Lokelma 10 g prašek za peroralno suspenzijo

Farmakoterapevtska skupina: druga nerazvrščena zdravila za različne bolezni, zdravila za zdravljenje hiperkaliemije in hiperfosfatemije, oznaka ATC: V03AE10

Mehanizem delovanja

Natrijev cirkonijev ciklosilikat je nepolimeren neorganski prašek, ki se ne absorbira. Ima enakomerno mikroporozno zgradbo, ki prednostno sprejema kalij v zameno za vodikove in natrijeve katione. Natrijev cirkonijev ciklosilikat je in vitro visoko selektiven za kalijeve ione, celo v prisotnosti drugih kationov, na primer kalcija in magnezija. Natrijev cirkonijev ciklosilikat sprejema kalijeve ione v celotnih prebavilih in zmanjša koncentracijo prostega kalija v svetlini prebavil. Tako zniža koncentracijo kalija, poveča izločanje kalija v blatu in odpravi hiperkaliemijo.

Farmakodinamični učinki

Natrijev cirkonijev ciklosilikat začne zniževati koncentracijo kalija v serumu že 1 uro po zaužitju in normokaliemija je praviloma lahko dosežena v 24 do 48 urah. Natrijev cirkonijev ciklosilikat ne vpliva na koncentracijo kalcija ali magnezija v serumu in tudi ne na izločanje natrija v urinu. Obstaja tesna povezava med izhodiščno koncentracijo kalija v serumu in velikostjo učinka; bolnikom z višjo začetno koncentracijo kalija se pojavijo večja znižanja kalija v serumu. Izločanje kalija v urinu se zmanjša; to je posledica zmanjšanja koncentracije kalija v serumu. V študiji zdravih oseb, ki so štiri dni prejemale 5 g ali 10 g zdravila Lokelma enkrat na dan, je od odmerka odvisno znižanje koncentracije kalija v serumu in zmanjšanje celotnega izločanja kalija v urinu spremljalo povprečno povečanje izločanja kalija v blatu. Statistično značilnih sprememb v izločanju natrija v urinu niso ugotovili.

Izvedli niso nobenih študij, ki bi raziskovale farmakodinamiko natrijevega cirkonijevega ciklosilikata glede na to, ali je zdravilo uporabljeno s hrano ali brez nje.

Dokazano je, da natrijev cirkonijev ciklosilikat in vitro in in vivo veže tudi amonijev ion, ga tako odstranjuje in zvišuje koncentracijo bikarbonata v serumu. Bolnikom, ki so prejemali zdravilo Lokelma, se je bikarbonat zvišal za 1,1 mmol/l s 5 g enkrat na dan, za 2,3 mmol/l z 10 g enkrat na dan in za 2,6 mmol/l s 15 g enkrat na dan; tistim, ki so prejemali placebo, se je povprečno zvišal za 0,6 mmol/l. V okolju, kjer niso bili kontrolirani drugi dejavniki, ki vplivajo na renin in aldosteron, je zdravilo Lokelma doseglo od odmerka neodvisno spremembo povprečne koncentracije aldosterona v serumu (razpon: -30 % do -31 %), v primerjavi s placebom (+14 %). Doslednega učinka na sistolični ali diastolični krvni tlak niso opazili.

Poleg tega so v skupinah, ki sta prejemali 5 g in 10 g trikrat na dan, opazili povprečno znižanje dušika sečnine v krvi (5 g: sprememba 1,1 mg/dl, 10 g: sprememba 2,0 mg/dl), medtem ko so med prejemniki placeba in nizkega odmerka natrijevega cirkonijevega ciklosilikata opazili majhno povprečno zvečanje (placebo: 0,8 mg/dl, nizki odmerek zdravila: 0,3 mg/dl).

