Sunosi 75 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: psihoanaleptiki, simpatomimetiki s centralnim delovanjem, oznaka ATC: N06BA14

Mehanizem delovanja

Mehanizem ali mehanizmi, prek katerih solriamfetol izboljšuje budnost pri bolnikih s prekomerno dnevno zaspanostjo, povezano z narkolepsijo ali obstruktivno apnejo med spanjem, še niso v celoti

opisani. Vendar pa je možno, da je učinek zdravila posledica njegovega delovanja kot zaviralec ponovnega privzema dopamina in norepinefrina (noradrenalina) (DNRI - dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor).

Farmakodinamični učinki

Podatki in vitro

V eksperimentih z vezavo radioligandov s celicami, ki so izražale klonirane humane receptorje/prenašalce, je solriamfetol kazal afiniteto za dopaminski (replikat Ki = 6,3 in 14,2 µM) in norepinefrinski (noradrenalinski) prenašalec (replikat Ki = 3,7 in > 10 µM), ni pa kazal občutne afinitete za serotoninski prenašalec. Solriamfetol je pri teh celicah zaviral ponovni privzem dopamina (replikat IC⁵⁰ = 2,9 in 6,4 µM) in norepinefrina (noradrenalina) (IC⁵⁰ = 4,4 µM), ne pa serotonina.

Podatki pri živalih in vivo

Pri parenteralnih odmerkih, ki so pri podganah povzročili jasne učinke spodbujanja budnosti, je solriamfetol zvišal individualne koncentracije dopamina v striatumu in koncentracije norepinefrina (noradrenalina) v prefrontalnem korteksu in ni kazal občutne vezave na dopaminski in norepinefrinski (noradrenalinski) prenašalec pri podganah v poskusu z avtoradiografijo.

Klinična učinkovitost in varnost

Narkolepsija

V študiji 1, 12-tedenski, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji z vzporednimi skupinami so ocenili učinkovitost solriamfetola pri odraslih bolnikih z narkolepsijo (s katapleksijo ali brez nje).

Za vstop v to študijo so bolniki ob izhodišču morali imeti prekomerno dnevno zaspanost (ocena 10 ali več po Epworthovem vprašalniku o dnevni zaspanosti [ESS - Epworth Sleepiness Scale]) in težave z ohranjanjem budnosti (povprečna latenca spanja manj kot 25 minut), dokumentirano s povprečjem prvih 4 testiranj s 40-minutnim testom ohranjanja budnosti (MWT - Maintenance of Wakefulness Test) ob izhodišču.

V študiji so bila merila učinkovitosti sprememba od izhodišča do 12 tedna pri: zmožnosti ohranjanja budnosti, merjeni s povprečno latenco spanja na testu MWT, prekomerni dnevni zaspanosti, merjeni z ESS, ter izboljšanju splošnega kliničnega stanja, ocenjenim z vprašalnikom Bolnikov splošni vtis o spremembi (PGIc - Patient Global Impression of Change). Vprašalnik ESS, ki ima 8 postavk in ga izpolni bolnik, je merilo verjetnosti nastopa spanja med običajnimi vsakodnevnimi aktivnostmi.

Vprašalnik PGIc je 7-stopenjska lestvica z razponom od »zelo močno izboljšanje« do »zelo močno poslabšanje«, s katero ocenjujemo bolnikovo poročilo o spremembi njegovega kliničnega stanja.

Za bolnike z narkolepsijo sta bili značilni zmanjšana budnost in prekomerna dnevna zaspanost, skladno z rezultati povprečne latence spanja po MWT oziroma rezultati ESS ob izhodišču (preglednica 1). Večina bolnikov je že kdaj uporabljala psihostimulanse. Katapleksija je bila prisotna pri približno polovici vseh bolnikov; demografske in izhodiščne značilnosti bolnikov s katapleksijo in bolnikov brez nje so bile podobne.

