Uptravi 200 mikrogramov filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Uptravi 200 mikrogramov
Zdravilo Uptravi je indicirano za dolgotrajno zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (PAH) pri odraslih bolnikih s funkcionalnim razredom II do III po SZO, bodisi kot kombinirano zdravljenje pri bolnikih, pri katerih z antagonisti endotelinskih receptorjev (ERA, endothelin receptor antagonist) in/ali zaviralcem fosfodiesteraze tipa 5 (FDE-5) ni dosežen ustrezni nadzor nad boleznijo, ali kot monoterapija pri bolnikih, ki niso kandidati za te oblike zdravljenj.
Učinkovitost je bila ugotovljena v populaciji s PAH, vključno z idiopatsko in dedno PAH, PAH, povezano z boleznimi vezivnega tkiva, in PAH, povezano z zdravljeno preprosto prirojeno boleznijo srca (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje lahko uvede in nadzira le zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju PAH. Odmerjanje
Individualizirano titriranje odmerka
Pri vsakem bolniku je treba odmerek povečevati do največjega odmerka, ki ga lahko posameznik še prenaša, ki je lahko v razponu od 200 mikrogramov, danih dvakrat na dan, do 1600 mikrogramov, danih dvakrat na dan (individualizirani vzdrževalni odmerek).
Priporočeni začetni odmerek je 200 mikrogramov dvakrat na dan s približno 12-urnim presledkom. Odmerek se postopoma veča po 200 mikrogramov dvakrat na dan, običajno v tedenskih intervalih. Na začetku zdravljenja in ob vsakem koraku večanja odmerka se priporoča jemanje prvega odmerka zvečer. Med titriranjem odmerka se lahko pojavijo nekateri neželeni učinki zaradi načina delovanja seleksipaga (kot so glavobol, driska, navzea in bruhanje, bolečine v čeljustih, mialgija, bolečine v okončinah, artralgija in vročinski oblivi). Običajno so prehodni in obvladljivi s simptomatskim zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Če bolnik doseže odmerek, ki ga ne prenaša več, je treba odmerek zmanjšati na prejšnjo raven.
Pri bolnikih, kjer so večanje odmerka omejili drugi dogodki, kot neželeni učinki zaradi načina delovanja seleksipaga, je mogoče razmisliti o drugem poskusu nadaljevanja večanja odmerka do največjega odmerka, ki ga posameznik še prenaša, do največ 1600 mikrogramov dvakrat na dan.
Individualizirani vzdrževalni odmerek
Največji odmerek, ki ga bolnik prenaša, dosežen s titriranjem odmerka, je treba vzdrževati. Če zdravljenje z danim odmerkom bolnik sčasoma slabše prenaša, je treba razmisliti o simptomatskem zdravljenju in/ali zmanjšanju odmerka do naslednjega manjšega odmerka.
Prekinitve in prenehanje
Izpuščeni odmerek je treba dati takoj, ko je mogoče. Bolnik izpuščenega odmerka ne sme vzeti, če je naslednji odmerek predviden v roku približno 6 ur.
Če bolnik z zdravljenjem prekine za 3 dni ali več, je treba ponovno uporabo zdravila Uptravi začeti z manjšim odmerkom in ga nato titrirati navzgor.
Izkušnje z nenadno prekinitvijo uporabe seleksipaga pri bolnikih s PAH so omejene. Dokazov o akutnem izbruhu bolezni niso opazili.
Pri odločitvi za prenehanje uporabe zdravila Uptravi mora to potekati postopoma, ob uvajanju alternativnega zdravljenja.
Prilagoditev odmerka pri sočasni uporabi zmernih zaviralcev CYP2C8
Pri sočasni uporabi z zmernimi zaviralci CYP2C8 (npr. klopidogrelom, deferasiroksom in teriflunomidom) je treba skupni dnevni odmerek zdravila Uptravi zmanjšati na polovico z dajanjem polovice vsakega odmerka dvakrat na dan. Druga možnost, pogostnost odmerjanja enkrat na dan, da se doseže polovica dnevnega odmerka zdravila Uptravi, se lahko nadaljuje pri bolnikih, ki so že dobro urejeni z režimom odmerjanja enkrat na dan, ali pa se uporabi pri bolnikih, pri katerih ustrezna jakost odmerka, ki podpira dvakrat dnevno odmerjanje polovice odmerka, ni na voljo. Če bolnik zdravljenja z uporabljenim odmerkom ne prenaša, je treba razmisliti o uvedbi simptomatskega zdravljenja in/ali zmanjšanju odmerka do naslednjega manjšega odmerka. Ob prekinitvi sočasne uporabe zmernega zaviralca CYP2C8 je treba skupni dnevni odmerek zdravila Uptravi ustrezno povečati. Pri tem se ne sme preseči največjega dnevnega odmerka 1600 mikrogramov dvakrat na dan (glejte poglavje 4.5).