Klinična učinkovitost in varnost

Učinek zdravila Lokelma na znižanje kalija so dokazali tudi v treh randomiziranih, dvojno slepih, s

placebom kontroliranih preskušanjih pri bolnikih s hiperkaliemijo. Vse tri študije so preverjale začetni učinek zdravila Lokelma na odpravo hiperkaliemije v 48-urnem obdobju, dve študiji pa sta preverjali tudi vzdrževanje doseženega normokaliemičnega učinka. Vzdrževalne študije so vključile bolnike s kronično boleznijo ledvic (58 %), srčnim popuščanjem (10 %), sladkorno boleznijo (62 %) in zdravljenje z zaviralci RAAS (68 %). Poleg tega sta dve odprti vzdrževalni študiji preverjali dolgoročno varnost zdravila Lokelma. Teh pet študij je zajelo 1760 bolnikov, ki so dobivali odmerke zdravila Lokelma; 507 bolnikov je bilo zdravilu izpostavljenih vsaj 360 dni. Poleg tega so učinkovitost in varnost zdravila Lokelma raziskali v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri 196 bolnikih na kronični hemodializi s hiperkaliemijo, ki so 8 tednov prejemali odmerke zdravila Lokelma. V teh študijah je zdravilo Lokelma znižalo kalij v serumu in ohranilo normalno koncentracijo kalija v serumu ne glede na osnovni vzrok hiperkaliemije, starost, spol, raso, sočasne bolezni ali sočasno uporabo zaviralcev RAAS. Prehranskih omejitev ni bilo; bolnikom je bilo naročeno, naj nadaljujejo svojo običajno prehrano brez specifičnih sprememb.

Študija 1

Dvofazna, s placebom kontrolirana študija uporabe za korekcijo in vzdrževanje

Izvedeno je bilo dvodelno dvojno slepo, randomizirano, s placebom kontrolirano klinično preskušanje 753 bolnikov (povprečna starost 66 let, razpon: od 22 do 93 let) s hiperkaliemijo (od 5 do ≤ 6,5 mmol/l, povprečna izhodiščna koncentracija kalija 5,3 mmol/l); preskušanje je vključilo bolnike s kronično ledvično boleznijo, srčnim popuščanjem, sladkorno boleznijo in bolnike, ki so prejemali zaviralce RAAS.

Med obdobjem korekcije so bolnike randomizirali na prejemanje zdravila Lokelma (1,25 g, 2,5 g, 5 g ali 10 g) ali placeba, uporabljenih trikrat na dan v prvih 48 urah (preglednica 2).

Preglednica 2. Obdobje korekcije (Študija 1): Odstotek normokaliemičnih preiskovancev po 48 urah uporabe zdravila Lokelma

NZ: neznačilno

Zdravilo Lokelma v odmerku 10 g trikrat na dan je po 48 urah znižalo kalij v serumu za 0,7 mmol/l (p < 0,001 v primerjavi s placebom); statistično značilno znižanje kalija za 14 % je bilo opaziti že 1 uro po 1. odmerku. Odziv na zdravilo Lokelma je bil največji pri bolnikih, ki so imeli začetno koncentracijo kalija najvišjo. Bolnikom, ki so imeli koncentracijo kalija pred zdravljenjem več kot

5,5 mmol/l (povprečna izhodiščna koncentracija 5,8 mmol/l), se je ta po 48 urah v povprečju znižala za 1,1 mmol/l, medtem ko se je tistim, ki so imeli začetno koncentracijo kalija 5,3 mmol/l ali manj, ob največjem odmerku kalij v povprečju znižal za 0,6 mmol/l.

Bolnike, ki so po uporabi zdravila Lokelma med obdobjem korekcije dosegli normokaliemijo, so ponovno randomizirali, in sicer bodisi na placebo enkrat na dan bodisi na zdravilo Lokelma enkrat na dan v enakem odmerku, kot so ga med obdobjem korekcije prejemali trikrat na dan (preglednica 3).

Preglednica 3. Obdobje vzdrževanja (12 dni, Študija 1): Povprečno število dni z normokaliemijo

NZ: neznačilno

Na koncu obdobja vzdrževanja, ko zdravila Lokelma niso več uporabljali, se je povprečna koncentracija kalija znova zvišala skoraj na izhodiščno raven.

