor poti tkivnega faktorja (TFPI) in ga inhibira. Inhibicija aktivnosti TFPI lahko zveča tvorbo trombina, ki ga sproži tkivni faktor, kar povzroči prokoagulantni učinek.

Farmakodinamični učinki

Učinke andeksaneta alfa je mogoče meriti s farmakodinamičnimi označevalci, vključno s prosto frakcijo razpoložljivega zaviralca FXa ter obnovo tvorbe trombina. Poleg tega so pokazali, da andeksanet alfa zavira aktivnost TFPI.

Komercialni testi aktivnosti proti FXa so neprimerni za merjenje aktivnosti proti FXa po dajanju andeksaneta alfa. Zaradi reverzibilne vezave andeksaneta alfa na zaviralec FXa močno redčenje vzorca, ki se trenutno uporablja pri teh testih, vodi do disociacije zaviralca od andeksaneta alfa, kar privede do zaznavanja napačno zvišane stopnje aktivnosti proti FXa in tako povzroči precejšnje podcenjevanje odprave aktivnosti proti FXa, ki jo povzroča andeksanet alfa.

V prospektivni, randomizirani, s placebom nadzorovani študiji razpona odmerkov pri zdravih prostovoljcih so z modificiranimi testi, ki niso komercialno na voljo, določili odmerek in shemo odmerjanja andeksaneta alfa, potrebna za odpravo aktivnosti proti FXa in obnovo tvorbe trombina pri zaviralcih FXa (apiksaban ali rivaroksaban).

Največja odprava aktivnosti proti FXa je bila dosežena v dveh minutah po koncu dajanja bolusa. Dajanje andeksaneta alfa v obliki bolusa, ki mu sledi kontinuirana infuzija, je povzročilo stabilno zmanjšanje aktivnosti proti FXa. Aktivnost proti FXa se je vrnila na raven placeba in višje približno dve uri po koncu dajanja bolusa ali infundiranja, odvisno od odmerka.

Ko so andeksanet alfa dali v obliki bolusa, ki mu je sledila kontinuirana infuzija, je bilo največje zmanjšanje nevezanih zaviralcev FXa zelo hitro doseženo (v dveh minutah po koncu bolusa) in se je ohranilo v celotnem času infuzije, nato pa sčasoma postopno zvišalo, pri čemer je bila največja vrednost dosežena približno dve uri po koncu infundiranja.

Obnova tvorbe trombina po dajanju je bila odvisna od odmerka in sheme odmerjanja in po preteku približno štirih ur ni več korelirala z aktivnostjo proti FXa (glejte v nadaljevanju: »Obnova tvorbe trombina«).

Za aktivnost plazemskega TFPI so dokazali, da je bila popolnoma zavrta od 2 minut do 14,5 ur po dajanju bolusa andeksaneta alfa zdravim osebam, na izhodišče se je vrnila v 3 dneh. Tvorba trombina, ki ga je sprožil tkivni faktor (TF), se je takoj zvečala nad izhodišče (pred antikoagulantnim zdravljenjem) in ostala zvečana > 20 ur v nasprotju s placebom. Verjetnost prokoagulantnega učinka inhibicije TFPI podpirajo posledični in trajni nagibi D-dimerov, TAT in F1+2.

Imunogenost

Protitelesa proti zdravilu (ADA – anti-drug antibodies) so odkrili redko. Dokazov o vplivu ADA na farmakokinetiko, učinkovitost ali varnost ni bilo. Vendar pa je podatkov še vedno malo.

