Docetaksel Hospira 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Rak dojke

• Zdravilo Docetaksel Hospira je, v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom, indicirano za adjuvantno zdravljenje bolnic

  • z operabilnim rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami.

  • z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami.

    Pri bolnicah z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami mora biti adjuvantno zdravljenje omejeno na bolnice, primerne za prejemanje kemoterapije v skladu z mednarodno sprejetimi merili za primarno zdravljenje zgodnjega raka dojke (glejte poglavje 5.1).

    Zdravilo Docetaksel Hospira je, v kombinaciji z doksorubicinom, indicirano za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki zaradi te bolezni še niso prejemale citotoksičnega zdravljenja.

    JAZMP-II/021/G,IA/031/G,II/032,IB/034-02.04.2016

• Zdravilo Docetaksel Hospira je, v monoterapiji, indicirano za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, pri katerem predhodno citotoksično zdravljenje ni bilo uspešno. Predhodna kemoterapija bi morala vključevati antraciklin ali alkilirajočo zdravilno učinkovino.

• Zdravilo Docetaksel Hospira je, v kombinaciji s trastuzumabom, indicirano za zdravljenje bolnic z metastatskim rakom dojke, pri katerih imajo tumorji čezmerno izražen HER2 in, ki predhodno niso bile zdravljenje s kemoterapijo za metastatsko bolezen.

• Zdravilo Docetaksel Hospira je, v kombinaciji s kapecitabinom, indicirano za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke po neuspešnem citotoksičnem zdravljenju. Predhodno zdravljenje bi moralo vključevati antraciklin.

  Nedrobnocelični pljučni rak

• Zdravilo Docetaksel Hospira je indicirano za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, pri katerih predhodna kemoterapija ni bila uspešna.

• Zdravilo Docetaksel Hospira je, v kombinaciji s cisplatinom, indicirano za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka, ki ga ni možno odstraniti z operacijo, pri bolnikih, ki zaradi te bolezni še niso prejemali kemoterapije.

  Rak prostate

  Zdravilo Docetaksel Hospira je v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim hormonsko neodzivnim rakom prostate.

  Adenokarcinom želodca

  Zdravilo Docetaksel Hospira je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim adenokarcinomom želodca, vključno z adenokarcinomom na gastroezofagealnem prehodu, ki predhodno še niso bili zdravljeni s kemoterapijo za metastatsko bolezen.

  Rak glave in vratu

  Zdravilo Docetaksel Hospira je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indicirano za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu.

Zdravilo Docetaksel Hospira je samo za intravensko uporabo.

Docetaksel se sme uporabljati le v enotah, specializiranih za citotoksično kemoterapijo in samo pod nadzorom zdravnika, izkušenega na področju onkološke kemoterapije (glejte poglavje 6.6).

Priporočeno odmerjanje:

Pri zdravljenju raka dojke, nedrobnoceličnega raka pljuč, raka želodca ter raka glave in vratu se lahko kot premedikacija uporablja peroralne kortikosteroide, kot je deksametazon 16 mg na dan (npr. 8 mg dvakrat na dan) 3 dni, pri čemer se začne 1 dan pred aplikacijo docetaksela, razen v primeru kontraindikacij (glejte poglavje 4.4). Profilaktični granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF - granulocyte–colony stimulating factor) G-CSF se lahko uporabi za zmanjšanje tveganja za pojav hematološke toksičnosti.

Pri zdravljenju raka prostate, v primeru sočasne uporabe prednizona ali prednizolona, je priporočena premedikacija peroralni deksametazon 8 mg 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (glejte poglavje 4.4).

Docetaksel se daje kot enourna infuzija vsake tri tedne. Rak dojke

Pri adjuvantnem zdravljenju operabilnega raka dojke s pozitivnimi bezgavkami je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m², ki se ga da eno uro po doksorubicinu 50 mg/m² in ciklofosfamidu 500 mg/m² vsake tri tedne v 6 ciklusih (glejte tudi 'Prilagajanje odmerka med zdravljenjem').

Za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke je priporočeni odmerek docetaksela v monoterapiji 100 mg/m². Kot zdravljenje prvega izbora se docetaksel 75 mg/m² daje v kombinaciji z doksorubicinom (50 mg/m²).

Pri kombinaciji s trastuzumabom je priporočeni odmerek docetaksela 100 mg/m² vsake tri tedne, s tedensko aplikacijo trastuzumaba. V preizkušanju osrednjega pomena so s prvo infuzijo docetaksela začeli dan po prvem odmerku trastuzumaba. Nadaljnji odmerki docetaksela so bili aplicirani takoj po zaključku infuzije trastuzumaba, če so bolniki predhodni odmerek trastuzumaba dobro prenašali. Za odmerjanje in dajanje trastuzumaba glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila trastuzumaba.

V kombinaciji s kapecitabinom je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m² na tri tedne, kombiniran s kapecitabinom v odmerku 1.250 mg/m² dvakrat na dan (v 30 minutah po obroku) 2 tedna, čemur sledi enotedenski premor. Za izračun odmerka kapecitabina glede na telesno površino glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

Nedrobnocelični rak pljuč

Pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, je

priporočena shema odmerjanja docetaksel v odmerku 75 mg/m², ki mu takoj sledi cisplatin v odmerku 75 mg/m², apliciran v 30–60 minutah. Za zdravljenje po neuspehu predhodne, na platini temelječe kemoterapije, je priporočeni odmerek 75 mg/m² kot samostojno zdravilo.

Rak prostate

Priporočeni odmerek docetaksela je 75 mg/m². Prednizon ali prednizolon v odmerku 5 mg dvakrat na dan peroralno se daje neprekinjeno (glejte poglavje 5.1).

Adenokarcinom želodca

Priporočeni odmerek docetaksela je 75 mg/m² v 1-urni infuziji, ki mu sledi cisplatin 75 mg/m² v 1- do 3-urni infuziji (oboje samo 1. dan); temu sledi 5-fluorouracil 750 mg/m² na dan v 24-urni stalni infuziji 5 dni, z začetkom ob zaključku infuzije cisplatina. Zdravljenje se ponavlja vsake tri tedne. Pred aplikacijo cisplatina morajo bolniki dobiti premedikacijo z antiemetiki in ustrezno hidracijo. Za zmanjšanje tveganja za pojav hematoloških toksičnih učinkov je treba profilaktično uporabiti G-CSF (glejte tudi 'Prilagajanje odmerjanja med zdravljenjem').