Študija 2

Večfazna, s placebom kontrolirana vzdrževalna študija z dodatno odprto fazo

Med korekcijskim obdobjem v študiji je 258 bolnikov s hiperkaliemijo (izhodiščno povprečje 5,6, razpon od 4,1 do 7,2 mmol/l) 48 ur prejemalo 10 g zdravila Lokelma trikrat na dan. Znižanje kalija so opazili 1 uro po prvem 10 g odmerku zdravila Lokelma. Mediani čas do normokaliemije je bil

2,2 ure; 66 % bolnikov je doseglo normokaliemijo v 24 urah in 88 % v 48 urah. Odziv je bil večji pri bolnikih s hujšo hiperkaliemijo. Pri bolnikih z izhodiščnim kalijem v serumu < 5,5 mmol/l se je kalij znižal za 0,8 mmol/l, pri tistih s 5,5 do 5,9 mmol/l za 1,2 mmol/l in pri tistih z ≥ 6 mmol/l za

1,5 mmol/l.

Bolnike, ki so dosegli normokaliemijo (koncentracijo kalija od 3,5 do 5 mmol/l), so dvojno slepo randomizirali na enega od treh odmerkov zdravila Lokelma [5 g (n = 45), 10 g (n = 51) ali 15 g (n = 56)] ali placebo (n = 85), uporabljene enkrat na dan 28 dni (dvojno slepo, randomizirano obdobje odtegnitve).

Delež oseb s povprečnim kalijem v serumu < 5,1 mmol/l od 8. do 29. dneva (tritedensko obdobje) študije je bil v skupinah s 5 g, 10 g in 15 g zdravila Lokelma enkrat na dan večji (80 %, 90 % in

94 %, v tem zaporedju) kot s placebom (46 %). Ugotovili so povprečno znižanje kalija v serumu za 0,77 mmol/l, 1,10 mmol/l, 1,19 mmol/l in 0,44 mmol/l, v tem zaporedju, in deleži preiskovancev, ki so ostali normokaliemični, so bili z odmerki 5 g, 10 g, 15 g zdravila Lokelma enkrat na dan in s placebom 71 %, 76 %, 85 % in 48 %, v tem zaporedju.

Rezultati (odprtega) obdobja vzdrževanja s titriranjem zdravila Lokelma: 123 bolnikov je vstopilo v 11-mesečno odprto obdobje podaljšanja. Delež preiskovancev s povprečno koncentracijo kalija v serumu < 5,1 mmol/l je bil 88 %, povprečna koncentracija kalija v serumu je bila 4,66 mmol/l in delež meritev kalija v serumu pod 3,5 mmol/l je bil manj kot 1 %, od 3,5 do 5,1 mmol/l 77 % in od 3,5 do 5,5 mmol/l 93 %, ne glede na druge dejavnike, ki lahko vplivajo na kalij v serumu.

Zdravljenje se je prenehalo ob izhodu iz študije (365. dan).

Kaplan-Meierjeve ocene časa do ponovitve za fazo vzdrževanja so pokazale, da je čas do ponovitve odvisen od odmerka; s srednjim časom v razponu od 4 do 21 dni za 5 g odmerek, odvisno od izhodiščne vrednosti kalija v serumu. Kalij v serumu je treba redno kontrolirati in odmerek zdravila Lokelma titrirati, kot je opisano v poglavju 4.2.

Slika 1 prikazuje povprečno koncentracijo kalija v serumu med fazo korekcije in vzdrževanja študije.

Slika 1: Obdobje korekcije in vzdrževanja (Študija 2): povprečna koncentracija kalija v serumu skozi čas s 95 % IZ

Izhod KŠ

Izhod = zadnji obisk v okviru 1 dne po zadnjem odmerku, KŠ = konec študije (7 dni +/- 1 dan po zadnjem odmerku)

*Uporabljeno trikrat na dan.

