Farmakoterapevtska skupina: Zaviralci encimov, oznaka ATC: L02B G03 Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki

Anastrozol je močan in zelo selektiven nesteroidni zaviralec aromataze. Pri ženskah po menopavzi nastaja estradiol predvsem s pretvorbo androstenediona v estron prek aromataznega encimskega kompleksa v perifernih tkivih. Estron se nato pretvori v estradiol. Pokazalo se je, da ima zmanjšanje koncentracij estradiola v obtoku ugoden učinek pri ženskah z rakom na dojki. Pri ženskah po menopavzi je anastrozol v odmerku 1 mg na dan zmanjšal koncentracijo estradiola za več kot 80 %.

Anastrozol nima nikakršnega progestagenega, androgenega ali estrogenskega delovanja.

Dnevni odmerki anastrozola do 10 mg niso imeli nikakršnega vpliva na izločanje kortizola ali aldosterona, kar so pokazale meritve pred in po standardnem stimulativnem testu z ACTH. Zato dodatno dajanje kortikoidov med zdravljenjem z anastrozolom ni potrebno.

Klinična učinkovitost in varnost

Napredovani rak dojk

Primarno zdravljenje pri postmenopavznih ženskah z napredovanim rakom dojk

Dve dvojno slepi, kontrolirani študiji s podobno zasnovo (študija 1033IL/0030 in študija 1033IL/0027) sta bili opravljeni za oceno učinkovitosti anastrozola v primerjavi s tamoksifenom v primeru primarnega zdravljenja za s s pozitivnimi hormonskimi receptorji neznanega lokalno napredujočega ali metastaznega raka dojke pri postmenopavznih ženskah. Skupno 1021 bolnic je naključno prejemalo 1 mg anastrozola enkrat dnevno ali 20 mg tamoksifena enkrat dnevno. Končna točka obeh testov so bili čas napredovanja tumorja, objektivni delež odziva tumorja in varnost.

Za primarne končne točke je študija 1033IL/0030 pokazala, da ima anastrozol statistično zadostno prednost pred tamoksifenom pri času napredovanja tumorja. (razmerje tveganja (RT) 1.42, 95 % interval zaupanja (IZ) [1.11, 1.82], mediani čas napredovanja 11.1 mesecev za anastrozol in 5.6 mesecev za tamoksifen, p=0.006); objektivni deleži odziva tumorja so bili podobni za anastrozol in tamoksifen. Študija 1033IL/0027 je pokazala, da imata anastrozol in tamoksifen podobne objektivne deleže odziva tumorja in čase napredovanja tumorja. Rezultati sekundarnih ključnih točk so bili v skladu z rezultati primarnih ključnih točk. V skupinah, ki so bile zdravljene, je bilo premalo smrtnih primerov, da bi lahko naredili zaključke glede razlik o skupnem preživetju.

Sekundarno zdravljenje pri postmenopavznih ženskah z napredovanim rakom dojk

V dveh kontroliranih kliničnih študijah (študija 0004 in študija 0005) so preučevali vpliv anastrozola pri ženskah po menopavzi z napredovanim rakom dojk, ki so se že zdravile s tamoksifenom zaradi napredovanega ali zgodnjega raka dojke. Skupno je 764 bolnic randomizirano prejemalo en dnevni odmerek 1 ali 10 mg anastrozola ali pa 40 mg megastrol acetata štirikrat dnevno. Glavni spremenljivki učinkovitosti sta bili čas napredovanja in objektivni delež odziva. Izračunani so bili tudi stopnja

podaljšane (več kot 24 tednov) stabilne bolezni, delež napredovanja in preživetja. V obeh študijah ni bilo nobene pomembne razlike med opazovanimi skupinami ne glede na katero koli opazovano spremenljivko.

Mineralna gostota kosti

V fazi III/IV študije (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]), je bilo 234 postmenopavznih žensk s pozitivnimi hormonskimi receptorji zgodnjim rakom dojke, ki so bile zdravljene z 1 mg anastrozola enkrat na dan, na podlagi obstoječega tveganja za zlome razdeljenih v skupine z nizkim, zmernim in visokim tveganjem. Primarni parameter učinkovitosti je bila analiza kostne gostote hrbtenice v ledvenem predelu, ocenjena s pomočjo DEXA skeniranja. Vse bolnice so prejemale vitamin D in kalcij. Bolnice v skupini z nizkim tveganjem so prejemale samo anastrozol (N=42), tiste v skupini z zmernim tveganjem so prejemale anastrozol in 35 mg risedronata enkrat na teden (N=77) ali anastrozol in placebo (N=77), bolnice v skupini z visokim tveganjem so prejemale anastrozol in 35 mg risedronata enkrat na teden (N=38). Primarna končna točka je bila sprememba kostne gostote hrbtenice v ledvenem predelu po 12 mesecih.

