Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Busulfan 6 mg/ml
Postopek z busulfanom in nato s ciklofosfamidom (BuCy2) se uporablja kot pripravljalna terapija pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic (HPCT - Haematopoietic Progenitor Cell Transplantation) pri odraslih bolnikih, kadar ocenimo, da je ta kombinacija najboljša možnost.
Busulfan po fludarabinu (FB) je indiciran kot pripravljalno zdravljenje pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic (HPCT) pri odraslih bolnikih, ki so kandidati za pripravljalno shemo zmanjšane intenzivnosti (RIC - reduced-intensity conditioning).
Postopek z busulfanom in nato s ciklofosfamidom (BuCy4) ali melfalanom (BuMel) se uporablja kot
pripravljalna terapija pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic pri pediatričnih bolnikih.
Uporabo busulfana mora nadzorovati zdravnik, izkušen v pripravljalnih terapijah pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic.
Busulfan se daje pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic (HPCT).
Odmerjanje
Busulfan v kombinaciji s ciklofosfamidom ali melfalanom Odrasli
Priporočeni odmerek in razpored uporabe busulfana:
-
0,8 mg/kg telesne mase (TM) v obliki 2-urne infuzije vsakih 6 ur, 4 dni zaporedoma. Tako
bolnik prejme skupno 16 odmerkov busulfana.
-
sledi ciklofosfamid 60 mg/kg/dan 2 dni, vsaj 24 ur po 16. odmerku busulfana (glejte poglavje 4.5).
Pediatrična populacija (0-17 let)
Priporočeni odmerki busulfana so:
Dejanska telesna masa (kg) Odmerek busulfana (mg/kg) Dejanska telesna masa (kg) Odmerek busulfana (mg/kg) < 9 1,0 9 do 16 1,2 16 do 23 1,1 23 do 34 0,95 > 34 0,8 Temu sledijo:
-
4 cikli po 50 mg/kg telesne mase (TM) ciklofosfamida (BuCy4) ali
-
en odmerek 140 mg/m2 melfalana (BuMel),
ki se začnejo vsaj 24 ur po 16. odmerku busulfana (glejte poglavje 4.5).
Busulfan se uporablja v obliki 2-urne infuzije na 6 ur, 4 zaporedne dni, kar je skupaj 16 odmerkov pred uporabo ciklofosfamida ali melfalana in pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic.
Starejši bolniki
Bolniki, starejši od 50 let (n=23), so bili uspešno zdravljeni z busulfanom brez prilagoditve odmerka. Vendar so za varno uporabo busulfana pri bolnikih, starejših od 60 let, na voljo le omejeni podatki. Za starejše priporočamo uporabo enakega odmerka (glejte poglavje 5.2) kot za odrasle (< 50 let).
Busulfan v kombinaciji s fludarabinom (FB)
Odrasli
Priporočeni odmerek in razpored uporabe sta:
-
Fludarabin v enourni infuziji v enkratnem dnevnem odmerku 30 mg/m2, 5 dni zapored ali 40 mg/m2, 4 dni zapored.
-
Busulfan je treba uporabiti v enkratnem dnevnem odmerku 3,2 mg/kg v 3-urni infuziji, takoj po fludarabinu, 2 ali 3 dni zapored.
Pediatrična populacija (0-17 let)
Varnost in učinkovitost sheme FB pri pediatrični populaciji nista ugotovljeni.
Starejši bolniki
Uporaba sheme FB ni posebej raziskana pri starejših bolnikih. Vendar objave o pripravljalnih shemah FB poročajo o več kot 500 bolnikih, starih ≥ 55 let; dosežena učinkovitost je bila podobna kot pri mlajših bolnikih. Prilagoditev odmerka ni bila potrebna.
Debeli bolniki Odrasli
Pri debelih bolnikih je treba razmisliti o odmerku, ki temelji na prilagojeni idealni telesni masi (AIBW -
Adjusted Ideal Body Weight).
Izračun idealne telesne mase (IBW):
IBW pri moških (kg) = 50+ 0,91 x (višina v cm - 152)
IBW pri ženskah (kg) = 45 + 0,91 x (višina v cm - 152)
Izračun prilagojene idealne telesne mase (AIBW):
AIBW = IBW +0,25 x (dejanska telesna masa - IBW)
Pediatrična populacija
Dokler ne bodo na voljo dodatni podatki, uporaba tega zdravila pri debelih otrocih in mladostnikih z
indeksom BMI (masa (kg)/višina (m2)) > 30 kg/m2 ni priporočljiva.
Bolniki z okvaro ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic raziskave niso bile izvedene, ker pa se busulfan zmerno izloča z urinom, pri teh bolnikih odmerka ni priporočljivo spreminjati.
Vseeno je potrebna previdnost (glejte poglavji 5.2).
Bolniki z okvaro jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter raziskave busulfana niso bile izvedene.
Bodite previdni, zlasti pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.4).
Način uporabe
Busulfan je namenjen intravenski uporabi.
Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila
To zdravilo je potrebno pred uporabo razredčiti. Končna koncentracija busulfana mora biti približno
0,5 mg/ml. Busulfan je potrebno dajati intravensko, skozi osrednji venski kateter.
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Busulfana ne smete uporabiti v obliki hitre intravenske injekcije, bolusa ali periferne injekcije.
Vsi bolniki morajo predhodno prejeti antikonvulzive, ki preprečijo epileptične napade, o katerih so poročali pri uporabi visokih odmerkov busulfana.
Antikonvulzive je priporočeno dajati od 12 ur pred odmerkom busulfana do 24 ur po zadnjem odmerku.
V študijah pri odrasli in pediatrični populaciji so bolniki kot profilakso proti epileptičnim napadom
preventivno prejemali fenitoin ali benzodiazepine (glejte poglavji 4.5).
Pred prvim odmerkom busulfana morajo bolniki prejeti antiemetike in nadaljevati z njihovo uporabo po vnaprej določeni shemi odmerjanja, skladni z lokalno prakso, ves čas uporabe busulfana.