Študija 3

Študija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo in hiperkaliemijo

Študija je bila dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija povečevanja odmerka pri 90 bolnikih (60 bolnikov z zdravilom Lokelma, 30 kontrolnih bolnikov), ki so imeli izhodiščno eGFR od 30 do 60 ml/min/1,73 m²) in hiperkaliemijo (izhodiščni kalij v serumu 5,2 mmol/l, razpon od 4,6 do

6,0 mmol/l). Bolnike so randomizirali na prejemanje naraščajočih odmerkov zdravila Lokelma

(0,3 g, 3 g in 10 g) ali na placebo, uporabljene trikrat na dan ob obrokih za dva do štiri dni. Primarni opazovani dogodek je bil delež spremembe kalija v serumu od izhodišča v uvodnih 2 dnevih zdravljenja. Preskušanje je v primerjavi s placebom doseglo primarni opazovani dogodek učinkovitosti z odmerkoma 3 g in 10 g zdravila Lokelma. Zdravilo Lokelma je v odmerku 10 g doseglo povprečno največje znižanje za 0,92 mmol/l in v odmerku 3 g za 0,43 mmol/l.

Štiriindvajseturno zbiranje urina je pokazalo, da je zdravilo Lokelma zmanjšalo izločanje kalija v urinu v primerjavi z izhodiščem za 15,8 mmol/24 ur v primerjavi z zvišanjem za 8,9 mmol/24 ur pri placebu (p < 0,001). Izločanje natrija se v primerjavi s placebom ni spremenilo (10 g zvišanje za 25,4 mmol/24 ur, placebo zvišanje za 36,9 mmol/24 ur (neznačilno)).

Študija 4

Dvofazna, multicentrična, odprta študija varnosti in učinkovitosti z več odmerki

Učinke dolgotrajne (do 12-mesečne) uporabe zdravila Lokelma so ocenili v tej študiji pri 751 preiskovancih s hiperkaliemijo (izhodiščno povprečje 5,59 mmol/l, razpon od 4,3 do 7,6 mmol/l). Med sočasnimi boleznimi so bile kronična ledvična bolezen (65 %), sladkorna bolezen (64 %), srčno popuščanje (15 %) in hipertenzija (83 %). Diuretike je uporabljalo 51 % preiskovancev in zaviralce RAAS 70 % preiskovancev. Med fazo korekcije so 10 g zdravila Lokelma uporabljali trikrat na dan vsaj 24 ur in do 72 ur. Preiskovanci, ki so v 72 urah dosegli normokaliemijo (3,5-5,0 mmol/l, vključno), so vstopili v vzdrževalno fazo študije. Vsi preiskovanci v vzdrževalni fazi so prejemali zdravilo Lokelma v začetnem odmerku 5 g enkrat na dan; ta odmerek je bilo mogoče povečevati po 5 g enkrat na dan (do največ 15 g enkrat na dan) ali zmanjševati (do najmanj 5 g enkrat vsak drugi

dan) glede na shemo titriranja.

Normokaliemijo je v fazi korekcije po 24 urah doseglo 494/748 (66 %) preiskovancev, po 48 urah 563/748 (75 %) in po 72 urah 583/748 (78 %); povprečno znižanje kalija v serumu je bilo po 24 urah 0,81 mmol/l (n = 748), po 48 urah 1,02 mmol/l (n = 104) in po 72 urah 1,10 mmol/l (n = 28).

Normokaliemija je bila odvisna od izhodiščne koncentracije kalija: preiskovanci z najvišjimi izhodiščnimi koncentracijami kalija v serumu so po začetku študije dosegli najizrazitejše zmanjšanje, a z najmanjšim deležem preiskovancev, ki so dosegli normokaliemijo. Sto šestindvajset (126) bolnikov je imelo izhodiščno koncentracijo kalija v serumu ≥ 6,0 mmol/l (povprečni izhodiščni kalij 6,28 mmol/l). Pri teh preiskovancih je bilo povprečno znižanje ob koncu faze korekcije 1,37 mmol/l.