Populacijski farmakokinetični/farmakodinamični (FK/FD) modeli in simulacije

FK/FD modeli in simulacije se nanašajo na medsebojno farmakokinetično delovanje andeksaneta alfa in zaviralcev FXa ter na razmerje med biološkimi označevalci, v tem primeru aktivnostjo proti FXa, aktivnostjo TFPI in endogenim trombinskim potencialom (ETP). Še vedno je precej nejasnosti glede različnosti učinkov antikoagulantov apiksabana in rivaroksabana, glede trajanja odprave učinka v odvisnosti od učinka zaviranja TFPI in glede nujnosti uporabe kontinuirane infuzije. Natančnost simulacij pri bolnikih s krvavitvijo je zaradi velike interindividualne variabilnosti manjša kot pri zdravih prostovoljcih.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost in varnost andeksaneta alfa so ocenili v: 1) randomizirani, s placebom nadzorovani študiji razpona odmerkov II. faze pri zdravih prostovoljcih, ki so prejeli zaviralce FXa za ugotovitev odmerkov, potrebnih za odpravo; 2) dveh študijah III. faze, eni z apiksabanom in drugi z rivaroksabanom, za potrditev učinkovitosti shem z velikimi in majhnimi odmerki; 3) globalni multicentrični, prospektivno opredeljeni odprti študiji faze IIIb/IV (ANNEXA-4) pri bolnikih z epizodo večje akutne krvavitve, ki so potrebovali nujno odpravo antikoagulacije FXa; in 4)

randomizirana, odprta študija IV. faze (ANNEXA-I) pri bolnikih z akutno intrakranialno krvavitvijo (ICrH - acute intracranial haemorrhage).

Odprava antikoagulacije pri zdravih osebah, starih 50-75 let (študiji 14-503 in 14-504)

V prospektivni, randomizirani, s placebom nadzorovani študiji so zdrave osebe z mediano starostjo 56,5 leta, ki so prejemale 5 mg apiksabana dvakrat na dan, prejele andeksanet alfa (n = 24) v obliki 400-mg i.v. bolusa, ki sta mu takoj sledila 120 minut trajajoča i.v. infuzija s hitrostjo 4 mg/minuto (480 mg) ali placebo (n = 8).

V podobni študiji so osebe mediane starosti 57 let, ki so prejemale 20 mg rivaroksabana na dan, prejele andeksanet alfa (n = 26) v obliki 800-mg i.v. bolusa, ki sta mu takoj sledila 120 minut trajajoča

i.v. infuzija s hitrostjo 8 mg/minuto (960 mg) ali placebo (n = 13).

Zmanjšanje aktivnosti proti FXa

Primarni opazovani dogodek za študijo 14-503 (apiksaban) in študijo 14-504 (rivaroksaban) je bila odstotna sprememba aktivnosti proti FXa od izhodišča do nadirja po infundiranju.

Med osebami, zdravljenimi z apiksabanom v študiji 14-503, je odstotna sprememba [± standardni odklon (SD - standard deviation)] aktivnosti proti FXa znašala -92,34 % (± 2,809 %) v skupini, zdravljeni z andeksanetom alfa, in -32,70 % (± 5,578 %) v skupini, zdravljeni s placebom

(p < 0,0001), pri čemer je zadnja odražala intrinzični očistek antikoagulanta.

Med osebami, zdravljenimi z rivaroksabanom v študiji 14-504, je odstotna sprememba (± SD) aktivnosti proti FXa znašala -96,72 % (± 1,838 %) v skupini, zdravljeni z andeksanetom alfa,

in -44,75 % (± 11,749 %) v skupini, zdravljeni s placebom (p < 0,0001), pri čemer je zadnja odražala intrinzični očistek antikoagulanta.

Časovni poteki aktivnosti proti FXa pred dajanjem andeksaneta alfa in po njem so prikazani na sliki 1. Zmanjšanje aktivnosti proti FXa korelira z obnovo tvorbe trombina. Mejna vrednost aktivnosti proti FXa za normalizacijo tvorbe trombina (opredeljene s povprečnim ETP in standardnimi odkloni) je bila ocenjena na 44,2 ng/ml (znotraj enega standardnega odklona od normalnega ETP) na podlagi združenih podatkov iz študij 14-503 in 14-504.

Slika 1: Sprememba aktivnosti proti FXa (ng/ml) pri zdravih osebah, ki so prejemale antikoagulacijsko zdravljenje z apiksabanom (A) in rivaroksabanom (B)

konec bolusa

konec infuzije

anti-FXa (ng/ml)

placebo: bolus + 2-uri infuzije (n = 8)

zdravilo ONDEXXYA: bolus 400 mg + 480 mg × 2-uri infuzije (n = 23)

Čas po bolusu (ure)

(A)

konec bolusa konec infuzije

placebo: bolus + 2-uri infuzije (n = 13)

anti-FXa (ng/ml)

zdravilo ONDEXXYA: bolus 800 mg + 960 mg × 2-uri infuzije (n = 26)