Dvanajst mesečna analiza je pokazala, da pri bolnicah z zmernim ali visokim tveganjem za zlom, ki so prejemale 1 mg anastrozola v kombinaciji z 35 mg risedronata enkrat na teden ni prišlo do sprememb v kostni gostoti (ocenjena z mineralno kostno gostoto v ledveni hrbtenici s slikanjem DEXA).

Zmanjšanje gostote kostne mase je bilo prisotno v skupini z nizkim tveganjem, ki je prejemala samo 1 mg/dan anastrazola. Ti izsledki so se odrazili na sekundarni spremenljivki učinkovitosti, spremembi celotne mineralne kostne gostote v kolku po 12 mesecih v primerjavi z izhodiščem.

Ta študija dokazuje, da bi lahko bilo treba razmisliti o uporabi difosfanatov glede izgube gostote kostne mase pri postmenopavznih bolnicah, ki se zdravijo z anastrozolom zaradi zgodnjega raka dojk.

Pediatrična populacija

Anastrozol ni indiciran za uporabo pri otrocih in mladostnikih. V študijah pediatrične populacije učinkovitost ni bila ugotovljena (glejte spodaj). Število zdravljenih otrok je bilo premajhno za ugotovitev zanesljivih zaključkov glede varnosti. O možnih dolgoročnih učinkih zdravljenja otrok in mladostnikih ni podatkov (glejte tudi poglavje 5.3).

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zaveze po predložitvi rezultatov študij anastrozola na eni ali več podskupinah pediatrične populacije z nizko rastjo zaradi pomanjkanja rastnega hormona (PRH), testotoksikozo ginekomastije in McCune-Albright sindroma (glejte poglavje 4.2).

Nizka rast zaradi pomankanja rastnega hormona

Randomizirana, dvojno slepa, multicentrična študija je ocenjevala 52 dečkov v puberteti (starih od 11 do vključno 16 let) s pomankanjem rastnega hormona, ki so od 12 do 36 mesecev prejemali 1 mg anastrozola na dan ali placebo v kombinaciji z rastnim hormonom. Samo 14 preiskovancev, zdravljenih samo z anastrozolom, je dokončalo 36 mesecev študije.

Pri skupini, ki je prejemala placebo, ni bilo opaženih nobenih statistično pomembnih razlik v parametrih, povezanih z rastjo – odrasla velikost, velikost, standardni deviaciji velikosti in hitrosti rasti. Podatki o končni višini niso na voljo. Čeprav je bilo število zdravljenih otrok premajhno za ugotovitev zanesljivih zaključkov o varnosti, je bilo opazno povečanje stopnje zlomov in trend k zmanjšanju gostote kostne mase pri anastrozolu v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo.

Testotoksikoza

V odprti, neprimerjalni, multicentrični študiji je bilo obravnavanih 14 moških bolnikov (starih od 2 do 9 let) z družinsko omejeno prezgodnjo puberteto, poznano tudi kot testotoksikozo, zdravljenih z kombinacijo anastrozola in bikalutamida. Primarni cilj je bila ocena učinkovitosti in varnosti te kombinirane sheme v 12 mesečnem obdobju. Dvanajstmesečno kombinirano zdravljenje je dokončalo 13 od 14 vključenih bolnikov (enega bolnika niso uspeli spremljati). Po 12 mesecih zdravljenja ni bilo

nobene statistično značilne razlike v hitrosti rasti glede na hitrost rasti v 6 mesecih pred vstopom v študijo.

Študije ginekomastije

Preskušanje 0006 je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična študija 82 dečkov v puberteti (starih med 11 do vključno 18 let), ki so imeli ginekomasijo več kot 12 mesecev in so bili do 6 mesecev zdravljeni z 1 mg anastrozola ali s placebom en krat dnevno. Med skupino, v kateri so prejemali 1 mg anastrozola dnevno ali skupino, ki je prejemala placebo, ni bilo opaziti nobene pomembne razlike v številu bolnikov, ki se jim je po 6 mesecih zdravljenja volumen dojk zmanjšal za 50 % ali več.

Preskušanje 0001 je bilo odprta farmakokinetična študija večkratnega odmerjanja anastrozola 1 mg/dan pri 36 pubertetnih dečkih z manj kot 12 mesecev trajajočo ginekomastijo. Sekundarni cilji so bili ocena deleža bolnikov z zmanjšanjem izračunanega volumna obeh dojk skupaj za vsaj 50 % v primerjavi z izhodiščem od 1. dne in po 6 mesecih študije, prenašanje zdravila in varnost. Po 6 mesecih je bilo pri 56 % (20/36) dečkih opazno zmanjšanje za najmanj 50 % prsnega volumna.