Rak glave in vratu

Bolniki morajo dobiti premedikacijo z antiemetiki in primerno hidracijo (pred in po dajanju

cisplatina). Za zmanjšanje tveganja za pojav hematoloških toksičnih učinkov se lahko profilaktično uporabi G-CSF. Vsi bolniki v skupini, ki je v študijah TAX 323 in TAX 324 prejemala docetaksel, so profilaktično prejemali antibiotike.

• Indukcijska kemoterapija, ki ji je sledilo zdravljenje z obsevanjem (TAX 323)

  Za indukcijsko zdravljenje inoperabilnega lokalno napredovalega skvamoznoceličnega karcinoma glave in vratu (SCCHN – squamous cell carcinoma of the head and neck), je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m² v obliki enourne infuzije, ki ji sledi cisplatin 75 mg/m² v obliki enourne inuzije prvi dan, čemur sledi 5-fluorouracil v obliki neprekinjene infuzije v odmerku 750 mg/m² na dan pet dni. Ta shema odmerjanja se uporablja vsake 3 tedne za 4 cikle. Po kemoterapiji je pri bolnikih treba izvesti zdravljenje z obsevanjem.

• Indukcijska kemoterapija, ki ji sledi kemoradioterapija (TAX 324)

  Za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim (tehnično neresektabilnim, majhna verjetnost kirurške ozdravitve, ob prizadevanju za ohranitev organa) skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu (SCCHN) je priporočen odmerek docetaksela 75 mg/m² v obliki enourne intravenske infuzije 1. dan, ki mu sledi cisplatin 100 mg/m² v 30-minutni do 3-urni infuziji in nato

  stalna intravenska infuzija 5-fluorouracila 1000 mg/m²/dan od 1. do 4. dneva. Ta shema zdravljenja se uporablja vsake 3 tedne po 3 cikle. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti še kemoradioterapijo.

  Za spremembe odmerkov cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

  Prilagajanje odmerka med zdravljenjem

  Splošno

  Docetaksel je treba aplicirati, ko je število nevtrofilcev ≥ 1.500 celic/mm³. Pri bolnikih, pri katerih je med zdravljenjem z docetakselom prišlo do pojava febrilne nevtropenije, zmanjšanje števila nevtrofilcev na

  <500 celic/mm³ za več kot en teden, hude ali kumulativne kožne reakcije ali hude periferne nevropatije, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 100 mg/m² na 75 mg/m² oziroma s 75 na 60 mg/m². Če bolnik tudi pri odmerku 60 mg/m² še doživlja te reakcije, je treba z zdravljenjem prekiniti.

  Adjuvantno zdravljenje raka dojke

  V raziskavi osrednjega pomena pri bolnicah z rakom dojke, pri katerih se je med adjuvantnim zdravljenjem razvila nevtropenija z zapleti (dalj časa trajajoča nevtropenija, febrilna nevtropenija ali okužba), so priporočali profilaktično uporabo G-CSF (npr. od 4. do 11. dne) v vseh naslednjih ciklusih zdravljenja. Pri bolnicah, pri katerih ta reakcija traja, je treba z dajanjem G-CSF nadaljevati in jim odmerek docetaksela zmanjšati na 60 mg/m².

  V klinični praksi pa se lahko nevtropenija pojavi bolj zgodaj. Uporabo G-CSF je treba presojati na podlagi tveganja za razvoj nevtropenije in veljavnih priporočil za zdravljenje. Bolnicam, pri katerih se razvije stomatitis 3. ali 4. stopnje, je treba odmerek zmanjšati na 60 mg/m².

  V kombinaciji s cisplatinom

  Bolnikom, ki na začetku dobijo docetaksel v odmerku 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom in imajo v predhodnem ciklusu zdravljenja najmanjše število trombocitov < 25.000 celic/mm³, bolnikom, ki doživijo febrilno nevtropenijo, in bolnikom z resnimi nehematološkimi toksičnimi učinki je treba odmerek docetaksela v naslednjih ciklusih zmanjšati na 65 mg/m². Za prilagoditve odmerjanja cisplatina glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

  V kombinaciji s kapecitabinom

• Za prilagoditve odmerka kapecitabina glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

• Pri bolnikih, pri katerih se prvič pojavijo toksični učinki 2. stopnje, ki trajajo še v času naslednjega zdravljenja z docetakselom/kapecitabinom, je treba zdravljenje odložiti, dokler se ne zmanjšajo na stopnjo od 0 do 1 ter nato znova uporabiti 100 % izvirnega odmerka.

• Pri bolnikih, pri katerih se drugič pojavijo toksični učinki 2. stopnje ali prvič učinki 3. stopnje kadarkoli med ciklusom zdravljenja, je treba zdravljenje odložiti, dokler se ne zmanjšajo na stopnjo od 0 do 1, nato se zdravljenje nadaljuje z docetakselom 55 mg/m².

• V primeru vsakega ponovnega pojava toksičnih učinkov ali pojava toksičnih učinkov 4. stopnje, je treba z dajanjem docetaksela prekiniti.

Za prilagajanje odmerka trastuzumaba, glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

V kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom:

Če se kljub uporabi G-CSF pojavi febrilna nevtropenija, dolgotrajna nevtropenija ali nevtropenična okužba, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m². Če se pojavijo nadaljnje epizode zapletene nevtropenije, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 60 na 45 mg/m². V primeru trombocitopenije 4. stopnje je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m². Bolnikov se v naslednjih ciklusih ne sme ponovno zdraviti z docetakselom dokler se število nevtrofilcev ne poveča na > 1.500 celic/mm³ in število trombocitov na > 100.000 celic/mm³. Če ti škodljivi učinki trajajo, je treba z zdravljenjem prenehati (glejte poglavje 4.4).

Priporočene prilagoditve odmerkov v primeru toksičnih učinkov na prebavilih pri bolnikih, ki prejemajo docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (5-FU):

Za prilagoditve odmerjanja cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti obeh zdravil.

V ključnem preizkušanju pri bolnikih, ki so prejeli uvajalno zdravljenje z docetakselom zaradi neoperabilnega lokalno napredovalega skvamoznega SCCHN in pri katerih se je pojavila komplicirana nevtropenija (vključno z dolgotrajno nevtropenijo, fibrilno nevtropenijo ali okužbo), je bilo priporočeno, naj se v vseh naslednjih ciklusih za profilakso (na primer med 6. in 15. dnem) uporablja G-CSF.

