Rapiscan 400 mikrogramov raztopina za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: zdravljenje srca, druga zdravila za bolezni srca, oznaka ATC: C01EB21 Mehanizem delovanja

Regadenozon je agonist z nizko afinititeto (Ki ≈ 1,3 µM) za receptor adonezina A2A, z vsaj 10-krat nižjo afiniteto za receptor adenozina A1 (Ki > 16,5 µM), in zelo nizko (če sploh kakšno) afiniteto za receptorja adenozina A2B in A3. Aktiviranje receptorja adenozina A2A povzroči koronarno

vazodilatacijo in zviša koronarni krvni pretok. Kljub nizki afiniteti za receptor adenozina A2A, ima regadenozon veliko moč zvišati koronarno prevodnost na izoliranih srcih podgan in morskih prašičkov, pri čemer so bile vrednosti EC50 6,4 nM oz 6,7–18,6 nM. Regadenozon kaže selektivnost (≥ 215-kratno) za zvišanje koronarne prevodnosti (odziv, ki ga posreduje A2A) glede na upočasnitev srčnega prevajanja AV vozla (odziv, ki ga posreduje A1), merjeno s časom AV prevajanja (srce podgane) ali intervalom S-H (srce budre). Regadenozon preferenčno zvišuje pretok krvi v koronarnih arterijah glede na periferne arterijske žilne sisteme (prednjih tac, možgan, pljuč) anesteziranih psov.

Farmakodinamični učinki

Koronarni krvni pretok

Regadenozon povzroča hitro zvišanje koronarnega krvnega pretoka, ki se ohrani le kratek čas. Pri bolnikih, pri katerih se opravi koronarna kateterizacija, so uporabili Dopplerjev pulzni ultrazvok za merjenje povprečne hitrosti vrha koronarnega krvnega pretoka pred dajanjem regadenozona in še do 30 minut po tem (400 mikrogramov, intravensko). Povprečna hitrost vrha se je povzpela na več kot dvakratno izhodiščno vrednost v 30 sekundah in se je zmanjšala za manj kot polovico največjega učinka v 10 minutah (glejte poglavje 5.2).

Miokardni privzem radiofarmacevtskega izdelka je sorazmeren s koronarnim krvnim pretokom. Ker regadenozon zvišuje krvni pretok v normalnih koronarnih arterijah, v stenotičnih arterijah pa ga zviša le malo ali sploh ne, povzroča regadenozon relativno manj privzema radiofarmacevtskega izdelka v predelih ožilja, ki jih oskrbujejo stenotične arterije. Miokardni privzem radiofarmacevtskega izdelka po dajanju regadenozona je zato večji v predelih, ki jih oskrbujejo normalne arterije kot v tistih, ki jih oskrbujejo stenotične. Enako velja za meritev FFR, kjer je maksimalni krvni pretok v miokardu zmanjšan, kadar je prisotna huda stenoza koronarnih arterij.

Slikanje miokardne perfuzije

Hemodinamični učinki

Pri večini bolnikov se je srčni utrip hitro zvišal. Največja srednja sprememba od izhodišča (21 utripov/minuto) se pojavi približno 1 minuto po dajanju regadenozona. Vendar pa v literaturi poročajo o povečanju srčnega utripa do 42 utripov/min (obravnavano spodaj v poglavju Magnetno resonančno slikanje miokardne perfuzije (CMR MPI)). Srčni utrip se vrne na izhodiščnega v 10 minutah.

Spremembe sistoličnega krvnega tlaka in diastoličnega krvnega tlaka sta se spreminjali, pri čemer je bila največja srednja sprememba sistoličnega tlaka −3 mm Hg in diastoličnega tlaka −4 mm Hg približno 1 minuto po dajanju regadenozona. Pri nekaterih bolnikih so opazili zvišanje krvnega tlaka (največji sistolični krvni tlak 240 mm Hg in največji diastolični krvni tlak 138 mm Hg).