V tej študiji so bili bolniki z narkolepsijo randomizirani za prejemanje 75 mg, 150 mg ali 300 mg

solriamfetola (dvakratnik največjega priporočenega dnevnega odmerka) ali placeba enkrat na dan. V

12. tednu so bolniki, randomizirani za prejemanje odmerka 150 mg, kazali statistično značilna izboljšanja rezultatov MWT in ESS (primarna opazovana dogodka) ter PGIc (ključni sekundarni opazovani dogodek) v primerjavi s placebom. Bolniki, ki so bili randomizirani za prejemanje 75 mg, so kazali statistično značilna izboljšanja rezultatov ESS, ne pa tudi rezultatov MWT ali PGIc (preglednica 1). Ti učinki so bili odvisni od odmerka, opazili so jih v 1. tednu in so se ohranili do konca študije (slika 1). Na splošno so pri bolnikih z višjimi izhodiščnimi stopnjami zaspanosti pri enakih odmerkih opazili manjši učinek kot pri bolnikih z nižjimi izhodiščnimi stopnjami zaspanosti. V

12. tednu so bolniki, ki so bili randomizirani za prejemanje 150 mg solriamfetola, v primerjavi s placebom kazali trajna izboljšanja budnosti prek celotnega dne, ki so bila statistično značilna, in sicer

v vsakem od 5 testiranj MWT, izvedenih v obdobju približno 9 ur po odmerjanju. Opazili so od odmerka odvisna izboljšanja zmožnosti opravljanja vsakodnevnih aktivnosti, izmerjena s kratko različico vprašalnika FOSQ-10 (Functional Outcomes of Sleep Questionnaire Short Version).

Odmerki, večji od 150 mg na dan, nimajo v zadostni meri povečane učinkovitosti, da bi odtehtala neželene učinke, povezane z odmerkom.

Uporaba solriamfetola ni vplivala na nočno spanje, ocenjeno s polisomnografijo.

Preglednica 1. Pregled rezultatov učinkovitosti v 12. tednu pri bolnikih z narkolepsijo v študiji 1

SD = standardna deviacija; SE = standardna napaka; Povprečje LS = povprečje po metodi najmanjših kvadratov; Razlika v primerjavi s placebom = povprečje najmanjših kvadratov razlike v spremembi od izhodišča med učinkovino in placebom. Rezultati MWT so izpeljani iz prvih 4 testiranj MWT, pozitivna sprememba od izhodišča pa predstavlja izboljšanje v dolžini latence spanja. Pri ESS negativna sprememba od izhodišča predstavlja izboljšanje pri prekomerni dnevni zaspanosti. *Odstotek bolnikov z izboljšanjem rezultata PGIc vključuje tiste, ki so poročali o zelo močnem, močnem in malenkostnem izboljšanju.

† nominalna vrednost p.

Slika 1: Primarna opazovana dogodka učinkovitosti pri bolnikih z narkolepsijo v študiji 1

OSA

V študiji 2, 12-tedenski, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji z vzporednimi skupinami so ocenili učinkovitost solriamfetola pri odraslih bolnikih z OSA. Primarna opazovana dogodka in ključni sekundarni opazovani dogodek pri tej študiji so bili enaki kot pri študiji 1. Študija 3 je bila 6-tedenska, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija z randomizirano odtegnitvijo, v kateri so proučevali učinkovitost solriamfetola pri odraslih bolnikih z OSA. Merila učinkovitosti v obdobju randomizirane odtegnitve so bila sprememba od začetka do konca obdobja randomizirane odtegnitve pri rezultatih MWT in ESS ter poslabšanje splošnega kliničnega stanja, ocenjenega s PGIc.

Za vstop v obe študiji so bolniki ob izhodišču morali imeti prekomerno dnevno zaspanost (rezultat ESS ≥ 10) in težave z ohranjanjem budnosti (povprečna latenca spanja < 30 minut, opredeljena s povprečjem prvih 4 testiranj MWT). Bolniki so bili primerni za vključitev v študijo, če: 1) so sočasno uporabljali primarno terapijo za OSA (na kateri koli ravni adherence), 2) so kdaj prej vsaj en mesec uporabljali primarno terapijo z vsaj eno dokumentirano prilagoditvijo terapije ali 3) so imeli kirurški poseg za poskus odprave osnovne obstrukcije. Bolnike so spodbujali, da ves čas študije ohranijo isto raven uporabe svoje trenutne primarne terapije za OSA. Bolnike so izključili le na osnovi njihove uporabe primarne terapije, če niso želeli poskusiti s primarno terapijo, kot so CPAP, oralni medicinski pripomoček ali kirurški poseg za odpravo osnovne obstrukcije.