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Nosečnost (glejte poglavje 4.6).
Posledica zdravljenja z busulfanom v priporočenem odmerku in razporedu je globoka mielosupresija, ki se pojavlja pri vseh bolnikih. Razvije se lahko huda granulocitopenija, trombocitopenija, anemija ali katera koli kombinacija naštetega. Med zdravljenjem ter do končne ozdravitve je potrebno pogosto nadzorovati celotno krvno sliko, vključno z diferencialno sliko belih krvnih celic in trombocitov.
Za preprečevanje in nadzorovanje okužb tekom nevtropeničnega obdobja, je priporočljiva preventivna ali empirična uporaba zdravil proti okužbam (bakterijskim, glivičnim in virusnim). V primeru zdravstvenih indikacij je potrebno nuditi trombocitno ali eritrocitno podporo in uporabiti rastne faktorje, kot je granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF).
Pri odraslih se je absolutno število nevtrofilcev < 0,5 x 109/l mediano 4 dni po transplantaciji pojavilo pri 100 % bolnikov in se je popravilo mediano 10 dni po avtologni oziroma 13 dni po alogenski transplantaciji (mediano trajanje nevtropenije je znašalo 6 oziroma 9 dni).
Trombocitopenija (< 25 x 109/l ali zahtevana transfuzija trombocitov) se je pojavila mediano 5-6 dni pri 98 % bolnikov. Anemija (hemoglobin < 8,0 g/dl) se je pojavila pri 69 % bolnikov.
Pri pediatrični populaciji se je absolutno število nevtrofilcev < 0,5x109/l mediano 3 dni po transplantaciji pojavilo pri 100 % bolnikov in je trajalo 5 dni pri avtologni ter 18,5 dneva pri alogenski transplantaciji. Trombocitopenija (< 25 x 109/l ali zahtevana transfuzija trombocitov) se je pojavila pri
100 % bolnikov. Anemija (hemoglobin < 8,0 g/dl) se je pojavila pri 100 % bolnikov.
Pri otrocih s telesno maso < 9 kg je lahko od primera do primera upravičeno spremljanje zdravljenja, še posebej pri zelo majhnih otrocih in novorojenčkih (glejte poglavje 5.2).
Celice Fanconijeve anemije so preobčutljive na prečne povezovalce. Ni zadostnih kliničnih izkušenj z uporabo busulfana kot komponente pri pripravljalnem zdravljenju pred presajanjem hematopoetskih matičnih celic (HSCT), pri otrocih s Fanconijevo anemijo, zato je treba busulfan pri tej skupini bolnikov uporabljati previdno.
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter raziskav busulfana niso opravljali. Ker se busulfan v glavnem presnavlja v jetrih, je priporočljiva posebna previdnost pri uporabi busulfana pri bolnikih z že okvarjeno jetrno funkcijo, zlasti pri tistih s hudo okvaro jeter.
Priporočamo, da se med zdravljenjem teh bolnikov 28 dni po transplantaciji redno kontrolira serumske transaminaze, alkalno fosfatazo in bilirubin, za zgodnje odkrivanje hepatotoksičnosti.
Poglavitni zaplet, ki se lahko pojavi med zdravljenjem z busulfanom, je veno-okluzivna bolezen jeter. Bolniki, ki so bili podvrženi predhodni radiacijski terapiji, večji ali enaki trem ciklom kemoterapije, ali predhodni transplantaciji progenitorskih celic, so izpostavljeni večjemu tveganju (glejte poglavje 4.8).
Pri predhodni (manj kot 72-urni) ali sočasni uporabi paracetamola z busulfanom morate biti previdni zaradi možne zmanjšane presnove busulfana (glejte poglavje 4.5).
Kot je dokumentirano v kliničnih raziskavah, se pri nobenem zdravljenem bolniku ni pojavila srčna tamponada ali katera koli druga značilna srčna toksičnost, povezana z busulfanom. Vendar je pri bolnikih, ki so prejemali busulfan, potreben reden nadzor delovanja srca (glejte poglavje 4.8).
V raziskavah busulfana je bil pri enem bolniku, ki je umrl, zabeležen pojav sindroma akutne dihalne stiske, ki ji je sledila respiratorna odpoved, povezana z intersticijsko pljučno fibrozo, vendar jasne etiologije niso identificirali. Poleg tega lahko busulfan izzove pljučno toksičnost, ki je lahko aditivna učinkom drugih citotoksičnih učinkovin. Zato morate biti pri bolnikih z anamnezo obsevanja pljuč ali medpljučnega prostora na ta pojav pozorni (glejte poglavje 4.8).
Med terapijo z busulfanom je potreben občasen nadzor ledvične funkcije (glejte poglavje 4.8).
Pri zdravljenju z visokimi odmerki busulfana so poročali o epileptičnih napadih. Posebna previdnost pri uporabi priporočenega odmerka busulfana je potrebna pri bolnikih z anamnezo epileptičnih napadov.
Bolnikom je potrebno zagotoviti primerno antikonvulzivno profilakso. Vsi podatki o busulfanu v študijah pri odraslih in otrocih so bili pridobljeni pri sočasni uporabi fenitoina ali benzodiazepinov, kot profilakso pred epileptičnimi napadi. Učinek teh protikonvulzivnih učinkovin na farmakokinetiko busulfana so raziskovali v študiji II. faze (glejte poglavje 4.5).
Bolnika je treba opozoriti na povečano tveganje ponovne malignosti. Na podlagi podatkov o ljudeh, je Mednarodna agencija za raziskave rakavih obolenj (International Agency for Research on Cancer (IARC)) uvrstila busulfan med človeške kancerogene. Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) je ugotovila, da obstaja vzročna povezava med izpostavljenostjo busulfanu in rakom. Pri bolnikih z levkemijo, ki so bili zdravljeni z busulfanom, se je razvilo mnogo različnih citoloških sprememb, pri nekaterih je nastal karcinom. Busulfan se obravnava kot levkemogen.