Preglednica 4. Obdobje korekcije (študija 4): delež preiskovancev s koncentracijo kalija v serumu med 3,5 in 5,0 mmol/l, vključno, ali med 3,5 in 5,5 mmol/l, vključno, glede na dan študije v obdobju korekcije – populacija z namenom zdravljenja

Opomba: En preiskovanec je imel evidentirano vrednost po odmerku več kot 1 dan po zadnjem odmerku. Zato je bil sicer ustrezen za populacijo z namenom zdravljenja v obdobju korekcije, toda časovna točka je bila izključena iz analize.

Normokaliemija se je ohranila, medtem ko so bolniki uporabljali zdravilo, in povprečna koncentracija kalija v serumu se je po prenehanju uporabe zdravila zvišala. Med bolniki, ki so izhodiščno uporabljali zaviralce RAAS, jih 89 % ni prenehalo jemati zaviralce RAAS, 74 % jih je lahko med obdobjem vzdrževanja ohranilo enak odmerek; med tistimi, ki izhodiščno niso prejemali zaviralcev RAAS, jih je to zdravljenje lahko začelo 14 %. Med obdobjem vzdrževanja se je normokaliemija kljub uporabi zaviralcev RAAS ohranila pri 75,6 % preiskovancev.

Slika 2 prikazuje povprečno koncentracijo kalija v serumu med fazo korekcije in vzdrževalno fazo študije.

Slika 2: Obdobje korekcije in vzdrževanja v 12-mesečni odprti študiji (študija 4) – povprečna koncentracija kalija v serumu skozi čas s 95 % IZ

IzOK IzOV

Izhod Konec študije

IzOK = izhodišče obdobja korekcije, IzOV = izhodišče obdobja vzdrževanja

Izhod = zadnji obisk v okviru 1 dne po zadnjem odmerku, KŠ = konec študije (7 dni +/- 1 dan po zadnjem odmerku)

Študija 5

Randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija pri bolnikih na kronični hemodializi V tej študiji so 196 bolnikov (povprečna starost 58 let, razpon od 20 do 86 let) s končno odpovedjo ledvic, ki so bili na stabilni dializi vsaj 3 mesece in so pred dializo vedno imeli hiperkaliemijo, randomizirali na prejemanje 5 g zdravila Lokelma ali placeba enkrat na dan na dneve, ko niso imeli dialize. Povprečna koncentracija kalija v serumu je bila ob randomizaciji v skupini z zdravilom Lokelma 5,8 mmol/l (razpon od 4,2 do 7,3 mmol/l) in v skupini s placebom 5,9 mmol/l (razpon od 4,2 do 7,3 mmol/l). Da bi med obdobjem prilagajanja odmerka (uvodni 4 tedni) dosegli koncentracijo kalija v serumu pred dializo med 4,0 in 5,0 mmol/l, je bilo mogoče odmerek tedensko prilagajati v korakih po 5 g, in sicer do 15 g enkrat na dan, na podlagi meritve serumskega kalija pred dializo po LIDI. Odmerek, dosežen ob koncu obdobja prilagajanja, so nato ohranili med celotnim nadaljnjim 4-tedenskim ocenjevanjem. Na koncu obdobja prilagajanja odmerka je 37 % bolnikov prejemalo 5 g zdravila Lokelma, 43 % 10 g in 19 % 15 g. Delež bolnikov, ki so se odzvali (ti so bili opredeljeni kot preiskovanci, pri katerih se je kalij v serumu pred dializo ohranil med 4,0 in 5,0 mmol/l na vsaj 3 od 4 dializnih zdravljenjih po LIDI in ki med obdobjem ocenjevanja niso prejeli rešilnega zdravljenja), je bil 41 % v skupini z zdravilom Lokelma in 1 % v skupini s placebom

(p < 0,001) (glejte sliko 3).