Respiratorni učinki

^{Receptorja adenozina A}2B ^{in A}3 ^{sta bila vpletena v patofiziologijo bronhokonstrikcije pri občutljivih} posameznikih (tj. astmatikih). V študijah in vitro se je pokazalo, da ima regadenozon majhno afiniteto ^{za vezavo receptorjev adenozina A}2B ^{in A}3^{. Incidenca zmanjšanja FEV}1 ^{> 15% od izhodišča po} dajanju regadenozona je bila ocenjena v treh randomiziranih, nadziranih kliničnih študijah. V prvi ^{študiji pri 49 bolnikih z blago do resno KOPB je bila stopnja zmanjšanja FEV}1 ^{> 15% od izhodišča} 12% po dajanju regadenozona in 6% po placebu (p = 0,31). V drugi študiji z 48 bolniki z blago do zmerno astmo, pri katerih se je že prej pokazala bronhokonstrikcijska reakcija na adenozin ^{monofosfat, je bila stopnja zmanjšanja FEV}1 ^{> 15% od izhodišča enaka (4%) po dajanju} regadenozona in placeba. V tretji študiji pri 1009 bolnikih z blago do zmerno astmo (n=537) in ^{zmerno do resno KOPB (n=472) je bila incidenca zmanjšanja FEV}1 ^{> 15% od izhodišča 1,1% in 2,9%} pri bolnikih z astmo (p=0,15) in 4,2% in 5,4% pri bolnikih s KOPB (p=0,58) po dajanju regadenozona in placeba. V prvi in drugi študiji so poročali o dispneji kot o neželenem učinku po dajanju regadenozona (61% za bolnike s KOPB; 34% za bolnike z astmo), pri bolnikih, ki so prejeli placebo, pa ni bilo primerov dispneje. V tretji študiji so o dispneji pogosteje poročali po dajanju regadenozona (18% za bolnike s KOPB, 11% za bolnike z astmo) kot pri placebu, vendar pri nižji stopnji, kot je bila poročana med kliničnim razvojem (glejte poglavje 4.8). Razmerje med povečano resnostjo bolezni in povečano incidenco dispneje je bilo opazno pri bolnikih z astmo, ne pa pri bolnikih s KOPB. Uporaba zdravljenja simptomov z bronhodilatatorjem se ni razlikovala med regadenozonom in placebom.

Dispneja ni korelirala z zmanjšanjem FEV1.

Meritev funkcionalne pretočne rezerve (FFR)

Hemodinamični učinki

Pri merjenju FFR je čas, po katerem je prišlo do najizrazitejše hiperemije, znašal 30 ± 13 sekund. Obdobje hiperemije je v povprečju trajalo 163 (± 169) sekund, najizrazitejša hiperemija je pri 90 % bolnikov trajala vsaj 19 sekund, vendar pa je pri posameznih bolnikih obdobje hiperemije trajalo od 10 sekund do več kot 10 minut. Izraženost hiperemije lahko niha med vrednostjo, ki je manjša od največje, in največjo vrednostjo, nato pa počasi izzveni. 10 sekund trajajoče obdobje enakomerne hiperemije je lahko za obsežne meritve upada pritiska pri ocenjevanju kompleksne ali difuzne koronarne arterijske bolezni prekratko. Ponovna uporaba v 10 minutah – razen pri bolnikih, pri katerih je hiperemija trajala več kot 10 minut – je, kar zadeva največjo izraženost in trajanje najizrazitejše hiperemije, privedla do podobnega učinka.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinične študije so pokazale učinkovitost in varnost regadenozona pri bolnikih, pri katerih je obstajala indikacija za slikanje miokardne perfuzije z uporabo enofotonske emisijske računalniške tomografije (SPECT), pozitronske emisijske tomografije (PET), kardiološke magnetne resonance (CMR) in multidetektorske računalniške tomografije (MDCT) pod farmakološko obremenitvijo in za merjenje FFR.

