Zdravilo Luveris je skupaj s preparatom, ki vsebuje folikle stimulirajoči hormon (FSH), indicirano za spodbujanje folikularnega razvoja pri odraslih ženskah s hudim pomanjkanjem luteinizirajočega hormona (LH) in FSH.

Zdravljenje z zdravilom Luveris se mora začeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem motenj plodnosti.

Odmerjanje

Pri ženskah s pomanjkanjem LH in FSH je cilj terapije z zdravilom Luveris v kombinaciji s FSH spodbujanje razvoja foliklov, ki mu sledi končno dozorevanje le-teh po dajanju humanega horionskega gonadotropina (hCG). Zdravilo Luveris se mora dajati kot serijo dnevnih injekcij sočasno s FSH. Če je bolnica amenoreična in ima nizko izločanje endogenega estrogena, se zdravljenje lahko začne kadarkoli.

Zdravilo Luveris se daje sočasno s folitropinom alfa.

Priporočeni režim se začne s 75 i.e. lutropina alfa (tj. ena viala zdravila Luveris) na dan in s 75 do 150 i.e. FSH. Zdravljenje mora biti prilagojeno individualnemu odzivu bolnice, ki se ga ovrednoti z merjenjem velikosti foliklov z ultrazvokom in estrogenskim odzivom.

V kliničnih preskušanjih se je pokazalo, da zdravilo Luveris poveča občutljivost jajčnikov na

folitropin alfa. Če je potrebno povečanje odmerka FSH, moramo prilagoditev odmerka izvesti po možnosti v 7- do 14-dnevnih intervalih s povečanji po 37,5 i.e. do 75 i.e. Sprejemljivo je podaljšanje trajanja stimulacije v kateremkoli ciklusu vse do 5 tednov.

Ko dosežemo optimalni odziv, moramo v 24 do 48 urah po zadnji injekciji zdravila Luveris in FSH dati eno samo injekcijo z 250 mikrogrami r-hCG ali s 5000 i.e. do 10 000 i.e. hCG. Bolnici svetujemo, da ima spolni odnos na sam dan in dan po tistem, ko je dobila hCG. Alternativno se lahko izvede intrauterina inseminacija ali drug postopek medicinsko asistirane reprodukcije glede na presojo

zdravnika o posameznem kliničnem primeru.

Pretehta naj se potrebnost podpore lutealne faze, ker pomanjkanje snovi z luteotropno aktivnostjo (LH/hCG) po ovulaciji lahko privede do prezgodnje odpovedi rumenega telesca.

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG. Ponovno zdravljenje v naslednjem ciklusu se mora začeti z nižjim odmerkom FSH kot v predhodnem ciklusu (glejte poglavje 4.4).

Posebne populacije

Starejši bolniki

Zdravilo Luveris ni namenjeno za uporabo pri starejši populaciji. Varnost in učinkovitost zdravila Luveris pri starejših bolnikih nista bili dokazani.

Ledvična in jetrna okvara

Varnost, učinkovitost in farmakokinetika zdravila Luveris pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro niso bile dokazane.

Pediatrična populacija

Zdravilo Luveris ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji. Način uporabe

Zdravilo Luveris je namenjeno subkutani uporabi. Prvo injekcijo zdravila Luveris je treba dati pod neposrednim zdravniškim nadzorom. Prašek je treba rekonstituirati tik pred uporabo s priloženim vehiklom. Sami si smejo to zdravilo dajati samo tisti bolniki, ki so dovolj motivirani, primerno usposobljeni in imajo možnost strokovnega nasveta.

Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Zdravilo Luveris je kontraindicirano pri bolnicah:

• s preobčutljivostjo na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

• s tumorji hipotalamusa in hipofize

• s povečanjem jajčnikov ali cisto jajčnikov, ki ni povezana s policistično boleznijo ovarijev in je neznanega izvora

• z ginekološkimi krvavitvami neznanega izvora

• z ovarijskim, materničnim karcinomom ali karcinomom dojke

  Zdravila Luveris ni dovoljeno uporabljati v pogojih, ki bi onemogočili normalno nosečnost, na primer:

• primarna odpoved jajčnikov

• malformacije spolnih organov, nezdružljivih z nosečnostjo

• fibroidni tumorji maternice, nezdružljivi z nosečnostjo

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Splošna priporočila

Pred začetkom zdravljenja je treba primerno oceniti neplodnost para in ovrednotiti domnevne

kontraindikacije za nosečnost. Poleg tega je pred začetkom zdravljenja bolnice treba pregledati še za hipotiroidizem, adrenokortikalno insuficienco in hiperprolaktinemijo ter jih ustrezno zdraviti.

Porfirija

Pri bolnicah s porfirijo ali pri bolnicah, ki imajo porfirijo v družini, lahko zdravilo Luveris poveča tveganje za akutni napad. V primerih poslabšanja ali ob prvih znakih te motnje bo morda potrebno zdravljenje prekiniti.

Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS)

Pričakovan učinek nadzorovane stimulacije jajčnikov je določena stopnja povečanja jajčnikov. Pogosteje se pojavi pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov in običajno izzvenijo brez zdravljenja.

V nasprotju z nekompliciranim povečanjem jajčnikov je OHSS stanje, ki se lahko kaže s

stopnjevanjem resnosti. Vključuje izrazito povečanje jajčnikov, visoko serumsko koncentracijo spolnih steroidov ter povečanje žilne prepustnosti, kar lahko povzroči kopičenje tekočine v peritonealnem, plevralnem in redko v perikardialnem prostoru.

Blago izražanje OHSS lahko vključuje bolečino v trebuhu, neprijeten občutek v trebuhu in

napihnjenost ali povečanje jajčnikov. Srednja stopnja OHSS lahko poleg tega vključuje tudi slabost, bruhanje, ultrazvočno dokazani ascites ali izrazito povečanje jajčnikov.

Huda stopnja OHSS pa vključuje simptome, kot so izredno povečanje jajčnikov, povečanje telesne mase, dispneja ali oligurija. Klinični pregled lahko pokaže znake, kot so hipovolemija, hemokoncentracija, elektrolitsko neravnovesje, ascites, plevralni izliv ali akutna pulmonalna stiska. Zelo redko se lahko huda stopnja OHSS še dodatno zaplete s torzijo jajčnika ali trombemboličnimi dogodki, kot so pulmonalni embolizem, ishemična kap ali miokardni infarkt.

Samostojni dejavniki tveganja za razvoj OHSS vključujejo mlada leta, nizko telesno maso, sindrom policističnih jajčnikov, večje odmerke eksogenih gonadotropinov, visoke absolutne ali hitro rastoče ravni serumskega estradiola in predhodno pojavljanje OHSS, veliko število razvijajočih se ovarijskih foliklov in veliko število oocitov v ciklusih postopkov asistirane reprodukcije (ART – Assisted Reproductive Technologies).

Upoštevanje priporočenih odmerkov zdravila Luveris in FHS-ja ter režim dajanja lahko zmanjšata

tveganje za hiperstimulacijo jajčnikov. Priporočeni so nadzorovanje ciklov stimulacije z ultrazvokom ter meritve estradiola za zgodnje odkrivanje dejavnikov tveganja.

Obstajajo dokazi, da ima hCG pomembno vlogo pri sprožanju OHSS ter da bi bil sindrom hujši in bi trajal dalj časa, če bi prišlo do nosečnosti. Če se torej pojavijo znaki hiperstimulacije jajčnikov, je priporočljivo, da dajanje hCG prekinete, bolnicam pa svetujemo, da v obdobju najmanj 4 dni nimajo spolnih odnosov ali da v tem času uporabljajo mehanska kontracepcijska sredstva. Ker lahko OHSS napreduje hitro (v roku 24 ur) ali v času več dni in se razvije v resen zdravstveni zaplet, je treba bolnice spremljati vsaj dva tedna po dajanju hCG.

Blagi ali zmerni OHSS običajno izgine spontano. Če se razvije huda oblika OHSS, priporočamo, da zdravljenje z gonadotropini, če to še traja, ustavite in da bolnico hospitalizirate ter začnete z ustrezno terapijo.

Zasuk jajčnika

O zasuku jajčnika so poročali po zdravljenju z ostalimi gonadotropini. To je lahko povezano z ostalimi dejavniki tveganja, kot so OHSS, nosečnost, predhodne operacije v trebušni votlini, zasuk jajčnika v

anamnezi, predhodna ali trenutna cista jajčnika ali sindrom policističnega jajčnika. Poškodbe jajčnika zaradi slabše prekrvavitve lahko omejimo z zgodnjo diagnozo in takojšnjo detorzijo.

Večplodna nosečnost

Pri bolnicah v postopku indukcije ovulacije je pogostnost večplodne nosečnosti in rojstev povečana v primerjavi z naravno zanositvijo. V večini primerov večplodne nosečnosti gre za dvojčke. Večplodna nosečnost, zlasti visokega reda, predstavlja povečano tveganje za neželen izid nosečnosti za mater

in otroka.

Za zmanjšanje tveganja večplodne nosečnosti visokega reda priporočamo podrobno spremljanje odziva jajčnikov. Pri bolnicah, ki so bile udeležene v ART, je tveganje za večplodno nosečnost povezano predvsem s številom prenesenih zarodkov, njihovo kakovostjo in starostjo bolnice.

Prekinitev nosečnosti

Pojavnost prekinitev nosečnosti zaradi spontanega splava ali abortusa je višja pri bolnicah, pri katerih stimulirajo rast foliklov za indukcijo ovulacije ali pri ART, kot po naravni zanositvi.

Zunajmaternična nosečnost

Pri ženskah z boleznijo jajcevodov v anamnezi je tveganje za zunajmaternično nosečnost večje, bodisi ob spontanem spočetju ali po zdravljenju plodnosti. Poročali so o višji prevalenci zunajmaternične

nosečnosti po ART v primerjavi s splošno populacijo. Kongenitalne malformacije

Prevalenca kongenitalnih malformacij po ART je lahko rahlo višja kot po spontanem spočetju. Vzrok so lahko dejavniki pri starših (npr. starost matere, genetika), postopki ART in večplodne nosečnosti.