Plodnost
Busulfan lahko zmanjša plodnost. Zato ni priporočljivo, da moški, zdravljeni z busulfanom, zaplodijo otroka med zdravljenjem in do 6 mesecev po zdravljenju. Priporočljivo je, da se moški pred zdravljenjem z busulfanom posvetujejo glede shranitve semena z zamrznitvijo, saj zaradi zdravljenja obstaja možnost trajne neplodnosti.
Supresija jajčnikov in amenoreja s simptomi menopavze se pogosto pojavita pri bolnicah, ki so v predmenopavzalnem obdobju. Zdravljenje z busulfanom je pri dekletu pred adolescenco zaradi okvare jajčnikov preprečilo začetek pubertete. Pri moških bolnikih so poročali o impotenci, sterilnosti, azoospermiji in testikularni atrofiji. Topilo dimetilacetamid (DMA) prav tako lahko zmanjšuje plodnost. DMA zmanjšuje plodnost pri samcih in samicah glodavcev (glejte poglavji 4.6 in 5.3).
V režimih pripravljalnega zdravljenja z velikimi odmerki, v katerih so bolniki prejemali busulfan v kombinaciji z drugimi pripravljalnimi zdravili, so poročali o primerih trombotične mikroangiopatije po presaditvi hematopoetskih celic (HCT), tudi s smrtnim izidom.
Specifičnih kliničnih preskušanj za oceno medsebojne interakcije med intravensko uporabljenim busulfanom in itrakonazolom ali metronidazolom niso izvedli. Glede na objavljene raziskave pri odraslih ima lahko uporaba itrakonazola pri bolnikih, ki jemljejo visoke odmerke busulfana, za posledico zmanjšan očistek busulfana. Objavljena so tudi poročila o posameznih primerih povišanih plazemskih ravni busulfana po prejemu metronidazola. Bolnike, ki so hkrati prejemali busulfan in itrakonazol ali metronidazol, je treba skrbno opazovati, če se pojavijo znaki toksičnosti busulfana.
Pri zdravljenju s kombinacijo busulfana in flukonazola (antimikotik) niso ugotovili medsebojnega delovanja.
Objavljene raziskave, opravljene na odraslih bolnikih, opisujejo možnost povezave med ketobemidonom, (analgetik) in visokimi plazemskimi koncentracijami busulfana. Zato je pri kombinaciji teh dveh spojin priporočena posebna previdnost.
Poročali so, da lahko pri odraslih bolnikih, ki se zdravijo z BuCy2, časovni interval med zadnjim peroralnim odmerkom busulfana in prvim odmerkom ciklofosfamida vpliva na razvoj toksičnosti. Pri bolnikih, kjer je bil čas zakasnitve med zadnjim peroralnim odmerkom busulfana in prvim odmerkom ciklofosfamida večji 24 ur, so opazili zmanjšano pojavnost veno-okluzivne bolezni jeter (Hepatic Veno- Occlusive Disease - HVOD) in drugih toksičnosti, povezanih z njuno uporabo.
Busulfan in fludarabin nimata nobene skupne poti presnove.
V objavljenih študijah s shemo FB pri odraslih niso zabeležili nobenega medsebojnega delovanja med
intravenskim busulfanom in fludarabinom.
Pri pediatrični populaciji, zdravljeni z BuMel, so poročali, da uporaba melfalana manj kot 24 ur po zadnjem peroralnem odmerku busulfana lahko vpliva na nastanek toksičnosti.
Pri sočasnem dajanju busulfana in deferasiroksa so opazili povečanje izpostavljenosti busulfanu. Mehanizem te interakcije ni povsem pojasnjen. Pri bolnikih, ki se zdravijo ali so se pred kratkim zdravili z busulfanom, priporočamo redno spremljanje plazemskih koncentracij busulfana in po potrebi prilagoditev odmerka busulfana.
Za paracetamol je značilno, da znižuje koncentracijo glutationa v krvi in tkivih in lahko zmanjša očistek busulfana, če se uporabljata v kombinaciji (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih preskušanjih z intravensko uporabo busulfana, so za preprečevanje epileptičnih napadov uporabili fenitoin ali benzodiazepine (glejte poglavji 4.4). Poročali so, da sočasna sistemska uporaba fenitoina pri bolnikih, ki prejemajo visoke peroralne odmerke busulfana, poveča očistek busulfana zaradi indukcije glutation-S-transferaze,medtem ko pri uporabi benzodiazepinov, kot so diazepam, klonazepam ali lorazepam, za preprečevanje epileptičnih napadov pri visokih odmerkih busulfana, niso poročali o nikakršnih interakcijah.
V podatkih o busulfanu ni bilo dokazov za indukcijski učinek fenitoina.
Za oceno vpliva zdravljenja za preprečevanje epilepsije na farmakokinetiko intravensko uporabljenega busulfana so izvedli klinično preskušanje 2. faze. V tej študiji je 24 odraslih bolnikov prejelo klonazepam (0,025-0,03 mg/kg/dan z neprekinjeno intravensko infunzijo) kot antikonvulzivno terapijo; farmakokinetične podatke teh bolnikov so primerjali s predhodno zbranimi podatki bolnikov, ki so prejemali fenitoin. Analiza podatkov z metodo populacijske farmakokinetike je pokazala, da ni razlik v očistku intravensko uporabljenega busulfana pri zdravljenju, ki temelji na fenitoinu ali klonazepamu, torej so pri obeh vrstah preprečevanja epileptičnih napadov bile dosežene podobne izpostavitve busulfanu v plazmi.
Ko so busulfan kombinirali s 5-HT3-antiemetiki, kot sta ondansetron ali granisetron, niso opazili interakcij.