Slikanje miokardne perfuzije pod obremenitvijo z regadenozonom z uporabo SPECT Učinkovitost in varnost regadenozona pri slikanju miokardne perfuzije pod obremenitvijo z

regadenozonom z uporabo SPECT so določali glede na adenozin v dveh randomiziranih, dvojno slepih študijah (ADVANCE MPI 1 in ADVANCE MPI 2) pri 2.015 bolnikih z znano boleznijo koronarne arterije ali s sumom nanjo, ki so bili napoteni na klinično indicirano radionuklidno slikanje miokardne perfuzije pod farmakološkim stresom. Pri skupno 1.871 od teh bolnikov so bili posnetki ocenjeni kot veljavni za ocenitev primarne učinkovitosti, vključno s 1.294 (69%) moških in 577 (31%) žensk z mediano starostjo 66 let (razpon starosti 26–93 let). Vsak bolnik je bil na začetku izpostavljen slikanju pod obremenitvijo z uporabo adenozina (6-minutno infundiranje z odmerkom 0,14 mg/kg/min, brez vadbe) po G-SPECT (gated single photon emission computed tomography) protokolu slikanja. Po začetnem slikanju so bili bolniki naključno razvrščeni v bodisi skupino, ki je prejela regadenozon ali adenozin, nato pa so bili še drugič slikani pod obremenitvijo z enakim SPECT protokolom, kot je bil uporabljen za prvo slikanje. Mediani čas med slikanji je bil 7 dni (razpon 1–104 dni).

Najpogostejše kardiovaskularne anamneze so vključevale hipertenzijo (81%), obvodni presadek koronarne arterije (CABG-coronary artery bypass graft), perkutano transluminalno koronarno angioplastiko (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) ali stentiranje (51%), angino pektoris (63%) in anamnezo miokardnega infarkta (41%) ali aritmije (33%); druge anamneze so vključevale diabetes (32%) in KOPB (5%). Bolniki z anamnezo nedavne hude nenadzirane ventrikularne aritmije, miokardnim infarktom ali nestabilno angino pektoris, z anamnezo AV bloka več kot prve stopnje ali s simptomatsko bradikardijo, sindromom bolnega sinusa ali srčnim presadkom so bili izključeni. Številni bolniki so na dan slikanja uporabili zdravila za bolezni srca vključno z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta (18%), zaviralci kalcijevih kanalčkov (9%) in nitrati (6%).

Primerjava posnetkov, pridobljenih z uporabo regadenozona, s tistimi, pri katerih je bil uporabljen adenozin, je bila opravljena na naslednji način. Na modelu s 17 segmenti je bilo število segmentov, ki kažejo reverzibilno perfuzijsko okvaro, izračunano za začetno študijo z adenozinom in za randomizirano študijo z uporabo regadenozona ali adenozina. V združeni populaciji študije je imelo 68% bolnikov 0-1 segment, ki so kazali reverzibilne okvare na začetnem slikanju, 24% jih je imelo 2-4 segmente in 9% jih je imelo ≥ 5 segmentov. Stopnja ujemanja za posnetke, pridobljene z regadenozonom ali z adenozinom v primerjavi z začetnim posnetkom z adenozinom, je bila izračunana tako, da se je ugotovilo, kako pogosto so bili bolniki, ki so bili uvrščeni v začetno kategorijo adenozina (0-1, 2-4, 5-17 reverzibilni segmenti) z randomiziranim slikanjem uvrščeni v enako kategorijo. Stopnje ujemanja za regadenozon in adenozin so bile izračunane kot povprečje stopenj ujemanja za vse tri kategorije, ugotovljene z začetnim slikanjem. Študiji ADVANCE MPI 1 in

ADVANCE MPI 2 sta posamično in kombinirano pokazali, da je regadenozon podobno adenozinu pri ocenjevanju obsega reverzibilnih perfuzijskih abnormalnosti:

V študijah ADVANCE MPI 1 in ADVANCE MPI 2 sta bila Cicchetti-Alisonov in Fleiss-Cohenov obteženi parameter kappa medianega rezultata treh slepih odčitovalcev glede na kategorijo stopnje ishemije (segmenti z normalnim privzemom v stanju mirovanja in blagim/nezanesljivim zmanjšanjem pod obremenitvijo niso bili upoštevani kot ishemični) za kombinirani študiji regadenozona s slikanjem z adenozinom zmerna, in sicer 0,53 oziroma 0,61, kot so bili tudi obteženi parametri kappa pri dveh zaporednih slikanjih z adenozinom, in sicer 0,50 oziroma 0,55.