Čas po bolusu (ure)

(B)

Obnova tvorbe trombina

V obeh študijah, študiji 14-503 in študiji 14-504, je zdravljenje z andeksanetom alfa povzročilo tudi statistično značilno povečanje tvorbe trombina pri zdravih osebah, ki so prejemale antikoagulacijsko zdravljenje z apiksabanom in rivaroksabanom v primerjavi s placebom (p < 0,0001). Ponovno tvorbo trombina znotraj normalnih mejnih vrednosti (opredeljenih z enim standardnim odklonom od izhodiščne ravni) v dveh minutah, ki se je ohranila 20 ur, so dosegli z dajanjem samo bolusa ter dajanjem bolusa in infuzije pri majhnih odmerkih andeksaneta alfa pri osebah, zdravljenih z

apiksabanom. Pri osebah, zdravljenih z rivaroksabanom, je velik odmerek andeksaneta alfa (bolus in infuzija) povzročil povečano tvorbo trombina nad dvema standardnima odklonoma. Klinična ocena pri osebah, zdravljenih z apiksabanom, pri velikih odmerkih andeksaneta alfa, in ocena pri osebah, zdravljenih z rivaroksabanom, pri majhnih odmerkih andeksaneta alfa, v teh študijah nista bili izdelani.

Sprememba koncentracije prostih zaviralcev FXa v nadirju glede na izhodišče

Po dajanju bolusa andeksaneta alfa je bila povprečna koncentracija nevezanega apiksabana in rivaroksabana < 3,5 ng/ml oziroma 4 ng/ml, ki se je ohranila med celotno kontinuirano infuzijo.

Odprava antikoagulacije zaradi zaviralca FXa pri bolnikih z večjo akutno krvavitvijo (študija 14-505) V večnacionalni, prospektivni odprti študiji 14-505 (ANNEXA-4) z enim krakom faze IIIb/IV so andeksanet alfa dali 477 bolnikom, zdravljenim z zaviralci FXa, od katerih jih je 419 prejemalo apiksaban in rivaroksaban, ki so imeli večjo akutno krvavitev. Soprimarna opazovana dogodka sta bila: a) odstotna sprememba aktivnosti proti FXa od izhodišča do nadirja od pet minut po koncu bolusa do konca infuzije in b) stopnja dobre ali odlične hemostatske učinkovitosti (v primerjavi s slabo ali nično) v 12 urah po infundiranju, ki jo je ocenila neodvisna komisija za presojo opazovanih dogodkov.

Približno polovica bolnikov je bila moškega spola, povprečna starost pa je bila 77,9 leta. Večina bolnikov je predhodno prejela apiksaban (245/477; 51,4 %) ali rivaroksaban (174/477; 36,5 %) ali edoksaban (36/477; 7,5 %) ali enoksaparin (22/477; 4,6 %) in imela intrakranialno krvavitev (329/477; 69 %) ali gastrointestinalno krvavitev (109/477; 22,9 %).

381/477 bolnikov (79,9 %) je prejelo shemo z majhnim odmerkom andeksaneta alfa, 96/477 bolnikov (20,1 %) pa je prejelo shemo z velikim odmerkom v skladu s poglavjem 4.2.

Sprememba aktivnosti proti FXa od izhodišča do najnižje vrednosti

Od 477 vključenih bolnikov je bilo 347 (73 %) možno oceniti glede učinkovitosti, ker so prejemali andeksanet alfa zaradi potrjene večje krvavitve in so imeli izhodiščno aktivnost proti FXa večjo od 75 ng/ml. Pri teh bolnikih je bila mediana aktivnost proti FXa ob izhodišču 147 ng/ml pri bolnikih, ki so prejemali apiksaban, in 214 ng/ml pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban. Kar se tiče aktivnosti proti FXa, je bilo mediano (95 % IZ) zmanjšanje aktivnosti proti FXa od izhodišča do nadirja -93,3 % (-94,2 %; -92,5 %) pri apiksabanu in -94,1 % (-95,1 %; -93,0 %) pri rivaroksabanu.

Hemostatska učinkovitost

Hemostatska učinkovitost je bila ocenjena kot dobra ali odlična pri 79 % od 169 bolnikov, ki so jemali apiksaban, in pri 80 % od 127 bolnikov, ki so jemali rivaroksaban.