Posebne skupine bolnikov
Starejši (≥ 65 let)
Pri starejših bolnikih režima odmerjanja ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Klinične izkušnje pri bolnikih, starih več kot 75 let, so omejene, zato je treba zdravilo Uptravi pri tej populaciji uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
Okvara jeter
Pri bolnikih z resno okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) zdravila Uptravi ni dovoljeno uporabljati (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughu) naj bo začetni odmerek zdravila 100 mikrogramov dvakrat na dan, nato pa se postopoma povečuje v tedenskih intervalih po 100 mikrogramov dvakrat na dan do neželenih učinkov zaradi načina delovanja seleksipaga, ki jih bolnik ne more prenašati ali niso zdravstveno obvladljivi. Pri teh bolnikih je največji odmerek 800 mikrogramov dvakrat na dan. Druga možnost, pogostnost odmerjanja enkrat na dan, da se doseže polovica dnevnega odmerka zdravila Uptravi, se lahko nadaljuje pri bolnikih, ki so že dobro urejeni z režimom odmerjanja enkrat na dan, ali pa se uporabi pri bolnikih, pri katerih ustrezna jakost odmerka, ki podpira dvakrat dnevno odmerjanje polovice odmerka, ni na voljo.
Režima odmerjanja pri bolnikih z blago okvaro jeter (razred A po Child-Pughu) ni treba prilagajati.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic režima odmerjanja ni treba prilagajati. Začetnega odmerka pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni treba spreminjati (ocenjena hitrost glomerularne filtracije [eGFR-estimated glomerular filtration rate] < 30 ml/min/1,73 m2); pri teh bolnikih je potrebna previdnost pri titriranju odmerka (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost seleksipaga pri otrocih, starih od 2 do manj kot 18 let, še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi vmesni podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati. Dajanje seleksipaga pediatrični populaciji ni priporočljivo.
Varnosti in učinkovitosti seleksipaga pri otrocih, starih manj kot 2 leti, še niso preučevali, saj študije na živalih kažejo povečano tveganje invaginacije. Klinični pomen teh izsledkov ni znan (glejte poglavje 5.3).
Način uporabe
peroralna uporaba
Filmsko obložene tablete se jemljejo peroralno zjutraj in zvečer. Za boljše prenašanje se priporoča jemanje zdravila Uptravi s hrano, na začetku vsake faze večanja odmerka pa naj bolnik prvi povečani odmerek vzame zvečer.
Filmsko obložene tablete je treba pogoltniti z vodo. Tablet se ne sme lomiti ali drobiti, ker obloga tablete ščiti učinkovino pred svetlobo.
Bolnikom, ki slabo vidijo ali so slepi, je treba naročiti, da naj jim v obdobju titriranja odmerka zdravila Uptravi pomaga druga oseba.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Huda koronarna srčna bolezen ali nestabilna angina.
-
Miokardni infarkt v zadnjih 6 mesecih.
-
Dekompenzirana srčna odpoved, ki ni pod skrbnim zdravniškim nadzorom.
-
Hude aritmije.
-
Cerebrovaskularni dogodki (npr. tranzitorna ishemična ataka, možganska kap) v zadnjih 3 mesecih.
-
Prirojena ali pridobljena okvara zaklopke s klinično pomembno disfunkcijo miokarda, nepovezana s pljučno hipertenzijo.
-
Sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP2C8 (npr. gemfibrozila; glejte poglavje 4.5).
Hipotenzija
Seleksipag ima vazodilatorne lastnosti, ki lahko povzročijo znižanje krvnega tlaka. Preden zdravnik zdravilo Uptravi predpiše, mora skrbno oceniti, ali lahko vazodilatorni učinki vplivajo na nekatere obstoječe bolezni bolnika (npr. bolniki na antihipertenzivnem zdravljenju ali z hipotenzijo med mirovanjem, hipovolemijo, hudo obstrukcijo iztočnega dela levega prekata ali avtonomno disfunkcijo) (glejte poglavje 4.8).
Hipertiroidizem
Pri uporabi zdravila Uptravi so opazili hipertiroidizem. V prisotnosti znakov ali simptomov hipertiroidizma se priporoča opravljanje testov delovanja ščitnice, kot je klinično indicirano (glejte poglavje 4.8).
Pljučna vensko-okluzivna bolezen
Pri uporabi vazodilatatorjev (v glavnem prostaciklinov) pri bolnikih s pljučno vensko-okluzivno boleznijo so poročali o primerih pljučnega edema. Posledično je treba pomisliti na možnost pljučne vensko-okluzivne bolezni, če se pojavijo znaki pljučnega edema pri bolnikih s PAH, ki dobivajo zdravilo Uptravi. Pri potrditvi je treba zdravljenje prekiniti.