V študiji 2 sta bili za bolnike z OSA značilni zmanjšana budnost in prekomerna dnevna zaspanost (EDS), skladno z rezultati povprečne latence spanja po MWT oziroma rezultati ESS ob izhodišču (preglednica 2). Približno 71 % bolnikov je bilo adherentnih (npr. ≥ 4 ure na noč ≥ 70 % vseh noči); demografske in izhodiščne značilnosti bolnikov so bile podobne ne glede na adherenco primarni terapiji OSA. Ob izhodišču je primarno terapijo za OSA uporabljalo približno 73 % bolnikov; od teh je 92 % bolnikov uporabljalo pozitivni tlak v dihalnih poteh (PAP).

Bolniki so bili randomizirani za prejemanje 37,5 mg, 75 mg, 150 mg, 300 mg solriamfetola (dvakratnik največjega priporočenega dnevnega odmerka) ali placeba enkrat na dan. V 12. tednu so bolniki, randomizirani v kraka z odmerkom 75 mg in 150 mg, kazali statistično značilna izboljšanja rezultatov MWT in ESS (primarna opazovana dogodka) ter PGIc (ključni sekundarni opazovani dogodek) v primerjavi s placebom (preglednica 2). Bolniki, randomizirani za prejemanje 37,5 mg solriamfetola, so kazali statistično značilna izboljšanja na podlagi MWT in ESS. Te učinke so opazili v 1. tednu; ohranili so se do konca študije in bili so odvisni od odmerka (slika 2). V 12. tednu so bolniki, ki so bili randomizirani za prejemanje 75 mg in 150 mg zdravila Sunosi, v primerjavi s placebom kazali trajna izboljšanja budnosti prek celotnega dne, ki so bila statistično značilna, in sicer v vsakem od 5 testiranj MWT, izvedenih v obdobju približno 9 ur po odmerjanju. Opazili so od odmerka odvisna izboljšanja zmožnosti opravljanja vsakodnevnih aktivnosti, izmerjena s FOSQ-10. Odmerki, večji od 150 mg na dan, nimajo v zadostni meri povečane učinkovitosti, da bi odtehtala neželene učinke, povezane z odmerkom.

V študiji 2 uporaba solriamfetola ni vplivala na nočno spanje, ocenjeno s polisomnografijo. V

12-tedenskem obdobju študije v nobeni od skupin zdravljenja niso opazili klinično pomembnih sprememb pri uporabi primarne terapije za OSA s strani bolnikov. Adherenca/neadherenca primarni terapiji za OSA ni kazala na diferencialno učinkovitost.

V študiji 3 so bile izhodiščne demografske značilnosti in značilnosti bolezni podobne kot pri populaciji v študiji 2. Začetni odmerek je bil 75 mg enkrat na dan. Odmerek je bilo v intervalih najmanj 3 dni, skladno z učinkovitostjo in prenašanjem, mogoče titrirati na naslednjo velikost, torej 150 mg oziroma 300 mg. Bolniki so lahko odmerek titrirali tudi navzdol, torej na 75 mg oziroma 150 mg. V obdobju randomizirane odtegnitve, ki je sledilo 4-tedenskemu odprtemu obdobju zdravljenja, so bolniki, zdravljeni s solriamfetolom, ohranili izboljšanje, medtem ko so bolniki, ki so prejemali placebo, izkazali poslabšanje (povprečna razlika po metodi najmanjših kvadratov

11,2 minute pri MWT in -4,6 pri ESS; pri obeh je bila vrednost p < 0,0001). Manj bolnikov, zdravljenih s solriamfetolom, je na PGIc poročalo o poslabšanju (odstotkovna razlika 30 %; p = 0,0005).

Preglednica 2. Pregled rezultatov učinkovitosti v 12. tednu pri bolnikih z OSA v študiji 2

SD = standardna deviacija; SE = standardna napaka; Povprečje LS = povprečje po metodi najmanjših kvadratov; Razlika v primerjavi s placebom = povprečje najmanjših kvadratov razlike v spremembi od izhodišča med učinkovino in placebom. Rezultati MWT so izpeljani iz prvih 4 testiranj MWT, pozitivna sprememba od izhodišča pa predstavlja izboljšanje v dolžini latence spanja. Pri ESS negativna sprememba od izhodišča predstavlja izboljšanje pri prekomerni dnevni zaspanosti. *Odstotek bolnikov z izboljšanjem rezultata PGIc vključuje tiste, ki so poročali o zelo močnem, močnem in malenkostnem izboljšanju.