Magnetno resonančno slikanje miokardne perfuzije (PET MPI) pod obremenitvijo z regadenozonom

V prospektivni študiji, v kateri je sodelovalo 32 preiskovancev (23 moških in 9 žensk, povprečna starost 62 ± 12,1), je bila izvedena intraindividualna primerjava regadenozona (bolus 0,4 mg/5 ml) z dipiridamolom (0,57 mg/kg 4 minute). Med preiskovanci jih je imelo 26 reverzibilno perfuzijsko okvaro, ki je bila ugotovljena že v predhodni študiji klinično indiciranega PET z 82-RbCl pod obremenitvijo z dipiridamolom, in 6 preiskovancev z < 5-odstotno verjetnostjo pred testom, da se na slikah PET z dipiridamolom ne bodo videle okvare pri koronarni bolezni srca (CAD-Coronary Artery Disease).

Študija je vključevala bolnike z blago do zmerno stopnjo ishemije z majhnim deležem bolnikov z zmerno do hudo ishemijo. Imeli so normalno ali skoraj normalno funkcijo levega prekata.

V tej študiji se je infuzija 82-RbCl začela takoj po injiciranju regadenozona (t. j., začetek slikanja 2 minuti po začetku infuzije 82-RbCl). Vizualna interpretacija slik PET ni pokazala razlik v številu segmentov z reverzibilno okvaro med regadenozonom in dipiridamolom za 30/32 parov slik.

Rezultatov morda ni mogoče posploševati na bolnike z upočasnjenim časom cirkulacije, povezanim s popuščanjem levega ali desnega srca, pljučno hipertenzijo ali z bolezensko debelostjo, ki imajo lahko zakasnitev prehajanja kontrastnega sredstva po fazi najvišje hitrosti.

Magnetno resonančno slikanje miokardne perfuzije (CMR MPI) pod obremenitvijo z regadenozonom

V prospektivni študiji je bila izvedena intraindividualna primerjava med CMR MPI pod obremenitvijo z regadenozonom in pod obremenitvijo z adenozinom v povezavi s povzročeno koronarno hiperemijo pri različnih velikostih telesa, opaženih v kliničnem okolju. Slikanih je bilo osemindvajset preiskovancev (12 žensk, 16 moških): 43 % bolnikov je bilo debelih in 25 % je imelo enega ali več znanih koronarnih dejavnikov tveganja. MR slikanje z Gd-BOPTA je bilo najprej izvedeno v mirovanju, nato med infuzijo adenozina (140 µg/kg/min) in 30 minut pozneje z regadenozonom (0,4 mg v 10 s/5 ml bolus). Študija je pokazala, da imata oba vazodilatatorja podobno učinkovitost na vazodilatacijo (dobro razmerje med rezervo miokardne perfuzije (MPR-myocardial perfusion reserve), izmerjeno z adenozinom in regadenozonom (y = 1,1x - 0,06, r = 0,7)). Preučevana populacija verjetno ne bi vključevala širokega spektra velikosti teles, kot je mogoče videti pri bolnikih pri vsakodnevnem CMR MPI.

V prospektivni študiji so izvedli intraindividualno primerjavo med regadenozonom in adenozinom, da bi ocenili učinke vazodilatatorjev na volumne in funkcijo prekata, pridobljene z magnetno resonančnim slikanjem srca pri 25 zdravih preiskovancih. Magnetno resonančno slikanje srca je bilo

izvedeno po adenozinu (140 µg/kg/min IV v 6 min) in regadenozonu (0,4 mg IV v 10 s) ob izhodišču, takoj po dajanju, nato pa v 5-minutnih intervalih do poteka 15 minut. Najvišji srčni utrip so opazili zgodaj po dajanju adenozina in regadenozona. Povišanje srčnega utripa od izhodiščne do najvišje vrednosti takoj po dajanju vazodilatatorja je bilo 64 ± 8 do 96 ± 13 utripov na minuto za adenozin v primerjavi s 65 ± 13 do 107 ± 10 utripov na minuto za regadenozon. Srčni utrip se je vrnil na izhodiščno vrednost v 10 min po dajanju adenozina, medtem ko je ostal po dajanju regadenozona povišan 15 min. Iztisni delež levega prekata (LVEF) se je povečal takoj po dajanju obeh vazodilatatorjev in se po adenozinu vrnil na izhodiščno vrednost v 10 min, po regadenozonu pa je ostal povišan še po 15 min. Regadenozon je povzročil podobno zmanjšanje tako indeksa končnega diastoličnega volumna levega prekata (LVEDVi) kot indeksa končnega sistoličnega volumna levega prekata (LVESVi) po 15 minutah, medtem ko je po adenozinu sprememba LVESVi po 15 minutah izginila, LVEDVi pa je ostal pod izhodiščnimi vrednostmi.