V post-hoc analizah je bilo število primerov, ko so imeli bolniki med obdobjem ocenjevanja kalij v serumu med 4,0 in 5,0 mmol/l po LIDI, v skupini z zdravilom Lokelma večje. Znotraj tega razpona je bilo na vseh 4 obiskih 24 % bolnikov v skupini z zdravilom Lokelma in noben bolnik v skupini s placebom. Post-hoc analiza je pokazala, da je bil delež bolnikov, ki se jim je koncentracija kalija v serumu med obdobjem ocenjevanja ohranila med 3,5 in 5,5 mmol/l na vsaj 3 od 4 dializnih zdravljenj po LIDI, v skupini z zdravilom Lokelma 70 % in v skupini s placebom 21 %.

Na koncu zdravljenja je bila povprečna koncentracija kalija v serumu po dializi v skupini z zdravilom Lokelma 3,6 mmol/l (razpon od 2,6 do 5,7 mmol/l) in v skupini s placebom 3,9 mmol/l (razpon od 2,2 do 7,3 mmol/l). Med skupinama z zdravilom Lokelma in s placebom ni bilo razlik v povečanju telesne mase med dializami (IDWG – interdialytic weight gain). Povečanje telesne mase med dializami je bilo opredeljeno kot telesna masa pred dializo minus telesna masa po predhodni

dializi in so ga merili po LIDI.

Slika 3: Povprečna koncentracija kalija v serumu pred dializo skozi čas pri bolnikih na kronični dializi

Presejanje (dan) Prilagoditev odmerka (dan) Ocenjevanje (dan) SP (dan) Preiskovanci (n)

Zdravilo Lokelma

Placebo

SP = obdobje spremljanja

Prikazane daljice napak ustrezajo 95 % intervalom zaupanja.

n = število bolnikov, ki na določenem obisku niso imeli manjkajočega podatka za meritev kalija.

Študija 6 - PRIORITIZE HF

Študija je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana. Namenjena je bila ugotavljanju, ali lahko zdravljenje z zdravilom Lokelma v obdobju do 3 mesecev v primerjavi s placebom omogoči povečanje odmerka zaviralcev sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAASi - Renin Angiotensin Aldosterone System Inhibitor) do ciljnih odmerkov pri bolnikih s

srčnim popuščanjem in hiperkaliemijo ali visokim tveganjem zanjo. Primarni opazovani dogodek v študiji je bil delež preiskovancev, ki so bili po 3 mesecih v naslednjih 4 kategorijah: brez zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACEi - Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors)/blokatorjev angiotenzinskih receptorjev (ARB - Angiotensin Receptor Blocker)/blokatorjev angiotenzinskih receptorjev/zaviralcev neprilizina (ARNI - Angiotensin Receptor/Neprilysin Inhibitors) ali v odmerku, manjšem od ciljnega, ter brez antagonistov mineralokortikoidnih receptorjev

(MRA - Mineralocorticoid Receptor Antagonist); ACEi/ARB/ARNI v ciljnem odmerku in brez MRA; MRA v odmerku, manjšem od ciljnega; MRA v ciljnem odmerku.

Bolnike s srčnim popuščanjem v razredu II do IV po NYHA (New York Heart Association) z iztisnim deležem levega prekata (LVEF - Left Ventricular Ejection Fraction) ≤ 40 %, ocenjeno stopnjo glomerulne filtracije (oGF) 20-59 ml/min/1,73 m² in kalijem v serumu od 4,0 do 5,5 mmol/l so (v razmerju 1:1) za 3 mesece randomizirali na zdravilo Lokelma ali placebo. Povečevanje odmerka RAASi do odmerkov, priporočenih v smernicah, je bilo priporočeno, ne pa obvezno; vzporedno so izvajali titriranje odmerka zdravila Lokelma oziroma placeba, da bi preprečili hiperkaliemijo.