Ženske v rodni dobi
Ženskam v rodni dobi priporočamo, da med zdravljenjem in še do 6 mesecev po zdravljenju uporabljajo
učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
HPCT je kontraindicirana pri nosečnicah, zato je busulfan kontraindiciran med nosečnostjo. Študije na živalih so pokazale toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja (embriofetalna smrtnost in malformacije) (glejte poglavje 5.3).
Podatkov o uporabi busulfana ali DMA pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Poročali so o nekaj primerih prirojenih nepravilnosti pri nizkih peroralnih odmerkih busulfana, ki pa niso bili nujno povezani z zdravilno učinkovino. Izpostavljenost v tretjem trimesečju bi lahko bila povezana s poslabšanim znotrajmaterničnim razvojem.
Dojenje
Ni znano, ali se busulfan in DMA izločata v materino mleko. Zaradi potencialne tumorogenosti busulfana, na katero kažejo študije pri ljudeh in živalih, je treba med zdravljenjem z busulfanom prekiniti dojenje.
Plodnost
Busulfan in DMA lahko zmanjšata plodnost pri moških in ženskah. Zato ni priporočljivo, da moški zaplodijo otroka med zdravljenjem in še do 6 mesecev po zdravljenju. Priporočamo, da se pred zdravljenjem posvetujejo o shranitvi semena z zamrznitvijo, ker zaradi zdravljenja obstaja možnost trajne neplodnosti (glejte poglavje 4.4).
Povzetek varnostnega profila
Busulfan v kombinaciji s ciklofosfamidom ali melfalanom Odrasli
Informacije o neželenih učinkih so pridobljene iz dveh kliničnih preskušanj (n=103) busulfana.
Resne toksične učinke, ki vplivajo na hematološki, jetrni in respiratorni sistem, so upoštevali kot pričakovane posledice pripravljalne terapije in transplantacijskega procesa. Te vključujejo infekcijo in reakcijo presadka proti gostitelju (graft-versus-host disease (GVHD)), ki sta glavna vzroka za obolelost in smrtnost, zlasti v primeru alogenske HPCT, čeprav nista neposredno povezana.
Bolezni krvi in limfatičnega sistema:
Mielosupresija in imunosupresija sta zaželena terapevtska učinka pripravljalne terapije. Zato se je pri vseh bolnikih pojavila huda citopenija: levkopenija pri 96 %, trombocitopenija pri 94 % in anemija pri 88 %. Pri avtolognih in alogenskih bolnikih je bil mediani čas do nevtropenije 4 dni. Pri avtolognih in alogenskih bolnikih je bila mediana trajanja nevtropenije 6 in 9 dni.
Bolezni imunskega sistema:
Podatki o pojavljanju akutne reakcije presadka proti gostitelju (acute graft-versus-host disease - aGVHD) so bili zbrani v raziskavi OMC-BUS-4 (alogenska) (n = 61). Skupno 11 bolnikov (18 %) je izkusilo aGVHD. Pojavnost aGVHD stopnje I-II je bila 13 % (8/61), medtem ko je bila pojavnost stopnje III-IV 5 % (3/61). Akutna GVHD je bila ocenjena kot resna pri 3 bolnikih. O kronični GVHD (cGVHD) so poročali, če je bila resna ali vzrok smrti; poročali so, da je bila vzrok smrti pri 3 bolnikih.
Infekcijske in parazitske bolezni:
39 % bolnikov (40/103) je izkusilo eno ali več epizod infekcij, od katerih jih je bilo 83 % (33/40) ocenjenih za blago ali zmerno. Pljučnica je bila smrtna pri 1 % (1/103) in smrtno nevarna pri 3 % bolnikov. Preostale infekcije so bile resne pri 3 % bolnikov. Zvišana telesna temperatura se je pojavila pri 87 % bolnikov in je bila ocenjena za blago/zmerno pri 84 % in resno pri 3 %. 47 % bolnikov je izkusilo mrzlico, ki je bila blaga/zmerna pri 46 % in resna pri 1 %.
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:
15 % resnih neželenih učinkov je vključevalo jetrno toksičnost. Znan možni zaplet pripravljalne terapije po transplantaciji je HVOD. Šest od 103 bolnikov (6 %) je izkusilo HVOD. Ta se je pojavila pri: 8,2 % (5/61) alogenskih bolnikov (smrtna pri 2 bolnikih) in 2,5 % (1/42) avtolognih bolnikov. Zaznali so tudi povišano vrednost bilirubina (n = 3) in povišano AST (n = 1). Dva od zgoraj naštetih štirih bolnikov z resno serumsko hepatotoksičnostjo sta bila med bolniki z diagnosticirano HVOD.
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora:
Pri raziskavah busulfana je bil pojav akutnega sindroma dihalne stiske s posledično respiratorno odpovedjo, povezano z intersticijsko fibrozo pljuč, pri enem bolniku smrten.
Pediatrična populacija
Informacije o neželenih učinkih so pridobljene iz pediatrične klinične študije (n = 55). Resne toksične učinke, ki vplivajo na jetrni in respiratorni sistem, so smatrali kot pričakovane posledice pripravljalne terapije in transplantacijskega procesa.
Bolezni imunskega sistema:
Podatki o pojavnosti akutne reakcije presadka proti gostitelju (acute graft-versus-host disease – aGVHD) so bili zbrani pri alogenskih bolnikih (n = 28). Skupno 14 bolnikov (50 %) je izkusilo aGVHD. Pojavnost aGVHD stopnje I-II je bila 46,4 % (13/28), medtem ko je bila pojavnost stopnje III- IV 3,6 % (1/28). O kronični GVHD so poročali le, če je bila vzrok smrti: 1 bolnik je umrl 13 mesecev po transplantaciji.
Infekcijske in parazitske bolezni:
Infekcije (zabeleženo in nezabeleženo febrilno nevtropenijo) je imelo 89 % bolnikov (49/55). Pri 76 %
bolnikov so poročali o blago/zmerno povišani telesni temperaturi.
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:
O povišani ravni transaminaz 3 stopnje so poročali pri 24 % bolnikov.