V prospektivni študiji je bila opravljena intraindividualna primerjava za določitev relativne učinkovitosti regadenozona (400 μg v bolusu), adenozina (140 μg/kg/min v 5 do 6 minutah) in dipiridamola (0,56 mg/kg v 4 minutah) s kvantifikacijo miokardne perfuzije pod obremenitvijo in v mirovanju z uporabo CMR pri 15 mladih, zdravih, normalnih prostovoljcih. Protokol, uporabljen v tej študiji kot slikanje v mirovanju – po obremenitvi, se razlikuje od trenutno uporabljenih protokolov: začetno CMR slikanje perfuzije v mirovanju, ki mu dvajset minut pozneje sledi slikanje po obremenitvi pri največji vazodilataciji. Regadenozon je povzročil večji miokardni pretok krvi (MBF- myocardial blood flow) po obremenitvi kot dipiridamol in adenozin (3,58 ± 0,58 v primerjavi z

2,81 ± 0,67 v primerjavi z 2,78 ± 0,61 ml/min/g, p =0,0009 in p = 0,0008). Regadenozon je imel večji odziv na srčni utrip kot adenozin in dipiridamol (95 ± 11 v primerjavi z 76 ± 13 v primerjavi z 86 ± 12 utripov/minuto). Ko so MBF pod obremenitvijo prilagodili glede na srčni utrip, ni bilo razlik med regadenozonom in adenozinom (37,8 ± 6 v primerjavi z 36,6 ± 4 μl/s/g), vendar so še vedno obstajale razlike med regadenozonom in dipiridamolom (37,8 ± 6 v primerjavi z 32,6 ± 5 μl/s/g, p = 0,03).

Slikanje miokardne perfuzije z multidetektorsko računalniško tomografijo (MDCT MPI) po obremenitvi z regadenozonom

Sponzorirana je bila multicentrična, odprta, randomizirana, navzkrižna prospektivna študija 2. faze (Study 3606-CL-2001) za določitev stopnje ujemanja med SPECT pod obremenitvijo z regadenozonom in CT perfuzije pod obremenitvijo z regadenozonom pri odkrivanju prisotnosti ishemije (opredeljene kot 2 ali več vidnih reverzibilnih okvar) pri 110 bolnikih s sumom na CAD ali z znano KBS, za katere je bil klinično indiciran eden od teh diagnostičnih testov. Preiskovanci so bili randomizirani v 1 od 2 zaporedij slikovnih postopkov in so bili podvrženi seriji SPECT v mirovanju/pod obremenitvijo ter seriji MDCT v mirovanju/pod obremenitvijo. Regadenozon so aplicirali kot 0,4 mg v 5 ml i.v bolusa pred postopkom CT perfuzije pod obremenitvijo in pred postopkom SPECT pod obremenitvijo.

Medtem ko je bilo pri slikanju SPECT z regadenozonom ugotovljeno, da ima 100 preiskovancev 0–1 reverzibilno okvaro (t. j. brez ishemije), pri 10 preiskovancih pa ≥ 2 reverzibilni okvari (t.j. ishemija), je bilo pri slikanju MDCT pod obremenitvijo z regadenozonom ugotovljeno, da ima ločeno 85 in 25 preiskovancev 0–1 reverzibilno okvaro oz. ≥ 2 reverzibilni okvari. Stopnja ujemanja med SPECT pod obremenitvijo z regadenozonom in MDCT MPI pod obremenitvijo z regadenozonom je bila 87 %

(95 %, interval zaupanja: 77 %, 97 %).