Analiza študije 14-505 je pokazala, da sprememba aktivnosti proti FXa (surogat) ni bila napovedna za doseganje hemostatske učinkovitosti.

Delovanje proti TFPI

Takojšnje in trajno (za okrog 3 dni po infuziji) prokoagulantno delovanje proti TFPI je bilo dokumentirano pri bolnikih z večjimi krvavitvami – kar se je ujemalo z zadevnimi rezultati študij na zdravih prostovoljcih (14-503, 14-504, 16-508, 19-514).

Smrti

V populaciji za oceno varnosti (n = 419) je umrlo 75 bolnikov (18 %). Stopnja smrtnosti je bila pri bolnikih z intrakranialno krvavitvijo 19 % (55/289), pri bolnikih z gastrointestinalno krvavitvijo 14,7 % (14/95) in pri bolnikih z drugimi vrstami krvavitev 17,1 % (6/35). Srčno-žilni vzroki smrti (n = 36) so zajemali: hemoragično možgansko kap (n = 6), ishemično možgansko kap (n = 10), nenadno srčno smrt (vključno s smrtjo brez prič) (n = 6), kardiomehansko odpoved/odpoved črpalke (n = 4), miokardni infarkt (n = 2), krvavitev, ki ni bila hemoragična možganska kap (n = 2), in druge

srčno-žilne vzroke (n = 6). Ne-srčno-žilne smrti (n = 39) so zajemale: okužbo/sepso (n = 11), dihalno

odpoved (n = 6), nesrečo/travmo (n = 2), raka (n = 2) in druge/nežilne vzroke (n = 18). Povprečni čas do smrti je bil 15 dni po zdravljenju. Vse smrti so nastopile pred 44. dnem.

Trombembolični dogodki

V študiji 14-505 je 45/419 bolnikov (11 %) imelo enega ali več naslednjih trombemboličnih dogodkov: cerebrovaskularni inzult (CVA) (19/45; 42 %), globoko vensko trombozo (11/45; 24 %), miokardni infarkt (MI) skupaj z akutnim miokardnim infarktom in ishemijo miokarda (9/45; 20 %), pljučno embolijo (PE) (5/45; 11 %) in prehodni ishemični napad (TIA) (1/45; 2 %). Mediani čas do prvega trombemboličnega dogodka je bil 10 dni. Skupno 38 % bolnikov s trombemboličnim dogodkom (17/45 bolnikov) je imelo trombembolični dogodek v prvih treh dneh. Od 419 bolnikov, ki so pred trombotičnim dogodkom prejemali andeksanet alfa, jih je 266 prejelo vsaj en antikoagulacijski odmerek v 30 dneh po zdravljenju kot profilaktični ukrep na podlagi klinične presoje.

Hemostatska učinkovitost in odprava aktivnosti FXa pri bolnikih z ICrH (študija 18-513)

Študija 18-513 (ANNEXA-I) je bila randomizirana, odprta študija IV. faze s slepo presojo primarnih opazovanih dogodkov učinkovitosti in varnosti. Namenjena je bila ugotavljanju učinkovitosti in varnosti andeksaneta alfa v primerjavi z običajno oskrbo pri bolnikih z akutno intrakranialno krvavitvijo (ICrH - intracranial haemorrhage) in volumnom hematoma od ≥ 0,5 do ≤ 60 ml v 6 urah od pojava simptomov do izhodiščnega pregleda ter v 15 urah po peroralni uporabi zaviralca FXa.

Primarni opazovani dogodek je bila ocena učinka andeksaneta alfa v primerjavi z običajno oskrbo na delež uspešne hemostaze. Ta je bila ocenjena 12 ur po randomizaciji in opredeljena kot sestavljeni dogodek ≤ 35 % povečanja volumna hematoma v primerjavi z izhodiščem IN manj kot 7 točk spremembe v oceni NIHSS od izhodišča IN nobene uporabe rešilnih zdravil od 3 do 12 ur po randomizaciji. Sekundarni opazovani dogodek je bila odstotna sprememba aktivnosti proti FXa od izhodiščne do najnižje vrednosti v prvih 2 urah po randomizaciji.