Posebne skupine bolnikov:

Bolniki z okvaro jeter: Glede na farmakokinetične podatke pri samostojnem zdravljenju z docetakselom v odmerku 100 mg/m², priporočeni odmerek docetaksela pri bolnikih, pri katerih so ravni obeh transaminaz (ALT in/ali AST) povečane nad 1,5-kratno zgornjo mejo normalnega območja (ULN), ravni alkalne fosfataze pa nad 2,5-kratno ULN, znaša 75 mg/m² (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih, pri katerih je raven bilirubina v serumu večja od ULN in/ali ALT in AST večja od 3,5-kratne vrednosti ULN ter hkrati raven alkalne fosfataze > 6-kratno ULN, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksela ne sme uporabljati, razen če ni strogo indiciran.

V ključnem kliničnem preizkušanju docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike z ALT in/ali AST > 1,5 × ULN ter hkrati alkalno fosfatazo

> 2,5 × ULN in bilirubinom > 1 × ULN; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka in docetaksela se ne sme uporabljati, razen če ni strogo indiciran. Za bolnike z zmanjšanim delovanjem jeter, zdravljene z docetakselom v kombinaciji pri drugih indikacijah, ni podatkov.

Otroci in mladostniki: Izkušnje pri otrocih in mladostnikih so omejene.

Starostniki: Glede na analizo farmakokinetičnih podatkov pri tej populaciji ni posebnih navodil za uporabo zdravila pri starostnikih.

V kombinaciji s kapecitabinom je priporočljivo začetni odmerek kapecitabina pri bolnikih, starejših od 60 let, zmanjšati na 75 % (glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).

Docetaksel je kontraindiciran pri bolnikih, ki:

• imajo znano preobčutljivost na docetaksel ali katero koli pomožno snov.

• imajo izhodiščno število nevtrofilcev < 1.500 celic/mm³.

• imajo hudo okvaro jeter, ker o uporabi pri njih ni na razpolago nobenih podatkov (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

  Če se v kombinaciji z docetakselom uporabljajo še druga zdravila, veljajo tudi kontraindikacije zanje.

Pri zdravljenju raka dojke in nedrobnoceličnega raka pljuč lahko 3-dnevna premedikacija s peroralnim kortikosteroidom, kot na primer deksametazonom 16 mg na dan (npr. 8 mg dvakrat na dan), ki se začne 1 dan pred aplikacijo docetaksela, če ni kontraindicirana, zmanjša pogostnost pojavljanja in izrazitost zastajanja tekočine ter izrazitost preobčutljivostnih reakcij. Pri zdravljenju raka prostate je premedikacija peroralni deksametazon 8 mg 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (glejte poglavje 4.2).

Hematologija

Najpogostejši neželeni učinek docetaksela je nevtropenija. Najmanjše število nevtrofilcev so ugotovili pri mediani vrednosti 7 dni, vendar je ta časovni presledek lahko krajši pri bolnikih, ki so že bili intenzivno predhodno zdravljeni. Pri vseh bolnikih, ki prejemajo docetaksel, je treba pogosto preverjati celotno krvno sliko. Bolniki smejo docetaksel spet dobiti šele, ko se število nevtrofilcev ponovno poveča na vrednost

≥ 1.500 celic/mm³ (glejte poglavje 4.2).

Če se med zdravljenjem z docetakselom pojavi huda nevtropenija (< 500 celic/mm³ sedem dni ali več), je med naslednjimi ciklusi zdravljenja priporočljivo zmanjšati odmerek ali uporabiti ustrezne simptomatske ukrepe (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, ki so docetaksel prejemali v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (TCF) in ki so prejemali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (TAC), sta se febrilna nevtropenija in nevtropenična okužba redkeje pojavljali pri tistih bolnikih, ki so profilaktično prejemali G-CSF. Bolniki, ki prejemajo TCF in TAC (za raka dojke), morajo profilaktično prejemati G-CSF za zmanjšanje tveganja za pojav zapletene nevtropenije (febrilne nevtropenije, dolgotrajne nevtropenije ali nevtropenične okužbe).

Bolnike, ki prejemajo TCF in TAC, je treba skrbno nadzorovati (glejte poglavje 4.2 in 4.8).

Preobčutljivostne reakcije

Bolnike je treba skrbno opazovati glede pojava preobčutljivostnih reakcij, še zlasti med prvim in drugim infundiranjem. Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela, zato mora biti na voljo vse, kar je potrebno za zdravljenje hipotenzije in bronhospazma. V primeru pojava preobčutljivostnih reakcij, pri blažjih simptomih npr. pordevanju ali pri lokalnih kožnih reakcijah, zdravljenja ni treba prekiniti. V primeru hudih reakcij, npr. hude hipotenzije, bronhospazma ali generaliziranega izpuščaja/eritema, pa je treba zdravljenje z docetakselom takoj prekiniti in začeti z ustreznim zdravljenjem. Bolniki, pri katerih je prišlo do pojava hudih preobčutljivostnih reakcij, ne smejo več dobiti docetaksela.

Kožne reakcije

Na okončinah (na dlaneh in podplatih) so opažali lokaliziran kožni eritem z edemi in poznejšo deskvamacijo. Poročali so hudih simptomih kot so na primer izpuščaji s poznejšo deskvamacijo, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje z docetakselom prekiniti ali opustiti (glejte poglavje 4.2).

Zastajanje tekočine

Bolnike s hudim zastajanjem tekočine, npr. s plevralnim izlivom, perikardialnim izlivom ali ascitesom, je treba skrbno nadzorovati.

Bolezni dihal

Poročali so o akutnem respiratornem distresnem sindromu, intersticijski pljučnici/pnevmonitisu, intersticijski bolezni pljuč, pljučni fibrozi in odpovedi dihanja, ki so lahko povezani s smrtni izidom. Poročali so o primerih pnevmonitisa zaradi obsevanja pri bolnikih, ki so bili sočasno zdravljeni z obsevanjem.