Preizkus s suboptimalno telesno obremenitvijo

V študiji EXERRT je bila ovrednotena varnost in učinkovitost regadenozona pri bolnikih s suboptimalno telesno obremenitvijo v odprti randomizirani multicentrični študiji neinferiornosti z uporabo regadenozona 3 minute po začetku okrevanja (vadba z regadenozonom) ali v mirovanju 1 uro pozneje (samo regadenozon).

Vsem 1404 bolnikom so na začetku izvedli izhodiščno SPECT MPI slikanje v mirovanju v skladu s smernicami ASNC 2009.

Bolniki so začeli s telesno vadbo z uporabo standardnega ali modificiranega Bruce-ovega protokola.

Bolniki, ki niso dosegli ≥ 85 % največjega predvidenega utripa srca (MPHR) in/ali ≥ 5 MET (metabolnih ekvivalentov), so prešli v 3–5 minutno okrevanje s hojo, kjer so bolnike v prvih 3 minutah okrevanja randomizirali v razmerju 1:1.

Zato so 1147 bolnikov randomizirali v dve skupini: 578 bolnikov iz skupine vadbe z regadenozonom in 569 iz skupine samo z regadenozonom v bodisi 3-minutno okrevanje (za skupino vadbe z regadenozonom) ali v mirovanju 1 uro pozneje (za skupino samo regadenozon).

Bolniki iz obeh skupin (vadba z regadenozonom in samo regadenozon) so opravili slikanje miokardne perfuzije SPECT (MPI) v času 60–90 minut po uporabi regadenozona.

Izhodiščno slikanje MPI v mirovanju in slikanja MPI skupine za vadbo z regadenozonom in skupine samo regadenozon predstavljajo fazo MPI 1.

V nadaljevanju so se bolniki iz obeh skupin vrnili 1–14 dni kasneje, da bi opravili drugo stresno študijo MPI z regadenozonom brez telesne vadbe.

Izhodiščna slikanja MPI v mirovanju in tista brez vadbe v času 1–14 dni kasneje iz obeh skupin predstavljajo fazo MPI 2.

Slike iz MPI 1 in MPI 2 so primerjali glede prisotnosti ali odsotnosti napak v perfuziji. Stopnja ujemanja med slikami MPI 1 (vadba z regadenozonom) in MPI 2 je bila podobna stopnji ujemanja med slikami MPI 1 (samo regadenozon) in MPI 2.

Pri dveh bolnikih iz skupine vadbe z regadenozonom so poročali o resnih neželenih učinkih na srce. Po pregledu primera sta oba bolnika doživela ishemične simptome in spremembe EKG-ja med vadbo ali okrevanjem pred dajanjem regadenozona.

Pri bolnikih, ki so prejeli regadenozon 1 uro po nezadostni obremenitvi z vadbo, ni prišlo do resnih neželenih učinkov na srce.

Merjenje FFR

Za merjenje FFR so izvedli pet neodvisnih študij. Regadenozon je prejelo skupno 249 bolnikov, pri katerih je bila klinično indicirana izvedba koronarne angiografije z invazivnim merjenjem FFR, 88 izmed teh bolnikov pa je regadenozon prejelo dvakrat. FFR so merili po i.v. infuziji adenozina in i.v. injekciji regadenozona (400 µg). Najprej so aplicirali adenozin, nato regadenozon, saj je trajanje z njim povzročene hiperemije lahko nepredvidljivo, izmerjene vrednosti FFR pa so primerjali.

Najpogostejša obolenja srca in ožilja v anamnezi pri bolnikih so vključevala hipertenzijo, dislipidemijo / hiperholesterolemijo, sladkorno bolezen, kajenje, predhodno perkutano koronarno intervencijo (PCI) in predhodni miokardni infarkt.

Pri meritvi FFR je bila diagnoza inducibilne ishemije določena glede na izmerjeno FFR v vrednosti 0,8 (> 0,8 predstavlja odsotnost inducibilne ishemije, ≤ 0,8 pa predstavlja prisotnost inducibilne ishemije). Adenozin je predstavljal zlati standard za oceno občutljivosti, specifičnosti in razmerja natančnosti.