Trombembolični dogodki

Pri ženskah z nedavno ali trenutno prisotno trombembolično boleznijo ali pri ženskah s splošno znanim dejavnikom tveganja za trombembolične dogodke, na primer v anamnezi ali v družinski

anamnezi, ter pri ženskah s trombofilijo ali hudo debelostjo (indeks telesne mase > 30 kg/m²) lahko zdravljenje z gonadotropini dodatno zviša tveganje za poslabšanje ali prisotnost takih dogodkov.

Pri teh ženskah je treba oceniti koristi uporabe gonadotropina glede na tveganja. Vendar pa je treba opomniti, da tudi sama nosečnost, kot tudi OHSS, pomeni povečanje tveganja za

trombembolične dogodke.

Novotvorbe na reprodukcijskem sistemu

Obstajajo poročila o novotvorbah na jajčnikih in drugod na reprodukcijskem sistemu, ki so lahko

benigne in maligne, pri ženskah, ki so bile izpostavljene več režimom zdravljenja neplodnosti. Ni še ugotovljeno, ali zdravljenje z gonadotropini zvišuje tveganje za te tumorje pri neplodnih ženskah.

Vsebnost natrija

Zdravilo Luveris vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

Zdravila Luveris ne smemo dajati kot mešanico z drugimi zdravili v isti injekcijski brizgi, razen s

folitropinom alfa, za katerega so študije pokazale, da njegovo sočasno dajanje ne spremeni pomembno učinka, stabilnosti, farmakokinetičnih ali farmakodinamičnih lastnosti učinkovin.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi zdravila Luveris pri nosečnicah.

Podatki, zbrani pri omejenem številu nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu, ne kažejo na možnost škodljivih vplivov gonadotropinov na nosečnost, razvoj zarodka ali plodu, porod ali postnatalni razvoj po nadzorovani stimulaciji jajčnikov. Študije na živalih ne kažejo teratogenih učinkov zdravila Luveris. Za zdravilo Luveris ni na voljo kliničnih podatkov od nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu, da bi izključili teratogene učinke zdravila Luveris.

Dojenje

Zdravilo Luveris ni indicirano med dojenjem. Plodnost

Zdravilo Luveris je indicirano za uporabo pri stimulaciji nastajanja foliklov v povezavi s FHS (glejte poglavje 4.1).

Zdravilo Luveris nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Zdravilo Luveris se uporablja za spodbujanje folikularnega razvoja skupaj s folitropinom alfa. V tem kontekstu je neželene učinke težko pripisati katerikoli od obeh uporabljenih učinkovin.

V kliničnih preskušanjih so poročali o blagih in zmernih reakcijah na mestu injiciranja v 7,4 % oziroma 0,9 % (modrica, bolečina, rdečica, srbenje ali oteklina). O hudih reakcijah na mestu injiciranja niso poročali.

Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS) so opazili pri manj kot 6 % bolnic, ki so se zdravile z zdravilom Luveris. Ni poročil o hudem OHSS (glejte poglavje 4.4).

V redkih primerih so povezovali zdravljenje s humanim menopavznim gonadotropinom s torzijo adneksov (komplikacija pri povečanju jajčnika) in hematoperitonejem. Čeprav teh neželenih reakcij niso opazili, obstaja možnost, da se pojavijo tudi pri uporabi zdravila Luveris.

Pojavi se lahko tudi zunajmaternična nosečnost, še posebej pri ženskah z boleznijo jajcevodov v anamnezi.

Seznam neželenih učinkov

Pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1000 do <1/100), redki (≥1/10 000 do <1/1000), zelo redki (<1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Po dajanju zdravila Luveris se lahko pojavijo naslednji neželeni učinki.

Bolezni imunskega sistema

Zelo redki: blaga do huda preobčutljivostna reakcija, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in šokom

Bolezni živčevja

Pogosti: glavobol

Žilne bolezni

Zelo redki: trombembolija, običajno povezana s hudim OHSS

Bolezni prebavil

Pogosti: bolečine v trebuhu, neprijeten občutek v trebuhu, slabost, bruhanje, driska

Motnje reprodukcije in dojk

Pogosti: blagi do zmerni OHSS (vključno s povezano simptomatologijo), cista jajčnikov, bolečine v prsih, bolečine v medenici

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti: reakcija na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali draženje na mestu injiciranja)

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Učinki prevelikega odmerka zdravila Luveris niso poznani. Vseeno pa je možen pojav OHSS (glejte poglavje 4.4).

Zdrave prostovoljke, ki so prejele enkratni odmerek do 40 000 i.e. lutropina alfa, so zdravilo prenašale dobro in brez resnih neželenih učinkov.

Vodenje zdravljenja

Zdravljenje je usmerjeno k simptomom.