Pri 15 % (4/27) bolnikov z avtologno in pri 7 % (2/28) bolnikov z alogensko transplantacijo so poročali o veno-okluzivni bolezni (VOD). V nobenem primeru VOD ni bila smrtna ali huda in v vseh primerih je izginila.
Busulfan v kombinaciji s fludarabinom (FB)
Odrasli
Varnostne značilnosti busulfana v kombinaciji s fludarabinom (FB) so raziskali s pregledom neželenih učinkov, opisanih v objavljenih podatkih kliničnih preskušanj, v katerih so uporabljali pripravljalno shemo zmanjšane intenzivnosti (RIC). V teh študijah je skupno 1.574 bolnikov dobivalo FB v pripravljalni shemi RIC pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic.
Želena terapevtska učinka pripravljalne sheme sta bila mielosupresija in imunosupresija, ki zato nista bila obravnavana kot neželena učinka.
Infekcijske in parazitske bolezni:
Pojav okužb ali reaktivacije oportunističnih okužb je v glavnem odsev imunskega stanja bolnikov, ki prejemajo pripravljalno shemo.
Najpogostejši infekcijski neželeni učinki so bili reaktivacija citomegalovirusa (CMV) [razpon: 30,7- 80,0 %], reaktivacija virusa Epstein-Barr (EBV) [razpon: 2,3-61 %], bakterijske okužbe [razpon: 32,0- 38,9 %] in virusne okužbe [razpon: 1,3-17,2 %].
Bolezni prebavil:
Največja pogostnost navzee in bruhanja je bila 59,1 % in največja pogostnost stomatitisa 11 %.
Bolezni sečil:
Domnevno naj bi bile pripravljalne sheme s fludarabinom po transplantacijah povezane z višjo incidenco oportunističnih okužb, ker fludarabin deluje imunosupresivno. Pozni hemoragični cistitis, ki se pojavi 2 tedna po transplantaciji, je verjetno povezan z virusno okužbo/reaktivacijo virusa. O hemoragičnem cistitisu, vključno s hemoragičnim cistitisom povzročenim z virusno okužbo, so poročali pri 16 do 18,1 %.
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:
O veno-okluzivni bolezni so poročali v razponu med 3,9 in 15,4 %.
Prav tako so s pregledom objavljenih podatkov kliničnih preskušanj proučili z zdravljenjem povezano umrljivost/umrljivost, nepovezano s ponovitvijo bolezni (ZPU/UNP), zabeleženo do dneva + 100 po transplantaciji. Obravnavali so jo kot smrt, ki bi jo bilo mogoče pripisati sekundarnim neželenim učinkom po HPCT in nepovezano z recidivom/napredovanjem osnovne maligne hematološke bolezni. Najpogostejši vzroki zabeleženih ZPU/UNP so bili okužba/sepsa, bolezen presadka proti gostitelju, pljučne bolezni in odpovedi organov.
Pregled neželenih učinkov v preglednici
Pogostnost pojavljanja je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) ali neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Neželeni učinki iz raziskav v obdobju trženja zdravila so v preglednicah prikazani z incidenco "neznana pogostnost".
Busulfan v kombinaciji s ciklofosfamidom ali melfalanom
Neželeni učinki pri odraslih in pediatričnih bolnikih, o katerih so poročali pri več kot enem primeru, so po organskih sistemih in po pogostnosti razvrščeni spodaj. V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Neznana pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | rinitis faringitis | |||
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | nevtropenija trombocitopenija febrilna nevtropenija anemija | |||
| Bolezni imunskega sistema | alergijska reakcija | |||
| Bolezni endokrinega sistema | Hipogonadizem** | |||
| Presnovne inprehranske motnje | anoreksija hiperglikemija hipokalcemija hipokaliemijahipomagneziemija hipofosfatemija | hiponatriemija | ||
| Psihiatrične motnje | tesnoba depresija nespečnost | zmedenost | delirij živčnost halucinacije vznemirjenost |
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Neznana pogostnost |
| Bolezni živčevja | glavobol omotica | epileptični napad encefalopatija cerebralna hemoragija | ||
| Očesne bolezni | katarakta tanjšanje roženice bolezni leče*** | |||
| Srčne bolezni | tahikardija | aritmija atrijska fibrilacija kardiomegalijaperikardialni | ventrikularna ekstrasistola bradikardija | |
| Žilne bolezni | hipertenzija hipotenzija tromboza vazodilacija | femoralna arterijska tromboza sindrom kapilarnega prepuščanja | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | dispneja epistaksa kašelj kolcanje | hiperventilacija respiratorna odpoved alveolarne hemoragije astma atelektazaplevralni izliv | hipoksija | Intersticijska bolezen pljuč** Pljučna hipertenzija |
| Bolezni prebavil | stomatitis diarejabolečina v trebuhunavzea bruhanje dispepsija ascites zaprtostbolečina v zadnjiku | hematemeza ileusa ezofagitis | gastrointestinalnahemoragija | zobnahipoplazija ** |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | hepatomegalija zlatenica | veno-okluzivnajetrna bolezen* | ||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj pruritis alopecija | deskvamacijakože eritem motnjepigmentacije | ||
| Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mialgija bolečina v hrbtu artralgija | |||
| Bolezni sečil | disurija oligurija | hematurija zmerna ledvična insuficienca | ||
| Motnje reprodukcije in dojk | predčasna menopavza odpoved jajčnikov** |
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Neznana pogostnost |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | astenija mrzlicapovišana telesna temperatura bolečina v prsnem košuedem generaliziran edem bolečinabolečina ali vnetje na mestu injiciranja mukozitis | |||
| Preiskave | povišane vrednosti transaminaz povišane vrednosti bilirubina povišane vrednosti GGTpovišane vrednosti alkalnih fosfataz povečanje telesne maseneobičajni zvoki pri dihanjupovišane vrednostikreatinina | povišan dušik sečnine v krvi zmanjšan iztisni delež prekata |
* veno-okluzivna jetrna bolezen je pogostejša pri pediatrični populaciji
** objavljeno v obdobju, ko je zdravilo že na trgu, pri intravenskem dajanju busulfana
*** objavljeno v obdobju, ko je zdravilo že na trgu, pri peroralnem jemanju busulfana
Busulfan v kombinaciji s fludarabinom (FB)
Incidenca vsakega neželenega učinka, prikazanega v naslednji preglednici, je opredeljena glede na najvišjo incidenco, opaženo v objavljenih kliničnih preskušanjih s shemo RIC, kjer je bila s FB zdravljena populacija jasno identificirana, ne glede na uporabljeno shemo odmerjanja busulfana ali na opazovane dogodke. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri več kot enem primeru, so po organskih sistemih in po pogostnosti razvrščeni spodaj.