Če se pojavijo novi pljučni simptomi ali pride do poslabšanja obstoječih, je treba bolnike skrbno spremljati, takoj pregledati in ustrezno zdraviti. Zdravljenje z docetakselom je priporočljivo prekiniti, dokler ni na voljo ustrezna diagnoza. Zgodnja uvedba podpornih ukrepov lahko pomaga izboljšati stanje. Korist ponovne uvedbe zdravljenja z docetakselom je treba skrbno ovrednotiti.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom kot samostojnim zdravilom v odmerku 100 mg/m², pri katerih so ravni transaminaz (ALT in/ali AST) v serumu povečani nad 1,5-kratno ULN, hkrati pa so pri njih ravni serumske alkalne fosfataze povečane nad 2,5-kratno ULN, obstaja večja nevarnost pojava hudih neželenih reakcij, kot so smrt zaradi zastrupitve, vključno s sepso in gastrointestinalno krvavitvijo, ki sta lahko usodni, febrilna nevtropenija, okužbe, trombocitopenija, stomatitis in astenija. Zato pri bolnikih s povečanimi vrednostmi testov delovanja jeter priporočeni odmerek docetaksela znaša 75 mg/m², teste delovanja jeter pa je treba opraviti na začetku in pred vsakim ciklusom zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, pri katerih so ravni serumskega bilirubina > ULN in/ali ravni ALT in AST > 3,5-kratnik ULN ter hkrati ravni alkalne fosfataze > 6-kratnik ULN, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka, docetaksela pa se pri teh bolnikih ne sme uporabljati, razen če ni strogo indiciran. V ključnem kliničnem preizkušanju docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike z ALT in/ali AST > 1,5 × ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 2,5 × ULN in bilirubinom > 1 × ULN; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka, docetaksela pa se ne sme uporabljati, razen če ni strogo indiciran. Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem jeter, ki so se zdravili z docetakselom v kombinaciji pri drugih indikacijah, ni na razpolago nobenih podatkov.

Bolniki z okvaro ledvic

O zdravljenju z docetakselom pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni na razpolago nobenih podatkov.

Docetaksel Hospira 10 mg/ml raztopina za infundiranje vsebuje PEG300, ki lahko poveča tveganje za pojav nefrotoksičnosti pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic.

Živčevje

V primeru pojava hudih perifernih nevrotoksičnih učinkov je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.2).

Ker docetaksel vsebuje etanol (182 mg/ml), je treba upoštevati možnost delovanja na osrednji živčni sistem in druge učinke. Količina alkohola v tem zdravilu lahko spremeni učinke drugih zdravil.

Kardiotoksičnost

Pri bolnicah, ki so prejemale docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom, so opažali srčno popuščanje, še posebno, če je zdravljenje sledilo kemoterapiji z antraciklinom (doksorubicinom ali epirubicinom). To srčno popuščanje je lahko zmerno do zelo izrazito in je bilo povezano s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnicah, kandidatkah za zdravljenje z docetakselom v kombinaciji s trastuzumabom, je potrebno opraviti temeljne preiskave za oceno srčne funkcije. Delovanje srca je med zdravljenjem treba še naprej nadzorovati (npr. vsake tri mesece), da bi lahko razpoznali bolnice, pri katerih bi lahko prišlo do razvoja nepravilnega delovanja srca. Za več podrobnosti glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

Očesne bolezni

Pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom, je bil opisan cistoidni makularni edem (CMO). Bolniki z okvaro vida morajo takoj opraviti popoln oftalmološki pregled. Če je diagnosticiran CMO, je treba zdravljenje z docetakselom prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).

Drugo

Kontracepcijo morajo uporabljati tako moški kot ženske (glejte poglavje 4.6).

Izogibati se je treba sočasni uporabi docetaksela in močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, indinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telitromicina in vorikonazola) (glejte poglavje 4.5).

Dodatna opozorila pri adjuvantnem zdravljenju raka dojke

Zapletena nevtropenija

Pri bolnicah, pri katerih pride do pojava zapletene nevtropenije (podaljšane nevtropenije, febrilne nevtropenije ali okužbe) je potrebno razmisliti o uporabi G-CSF in zmanjšanju odmerka (glejte poglavje 4.2).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi, kot so na primer bolečine v trebuhu in občutljivost trebuha, povišana telesna temperatura, driska nevtropenijo ali brez nje, so lahko zgodnja manifestacija resnih škodljivih delovanj v prebavilih in jih je potrebno nemudoma ovrednotiti in zdraviti.

Kongestivno srčno popuščanje

Bolnice je med zdravljenjem in v obdobju spremljanja po zdravljenju potrebno nadzorovati kar zadeva simptome kongestivnega srčnega popuščanja. Pri bolnicah, ki se zaradi raka dojke s pozitivnimi bezgavkami zdravijo z režimom TAC, se je pokazalo, da je tveganje za kongestivno srčno popuščanje v prvem letu po zdravljenju večje (glejte poglavje 4.8 in 5.1).

Levkemija

Pri bolnikih, ki se zdravijo z docetakselom, doksorubicinom in ciklofosfamidom (TAC), je zaradi nevarnosti pojava odložene mieolodisplazije ali mieloične levkemije potrebno hematološko spremljanje.

Bolnice s 4 ali več tumorsko zajetimi bezgavkami

Ker pri bolnicah s 4 ali več z rakom dojke zajetimi bezgavkami korist glede na preživetje brez bolezni (desease free survival (DFS)) in skupno preživetje (overall survival (OS)) ni bila statistično značilna, pri bolnicah s 4 ali več z rakom dojk zajetimi bezgavkami v pazduhi pozitivno razmerje korist/tveganje pri zdravljenju s TAC v končni analizi ni bilo docela dokazano (glejte poglavje 5.1).

Starostniki

Na razpolago so omejeni podatki o uporabi docetaksela v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom pri bolnikih, starejših od 70 let.

Od 333 bolnikov z rakom prostate v študiji, v kateri so docetaksel prejemali vsake tri tedne, je bilo 209 bolnikov starih 65 let ali več, 68 bolnikov pa je bilo starejših od 75 let. Pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom vsake tri tedne, ki so bili starejši od 65 let, je bila pogostnost pojavljanja z zdravljenjem povezanih sprememb na nohtih ≥ 10 % večja v primerjavi z mlajšimi bolniki. Pogostnost pojavljanja z zdravljenjem povezane povišane telesne temperature, driske, anoreksije in perifernih edemov je bila za več kot 10 % večja pri bolnikih, starih 75 let ali več, v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let.

Med 300 bolniki (221 bolnikov v III. fazi študije in 79 bolnikov v II. fazi študije), ki so jih zdravili z docetakselom v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom v študiji raka želodca, je bilo 74 bolnikov starih 65 let ali več, 4 pa so bili stari 75 let ali starejši. Pogostnost pojavljanja resnih neželenih učinkov je bila pri starejših bolnikih večja kot pri mlajših. Pogostnost pojavljanja naslednjih neželenih učinkov (vse stopnje) – letargije, stomatitisa in nevtropenične okužbe – je bila pri bolnikih, starih 65 let ali več, ≥ 10 % večja kot pri mlajših bolnikih. Starejše bolnike, ki dobivajo TCF, je treba skrbno nadzorovati.