Študija McCune-Albright sindroma

Preskušanje 0046 je bilo mednarodno, multicentrično, odprto eksplorativno preskušanje anastrozola pri 28 deklicah (starih od 2 do ≤ 10 let) z McCune-Albrightovim sindromom (MAS). Primarni cilj je bila ocena varnosti in učinkovitosti anastrozola v odmerku 1 mg/dan pri bolnicah z MAS. Učinkovitost raziskovanega zdravljenja je temeljila na deležu bolnic, ki so izpolnile opredeljena merila, povezana z nožničnimi krvavitvami, kostno starostjo in hitrostjo rasti.

Med zdravljenjem niso opazili statistično značilne razlike v pogostnosti dni nožnične krvavitve. Ugotovili niso nobenih klinično pomembnih razlik v razvrstitvi po Tannerju, povprečnem volumnu jajčnikov in povprečnem volumnu maternice. Opazili niso nobene statistično značilne spremembe v hitrosti povečanja kostne starosti med zdravljenjem v primerjavi z izhodiščno hitrostjo. Hitrost rasti (v cm/leto) se je značilno zmanjšala (p < 0,05) od pred zdravljenja prek meseca 0 do 12. meseca ter od pred zdravljenja do drugih 6 mesecev (od 7. do 12. meseca).

Absorpcija

Absorpcija anastrozola je hitra in običajno doseže največjo plazemsko koncentracijo že dve uri po zaužitju odmerka na tešče. Hrana rahlo zmanjša hitrost absorpcije, ne pa tudi obsega. Ni pričakovati, da bodo majhne spremembe hitrosti absorpcije povzročile kakršenkoli klinično pomemben učinek na plazemske koncentracije anastrozola v stanju dinamičnega ravnovesja pri odmerjanju zdravila v obliki tablet enkrat na dan. Po zaužitju 7 dnevnih odmerkov dosežemo približno 90 % do 95 % plazemske koncentracije anastrozola v stanju dinamičnega ravnovesja, akomulacija je približno 3-4 kratna. Ni dokazov o odvisnosti farmakokinetičnih parametrov anastrozola od časa jemanja ali velikosti odmerkov.

Farmakokinetika anastrozola pri ženskah po menopavzi ni odvisna od starosti. Porazdelitev

Na plazemske beljakovine se veže samo 40 % anastrozola.

Izločanje

Anastrozol se izloča preko plazme z rapolovinim časom 40-50 ur. Pri ženskah po menopavzi se anastrozol obsežno presnovi in v 72 urah po jemanju zdravila se v nespremenjeni obliki izloči s sečem manj kot 10 % odmerka. Presnova anastrozola poteka z N-dealkilacijo, hidroksilacijo in glukuronidacijo, presnovki pa se izločajo predvsem s sečem. Triazol, glavni presnovek anastrozola v plazmi, ne zavira encima aromataze.

Jetrne ali ledvične okvare

Navidezni očistek anastrozola (CL/F), po peroralnem zaužitju, je bil približno 30 % nižji pri prostovoljcih s stabilno jetrno cirozo kot pri kontrolni skupini (študija 1033IL/0014). Plazemske koncentracije anastrozola pri prostovoljcih z jetrno cirozo so bile znotraj mejah koncentracij anastrozola pri normalnih subjektih v drugih preskušanjih. Koncentracije anastrozola v plazmi pri bolnikih z jetrnimi okvarami, opažene med dolgoročnimi ocenami učinkovitosti so bile znotraj mejah koncentracij anastrozola v plazmi, opaženih pri subjektih brez jetrne okvare.

Očitni očistek (CL/F) preoralno zaužitega anastrozola se ni spremenil pri prostovoljcih z resno ledvično okvaro (GFR < 30 ml/min) in študiji 1033IL/0018, kar je v skladu z dejstvom, da se anastrozol izloča primarno z metabolizmom. Koncentracije anastrozola v plazmi, opažene med dolgoročnimi ocenami učinkovitosti pri bolnikih z ledvičnimi okvarami so bile v znotraj meja koncentracij anastrozola v plazmi, opaženih pri subjektih brez ledvične okvare. Pri bolnikih z hudo ledvično okvaro je treba biti previden pri odmerjanju (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Pri dečkih s pubertetno ginekomastijo (10-17 let) se je anastrozol hitro absorbiral, se široko porazdelil in počasi odstranil z razpolovilnim časom približno 2 dneva. Pri dekletih (3-10 let) je bil očistek počasnejši kot pri dečkih in izpostavljenost večja. Anastrozol se je pri dekletih široko porazdelil in počasi odstranil.