Slika 2: Primarna opazovana dogodka učinkovitosti pri bolnikih z OSA v študiji 2

Dolgoročna učinkovitost pri narkolepsiji in OSA

Študija 4 je bila študija dolgoročne učinkovitosti in varnosti v obdobju do enega leta zdravljenja s solriamfetolom, ki je vključevala 2-tedensko, s placebom nadzorovano obdobje randomizirane odtegnitve po vsaj 6 mesecih zdravljenja s solriamfetolom, pri odraslih bolnikih z narkolepsijo ali OSA, ki so zaključili prehodno preskušanje.

Merili učinkovitosti v obdobju randomizirane odtegnitve sta bili sprememba od začetka do konca obdobja randomizirane odtegnitve pri ESS ter poslabšanje splošnega kliničnega stanja, ocenjenega s PGIc. Uvedba in titracija odmerka sta bili enaki kot pri študiji 3.

V obdobju randomizirane odtegnitve, ki je sledilo vsaj 6-mesečnemu odprtemuobdobju zdravljenja, so bolniki, zdravljeni s solriamfetolom, ohranili izboljšanje, medtem ko so bolniki, ki so prejemali placebo, izkazali poslabšanje (povprečna razlika po metodi najmanjših kvadratov -3,7 pri ESS; vrednost p < 0,0001). Manj bolnikov, zdravljenih s solriamfetolom, je na PGIc poročalo o poslabšanju (odstotkovna razlika -36,2 %; p< 0,0001). Ti rezultati dokazujejo dolgoročno ohranjanje učinkovitosti pri nadaljevanju zdravljenja s solriamfetolom ter odpravo koristi zdravljenja po njegovi ukinitvi.

Pri bolnikih, ki so ob začetku študije uporabljali primarno terapijo za OSA, se njena uporaba v obdobju dolgoročne študije ni spremenila.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Sunosi za eno ali več podskupin pediatrične populacije starosti od 6 let do manj kot 18 let pri simptomatskem zdravljenju prekomerne dnevne zaspanosti pri narkolepsiji (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Peroralna biološka uporabnost solriamfetola je približno 95 %, največje plazemske koncentracije pa nastopijo z medianim časom t^max 2 uri (razpon od 1,25 ure do 3 ure) na tešče.

Zaužitje solriamfetola skupaj z obrokom z visoko vsebnostjo maščob je povzročilo minimalne spremembe C^max in AUC, pri t^max pa so opazili zakasnitev približno 1 uro. Rezultati kažejo, da se solriamfetol lahko jemlje neodvisno od hrane.

Porazdelitev

Navidezni volumen porazdelitve solriamfetola je približno 198,7 l, kar kaže na obsežno porazdelitev v tkivih zunaj vaskularnega prostoraVezava na beljakovine v plazmi je bila v razponu od 13,3 % do 19,4 %, s plazemsko koncentracijo solriamfetola od 0,059 µg/ml do 10,1 µg/ml v človeški plazmi.

Povprečno razmerje med koncentracijo v krvi in koncentracijo v plazmi je bilo v razponu od 1,16 do 1,29, kar kaže na majhno vezavo solriamfetola na krvne celice.

Biotransformacija

Solriamfetol se pri ljudeh minimalno presnavlja.

Interakcije

Z izjemo šibkega zaviranja CYP2D6 (IC⁵⁰ 360 µM) solriamfetol v klinično relevantnih koncentracijah ni niti substrat niti zaviralec nobenega od glavnih encimov CYP in ne inducira encimov CYP1A2, 2B6, 3A4 ali UGT1A1. Zdi se, da solriamfetol ni substrat ali zaviralec membranskih prenašalcev P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 ali OAT3. Solriamfetol se primarno izloča v nespremenjeni obliki z urinom in je substrat z nizko afiniteto za več ledvičnih kationskih prenašalcev učinkovin, brez močne afinitete za katerega koli od posameznih testiranih prenašalcev (OCT2, MATE1, OCTN1 in OCTN2). Solriamfetol ni zaviralec ledvičnih prenašalcev OCT1, MATE2-K, OCTN1 ali OCTN2, je pa šibak zaviralec OCT2 (IC⁵⁰ 146 µM) in MATE1 (IC⁵⁰ 211 µM). Ti rezultati skupaj kažejo, da klinično relevantne FK interakcije med zdravili pri bolnikih, ki jemljejo solriamfetol, niso verjetne.