Pediatrična uporaba

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila pri otrocih, mlajših od 18 let, ni bila ugotovljena. Pomožne snovi

20 mg/2 ml viala

To zdravilo vsebuje 23 vol % brezvodnega etanola (alkohola), to je 363 mg na vialo, kar ustreza 9 ml piva ali 4 ml vina na odmerek.

80 mg/8 ml viala

To zdravilo vsebuje 23 vol % brezvodnega etanola (alkohola), to je 1452 mg na vialo, kar ustreza 37 ml piva ali 15 ml vina na odmerek.

160 mg/16 ml viala

To zdravilo vsebuje 23 vol % brezvodnega etanola (alkohola), to je 2904 mg na vialo, kar ustreza 74 ml piva ali 31 ml vina na odmerek.

Škodljivo je za tiste, ki trpijo za alkoholizmom.

Na vsebnost etanola (alkohola) morajo biti pozorne nosečnice in doječe matere, otroci in skupine z velikim tveganjem, kot so bolniki z jetrnimi obolenji ali epilepsijo.

Pozornost je potrebno posvetiti možnemu vplivu na centralni živčni sistem. Količina alkohola v tem zdravilu lahko spremeni učinke drugih zdravil.

Količina alkohola v tem zdravilu lahko vpliva na bolnikovo sposobnost za upravljanje vozil in strojev (glejte poglavje 4.7).

Študije in vitro so pokazale, da lahko presnavljanje docetaksela spremeni sočasna uporaba zdravil, ki inducirajo ali zavirajo citokrom P450-3A ali se z njim presnavljajo (in ga tako lahko kompetitivno zavirajo), kot so ciklosporin, ketokonazol in eritromicin. Zato je med sočasnim zdravljenjem s temi zdravili potrebna previdnost, saj obstaja možnost znatnega medsebojnega delovanja.

V primeru kombinirane uporabe z zaviralci CYP3A4 se zaradi zmanjšane presnove lahko poveča pojavljanje neželenih učinkov docetaksela. Če se sočasni uporabi močnega zaviralca CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, indinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telitromicina ali vorikonazola) ni mogoče izogniti, je potreben natančen klinični nadzor in med zdravljenjem z močnim zaviralcem CYP3A4 je lahko primerna prilagoditev odmerka docetaksela (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetični študiji s 7 bolnicami je sočasna uporaba docetaksela in močnega zaviralca CYP3A4 ketokonazola znatno zmanjšala očistek docetaksela za 49 %.

Farmakokinetiko docetaksela v prisotnosti prednizona so preučevali pri bolnikih z metastatskim rakom prostate. Docetaksel se presnavlja s CYP3A4, za prednizon pa je znano, da inducira CYP3A4. Niso opazili nobenega statistično značilnega učinka prednizona na farmakokinetiko docetaksela.

Docetaksel je v veliki meri (> 95 %) vezan na beljakovine. Možnih medsebojnih delovanj docetaksela s sočasno uporabljanimi zdravili in vivo sicer niso formalno raziskovali, vendar pa medsebojno delovanje z učinkovinami, močno vezanimi na beljakovine – npr. eritromicinom, difenhidraminom, propranololom, propafenonom, fenitoinom, salicilati, sulfametoksazolom in natrijevim valproatom – in vitro ni vplivalo na vezavo docetaksela na beljakovine. Poleg tega deksametazon ni vplival na vezavo docetaksela na beljakovine. Docetaksel ni vplival na vezavo digitoksina.

Docetaksel, doksorubicin in ciklofosfamid pri sočasni aplikaciji ne vplivajo na farmakokinetiko drug drugega. Omejeni podatki iz ene same nenadzorovane raziskave so nakazovali medsebojno delovanje med docetakselom in karboplatinom. V kombinaciji z docetakselom je bil očistek karboplatina približno 50 % večji od vrednosti, opisanih med zdravljenjem s karboplatinom samim.

Nosečnost

O uporabi docetaksela pri nosečnicah ni nobenih podatkov. V študijah in vivo se je izkazalo, da je docetaksel pri kuncih in podganah deloval tako embriotoksično kot fetotoksično in zmanjšal plodnost pri podganah (glejte poglavje 5.3). Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi docetaksel škoduje plodu. Zato se

docetaksela med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje z docetakselom.

Ženske v rodni dobi / kontracepcija:

Ženskam v rodni dobi, ki prejemajo docetaksel, je treba svetovati, da se morajo izogibati nosečnosti in da naj zdravnika, ki jih zdravi, takoj obvestijo, če bi do nosečnosti prišlo. Učinkovito metodo kontracepcije je treba uporabljati med zdravljenjem in še 3 mesece po njem.

Dojenje:

Docetaksel je lipofilna snov, vendar ni znano, ali se izloča v materino mleko.

Zaradi možnih neželenih učinkov na dojenčke je treba dojenje med zdravljenjem z docetakselom prekinti.

Plodnost:

Neželeni učinki na modih, ki so jih opazili v raziskavah škodljivih delovanj pri glodalcih nakazujejo, da lahko docetaksel zmanjša plodnost pri moških.

Docetaksel ima lahko genotoksične učinke. Zato je treba moškim, ki se zdravijo z docetakselom, odsvetovati spočetje otroka med zdravljenjem in še 6 mesecev po njem, ter svetovati naj se pozanimajo glede shranjevanja sperme pred zdravljenjem, ker obstaja možnosti pojava ireverzibilne neplodnosti, zaradi zdravljenja z docetakselom.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli.

Količina etanola v zdravilu Docetaksel Hospira lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji (glejte poglavje 4.4).

Povzetek varnostnega profila za vse indikacije

Podatki o neželenih reakcijah, ki so morda ali verjetno povezane z uporabo zdravila docetaksel, so bili pridobljeni pri:

• 1312 oziroma 121 bolnikih, ki so prejemali docetaksel kot samostojno zdravilo v odmerku 100 mg/m² oziroma v odmerku 75 mg/m².

• 258 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom.

• 406 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom.

• 92 bolnicah, ki so prejemale docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom.

• 255 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s kapecitabinom.

• 332 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom

• (predstavljeni so klinično pomembni z zdravljenjem povezani neželeni dogodki).

• 1276 bolnikih (744 in 532 bolnikih v študijah TAX 316 oziroma GEICAM 9805), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (predstavljeni so klinično pomembni z zdravljenjem povezani neželeni dogodki).