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Neznana pogostnost* |
| Infekcijske in parazitske bolezni | virusna okužba, reaktivacija CMV, reaktivacija EBV, bakterijska okužba | invazivna glivična okužba, okužba pljuč | možganski absces, celulitis, sepsa |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | febrilna nevtropenija | ||
| Presnovne in prehranskemotnje | hipoalbuminemija, motnje elektrolitov, hiperglikemija | anoreksija | |
| Psihiatrične motnje | agitiranost, stanje zmedenosti, halucinacije | ||
| Bolezni živčevja | glavobol, bolezniživčevja [nerazvrščene | možganska krvavitev, encefalopatija |
| drugje] | |||
| Srčne bolezni | atrijska fibrilacija | ||
| Žilne bolezni | hipertenzija | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | pljučna krvavitev | respiratorna odpoved | |
| Bolezni prebavil | navzea, bruhanje, driska, stomatitis | gastrointestinalna krvavitev,zobna hipoplazija* | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | veno-okluzivna bolezen jeter | zlatenica, bolezni jeter | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj | ||
| Bolezni sečil | hemoragični cistitis** | ledvična motnja | oligurija |
| Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije | mukozitis | astenija, edemi, bolečina | |
| Preiskave | povišanje transaminaz, povišanje bilirubina, povišanje alkalne fosfataze | povišanje kreatinina | povišanje laktat- dehidrogenaze v krvi, povišanje sečne kisline v krvi, povišanje sečnine v krvi, povišanje GGT,povečanje telesne mase |
* objavljeno v obdobju, ko je zdravilo že na trgu
** vključuje hemoragični cistitis, povzročen z virusno okužbo
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Glavna toksična učinka sta huda mieloablacija in pancitopenija, vendar so lahko prizadeti tudi centralni živčni sistem, jetra, pljuča in prebavni trakt.
Razen transplantacije hematopoetskih progenitorskih celic ni znanega antidota za busulfan.
V odsotnosti transplantacije hematopoetskih progenitorskih celic bi priporočeni odmerek busulfana povzročil prevelik odmerek busulfana. Hematološki status mora biti pod strogim nadzorom, in če je klinično nakazano, je treba poseči po učinkovitih podpornih ukrepih.
V dveh poročilih je omenjeno, da se busulfan dializira, zato je v primeru prevelikega odmerjanja primerno pretehtati tudi možnost dialize. Ker pa se busulfan presnavlja s konjugacijo z glutationom, je smiselno uporabiti tudi glutation.
Preveliko odmerjanje busulfana povzroči tudi povečano izpostavljenost DMA. Glavni toksični učinki pri človeku so hepatotoksičnost in učinki na centralni živčni sistem (CŽS). Spremembe v CŽS nastopijo pred katerim koli hudim neželenim učinkom. Pri prevelikem odmerjanju DMA ni znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja uporabite splošno podporno nego.
Farmakološke lastnosti - Busulfan 6 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: antineoplastična zdravila, alkilirajoča zdravila, alkilsulfonati, oznaka ATC: L01AB01
Mehanizem delovanja
Busulfan je močna citotoksična in bifunkcionalno alkilirajoča učinkovina. V vodnem mediju sproščanje metansulfonatnih skupin povzroči nastanek ogljikovih ionov, ki lahko alkilirajo DNA. Ta biološki mehanizem je pomemben za njegov citotoksični učinek.
Klinična učinkovitost in varnost
Busulfan v kombinaciji s ciklofosfamidom Odrasli
Dokumentacija o varnosti in učinkovitosti busulfana v kombinaciji s ciklofosfamidom v terapiji BuCy2 pred konvencionalno alogensko in/ali avtologno HPCT izhaja iz dveh kliničnih preskušanj (OMC-BUS- 4 in OMC-BUS-3).
V drugi klinični fazi sta bili na bolnikih s hematološkimi obolenji, pri večini katerih je bolezen že
napredovala, opravljeni dve eno-kraki, odprti, nekontrolirani raziskavi možnosti zdravljenja.
Vključene bolezni so bile: akutna levkemija po prvi remisiji, v prvi ali naslednji ponovitvi, v prvi remisiji (veliko tveganje) ali napake v indukciji, kronična mieloidna levkemija v kronični ali napredovali fazi, primarna refraktarna ali rezistentna ponovljena Hodgkinsova bolezen ali ne- Hodgkinsov limfom ter mielodisplastični sindrom.
Bolniki so prejemali odmerke po 0,8 mg/kg busulfana, na vsakih 6 ur z infuzijo, do skupno
16 odmerkov, ki so jim sledili odmerki 60 mg/kg ciklofosfamida enkrat dnevno, 2 dni (terapija BuCy2). Primarni parametri učinkovitosti v teh raziskavah so bili mieloablacija, prijetje presadka, ponovljivost in preživetje. Pri obeh raziskavah so vsi bolniki prejeli terapevtski odmerek 16/16 busulfana. Nihče od bolnikov ni prekinil terapije zaradi neželenih učinkov, povezanih z busulfanom.