Aminofilin

Aminofilin (100 mg, ki ga dajemo s počasnim intravenskim injiciranjem v 60 sekundah), injiciran 1

minuto po uporabi 400 mikrogramov regadenozona pri osebah med kateterizacijo srca, je pokazal, da skrajša trajanje odziva koronarnega krvnega pretoka na regadenozon, izmerjeno s pulznim doplerjem. Aminofilin se uporablja za zmanjšanje neželenih učinkov na regadenozon (glejte poglavje 4.4).

Učinek kofeina

V študiji odraslih bolnikov, ki so bili podvrženi SPECT slikanju miokardne perfuzije pod farmakološko obremenitvijo z regadenozonom, randomiziranimi za placebo (n=66) ali kofein (200 mg, n=70, ali 400 mg, n=71), ki sta bila dana 90 minut pred testiranjem, je kofein zmanjšal

diagnostično točnost zaznavanja reverzibilnih perfuzijskih okvar (p<0,001). Pri dajanju 200 mg in 400 mg kofeina skupaj z regadenozonom ni bilo statistično pomembnih razlik. Poleg tega ni bilo opaznih vplivov 200 mg ali 400 mg kofeina na plazemske koncentracije regadenozona.

Preskušanje varnosti in prenašanja

V študijah ADVANCE MPI 1 in ADVANCE MPI 2 je bila v naslednjih predhodno specificiranih končnih točkah varnosti in prenašanja, pri katerih so primerjali regadenozon z adenozinom, dosežena statistično značilna razlika: (1) seštevek vsot prisotnosti in resnosti skupin simptomov vročinskih valov, bolečine v prsih in dispneje je bil nižji z regadenozonom (0,9 ± 0,03) kot z adenozinom (1,3 ± 0,05); in (2) skupina simptomov vročinskih valov (21% v primerjavi z 32%), bolečine v prsih (28% v primerjavi s 40%) in bolečine grla, vratu ali čeljusti (7% v primerjavi s 13%) pa je bila manj pogosta z regadenozonom; pojavnost glavobola (25% v primerjavi s 16%) je bila bolj pogosta z regadenozonom.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z regadenozonom za eno ali več podskupin pediatrične populacije z motnjami miokardne perfuzije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Regadenozon se za farmakološko obremenitev pri slikanju miokardne perfuzije daje v obliki intravenskega injiciranja. Profil plazemske koncentracije regadenozona v odvisnosti od časa pri zdravih prostovoljcih je multi-eksponencialen po svoji naravi in ga najbolje označuje 3-razdelčni model. Največja koncentracija regadenozona v plazmi se doseže v 1 do 4 minutah po injiciranju regadenozona in ustreza nastopu farmakodinamičnega odziva (glejte poglavje 5.1). Razpolovna doba te začetne faze je približno 2 do 4 minute. Sledi vmesna faza s povprečno razpolovno dobo 30 minut, ki sovpada s pojenjanjem farmakodinamičnega učinka. Končno fazo sestavlja upad koncentracij v plazmi s približno 2-urno razpolovno dobo. V razponu odmerka 0,003-0,02 mg/kg (ali približno 0,18- 1,2 mg) pri zdravih osebah očistek, končna razpolovna doba ali volumen porazdelitve niso odvisni od odmerka.

Porazdelitev

Regadenozon se zmerno veže na beljakovine človeške plazme (25-30%).

Biotransformacija

Presnova regadenozona pri ljudeh ni znana. Inkubacija z jetrnimi mikrosomi podgan, psov in človeka ter s človeškimi hepatociti ni pokazala zaznavnih presnovkov regadenozona. Po intravenskem dajanju z ¹⁴C-označenega regadenozona podganam in psom se je večina radioaktivnosti (85-96%) izločila v obliki nespremenjenega regadenozona. Ti izsledki kažejo na to, da presnova regadenozona ne igra velike vloge pri izločanju regadenozona.