V študiji ANNEXA-I so bili primerni bolniki randomizirani v razmerju 1:1 na andeksanet alfa ali običajno zdravljenje. V celoti je bilo vključenih 530 bolnikov, od katerih jih je 320 (60,4 %) prejemalo apiksaban in 154 (29,1 %) rivaroksaban. Ti bolniki so predstavljali razširjeno populacijo, ki je bila uporabljena za analize varnosti in učinkovitosti. Učinkovitost je bila ocenjena v vmesni analizi, v katero je bilo vključenih 452 bolnikov (primarna populacija učinkovitosti), od katerih jih je 275

(60,8 %) prejemalo apiksaban in 129 (28,5 %) rivaroksaban. V razširjeni populaciji je bila povprečna starost 80 let, 52,3 % bolnikov je bilo moškega spola, 93,3 % bolnikov pa je bilo belcev.

Najpogostejša indikacija za uporabo zaviralcev FXa je bila atrijska fibrilacija (84,0 %).

Skupno je v skupini z andeksanetom alfa prejelo shemo z majhnim odmerkom 76,8 % bolnikov in shemo z velikim odmerkom 21,2 % bolnikov. V skupini z običajno oskrbo je bilo 87,6 % bolnikov zdravljenih s PCC, 10,3 % bolnikov ni prejelo nobenega hemostatskega zdravljenja (dovoljeni so bili trombociti ali koncentrirani eritrociti) in 0,9 % bolnikov je prejelo drugo zdravljenje.

Najpogostejše mesto krvavitve je bila intracerebralna krvavitev (91,7 %), večina krvavitev je bila spontana (86,9 %) in mediani (IKR) izhodiščni volumen hematoma je bil 9,9 (3,6; 24,5) ml. Mediani čas od pojava simptomov do zdravljenja je bil 4,1 ure.

Hemostatska učinkovitost

V primarni populaciji za učinkovitost je bil andeksanet alfa statistično superioren običajni oskrbi pri doseganju učinkovite hemostaze po 12 urah v primeru akutne ICrH pri bolnikih, ki so prejemali neposredni peroralni zaviralec FXa (67,0 % v primerjavi z 53,1 %, razlika 13,4 % [95 % IZ 4,6 %, 22,2 %], p = 0,0032).

Sprememba aktivnosti proti FXa od izhodišča do najnižje vrednosti

V primarni populaciji za učinkovitost je bil andeksanet alfa statistično superioren običajni oskrbi pri zmanjšanju aktivnosti proti FXa od izhodišča do najnižje vrednosti v prvih 2 urah po randomizaciji pri bolnikih z akutno ICrH, ki so prejemali neposredni peroralni zaviralec FXa (mediano zmanjšanje

−94,4 % v primerjavi z −27,5 %, p < 0,0001). Mediana najnižja vrednost aktivnosti proti FXa je bila v skupini z andeksanetom alfa 5,1 ng/ml in v skupini z običajno oskrbo 80,9 ng/ml. Mediano (95 % IZ)

zmanjšanje od izhodišča do najnižje vrednosti aktivnosti proti FXa je bilo −94,1 % (-95,1 %; -93,3 %) v primerjavi z −20,8 % (-28,4 %; -13,9 %) pri bolnikih, ki so predhodno prejemali apiksaban, ter

−96,4 % (-97,3 %; -94,9 %) v primerjavi z −46,8 % (-60,6 %; -35,5 %) za rivaroksaban, v skupini z andeksanetom alfa ter skupini z običajno oskrbo.

Trombotični dogodki

V študiji ANNEXA-I so o presojenih trombotičnih dogodkih v 30 dneh po randomizaciji poročali pri 26 bolnikih (10,9 %) v skupini z andeksanetom alfa in pri 13 bolnikih (5,6 %) v skupini z običajno oskrbo.

Upoštevaje anamnezo osnovne bolezni je bil delež trombotičnih dogodkov v skupini z andeksanetom alfa številčno večji med bolniki, ki so imeli v anamnezi možgansko kap, miokardni infarkt ali srčno popuščanje, kot med bolniki brez anamneze teh osnovnih bolezni. Trombotičen dogodek je imelo 10 od 73 (13,7 %) bolnikov z anamnezo možganske kapi ali miokardnega infarkta in 16 od 166 (9,6 %) bolnikov brez takšne zdravstvene anamneze. Trombotičen dogodek je imelo 8 od 40 (20,0 %) bolnikov z anamnezo srčnega popuščanja in 18 od 199 (9,0 %) bolnikov brez te anamneze (glejte poglavje 4.4). Takšnega številčnega povečanja niso opažali v ustreznih podskupinah v skupini z običajnim zdravljenjem.