Starejši (≥ 65 let)
Klinične izkušnje s seleksipagom pri bolnikih, starih več kot 75 let, so omejene, zato je treba zdravilo Uptravi pri tej populaciji uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Kliničnih izkušenj s seleksipagom pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) ni, zato ti bolniki zdravila ne smejo prejemati. Izpostavljenost seleksipagu in njegovim aktivnim presnovkom se poveča pri osebah z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughu; glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je treba skupni dnevni odmerek zdravila Uptravi zmanjšati (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) je potrebna previdnost med titriranjem odmerka. Izkušenj z zdravilom Uptravi pri bolnikih, ki se zdravijo z dializo, ni (glejte poglavje 5.2), zato se zdravila Uptravi tem bolnikom ne sme dajati.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med jemanjem seleksipaga uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.6).
Učinek drugih zdravil na seleksipag
Seleksipag se v svoj aktivni presnovek hidrolizira s karboksilesterazami (glejte poglavje 5.2). Seleksipag in njegov aktivni presnovek oksidativno presnovi predvsem CYP2C8 in v manjši meri
CYP3A4. Glukuronidacijo aktivnega presnovka katalizirata UGT1A3 in UGT2B7. Seleksipag in njegov aktivni presnovek sta substrata OATP1B1 in OATP1B3. Seleksipag je šibek substrat iztočne črpalke P-gp. Aktivni presnovek je šibek substrat proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP-breast cancer resistance protein).
Varfarin ni vplival na farmakokinetiko seleksipaga in njegovega aktivnega presnovka.
Zaviralci CYP2C8
V prisotnosti 600 mg gemfibrozila dvakrat na dan, močnega zaviralca CYP2C8, se je izpostavljenost seleksipagu povečala za približno 2-krat, medtem ko se je izpostavljenost aktivnemu presnovku, ki veliko prispeva k učinkovitosti zdravila, povečala za približno 11-krat. Sočasna uporaba zdravila Uptravi z močnimi zaviralci CYP2C8 (npr. z gemfibrozilom) je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Sočasna uporaba zdravila Uptravi s klopidogrelom (uvajalni odmerek 300 mg ali vzdrževalni odmerek 75 mg enkrat na dan), zmernim zaviralcem CYP2C8, ni imela pomembnega učinka na izpostavljenost seleksipagu, vendar je izpostavljenost aktivnemu presnovku povečala za približno 2,2-krat po uvajalnem odmerku in približno 2,7-krat po vzdrževalnem odmerku. Pri sočasni uporabi z zmernimi zaviralci CYP2C8 (npr. klopidogrelom, deferasiroksom, teriflunomidom) je treba skupni dnevni odmerek zdravila Uptravi zmanjšati, in sicer z zmanjšanjem vsakega odmerka na polovico. Druga možnost, pogostnost odmerjanja enkrat na dan, da se doseže polovica dnevnega odmerka zdravila Uptravi, se lahko nadaljuje pri bolnikih, ki so že dobro urejeni z režimom odmerjanja enkrat na dan, ali pa se uporabi pri bolnikih, pri katerih ustrezna jakost odmerka, ki podpira dvakrat dnevno odmerjanje polovice odmerka, ni na voljo. Ob prekinitvi sočasne uporabe zmernega zaviralca CYP2C8 je treba skupni dnevni odmerek zdravila Uptravi ustrezno povečati. Pri tem se ne sme preseči največjega dnevnega odmerka 1600 mikrogramov dvakrat na dan (glejte poglavje 4.2).
Induktorji CYP2C8
V prisotnosti 600 mg rifampicina enkrat dnevno, induktorja CYP2C8 (in encimov UGT) se izpostavljenost seleksipagu ni spremenila, medtem ko se je izpostavljenost aktivnemu presnovku zmanjšala za polovico. Pri sočasni uporabi induktorjev CYP2C8 (npr. rifampicina, karbamazepina, fenitoina) bo morda potrebna prilagoditev odmerka seleksipaga.
ZaviralciUGT1A3 in UGT2B7
Učinka močnih zaviralcev UGT1A3 in UGT2B7 (valprojska kislina, probenecid in flukonazol) na izpostavljenost seleksipagu in njegovemu aktivnemu presnovku niso preučili. Previdnost je potrebna pri dajanju teh zdravil sočasno z zdravilom Uptravi. Možnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja z močnimi zaviralci UGT1A3 in UGT2B7 ni možno izključiti.
Zaviralci in induktorji CYP3A4
V prisotnosti 400 mg/100 mg lopinavirja/ritonavirja dvakrat na dan, močnega zaviralca CYP3A4, se je izpostavljenost seleksipagu povečala za približno 2-krat, medtem ko se izpostavljenost aktivnemu presnovku seleksipaga ni spremenila. Glede na 37-krat večjo jakost aktivnega presnovka ta učinek ni klinično relevanten. Ker močni zaviralec CYP3A4 ni vplival na farmakokinetiko aktivnega presnovka, kar kaže, da pot CYP3A4 ni pomembna za izločanje aktivnega presnovka, se učinkov induktorjev CYP3A4 na farmakokinetiko aktivnega presnovka ne pričakuje.