• 300 bolnikov z adenokarcinomom želodca (221 bolnikov v III. fazi raziskave in 79 bolnikov v II. fazi raziskave), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (predstavljeni so klinično pomembni z zdravljenjem povezani neželeni dogodki).

• 174 in 251 bolnikov z rakom glave in vratu, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s

• cisplatinom in 5-fluorouracilom (predstavljeni so klinično pomembni z zdravljenjem povezani neželeni dogodki).

Te neželene reakcije so bile opisane po merilih NCI Common Toxicity Criteria (3. stopnja = S3, 3.– 4. stopnja = S3/4, 4. stopnja = S4) z izrazi COSTART in MEDRA. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100 do < 1/10); občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100); redko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redko (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Najpogosteje poročane neželene reakcije po uporabi docetaksela so: nevtropenija (ki je reverzibilna in ni kumulativna; mediani čas do najmanjšega števila je bil 7 dni, mediani čas trajanja hude nevtropenije (< 500 celic/mm³) je bil 7 dni), anemija, alopecija, navzea, bruhanje, stomatitis, driska in astenija.

Stopnja izraženosti neželenih dogodkov docetaksela se lahko poveča, če se zdravilo daje v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki.

Pri kombinaciji s trastuzumabom so predstavljeni neželeni dogodki (vseh stopenj) o katerih so poročali v

≥ 10 % primerov. V kraku, ki je prejemal kombinirano zdravljenje s trastuzumabom, je bila povečana pogostnost pojavljanja resnih neželenih učinkov (40 % proti 31 %) in neželenih učinkov 4. stopnje (34 % proti 23 %) v primerjavi z zdravljenjem z docetakselom v monoterapiji.

Pri kombinaciji s kapecitabinom so predstavljeni najpogostejši z zdravljenjem povezani neželeni učinki (≥ 5 %), o katerih so poročali v fazi III kliničnega preizkušanja pri bolnicah z rakom dojke z neuspelim zdravljenjem z antraciklini (glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).

Pri zdravljenju z docetakselom je pogosto mogoče opaziti naslednje neželene reakcije:

Bolezni imunskega sistema:

Preobčutljivostne reakcije so se običajno pojavile v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela in so bile ponavadi blage do zmerne. Simptomi, o katerih so poročali najpogosteje, so bili zardevanje, izpuščaj s srbenjem ali brez njega, tiščanje v prsih, bolečine v hrbtu, dispneja ter povišanje telesne temperature ali mrzlica kot posledica zdravljenja. Za hude reakcije so bili značilni hipotenzija in/ali bronhospazem ali generaliziran izpuščaj/eritem (glejte poglavje 4.4).

Bolezni živčevja:

Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Za blage do zmerne senzorične motnje so značilne parestezije, dizestezije ali bolečina s pekočim občutkom.

Glavna značilnost nevro-motoričnih dogodkov je šibkost.

Bolezni kože in podkožja:

Opažali so reverzibilne, praviloma blage do zmerne kožne reakcije. Za te reakcije je bil značilen izpuščaj, vključno z lokaliziranimi erupcijami, predvsem na stopalih in dlaneh (vključno z resnim roka/noga sindromom), pa tudi na rokah, obrazu ali prsnem košu; pogosto je te pojave spremljalo srbenje. Erupcije so se ponavadi pojavile v enem tednu po infuziji docetaksela. Redkeje so poročali o hudih simptomih kot so izpuščaji s poznejšo deskvamacijo, zaradi katerih je bilo treba v redkih primerih zdravljenje z docetakselom prekiniti (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Za hudo prizadetost nohtov sta značilni hipo- ali hiperpigmentacija in včasih bolečine in oniholiza.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

Reakcije na mestu infundiranja so bile običajno blage in so obsegale hiperpigmentacijo, vnetje, pordelost ali suhost kože, flebitis ali ekstravazacijo in otekanje vene.

Zastajanje tekočine je vključevalo dogodke kot so periferni edemi, redkeje pa plevralni izliv, perikardialni izliv, ascites in povečanje telesne mase. Periferni edemi se ponavadi začnejo na spodnjih okončinah in lahko postanejo generalizirani s povečanjem telesne mase za 3 kg ali več. Zastajanje tekočine je kumulativno po pogostnosti pojavljanja in stopnji izraženosti (glejte poglavje 4.4).

Docetaksel 100 mg/m²kot samostojno zdravilo pri raku dojke:

Opis izbranih neželenih učinkov pri uporabi docetaksela 100 mg/m² kot samostojno zdravilo za zdravljenje raka dojke:

Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

Redko: krvavitve povezane s trombocitopenijo stopnje 3/4. Neznano: levkopenija

Bolezni živčevja:

Podatki o reverzibilnosti so na razpolago za 35,3 % bolnikov, pri katerih so se po zdravljenju z docetakselom, uporabljenim kot samostojno zdravilo v odmerku 100 mg/m² pojavili nevrotoksični učinki. Motnje so spontano izginile v 3 mesecih.

Bolezni kože in podkožja:

Zelo redko: en primer alopecije, ki ob koncu raziskave ni bila reverzibilna. 73 % kožnih reakcij je bilo reverzibilnih v 21 dneh.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

Mediani kumulativni odmerek do prenehanja zdravljenja je bil več kot 1.000 mg/m², mediani čas do odprave zadrževanja tekočine pa je znašal 16,4 tedna (območje od 0 do 42 tednov). Do nastopa zmernega in hudega zastoja pride pozneje pri bolnikih, ki prejmejo premedikacijo (mediani kumulativni odmerek: 818,9 mg/m²), kot pri tistih, ki ne prejmejo premedikacije (mediani kumulativni odmerek: 489,7 mg/m²); vendar pa je bil zastoj pri nekaterih bolnikih opisan med zgodnjimi ciklusi zdravljenja.