Bolniki v skupini z andeksanetom alfa in v skupini z običajno oskrbo so imeli enega ali več od naslednjih presojenih trombotičnih dogodkov: ishemično možgansko kap (6,7 % in 1,3 %), miokardni infarkt (4,6 % in 1,3 %), pljučno embolijo (0,4 % in 2,6 %), sistemsko arterijsko embolijo (1,3 % in 0,4 %) in globoko vensko trombozo (0,4 % in 0,9 %). Mediani čas do trombotičnega dogodka je bil v skupini z andeksanetom alfa 3 dni in v skupini z običajno oskrbo 14 dni. V prvih 3 dneh je imelo trombotičen dogodek v skupini z andeksanetom alfa 14 bolnikov, v skupini z običajno oskrbo pa

1 bolnik. Vsi trombotični dogodki v prvih 5 dneh po zdravljenju so bili arterijski. Nobeden od prizadetih bolnikov ni pred trombotičnim dogodkom prejel nobenega odmerka antikoagulanta. O presojenih trombotičnih dogodkih, ki so povzročili smrt, so poročali pri 6 bolnikih (2,5 %) v skupini z andeksanetom alfa in pri 2 bolnikih (0,9 %) v skupini z običajno oskrbo.

V celoti je v 30 dneh po randomizaciji začelo na podlagi klinične presoje ponovno prejemati nek antikoagulant 182 bolnikov (76,2 %) v skupini z andeksanetom alfa in 168 bolnikov (72,4 %) v skupini z običajno oskrbo.

Umrljivost

V celoti je pred 30. dnem po randomizaciji umrlo 67 bolnikov (28,0 %) v skupini z andeksanetom alfa in 61 bolnikov (26,3 %) v skupini z običajno oskrbo. V celoti je v bolnišnici umrlo 54 bolnikov

(22,6 %) v skupini z andeksanetom alfa in 51 bolnikov (22,0 %) v skupini z običajno oskrbo. O smrtih, povezanih s krvavitvijo v 72 urah po randomizaciji, so poročali pri 12 bolnikih (5,0 %) v skupini z andeksanetom alfa in pri 16 bolnikih (6,9 %) v skupini z običajno oskrbo.

Funkcionalni izidi

Sprememba ocene NIHSS od izhodišča do 72 ur po randomizaciji je bila v skupini z andeksanetom alfa številčno boljša kot v skupini z običajno oskrbo; povprečna razlika v 72 urah je znašala -1,2; 95 % IZ (-2,3 %; -0,2 %). Učinki na nevrološko poslabšanje (zvišanje ocene NIHSS ≥ 4 ali znižanje ocene GCS ≥ 2 24 ur po randomizaciji), oceno mRS in ocene GCS so bili med terapevtskima skupinama podobni. Po 30 dneh je bilo razmerje obetov za funkcionalno neodvisnost (mRS 0-3) med andeksanetom alfa in običajno oskrbo 1,23 (95 % IZ 0,78; 1,92); povprečna razlika ocene GCS v

72 urah je znašala 0,1 (95 % IZ -0,4; 0,6).

Protrombotični laboratorijski označevalci

Po dajanju andeksaneta alfa so opazili od odmerka odvisna povečanja ravni označevalcev koagulacije F1 + 2, TAT in D-dimera pri 223 zdravih prostovoljcih, ki so prejemali zaviralce FXa in bili zdravljeni z andeksanetom alfa; pri teh zdravih prostovoljcih ni nastopil noben trombemboličen dogodek. F1 + 2, TAT in D-dimera niso izmerili pri bolnikih, vključenih v študiji 14-505 in 18-513 ; njihov pomen za bolnike s krvavitvijo ni znan.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z andeksanetom alfa pri zdravljenju in preprečevanju krvavitev, povezanih z zaviralci FXa, za eno ali več podskupin pediatrične populacije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Pogojno dovoljenje

Zdravilo je pridobilo tako imenovano »pogojno dovoljenje za promet«. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu. Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo treba, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Študije z andeksanetom alfa v prisotnosti neposrednih zaviralcev FXa pri zdravih preiskovancih so pokazale z odmerkom sorazmerno farmakokinetiko v celotnem predvidenem terapevtskem razponu odmerkov, v katerem so ocenili Cmax in površino pod krivuljo (AUC). Farmakokinetike andeksaneta alfa pri bolnikih s krvavitvijo niso proučevali zaradi težav z izvedljivostjo.