Terapije, specifične za PAH
V preskušanju faze 3, nadzorovanem s placebom, pri bolnikih s PAH, je uporaba seleksipaga v kombinaciji z obema zaviralcema, ERA in PDE-5 povzročila 30-% manjšo izpostavljenost aktivnemu presnovku.
Zaviralci prenašalca (lopinavir/ritonavir)
V prisotnosti 400 mg/100 mg lopinavirja/ritonavirja dvakrat na dan, močnega zaviralca OATP (OATP1B1 in OATP1B3) in P-gp, se je izpostavljenost seleksipagu povečala za približno 2-krat, medtem ko se izpostavljenost aktivnemu presnovku seleksipaga ni spremenila. Ker je večina farmakoloških učinkov posledica delovanja aktivnega presnovka, ta učinek ni klinično pomemben.
Učinek seleksipaga na druga zdravila
Seleksipag in njegov aktivni presnovek ne zavirata ali inducirata encimov citokroma P450 in transportnih beljakovin v klinično pomembnih koncentracijah.
Antikoagulanti ali zaviralci agregacije trombocitov
Seleksipag je in vitro zaviralec agregacije trombocitov. V preskušanju faze 3, nadzorovanem s placebom, pri bolniki s PAH, uporaba seleksipaga v primerjavi s placebom ni povzročila večjega tveganja za krvavitev, vključno z dajanjem seleksipaga skupaj z antikoagulanti (kot so heparin, kumarinski antikoagulanti) ali zaviralci agregacije trombocitov. V študiji pri zdravih osebah seleksipag (400 mikrogramov dvakrat na dan) ni spremenil izpostavljenosti S-varfarinu (substrat CYP2C9) ali R-varfarinu (substrat CYP3A4) po enkratnem odmerku 20 mg varfarina. Seleksipag ni vplival na farmakodinamični učinek varfarina na mednarodno normalizirano razmerje.
Midazolam
V stanju dinamičnega ravnovesja po povečevanju odmerka do 1600 mikrogramov seleksipaga dvakrat na dan niso opazili klinično pomembnih sprememb izpostavljenosti midazolamu, občutljivemu substratu črevesnega in jetrnega CYP3A4, ali njegovemu presnovku 1-hidroksimidazolamu. Pri sočasnem dajanju seleksipaga in substratov CYP3A4 prilagoditev odmerka ni potrebna.
Hormonski kontraceptivi
Specifičnih študij medsebojnega delovanja zdravil s hormonskimi kontraceptivi niso opravili. Ker seleksipag ni vplival na izpostavljenost substratoma CYP3A4, midazolamu in R-varfarinu, ali substratu CYP2C9, S-varfarinu, se zmanjšana učinkovitost hormonskih kontraceptivov ne pričakuje.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med jemanjem seleksipaga uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Podatkov o uporabi seleksipaga pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na sposobnost razmnoževanja. In vitro se je pokazalo, da imata seleksipag in njegov glavni presnovek 20- do 80-krat manjšo jakost vezave na prostaciklinski receptor (IP) za živalske vrste, uporabljene v študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja, v primerjavi z ljudmi. Zato so varnostne meje za možne učinke na sposobnost razmnoževanja, pri katerih posreduje receptor IP, manjše kot za učinke, ki niso povezani z IP (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Uptravi ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.
Dojenje
Ni znano, ali se seleksipag ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Pri podganah se seleksipag ali njegovi presnovki izločajo v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Uptravi je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Kliničnih podatkov ni na voljo. V študijah s podganami je seleksipag pri velikih odmerkih povzročil prehodne motnje estrusnih ciklov, ki niso vplivali na plodnost (glejte poglavje 5.3). Pomen za ljudi ni znan.
Zdravilo Uptravi ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri presoji bolnikove sposobnosti za vožnjo in upravljanje s stroji je treba upoštevati klinični status bolnika in profil neželenih učinkov seleksipaga (kot sta glavobol ali hipotenzija, glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje poročani neželeni učinki so glavobol, driska, navzea in bruhanje, bolečine v čeljustih, mialgija, bolečine v okončinah, artralgija in vročinski oblivi. Te reakcije so pogostejše v fazi povečevanja odmerka. Večina teh neželenih učinkov je blagih do zmernih.
Varnost seleksipaga so ocenili v dolgotrajni, s placebom nadzorovani študiji faze 3, v katero je bilo vključenih 1156 odraslih bolnikov s simptomatsko PAH (študija GRIPHON). Povprečno trajanje zdravljenja je bilo 76,4 tednov (mediana 70,7 tedna) za bolnike, ki so prejemali seleksipag, v primerjavi z 71,2 tedni (mediana 63,7 tednov) za bolnike na placebu. Izpostavljenost seleksipagu je trajala do 4,2 leti.
Preglednica neželenih učinkov
Neželeni učinki, ki so jih opazili v osrednji klinični študiji GRIPHON in v okviru postmarketinškega nadzora, so povzeti v spodnji preglednici. Neželeni učinki so po posameznih organskih sistemih razvrščeni po pogostnosti in navedeni po padajoči resnosti. Po pogostnosti so neželeni učinki opredeljeni kot zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) in zelo redki (< 1/10 000).