Docetaksel 75 mg/m²kot samostojno zdravilo pri raku dojke:

Docetaksel 75 mg/m²v kombinaciji z doksorubicinom pri raku dojke:

Docetaksel 75 mg/m²v kombinaciji s cisplatinom pri raku dojke:

Docetaksel 100 mg/m²v kombinaciji s trastuzumabom pri raku dojke:

Opis izbranih neželenih učinkov pri zdravljenju raka dojke z docetakselom 100 mg/m² v kombinaciji s trastuzumabom

Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

Zelo pogosto: Hematoloških škodljivih učinkov je bilo več pri bolnikih, ki so dobivali trastuzumab in docetaksel, kot pa pri tistih, ki so dobivali samo docetaksel (32 % nevtropenije stopnje 3/4 v primerjavi z 22 %, ob uporabi meril NCI-CTC). Zavedati se je treba, da gre pri tem verjetno za podcenjen delež, kajti

znano je, da docetaksel sam v odmerku 100 mg/m² povzroči nevtropenijo pri 97 % bolnikov, 76 % stopnje 4, ob upoštevanju najmanjšega števila celic v krvi. Pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom in docetakselom, je bila večja tudi pogostnost pojavljanja febrilne nevtropenije/nevtropenične sepse (23 % v primerjavi s 17 % pri bolnikih, ki so dobivali samo docetaksel).

Srčne bolezni:

O simptomatskem srčnem popuščanju so poročali pri 2,2 % bolnikov, ki so dobivali docetaksel in trastuzumab, in pri 0 % bolnikov, ki so dobivali samo docetaksel. V kraku z docetakselom in trastuzumabom je 64 % bolnikov predhodno dobivalo antracikline kot adjuvantno zdravljenje; v kraku, v katerem so bolniki dobivali samo docetaksel, je ta delež znašal 55 %.

Docetaksel 75 mg/m²v kombinaciji s kapecitabinom pri raku dojke:

Docetaksel 75 mg/m²v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom pri raku dojke:

Docetaksel 75 mg/m²v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom:

Bolezni živčevja:

Periferna senzorična nevropatija je bila po času spremljanja, katerega mediana vrednost je znašala 55 mesecev, še vedno prisotna pri 9 od 73 bolnikov, ki so ob zaključku kemoterapije imeli periferno senzorično nevropatijo.

Srčne bolezni:

Poročali so tudi o kongestivnem srčnem popuščanju (2,3 % pri medianem času spremljanja 70 mesecev). Zaradi srčnega popuščanja je umrl po en bolnik v vsaki skupini bolnikov, ki so prejemali določeno zdravilo. V študiji GEICAM 9805 se je 3 bolnicam (0,6 %) v kraku TAC in 3 bolnicam (0,6 %) v kraku FAC med obdobjem spremljanja pojavilo kongestivno srčno popuščanje. Ena bolnica v kraku TAC je umrla zaradi dilatativne kardiomiopatije.

Bolezni kože in podkožja:

V študiji TAX316 je alopecija trajala še naprej v obdobju spremljanja po koncu kemoterapije pri 687 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC, in pri 645 od 736 bolnic, ki so prejemale FAC.

Na koncu obdobja spremljanja (dejanski mediani čas spremljanja 96 mesecev) so še trajajočo alopecijo zabeležili pri 29 bolnicah (3,9 %), ki so prejemale TAC, in pri 16 bolnicah (2,2 %), ki so prejemale FAC.

V študiji GEICAM 9805 je alopecija trajala v obdobje spremljanja (mediano obdobje spremljanja 10 let in 5 mesecev); njeno nadaljnjo prisotnost so zabeležili pri 49 bolnicah (9,2 %) v kraku TAC in pri 35 bolnicah (6,7 %) v kraku FAC. Alopecija, povezana z raziskovanim zdravilom, je nastala ali se je poslabšala med obdobjem spremljanja pri 42 bolnicah (7,9 %) v kraku TAC in pri 30 bolnicah (5,8 %) v kraku FAC.

Motnje reprodukcije in bolezni dojk:

Amenoreja je bila po medianem času spremljanja 55 mesecev še vedno prisotna pri 133 od 233 bolnic, ki so ob zaključku kemoterapije imele amenorejo.

V študiji GEICAM 9805 je amenoreja trajala v obdobje spremljanja (mediano obdobje spremljanja 10 let in 5 mesecev); njeno nadaljnjo prisotnost so zabeležili pri 18 bolnicah (3,4 %) v kraku TAC in pri 5 bolnicah (1,0 %) v kraku FAC.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

V študiji TAX316 so še trajajoče periferne edeme zabeležili pri 19 od 119 bolnic s perifernimi edemi v kraku s TAC in pri 4 od 23 bolnic s perifernimi edemi v kraku FAC.

V študiji GEICAM 9805 so nadaljnjo prisotnost limfedema na koncu kemoterapije opazili pri 4 od 5 bolnic v kraku TAC in pri 1 od 2 bolnic v kraku FAC; limfedem med obdobjem spremljanja ni izginil (mediano obdobje spremljanja 10 let in 5 mesecev). V študiji GEICAM 9805 je astenija trajala v obdobje spremljanja (mediano obdobje spremljanja 10 let in 5 mesecev); njeno nadaljnjo prisotnost so zabeležili pri 12 bolnicah (2,3 %) v kraku TAC in pri 4 bolnicah (0,8 %) v kraku FAC.

Akutna levkemija / mielodisplastični sindrom

Po 10 letih spremljanja v študiji TAX316 so akutno levkemijo zabeležili pri 4 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC, in pri 1 od 736 bolnic, ki so prejemale FAC. Mielodisplastični sindrom so zabeležili pri 2 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC, in pri 1 od 736 bolnic, ki so prejemale FAC.

Po 10 letih spremljanja v študiji GEICAM 9805 se je akutna levkemija pojavila pri 1 od 532 (0,2 %) bolnic v kraku TAC. Med bolnicami v kraku FAC niso zabeležili nobenega primera. Ne v eni ne v drugi terapevtski skupini niso odkrili nobenega primera mielodisplastičnega sindroma.

Docetaksel 75 mg/m²v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom za zdravljenje adenokarcinoma želodca

Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 17,2 % bolnikov, nevtropenična okužba pa pri 13,5 %

bolnikov, ne glede na uporabo G-CSF. G-CSF so uporabili za sekundarno profilakso pri 19,3 % bolnikov (10,7 % ciklusov). Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 12,1 % bolnikov, ki prejeli profilakso z G-CSF, in pri 15,6 % tistih, ki take profilakse z G-CSF niso prejeli, nevtropenična okužba pa se je pojavila pri 3,4 % ki so prejeli profilakso z G-CSF, in pri 12,9 % tistih, ki take profilakse z G-CSF niso prejeli (glejte poglavje 4.2).