Vsi bolniki so izkusili hudo mielosupresijo. Čas za dosego absolutnega števila nevtrofilcev, večjega od 0,5 x 109/l , je bil pri alogenskih bolnikih (OMC-BUS-4) 13 dni (v razponu 9-29 dni), pri avtolognih bolnikih (OMC-BUS-3) pa 10 dni (v razponu 8-19 dni). Pri vseh bolnikih, ki jih je bilo mogoče ovrednotiti, je presaditev uspela brez primarne ali sekundarne zavrnitve presadka. Pri alogenskih bolnikih je bila celokupna smrtnost pri več kot 100 dnevih po transplantaciji 13-odstotna (8/61), smrtnost, ki ni bila povezana s ponovitvijo bolezni, pa 10-odstotna (6/61). V istem obdobju pa pri avtolognih prejemnikih ni bilo smrtnega primera.
Pediatrična populacija
Dokumentacija o varnosti in učinkovitosti busulfana v kombinaciji s ciklofosfamidom v terapiji BuCy4 ali melfalanom v terapiji BuMel pred konvencionalnim alogensko in/ali avtologno HPCT izhaja iz kliničnega preskušanja F60002 IN 101 G0.
Bolniki so prejeli odmerke, omenjene v poglavju 4.2.
Vsi bolniki so izkusili hudo mielosupresijo. Čas za dosego absolutnega števila nevtrofilcev, večjega od 0,5 x 109/l, je bil pri alogenskih bolnikih 21 dni (v razponu 12-47 dni), pri avtolognih bolnikih pa 11 dni (v razponu 10-15 dni). Pri vseh bolnikih je presaditev uspela brez primarne ali sekundarne zavrnitve presadka. Pri 93 % alogenskih bolnikov je prišlo do popolnega himerizma. V prvih 100 dneh po transplantaciji in do enega leta po transplantaciji ni bilo niti enega primera smrti, povezanega z zdravljenjem.
Busulfan v kombinaciji s fludarabinom (FB)
Odrasli
Dokumentacija o varnosti in učinkovitosti busulfana v kombinaciji s fludarabinom (FB) pred homologno transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic izvira iz pregleda literature
7 objavljenih študij, ki so zajele 731 bolnikov z mieloičnimi in limfatičnimi malignomi in so uporabljale
intravensko infundirani busulfan enkrat dnevno, namesto štirih odmerkov na dan.
Bolniki so prejemali pripravljalno shemo na podlagi uporabe fludarabina, ki mu je takoj sledil enkraten dnevni odmerek 3,2 mg/kg busulfana, v 2 ali 3 dneh zapored. Celotni odmerek busulfana na bolnika je bil med 6,4 mg/kg in 9,6 mg/kg.
Kombinacija s FB je omogočila zadostno mieloablacijo, modulirano z intenzivnostjo pripravljalne sheme s spreminjanjem števila dni infundiranja busulfana. V večini študij so poročali o hitri in popolni vsaditvi pri od 80 do 100 % bolnikov. Večina objav je poročala o popolnem donorskem himerizmu na dan + 30 pri od 90 do 100 % bolnikov. Dolgoročni izidi so potrdili, da se je učinkovitost ohranila brez nepričakovanih učinkov.
Na voljo so podatki nedavno dokončane prospektivne multicentrične študije 2. faze, ki je vključevala 80 bolnikov v starosti od 18 do 65 let, z diagnosticiranimi različnimi hematološkimi malignomi, in opravljeno homologno transplantacijo hematopoetskih celic s pripravljalno shemo FB zmanjšane intenzivnosti (3 dnevi busulfana). V tej študiji je do vsaditve (engraftment) prišlo pri vseh bolnikih, razen pri enem, in sicer po mediano 15 dneh (razpon: od 10 do 23) po homologni transplantaciji hematopoetskih celic. Kumulativna incidenca okrevanja nevtrofilcev na 28. dan je bila 98,8 % (95 % IZ: od 85,7 do 99,9 %). Vsaditev trombocitov se je pojavila mediano 9 dni (razpon: od 1 do 16) po homologni transplantaciji hematopoetskih celic.
Dveletni delež celokupnega preživetja je bil 61,9 % (95 % IZ: od 51,1 do 72,7 %). Po dveh letih je bila kumulativna incidenca UNP 11,3 % (95 % IZ: od 5,5 do 19,3 %) in recidiva ali napredovanja od homologne transplantacije hematopoetskih celic 43,8 % (95 % IZ: od 31,1 do 55,7 %). Ocena 2-letnega preživetja brez bolezni (DFS) po Kaplan-Meierju je bila 49,9 % (95 % IZ: od 32,6 do 72,7 %).
Raziskovali so farmakokinetiko busulfana. Podatki o biotransformaciji in izločanju temeljijo na
peroralni uporabi busulfana.
Farmakokinetika pri odraslih
Absorpcija
Farmakokinetiko intravensko uporabljenega busulfana so preučevali pri 124 bolnikih, ki jih je bilo možno oceniti, po 2-urni intravenski infuziji, do skupno 16 odmerkov v obdobju 4 dni. Po intravenski infuziji busulfana so dosegli takojšnjo in popolno razpoložljivost odmerka. Med primerjavo plazemskih koncentracij po peroralni in intravenski uporabi busulfana, pri odraslih bolnikih (odmerek 1 mg/kg in 0,8 mg/kg) so opazili podobno prisotnost učinkovine v krvi. Med farmakokinetično analizo, izvedeno pri 102 bolnikih, so znotraj populacije ugotovili nizko inter- (CV = 21 %) in intravariabilnost (CV =
12 %) bolnikov pri izpostavitvi busulfanu.
Porazdelitev
Končni volumen porazdelitve Vz je bil med 0,62 in 0,85 l/kg.
Koncentracije busulfana v cerebrospinalni tekočini lahko primerjamo s tistimi v plazmi, čeprav te koncentracije verjetno niso zadostne za antineoplastični učinek.
Reverzibilna vezava na plazemske beljakovine je bila približno 7 %, medtem ko je bila ireverzibilna
vezava, predvsem na albumin, približno 32 %.