Študijo so med pandemijo Covid-19 predčasno končali zaradi težav pri novačenju bolnikov in težav pri zagotavljanju ustreznega varnostnega spremljanja, saj bolniki niso mogli prihajati na preglede v študiji in laboratorijske preiskave. Zato je bilo randomiziranih le 182 bolnikov namesto načrtovanih

280. Zaradi predčasnega zaključka študije ni mogoče podati trdnih zaključkov o primarni in drugih merilih učinkovitosti.

Študija 7 - REALIZE-K

To je bilo prospektivno, dvojno slepo, randomizirano preskušanje faze 4 z umikom zdravila. Namenjeno je bilo ugotavljanju učinkovitosti in varnosti zdravila Lokelma pri optimizaciji zdravljenja z MRA pri bolnikih s srčnim popuščanjem z zmanjšanim iztisnim deležem. Primarni opazovani dogodek je bil pojav optimalnega odziva, opredeljenega kot kombinacija kalija v serumu v normalnem območju (3,5-5,0 mmol/l) z odmerkom spironolaktona ≥ 25 mg/dan in brez potrebe po rešilnem zdravljenju hiperkaliemije.

V to študijo so bili vključeni odrasli z ugotovljenim srčnim popuščanjem v trajanju ≥ 3 mesece, LVEF ≤ 40 % in simptomi v razredu II do IV po NYHA klasifikaciji, zdravljeni z ACEi/ARB/ARNI in blokatorjem beta-adrenergičnih receptorjev (razen če je bilo kontraindicirano) v stabilnem odmerku v trajanju ≥ 4 tedne. Sodelovali so lahko bolniki, ki niso prejemali MRA, in bolniki, ki so prejemali spironolakton ali eplerenon v odmerku < 25 mg enkrat na dan.

Bolniki so opravili presejanje in so vstopili v odprto uvajalno fazo z dvema kohortama. V 1. kohorto so bili vključeni bolniki s potrjeno že obstoječo hiperkaliemijo (opredeljena kot kalij v serumu

5,1-5,9 mmol/l) in oGF ≥ 30 ml/min/1,73 m². Bolniki v tej kohorti so prejemali zdravilo Lokelma za korekcijo kalija do normalnega območja, potem pa je bil uveden spironolakton ali pa je bil njegov odmerek povečan v skladu s protokolom. V 2. kohorto so bili vključeni bolniki, ki so imeli visoko tveganje za hiperkaliemijo (opredeljeno ali kot anamneza kalija v serumu > 5,0 mmol/l v zadnjih

36 mesecih in oGF ≥ 30 ml/min/1,73 m²ALI kalij v serumu 4,5-5,0 mmol/l in

oGF 30-60 ml/min/1,73 m² ALI kalij v serumu 4,5-5,0 mmol/l in starost > 75 let). Tem bolnikom so uvedli spironolakton ali povečali njegov odmerek do ciljnega odmerka. Bolniki, ki se jim je pojavila hiperkaliemija, so prejeli zdravilo Lokelma za korekcijo kalija do normalnega območja, tisti, ki se jim v 4 tednih ni pojavila hiperkaliemija, pa so prenehali sodelovati v študiji.

V tem preskušanju je jemanje zdravila Lokelma povzročilo večjo pojavnost optimalnega odziva za primarni opazovani dogodek v primerjavi s placebom (OR 4,45 [95 % IZ 2,89-6,86], p < 0,001, ocenjeni odstotki 71 % v primerjavi s 36 %). Ti rezultati so se ohranili, ko so bili iz analize izključeni bolniki, ki so ob randomizaciji prejemali 15 g zdravila Lokelma. Zdravilo Lokelma je v primerjavi s placebom izboljšalo tudi sekundarne opazovane dogodke: pojav normokaliemije ob randomiziranem odmerku spironolaktona in brez rešilnega zdravljenja za hiperkaliemijo (HK) (OR 4,58 [95 % IZ 2,78-7,55], p < 0,001, ocenjeni odstotki 58 % v primerjavi s 23 %); doseženo uporabo

spironolaktona ≥ 25 mg/dnevni odmerek (OR 4,33 [95 % IZ 2,50-7,52], p < 0,001, ocenjeni odstotki 81 % v primerjavi s 50 %); čas do prvega pojava HK (K⁺ v serumu > 5,0 mmol/l) (HR 0,51 [95 % IZ 0,37-0,71], p < 0,001); in čas do prvega zmanjšanja odmerka spironolaktona ali prekinitve njegove uporabe zaradi HK (HR 0,37 [95 % IZ 0,17-0,73], p = 0,006).