Izločanje

Pri zdravih prostovoljcih se je 57% odmerka regadenozona nespremenjenega izločilo v urinu (razpon 19-77%), s povprečnim ledvičnim očistkom v plazmi približno 450 ml/min, tj. več kot je stopnja glomerularne filtracije. To kaže, da ima renalna tubularna sekrecija vlogo pri izločanju regadenozona.

Večkratna injiciranja

Pri zdravih prostovoljcih so preizkušali do tri zaporedna injiciranja regadenozona (100 in 200 μg), dva

zaporedna 400 μg odmerka pa so preizkušali pri zdravih prostovoljcih, pa tudi pri bolnikih, pri katerih so izvedli meritev FFR. Po uporabi vsakega odmerka regadenozona je prišlo do prehodnega, od odmerka odvisnega povečanja frekvence srčnega utripa, niso pa opazili nobenega doslednega vpliva na sistolični krvni tlak. Povprečne koncentracije v plazmi so se povečevale sorazmerno z odmerkom in z zaporednimi odmerki, kot so opažali pri zdravih prostovoljcih.

Posebne populacije

Analiza populacijske farmakokinetike, ki vključuje podatke prostovoljcev in bolnikov, je pokazala, da očistek regadenozona pada vzporedno z manjšanjem očistka kreatinina in se viša z naraščanjem telesne mase. Starost, spol in rasa imajo minimalne učinke na farmakokinetiko regadenozona.

Okvara ledvic

Razporeditev regadenozona so preučili pri 18 osebah z različnimi stopnjami okvare ledvic in pri 6 zdravih osebah. Z večanjem okvare ledvic, od blage (očistek kreatinina 50 to < 80 ml/min) do zmerne (očistek kreatinina 30 do < 50 ml/min) in hude okvare ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min), se je frakcija regadenozona nespremenjena izločala v urinu in ledvični očistek se je manjšal, kar je povzročilo podaljšanje razpolovnih časov izločanja in vrednosti AUC v primerjavi z zdravimi osebami (očistek kreatinina ≥ 80 ml/min). Vendar pa so bili največje opažene koncentracije v plazmi in ocenjeni volumni porazdelitve v vseh skupinah podobni. Profili plazemske koncentracije v odvisnosti od časa se niso značilno spremenili v zgodnjih stopnjah po odmerjanju, ko so opazili večino farmakoloških učinkov. Pri bolnikih z okvaro ledvic ni treba prilagajati odmerka.

Farmakokinetike regadenozona pri bolnikih na dializi niso ocenjevali.

Okvara jeter

Več kot 55% odmerka regadenozona se nespremenjenega izloči v urinu in dejavniki, ki vplivajo na zmanjšanje očistka, ne vplivajo na koncentracije v plazmi v zgodnjih fazah po odmerjanju, ko so opazili klinično pomembne farmakološke učinke. Farmakokinetičnih parametrov regadenozona niso posebej ocenili pri osebah s spremenljivimi stopnjami okvare jeter. Vendar pa analiza post-hoc na podlagi podatkov iz dveh kliničnih preskušanj 3. faze kaže, da farmakokinetika regadenozona ni bila prizadeta v majhni podskupini bolnikov z laboratorijskimi vrednostmi, ki kažejo na okvaro jeter (2,5- kratni zvečanje transaminaze ali 1,5-kratni zvečanje serumskega bilirubina ali protrombinskega časa). Pri bolnikih z okvaro jeter ni treba prilagajati odmerka.

Starejši bolniki

Na podlagi farmakokinetične analize populacije ima starost le manjši vpliv na farmakokinetiko regadenozona. Pri starejših bolnikih ni treba prilagajati odmerka.

Pediatrična populacija

Farmakokinetičnih parametrov regadenozona do sedaj niso preučili pri pediatrični populaciji (< 18 let).

natrijev hidrogenfosfat natrijev dihidrogenfosfat propilenglikol

dinatrijev edetat voda za injekcije

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

4 leta

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

5 ml raztopine v 5 ml ali 7 ml stekleni viali (tipa 1) za enkratno uporabo z (butilnim) gumijastim zamaškom in aluminijasto vrhnjo zaporko.

Velikost pakiranja 1.

To zdravilo je treba pred uporabo vizualno pregledati glede delcev in obarvanja. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.