Preglednica 5. Farmakokinetični parametri za injekcije bolusov po 400 in 800 mg andeksaneta alfa

Vir: študija 19-514

Predstavljeni podatki so geometrična sredina [min, maks]

Farmakokinetika pri posebnih populacijah

Starejša populacija

V študiji, v kateri so primerjali farmakokinetiko andeksaneta alfa pri starejših (65-69 let) in mlajših (26-42 let) zdravih osebah, ki so prejele apiksaban, se farmakokinetika andeksaneta alfa pri starejših osebah ni statistično razlikovala od tiste pri mlajših osebah.

Okvara ledvic

Študij za raziskavo farmakokinetike andeksaneta alfa pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli. Na podlagi razpoložljivih FK podatkov je ledvični očistek andeksaneta alfa majhen do ničen, kar bi pomenilo, da prilagoditev odmerka pri bolnikih z okvaro ledvic ni potrebna.

Okvara jeter

Študij za raziskavo farmakokinetike andeksaneta alfa pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli. Izločanje beljakovinskih zdravil v žolč in/ali blato ni znana pot izločanja beljakovin. Zato velja, da prilagoditev odmerka pri bolnikih z okvaro jeter ni potrebna.

Spol

Na podlagi analize populacijske farmakokinetike spol nima klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko andeksaneta alfa.

Pediatrična populacija

Farmakokinetike andeksaneta alfa pri pediatričnih bolnikih niso proučili.

tris (hidroksimetil) aminometan tris hidroklorid

L-argininijev klorid saharoza

manitol polisorbat 80

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

Viala (neodprta)

5 let pri shranjevanju pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Rekonstituirano zdravilo

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta bili dokazani za 16 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C v viali primarne ovojnine. Po potrebi je mogoče rekonstituirano raztopino, ki je bila prenesena v vrečko za infuzijo, pri sobni temperaturi hraniti še dodatnih osem ur. Z mikrobiološkega vidika velja, da je treba rekonstituirano zdravilo uporabiti takoj. Če se ne uporabi takoj, je za čase shranjevanja in stanje pred uporabo odgovoren uporabnik.

Shranjujte v hladilniku (od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzujte.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

Prašek v 20-ml viali (steklo tipa I) z zamaškom (butilna guma). Velikost pakiranja: štiri ali pet vial.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Rekonstitucija

Pred začetkom rekonstitucije je treba pripraviti naslednje:

• Izračunano število potrebnih vial (glejte poglavje 4.2).

• Enako število 20 ml (ali večjih) injekcijskih brizg s topilom, opremljenih z iglo velikosti 20 (ali manjšega premera, npr. iglo velikosti 21).

• Alkoholne robčke.

• Veliko sterilno injekcijsko brizgo (50 ml ali večjo). Če se za aplikacijo uporablja črpalka za brizgo, je treba uporabiti več injekcijskih brizg, ki bodo vsebovale končni volumen rekonstituiranega zdravila.

• Vrečke za infuzijo iz poliolefina (PO) ali polivinilklorida (PVC) (150 ml ali večje), ki bodo vsebovale končni volumen rekonstituiranega zdravila (če se za infuzijo uporablja vrečka za intravensko infuzijo).

• Vodo za injekcije.

• 0,2-mikronski ali 0,22-mikronski polietersulfonski (PES) ali enakovreden linijski filter z majhno vezavo beljakovin.

Andeksaneta alfa ni treba ogreti na sobno temperaturo pred rekonstitucijo oziroma dajanjem bolniku. Med postopkom rekonstitucije je treba uporabljati aseptično tehniko.