Biotransformacija
Busulfan se presnavlja predvsem preko konjugacije z glutationom (spontano ali pa pod vplivom glutation-S-transferaze). Glutationski konjugat se nato z oksidacijo razgradi v jetrih. Noben od presnovkov naj ne bi pomembno prispeval k učinkovitosti ali toksičnosti.
Izločanje
Skupni plazemski očistek je bil med 2,25 in 2,74 ml/min/kg. Končni razpolovni čas je bil med 2,8 in 3,9 ure.
Približno 30 % uporabljenega odmerka se v 48 urah izloči z urinom, od tega 1 % v obliki nespremenjenega busulfana. Izločanje z blatom je zanemarljivo. Vzrok za nepopoln izkoristek je lahko ireverzibilna vezava na beljakovine. Prispevek dolgoobstojnih presnovkov ni izključen.
Linearnost/Nelinearnost
Po intravenski uporabi busulfana v odmerkih do 1 mg/kg so dokazali, da je izpostavljenost busulfanu
naraščala sorazmerno z odmerkom.
V primerjavi s shemo odmerjanja štirikrat na dan, dosega shema odmerjanja enkrat dnevno višjo najvišjo koncentracijo, je ne spremlja kopičenje zdravila in ima obdobje izpiranja (brez koncentracije busulfana v obtoku) med zaporednimi uporabami. Pregled literature omogoča primerjavo farmakokinetičnih zaporedij, opravljenih bodisi znotraj ene študije, bodisi med študijami, in je pokazal nespremenjene, od odmerka neodvisne, farmakokinetične parametre, ne glede na odmerjanje ali razpored uporabe. Zdi se, da je priporočeni odmerek intravenskega busulfana v posamezni infuziji (3,2 mg/kg) ali v 4 deljenih infuzijah (0,8 mg/kg) zagotovil enakovredno dnevno izpostavljenost v plazmi, s podobno inter- in intraindividualno variabilnostjo. Zato se nadzor AUC intravenskega busulfana znotraj terapevtskega okna ni spremenil, prikazana pa je bila podobna ciljna zmogljivost obeh razporedov.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Literatura o busulfanu priporoča terapevtsko AUC območje med 900 in 1.500 µmol/l·min, na uporabo (kar ustreza dnevni izpostavljenosti med 3.600 in 6.000 µmol/l. minuto). Med kliničnimi preskušanji z intravensko uporabo busulfana v odmerku 0,80 mg/kg, štirikrat dnevno, je bilo 90 % bolnikov pod zgornjo mejo AUC (površine pod krivuljo) (1.500 µmol/l·min) in vsaj 80 % bolnikov je bilo znotraj ciljnega terapevtskega območja (med 900 in 1.500 µmo/l·min). Podoben ciljni delež je bil dosežen z dnevno izpostavljenostjo od 3.600 do 6.000 µmol/l. minuto, po uporabi intravenskega busulfana v odmerku 3,2 mg/kg, enkrat na dan.
Posebne populacije
Okvara jeter ali ledvic
Učinki okvare ledvic na delovanje intravensko uporabljenega busulfana še niso bili ocenjeni.
Učinki okvare jeter na delovanje intravensko uporabljenega busulfana še niso bili ocenjeni. Vendar pa pri tej skupini bolnikov obstaja povečano tveganje toksičnosti za jetra.
Glede na razpoložljive podatke o intravenski uporabi busulfana pri bolnikih, starejših od 60 let, starost ne vpliva na očistek busulfana.
Pediatrična populacija
Pri otrocih, starih manj od 6 mesecev do 17 let, so ugotovili stalno nihanje očistka v intervalu med 2,52 in 3,97 ml/min/kg. Končni razpolovni čas je bil med 2,24 in 2,5 h.
Odstopanja pri izpostavljenosti v plazmi so bila med bolniki manjša od 20 %, pri posameznem bolniku
pa manjša od 10 %.
Populacijska farmakokinetična analiza je bila izvedena pri skupini 205 otrok , z ustrezno zastopanostjo glede na telesno maso (3,6-62,5 kg) ter glede na biološke in bolezenske značilnosti (maligne in benigne bolezni) in je zato reprezentativna za visoko heterogenost otrok, podvrženih HPTC. Ta študija je pokazala prevladujoč vpliv telesne mase v primerjavi s vplivom telesne površine ali starosti, na farmakokinetično variabilnost busulfana pri otrocih.
Priporočeno odmerjanje zdravila pri otrocih je podrobno navedeno v poglavju 4.2 in omogoča, da od 70 % do 90 % otrok s telesno maso ≥ 9 kg doseže terapevtsko okno (900-1500 µmol/l·min). Pri otrocih s telesno maso < 9 kg je bila opažena večja variabilnost, ki je povzročila, da je 60 % otrok doseglo
terapevtsko okno (900-1500 µmol/l·min). Pri 40 % otrok z maso < kg, izven ciljnega območja, je bil AUC enakomerno porazdeljen pod ali nad ciljnimi omejitvami, to je 20 % < 900 in 20 %
> 1500 µmol/l min po odmerku 1 mg/kg. Zaradi tega je priporočljivo pri otrocih s telesno maso < 9 kg spremljati plazemske koncentracije busulfana (terapevtsko spremljanje zdravila), ker lahko z uravnavanjem odmerka izboljšamo ciljno učinkovitost busulfana, kar še posebej velja za izjemno majhne otroke in novorojenčke.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Uspešna presaditev pri vseh bolnikih v preskušanjih II. faze kaže na ustreznost ciljnih vrednosti AUC. Pogostnost veno-okluzivne bolezni (VOD) ni bila povezana s preveliko izpostavljenostjo. FK/FD razmerje so opazili med stomatitisom in vrednostmi AUC pri avtolognih bolnikih, ter med povišanjem vrednosti bilirubina in vrednostmi AUC pri analizi združenih podatkov avtolognih in alogenskih bolnikov.