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | anemija*zmanjšanje vrednosti hemoglobina* | ||
| Bolezni endokrinega sistema | hipertiroidizem* zmanjšana raven ščitnicostimulirajočega hormona | ||
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan apetit zmanjšanje telesne mase | ||
| Bolezni živčevja | glavobol* | ||
| Srčne bolezni | sinusna tahikardija* | ||
| Žilne bolezni | vročinski oblivi* | hipotenzija* | |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | nazofaringitis (neinfekcijskega izvora) | kongestijanosne sluznice | |
| Bolezni prebavil | driska* bruhanje* navzea* | bolečine v trebuhu dispepsija* | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj urtikarijaeritem angioedem† | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečine v čeljustih* mialgija*artralgija* |
| bolečine v okončinah* | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | bolečine |
* Glejte opis izbranih neželenih učinkov.
† O primerih angioedema z latenco, ki lahko presega 30 dni zdravljenja, so poročali v okviru postmarketinškega nadzora.
Opis izbranih neželenih učinkov
Farmakološki učinki, povezani s titriranjem odmerka in vzdrževalnim zdravljenjem
Neželene učinke, povezane z načinom delovanja seleksipaga, so opazili pogosto, zlasti med fazo individualiziranega titriranja odmerka, in so povzeti spodaj:
| Prostaciklinu podobni povezani neželeni učinki | Titriranje | Vzdrževanje | ||
| seleksipag | placebo | seleksipag | placebo | |
| glavobol | 64% | 28% | 40% | 20% |
| driska | 36% | 12% | 30% | 13% |
| navzea | 29% | 13% | 20% | 10% |
| bolečine v čeljusti | 26% | 4% | 21% | 4% |
| mialgija | 15% | 5% | 9% | 3% |
| bolečine v okončinah | 14% | 5% | 13% | 6% |
| bruhanje | 14% | 4% | 8% | 6% |
| vročinski oblivi | 11% | 4% | 10% | 3% |
| artralgija | 7% | 5% | 9% | 5% |
Ti učinki so običajno prehodni ali obvladljivi s simptomatskim zdravljenjem. Zaradi teh neželenih učinkov je zdravljenje prekinilo 7,5% bolnikov na seleksipagu. Približni delež resnih neželenih učinkov je bil 2,3% v skupini s seleksipagom in 0,5% v skupini s placebom. V klinični praksi so opazili učinke na prebavila, ki so se odzvali na zdravila proti driski, proti bruhanju in proti siljenju na bruhanje in/ali na zdravila za funkcionalne prebavne motnje. Z bolečino povezane dogodke so pogosto zdravili z analgetiki (kot je paracetamol).
Zmanjšanje vrednosti hemoglobina
V študiji faze 3, nadzorovani s placebom, pri bolnikih s PAH, je bil povprečni razpon absolutnih sprememb v hemoglobinu ob rednih obiskih v primerjavi z izhodiščem od –0,34 do –0,02 g/dl v skupini s seleksipagom v primerjavi z –0,05 do 0,25 g/dl v skupini s placebom. O zmanjšanju koncentracij hemoglobina na manj kot 10 g/dl glede na izhodišče so poročali pri 8,6% bolnikov, zdravljenih s seleksipagom, in 5,0% bolnikov, zdravljenih s placebom.
V s placebom nadzorovani študiji faze 3 pri bolnikih z novo odkrito PAH je bil povprečni razpon absolutnih sprememb koncentracije hemoglobina ob rednih obiskih v primerjavi z izhodiščem od
–1,77 do –1,26 g/dl v skupini s trotirnim zdravljenjem (seleksipag, macitentan in tadalafil) v primerjavi z –1,61 do –1,28 g/dl v skupini z dvotirnim zdravljenjem (placebo, macitentan in tadalafil). O zmanjšanju koncentracij hemoglobina od izhodišča na manj kot 10 g/dl so poročali pri 19,0% bolnikov v skupini s trotirnim zdravljenjem in pri 14,5% bolnikov v skupini z dvotirnim zdravljenjem. Pogostnost anemije v skupini s trotirnim zdravljenjem so opredelili kot zelo pogosto (13,4%), v skupini z dvotirnim zdravljenjem pa kot pogosto (8,3%).
Testi delovanja ščitnice
V s placebom nadzorovani študiji faze 3 pri bolnikih s PAH, so o hipertiroidizmu poročali pri 1,6% bolnikov v skupini s seleksipagom v primerjavi z nobenim primerom v skupini s placebom (glejte poglavje 4.4). Pri večini obiskov so v skupini s seleksipagom opazili zmanjšanje (do –0,3 M e./l od izhodiščne mediane 2,5 M e./l) mediane ščitnico stimulirajočega hormona. V skupini s placebom so bile vidne majhne spremembe medianih vrednosti. V skupini s trijodotironinom ali tiroksinom ni bilo povprečnih sprememb.