Docetaksel 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri raku glave in vratu

• Indukcijska kemoterapija, ki ji je sledilo zdravljenje z obsevanjem (TAX 323)

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki≥ 10 % bolnikov	Pogosti neželeni učinki≥ 1 do < 10 % bolnikov	Občasni neželeni učinki≥ 0,1 do < 1 % bolnikov
  Infekcijske inparazitske bolezni	okužba (S3/4:6,3 %),nevtropenična okužba
  Benigne in maligne neoplazme (vključnos cistami in polipi)		bolečine zaradi rakavega obolenja (S3/4: 0,6 %)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (S3/4:76,3 %)anemija (S3/4: 9,2 %) trombocitopenija(S3/4:5,2 %)	febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskegasistema		preobčutljivost (brezhujših primerov)

  Presnovne inprehranske motnje	anoreksija (S3/4: 0,6 %)
  Bolezni živčevja	disgevzija/parozmijaperiferna senzorična nevropatija (S3/4: 0,6 %)	vrtoglavica
  Očesne bolezni		povečano solzenjekonjunktivitis
  Ušesne bolezni,vključno z motnjami labirinta		okvara sluha
  Srčne bolezni		miokardna ishemija(S3/4: 1,7 %)	aritmija (S3/4: 0,6 %)
  Žilne bolezni		motnje v delovanju ven (S3/4:0,6 %)
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 0,6 %) stomatitis (S3/4: 4,0 %) diareja (S3/4: 2,9 %) bruhanje (S3/4: 0,6 %)	konstipacija ezofagitis/disfagija/ odinofagija (S3/4: 0,6 %) bolečine v trebuhu dispepsijakrvavitev v prebavilih (S3/4: 0,6 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija (S3/4: 10,9 %)	srbeč izpuščaj suha kožaluščenje kože (S3/4: 0,6 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		mialgija (S3/4: 0,6 %)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	letargija (G3/4: 3,4 %) pireksija (S3/4: 0,6 %); zastajanje tekočineedemi
  Preiskave		povečanje telesne mase

• Indukcijska kemoterapija, ki ji je sledilo zdravljenje z obsevanjem (TAX 324)

Izkušnje z uporabo zdravila po začetku trženja:

Benigne in maligne neoplazme (vključno s cistami in polipi):

Poročali so o primerih akutne mieloične levkemije in mielodisplastičnega sindroma v povezavi z uporabo docetaksela v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki in/ali zdravljenjem z obsevanjem.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

Poročali so o supresiji kostnega mozga in drugih neželenih hematoloških reakcijah. Poročali so o diseminirani intravaskularni koagulaciji (DIK), pogosto v povezavi s sepso ali odpovedjo delovanja več organov.

Bolezni imunskega sistema:

Poročali so o nekaj primerih anafilaktičnega šoka, ki so se včasih končali s smrtjo.

Presnovne in prehranske motnje

Opisani so bili primeri hiponatriemije, večinoma povezani z dehidracijo, bruhanjem in pljučnico.

Bolezni živčevja:

Ob uporabi docetaksela so opažali redke primere konvulzij ali prehodne izgube zavesti. Te reakcije se včasih pojavijo med infundiranjem zdravila.

Očesne bolezni:

Poročali so o zelo redkih primerih prehodnih motenj vida (bliskanje, bliskajoča svetloba, skotomi), ki so se praviloma pojavljale med infundiranjem zdravila in v povezavi s preobčutljivostnimi reakcijami. Po prenehanju infundiranja so bili reverzibilne. Redko so poročali o solzenju s konjunktivitisom ali brez njega ter o obstrukciji solzovoda s posledičnim čezmernim solzenjem. Pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom, so bili opisani primeri cistoidnega makularnega edema (CMO).

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta:

Opisani so bili redki primeri ototoksičnosti, okvar sluha in/ali izgube sluha.

Srčne bolezni:

Poročali so o redkih primerih miokardnega infarkta.

Žilne bolezni:

Redko so poročali o venskih trombemboličnih dogodkih.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora:

Redko so poročali o akutnem respiratornem distresnem sindromu, intersticijski pljučnici/pnevmonitisu, intersticijski bolezni pljuč, pljučnem edemu, odpovedi dihanja (včasih s smrtnim izidom) in pljučni fibrozi. Poročali so o redkih primerih pnevmonitisa zaradi obsevanja pri bolnikih, pri katerih se je sočasno izvajalo zdravljenje z obsevanjem.

Bolezni prebavil:

Poročali so o redkih primerih dehidracije kot posledice prebavnih motenj, redkih primerih perforacij v prebavnem traktu, ishemičnega kolitisa, kolitisa in nevtropeničnega enterokolitisa. Poročali so o redkih primerih ileusa in zapore črevesja.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

Poročali so o zelo redkih primerih hepatitisa, včasih s smrtnim izidom, še zlasti pri bolnikih z obstoječimi motnjami v delovanju jeter.

Bolezni kože in podkožja:

Zelo redko so pri zdravljenju z docetakselom poročali o kožnem eritematoznem lupusu in o mehurjastih izpuščajih kot je npr. multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza. V nekaterih primerih so k razvoju teh sprememb morda pripomogli drugi spremljajoči dejavniki. Pri zdravljenju z docetakselom so poročali o spremembah, podobnih sklerodermalnim spremembam. Pred nastankom teh sprememb je ponavadi prisoten periferni limfedem. Poročali so o primerih trajne alopecije.

Bolezni sečil

Poročali so o ledvični insuficienci in o odpovedi ledvic (v približno 20% primerov ni bilo faktorjev tveganja za akutno odpoved ledvic kot npr. sočasno uporabljana nefrotoksična zdravila in prebavne motnje).

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

Zastoja tekočine niso spremljale akutne epizode oligurije ali hipotenzije.

Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih

Redko so poročali o pojavih akutnih vnetnih reakcij na predhodno obsevanih mestih zaradi uporabe zdravila (pomnjenje obsevanja) in o pnevmonitisu zaradi obsevanja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika Center za zastrupitve

Zaloška cesta 2 SI-1000 Ljubljana

Faks: + 386 (0)1 434 76 46

e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

Obstaja nekaj poročil o prevelikem odmerjanju. Za preveliko odmerjanje docetaksela ni znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika pridržati v specializirani enoti in natančno spremljati njegove vitalne funkcije. V primeru uporabe prevelikih odmerkov je mogoče pričakovati pojav neželenih dogodkov. Glavni pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja so supresija kostnega mozga, periferni nevrotoksični učinki in mukozitis. Po ugotovitvi, da je prišlo do prevelikega odmerjanja, morajo bolniki čim prej dobiti terapevtski G-CSF. Uporabiti je treba še druge ustrezne simptomatske ukrepe, v skladu s potrebami.