Študija 8 - STABILIZE-CKD

To je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija vzporednih skupin 3. faze z umikom zdravila. Namenjena je bila ugotavljanju, ali je zdravilo Lokelma kot dodatek zdravljenju ACEi/ARB superiorno placebu, kar zadeva upočasnitev napredovanja kronične bolezni ledvic (KBL) skozi čas pri bolnikih s hiperkaliemijo ali tveganjem zanjo. Primarna opazovana dogodka sta bila celotni naklon oGF (od randomizacije do konca zdravljenja) in kronični naklon oGF (od 12 tednov po randomizaciji do konca zdravljenja).

V študijo so bili vključeni bolniki z oGF 25-59 ml/min/1,73 m², razmerjem med albuminom in kreatininom v urinu (uACR) 200-5000 mg/g in hiperkaliemijo (kalij v serumu [sK+] od > 5,0 do

≤ 6,5 mmol/l) na ustreznem/omejenem zdravljenju z ACEi/ARB ali normokaliemijo na omejenem zdravljenju z ACEi/ARB. V študijo niso bili vključeni bolniki, ki so imeli v času presejanja kongestivno srčno popuščanje razreda III ali IV po NYHA ali so imeli v anamnezi hudo ali simptomatsko srčno popuščanje.

Študija je obsegala presejalno obdobje, začetno fazo (z do 72-urnim odprtim zdravljenjem z zdravilom Lokelma, da so udeleženci ohranili ali dosegli normokaliemijo), 3-mesečno uvajalno fazo (v kateri je bilo pričakovano, da bodo odmerki lizinoprila ali valsartana povečani do največjih

toleriranih odmerkov med odprtim uravnavanjem kalija z zdravilom Lokelma), originalno načrtovano 24-mesečno randomizirano slepo fazo vzdrževanja (slepljeno, 1:1 zdravilo Lokelma ali ujemajoč se placebo, pri čemer so bili lizinopril oz. valsartan in zdravilo Lokelma/placebo titrirani in spremljani glede učinkovitosti in varnosti) ter spremljevalni (kontrolni) obisk.

Preskušanje so predčasno končali zaradi težav pri novačenju bolnikov s posledičnim zmanjšanjem velikosti vzorca na 760 randomiziranih bolnikov, namesto načrtovanih 1360 bolnikov, in krajšim spremljanjem po randomizaciji (mediana ~8-9 mesecev, namesto načrtovanih 24 mesecev). To onemogoča kakršne koli zaključke o naklonu oGF in definitivnih ledvičnih izidih.

V analizi združenih podatkov s placebom nadzorovanih kliničnih študij zdravila Lokelma pri bolnikih, ki niso bili na dializi (PRIORITIZE-HF, REALIZE-K, STABILIZE-CKD), se je več bolnikom z obstoječim srčnim popuščanjem pojavilo poslabšanje srčnega popuščanja pri zdravljenju z zdravilom Lokelma v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.8).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Lokelma za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri hiperkaliemiji (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Natrijev cirkonijev ciklosilikat je anorganska, topna spojina, ki se ne presnavlja encimsko. Poleg tega so klinična preskušanja pokazala, da se ne absorbira sistemsko. Študija masnega ravnovesja in vivo pri podganah je pokazala, da se natrijev cirkonijev ciklosilikat pojavi v blatu brez znakov sistemske absorpcije. Zaradi teh dejavnikov in njegove netopnosti niso izvedli in vivo ali in vitro študij za proučitev njegovega vpliva na encime citokroma P450 (CYP450) ali aktivnost prenašalcev.

Izločanje

Natrijev cirkonijev ciklosilikat se izloči v blatu.

Jih ni.

Navedba smiselno ni potrebna.

3 leta

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

5 ali 10 g praška v vrečicah, narejenih iz PET/aluminij/LLDPE ali PET/LDPE/aluminij/EAA/LLDPE laminata.

Velikosti pakiranj: 3 ali 30 vrečic.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.