Izločanje

Navidezni povprečni razpolovni čas izločanja solriamfetola je 7,1 ure, navidezni celotni očistek pa je približno 19,5 l/h. Ledvični očistek solriamfetola je približno 18,2 l/h.

V študiji masnega ravnovesja pri ljudeh so približno 95 % odmerka odkrili v urinu v obliki nespremenjenega solriamfetola in 1 % ali manj odmerka v obliki minornega neaktivnega presnovka N-acetil solriamfetola. Ledvični očistek je predstavljal večino navideznega celotnega očistka in je približno za 3-krat presegal očistek kreatinina, kar kaže, da je aktivno tubularno izločanje matičnega zdravila verjetno glavna pot izločanja.

Linearnost/nelinearnost

Solriamfetol v kliničnem razponu odmerkov izkazuje linearno farmakokinetiko. Stanje dinamičnega ravnovesja se vzpostavi v 3 dneh in za aplikacijo 150 mg enkrat na dan se pričakuje, da bo povzročila minimalno kopičenje solriamfetola (1,06-kratnik izpostavljenosti po enkratnem odmerku).

Posebne populacije

Okvara ledvic

V primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) je bila pri bolnikih z blago (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²), zmerno (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) oziroma hudo okvaro ledvic (eGFR< 30 ml/min/1,73 m²) AUC solriamfetola približno 1,5-krat, 2,3-krat oziroma 4,4-krat višja, t^1/2 pa je bil 1,2-krat, 1,9-krat oziroma 3,9-krat daljši. Na splošno okvara ledvic ni vplivala na vrednosti povprečne C^max in medianega t^max.

V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) je bila pri bolnikih z ESRD brez hemodialize in bolnikih z ESRD na hemodializi AUC za solriamfetol približno 6,2 krat oziroma 4,6-krat večja, t^1/2 pa vsaj 13-krat daljši. Pri bolnikih z ESRD se uporaba solriamfetola ne priporoča. Pri bolnikih z ESRD se je v povprečju 21 % solriamfetola odstranilo s hemodializo.

Dojenje in laktacija

Študija laktacije z enkratnim odmerkom mleka in plazme je bila izvedena pri 6 zdravih odraslih doječih ženskah, ki so bile med 15. in 37. tednom po porodu in so prejele enkraten peroralni odmerek 150 mg zdravila Sunosi. Kumulativna povprečna količina, izločena v materino mleko v 24 urah, je bila 0,59 mg, kar ustreza približno 4 % materinega odmerka, prilagojenega glede na telesno maso. Od skupne količine solriamfetola, izločenega v materino mleko v 72 urah, je bilo približno 78 % izločenih v 8 urah in 98 % v 24 urah. Razpolovni čas izločanja v mleku je bil približno 5 ur.

Starost, spol, rasa

Analiza populacijske FK je pokazala, da intrinzične sospremenljivke starost, spol in rasa nimajo klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko solriamfetola.

Jedro tablete

hidroksipropilceluloza magnezijev stearat

Filmska obloga

poli(vinilalkohol) makrogol smukec

titanov dioksid (E 171) rumeni železov oksid (E 172)

Navedba smiselno ni potrebna.

5 let

Plastenke po prvem odprtju: 120 dni.

Pretisni omoti: Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Plastenke: Po odprtju uporabite v 4 mesecih. Vsebnik shranjujte tesno zaprt za zagotovitev zaščite pred vlago.

7 x 1 filmsko obložena tableta v perforiranih pretisnih omotih s posameznimi odmerki iz PVC/PCTFE/aluminija.

Pretisni omot iz PVC/PCTFE/aluminija.

Pakiranja s po 7, 28 ali 56 filmsko obloženimi tabletami.

Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) z zaporko iz polipropilena (PP), varno za otroke, z integriranim sredstvom za sušenje silikagelom. Ena plastenka vsebuje 30 ali 100 filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.