Povečan srčni utrip
V s placebom nadzorovani študiji faze 3 pri bolnikih s PAH so opazili prehodno povečanje povprečnega srčnega utripa za 3–4 utripe/minuto 2–4 ure po odmerku. Preiskave z elektrokardiogramom so pokazale sinusno tahikardijo pri 11,3% bolnikov v skupini s seleksipagom v primerjavi z 8,8% v skupini s placebom (glejte poglavje 5.1).
Hipotenzija
V s placebom nadzorovani študiji faze 3 pri bolnikih s PAH so o hipotenziji poročali pri 5,8% bolnikov v skupini s seleksipagom v primerjavi s 3,8% bolnikov v skupini s placebom. Povprečne absolutne spremembe sistoličnega krvnega tlaka pri rednih obiskih v primerjavi z izhodiščno vrednostjo so bile v skupini s seleksipagom v razponu od –2,0 do –1,5 mmHg v primerjavi z –1,3 do 0,0 mmHg v skupini s placebom, za diastolični krvni tlak pa so bile te spremembe v razponu od –1,6 do –0,1 mmHg v skupini s seleksipagom v primerjavi z –1,1 do 0,3 mmHg v skupini s placebom.
Znižanje sistoličnega krvnega tlaka pod 90 mmHg so zabeležili pri 9,7% bolnikov v skupini s seleksipagom v primerjavi s 6,7% bolnikov v skupini s placebom.
Dispepsija
V s placebom nadzorovani študiji faze 3 pri bolnikih z novo odkrito PAH so pogostnost dispepsije pri bolnikih s trotirnim zdravljenjem (seleksipag, macitentan in tadalafil) opredelili kot zelo pogosto (16,8%), pri bolnikih z dvotirnim zdravljenjem (placebo, macitentan in tadalafil) pa kot pogosto (8,3%).
Dolgotrajna varnost
Od 1156 bolnikov, ki so sodelovali v osrednji klinični študiji, je 709 bolnikov vstopilo v dolgotrajno odprto podaljšanje študije (330 bolnikov, ki so nadaljevali zdravljenje s seleksipagom iz študije GRIPHON, in 379 bolnikov, ki so v študiji GRIPHON prejemali placebo in so prešli na prejemanje seleksipaga). Rezultati dolgotrajnega spremljanja bolnikov, ki so prejemali seleksipag z medianim trajanjem zdravljenja 30,5 meseca in največ 103 mesece, so pokazali podoben varnostni profil kot pri bolnikih v zgoraj navedeni osrednji klinični študiji.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Pri odraslih so poročali o posamičnih primerih prevelikega odmerjanja z do 3200 mikrogrami. Blaga, prehodna navzea je bila edina poročana posledica. V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti podporne ukrepe, kot je potrebno. Ni verjetno, da bi dializa učinkovala, saj se seleksipag in njegov aktivni presnovek močno vežeta na beljakovine.
Farmakološke lastnosti - Uptravi 200 mikrogramov
Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, zaviralci agregacije trombocitov brez heparina, oznaka ATC: B01AC27
Mehanizem delovanja
Seleksipag je selektivni agonist receptorjev IP, ki se razlikuje od prostaciklina in njegovih analogov. Seleksipag se s karboksilesterazami hidrolizira v aktivni presnovek, ki je približno 37-krat močnejši od
seleksipaga. Seleksipag in aktivni presnovek imata veliko afiniteto za agoniste receptorja IP z veliko selektivnostjo za receptorje IP v primerjavi z drugimi receptorji prostanoidov (EP1–EP4, DP, FP in TP). Selektivnost proti EP1, EP3, FP in TP je pomembna, saj so to dobro opisani kontraktilni receptorji v prebavilih in krvnih žilah. Selektivnost proti EP2, EP4 in DP1 je pomembna, ker ti receptorji posredujejo pri imunskih depresivnih učinkih.
Stimulacija receptorjev IP, ki jo izvajata seleksipag in aktivni presnovek, povzroči vazodilatacijske, antiproliferativne in antifibrotične učinke. Seleksipag v podganjem modelu PAH preprečuje srčno in pljučno remodeliranje in povzroča sorazmerno zmanjšanje pljučnih in perifernih tlakov, kar kaže, da periferna vazodilatacija odraža pljučni farmakodinamični učinek. Seleksipag ne povzroča desenzibilizacije receptorjev IP in vitro ali tahifilaksije v podganjem modelu.
Farmakodinamični učinki
Elektrofiziologija srca
V temeljiti študiji QT pri zdravih odraslih osebah, ponavljajoči odmerki 800 in 1.600 mikrogramov seleksipaga dvakrat na dan, niso pokazali učinka na repolarizacijo srca (interval QTc) ali prevodnost (intervala PR in QRS) in so imeli blago pospešujoči učinek na srčni utrip (za placebo korigirano, izhodiščno prilagojeno povečanje srčnega utripa je doseglo 6–7 utripov/minuto v 1,5 do 3 urah po odmerjanju 800 mikrogramov seleksipaga in 9–10 utripov/minuto v isti časovni točki po
1600 mikrogramih seleksipaga).