Vsako vialo je treba rekonstituirati skladno z naslednjimi navodili:

1. Z vsake viale odstranite pokrovček flip-top.

2. Gumijasti zamašek vsake viale obrišite z alkoholnim robčkom.

3. V 20-ml (ali večjo) injekcijsko brizgo z iglo velikosti 20 (ali manjšega premera, npr. iglo velikosti 21) povlecite 20 ml vode za injekcije.

4. Vstavite iglo skozi center gumijastega zamaška.

5. Potisnite bat injekcijske brizge, tako da v vialo počasi injicirate 20 ml vode za injekcije, pri čemer curek usmerite proti notranji steni viale, da kar najbolj zmanjšate penjenje.

6. Nežno vrtite vsako vialo, dokler se ves prašek popolnoma ne raztopi. Vial NE STRESAJTE, saj bi to lahko povzročilo penjenje. Čas raztapljanja za vsako vialo je približno tri do pet minut.

7. Rekonstituirano zdravilo je treba pred dajanjem vizualno pregledati glede prisotnosti delcev in/ali obarvanja. Zdravila ne uporabite, če so prisotni neprosojni delci ali obarvanje.

8. Da bo rekonstitucija potrebnega odmerka najučinkovitejša, možnost napak pa najmanjša, v vsako potrebno vialo vbrizgajte 20 ml vode za injekcije, preden nadaljujete z naslednjim korakom.

9. Uporabite v osmih urah po rekonstituciji, če je rekonstituirana raztopina shranjena pri sobni temperaturi.

Dajanje z uporabo črpalke za brizgo

1. Po rekonstituciji vseh potrebnih vial je treba iz vsake viale povleči rekonstituirano raztopino z veliko injekcijsko brizgo (50 ml ali večjo), opremljeno z iglo velikosti 20 (ali manjšega premera, npr. iglo velikosti 21).

2. Raztopina za bolus in za infuzijo se pripravi v ločenih velikih injekcijskih brizgah.

3. Zaradi dodatnega volumna je treba raztopino za bolus in za infundiranje z velikim odmerkom nadalje razdeliti v dodatne injekcijske brizge (po dve injekcijski brizgi za bolus in za infundiranje).

4. Da se prepreči nehoten prenos zraka, morate paziti, da boste injekcijsko brizgo držali obrnjeno z iglo navzgor, med posameznimi odvzemi raztopine iz vial pa je ne smete odložiti.

5. Med pripravo na dajanje zdravila priključite pomožno opremo (npr. cevne podaljške, 0,2-mikronski ali 0,22-mikronski polietersulfonski (PES) ali enakovreden linijski filter z majhno vezavo beljakovin, črpalko za brizgo).

6. Z ustrezno hitrostjo aplicirajte rekonstituirano raztopino.

7. Zavrzite vse uporabljene injekcijske brizge, igle in viale, vključno z vso neuporabljeno rekonstituirano raztopino.

Dajanje z uporabo vrečk za infuzijo

1. Po rekonstituciji vseh potrebnih vial iz vsake viale povlecite rekonstituirano raztopino z veliko injekcijsko brizgo (50 ml ali večjo), opremljeno z iglo velikosti 20 G (ali manjšega premera, npr. iglo velikosti 21).

2. Rekonstituirano raztopino prenesite iz injekcijske brizge v primerno vrečko za infuzijo.

3. Ponavljajte 1. in 2. korak, dokler ne prenesete celotnega volumna bolusa in infuzije v vrečke za infuzijo iz PO ali PVC.

4. Priporoča se, da bolus in infuzijo ločite na dve vrečki, da zagotovite pravilno hitrost infundiranja. Čeprav je dovoljeno za bolus in infuzijo uporabiti eno vrečko za infuzijo iz PO ali PVC, je treba zagotoviti pravilno hitrost infundiranja, ko preidete z bolusa na infundiranje.

5. Med pripravo na dajanje zdravila priključite pomožno opremo (npr. cevne podaljške, 0,2-mikronski ali 0,22-mikronski polietersulfonski (PES) ali enakovreden linijski filter z majhno vezavo beljakovin, črpalko za infuzijo).

6. Z ustrezno hitrostjo aplicirajte rekonstituirano raztopino.

   Odstranjevanje

   Vse uporabljene injekcijske brizge, igle in viale, vključno z vso neuporabljeno rekonstituirano raztopino, zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.