Koagulacijski faktorji
V študijah faze 1 in 2 so s seleksipagom opazili rahlo zmanjšanje von Willebrandovega faktorja (vWF) v plazmi. Vrednosti vWF so ostale nad spodnjo mejo normalnega razpona.
Pljučna hemodinamika
V dvojno slepi, s placebom nadzorovani klinični študiji faze 2 so ocenjevali hemodinamične spremenljivke po 17 tednih zdravljenja pri odraslih bolnikih s PAH FR II–III po SZO, ki so sočasno prejemali ERA in/ali zaviralce PDE-5. Bolniki, ki so seleksipag titrirali do odmerka, ki so ga individualno še prenašali (postopno povečevanje 200 mikrogramov dvakrat na dan do
800 mikrogramov dvakrat na dan; N = 33), so dosegli statistično značilno povprečno zmanjšanje pljučnega žilnega upora 30,3% (95-% interval zaupanja [IZ]: –44,7%, –12,2%; p = 0,0045) in povečanje srčnega indeksa (povprečni učinek zdravljenja) za 0,48 l/min/m2 (95-% IZ: 0,13; 0,83) v primerjavi s placebom (N = 10).
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost pri odraslih bolnikih s PAH (študija GRIPHON)
Učinek seleksipaga na napredovanje PAH so dokazali v multicentrični, dolgotrajni (najdaljše trajanje izpostavljenosti približno 4,2 leti), dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji faze 3 z vzporednimi skupinami, odvisnimi od dogodkov (študija GRIPHON), s 1156 bolniki s simptomatsko PAH (FR I–IV po SZO). Bolniki so bili randomizirani za prejemanje placeba (N = 582) ali seleksipaga (N = 574) dvakrat na dan. Odmerek se je postopoma povečeval v tedenskih intervalih po 200 mikrogramov dvakrat na dan za določitev individualiziranega vzdrževalnega odmerka (200–1.600 mikrogramov dvakrat na dan).
Primarni opazovani dogodek v študiji je bil čas do prvega pojava obolevnosti ali smrti vse do konca zdravljenja, opredeljen kot sestavljeni dogodek smrti (zaradi vseh razlogov) ali hospitalizacije zaradi PAH ali napredovanja PAH, zaradi česar je bila potrebna presaditev pljuč ali balonska atrijska septostomija ali uvedba parenteralnega prostanoidnega zdravljenja ali kroničnega zdravljenja s kisikom ali drugi dogodki napredovanja bolezni (bolniki s FK II ali III po SZO ob izhodišču), potrjeno z zmanjšanjem razdalje, prehojene v 6-minutah (6MWD-6-minute walk distance) od izhodišča
(≥ 15%) in poslabšanjem FK po SZO ali (bolniki s FK III ali IV po SZO ob izhodišču) potrjeno z zmanjšanjem prehojene razdalje v 6MWD od izhodišča (≥ 15%) in potrebo po dodatnem zdravljenju, specifičnem za PAH.
Vse dogodke je potrdil neodvisni presojevalni odbor, ki ni poznal oblike zdravljenja bolnika.
Povprečna starost je bila 48,1 let (razpon 18–80 let), pri čemer je bila večina oseb belcev (65,0%) in žensk (79,8 ). 17,9% bolnikov je bilo starih ≥ 65 in 1,1 % ≥ 75 let. Glede na FR po SZO je približno 1% bolnikov sodilo v razred I, 46 % v razred II, 53% v razred III in 1 % v razred IV.
V tej študijski populaciji je bil najpogostejši vzrok idiopatska ali dedna PAH (58%), sledila je PAH zaradi bolezni vezivnega tkiva (29%), PAH, povezana s popravljeno preprosto prirojeno boleznijo srca (10 %) in PAH, povezana z drugimi vzroki (zdravila in toksini [2 %] in HIV [1 %]).
Ob izhodišču se je večina vključenih bolnikov (80%) zdravila s stabilnim odmerkom specifičnega zdravila za PAH, bodisi z ERA (15%) ali z zaviralcem PDE-5 (32%) ali z ERA in zaviralcem PDE-5 (33%).
Celokupno mediano trajanje dvojno slepega zdravljenja je bilo 63,7 tedna za skupino s placebom in 70,7 tedna za skupino s seleksipagom. 23% bolnikov na seleksipagu je doseglo vzdrževalne odmerke v razponu 200–400 mikrogramov, 31% jih je doseglo odmerke v razponu od 600–1.000 mikrogramov in 43% jih je doseglo odmerke v razponu 1.200–1.600 mikrogramov.
Zdravljenje s seleksipagom 200–1.600 mikrogramov dvakrat na dan je povzročilo 40-% zmanjšanje (razmerje tveganja [RT] 0,60; 99-% IZ: 0,46; 0,78; vrednost p enostranskega testa log-rank < 0,0001) pojava obolevnosti ali smrti do 7 dni po zadnjem odmerku v primerjavi s placebom (slika 1). Koristni učinek seleksipaga primarno pripisujejo zmanjšanju hospitalizacije zaradi PAH in zmanjšanju drugih dogodkov napredovanja bolezni (preglednica 1).
Preglednica 1 Kaplan-Meirjeva ocena prvega dogodka obolevnosti/smrti
Preglednica 1 Povzetek izidov
| Opazovane točke in statistika | Bolniki z dogodkom | Primerjava zdravljenja: seleksipag v primerjavi s placebom | ||||
| Placebo (N = 582) | Seleksipag (N = 574) | Zmanjšanjeabsolutnega tveganja | Zmanjšanje relativnegatveganja (99-% IZ) | RT (99-% IZ) | vrednost p | |
| Dogodek obolevnosti/smrta | 58,3% | 41,8% | 16,5% | 40%(22%; 54%) | 0,60(0,46; 0,78) | < 0,0001 |
| Hospitalizacija zaradi PAH bn (%) | 109(18,7%) | 78(13,6%) | 5,1% | 33%(2%; 54%) | 0,67(0,46; 0,98) | 0,04 |
| Napredovanje bolezni bn (%) | 100(17,2%) | 38(6,6%) | 10,6% | 64%(41%; 78%) | 0,36(0,22; 0,59) | < 0,0001 |
| i.v./s.c. uvedba prostanoida ali kisikovaterapijab c n (%) | 15(2,6%) | 11(1,9%) | 0,7% | 32%(–90%; 76%) | 0,68(0,24; 1,90) | 0,53 |
| Smrt do EOT + 7 dnidn (%) | 37(6,4%) | 46(8,0%) | –1,7% | –17% (–107 %; 34%) | 1,17(0,66, 2,07) | 0,77 |
| Smrt do zaprtja študije dn (%) | 105(18,0%) | 100(17,4%) | 0,6% | 3%(–39%; 32%) | 0,97(0,68; 1,39) | 0,42 |
IZ = interval zaupanja; EOT (end of treatment) = konec zdravljenja; RT = razmerje tveganja; i.v. = intravensko; PAH = pljučna arterijska hipertenzija; s.c. = subkutano.
-
% bolnikov z dogodkom v 36. mesecu = 100 × (1 – ocena po Kaplan-Meierju); razmerje tveganj, ocenjeno s Coxovim modelom sorazmerne ogroženosti; nestratificirana vrednost p enostranskega testa log-rank
-
% bolnikov z dogodkom kot del primarnega opazovanega dogodka do EOT + 7 dni; razmerje tveganja, ocenjeno z Aalen Johansenovo metodo; 2-stranska vrednost p, pridobljena z Grayevim testom
-
Vključuje 'potrebo po presaditvi pljuč ali atrijski septostomiji' (1 bolnik na seleksipagu in 2 na placebu)
-
% bolnikov z dogodkom do EOT + 7 dni do zaprtja študije; razmerje tveganj, ocenjeno s Coxovim modelom sorazmerne ogroženosti; nestratificirana vrednost p enostranskega testa log-rank
Numerično povečanje smrti do konca zdravljenja + 7 dni, vendar ne do zaključka študije, je bilo nadalje preučeno z matematičnim modeliranjem, in kaže, da je nesorazmernost smrti konsistentna z domnevo o nevtralnem učinku na smrtnost zaradi PAH in zmanjšanje ne-smrtnih primerov.
Opaženi učinek seleksipaga v primerjavi s placebom na primarni opazovani dogodek je bil konsistenten za vse individualne vzdrževalne odmerke, kot prikazuje razmerje tveganj za tri vnaprej določene kategorije (0,60 za 200–400 mikrogramov dvakrat na dan, 0,53 za 600–1.000 mikrogramov dvakrat na dan in 0,64 za 1200–1600 mikrogramov dvakrat na dan), ki je bil skladen s celokupnim učinkom zdravljenja (0,60).
Učinkovitost seleksipaga na primarni opazovani dogodek je bil skladen v vseh podskupinah starosti, spola, ras, etiologije, zemljepisne regije, FK po SZO, in kot monoterapija ali v kombinaciji z ERA ali zaviralcem PDE-5 ali kot trojna kombinacija z ERA in zaviralcem PDE-5.
Čas do smrti, povezane s PAH, ali hospitalizacije zaradi PAH so ocenili kot sekundarni opazovani dogodek. Tveganje za dogodek za ta opazovani dogodek je bilo pri bolnikih, ki so prejemali seleksipag, za 30% manjše v primerjavi s placebom (RT 0,70; 99-% IZ: 0,50; 0,98; vrednost p enostranskega testa log-rank = 0,0031). Odstotek bolnikov z dogodkom v 36. mesecu je bil 28,9% za skupino s seleksipagom in 41,3% za skupino s placebom z absolutnim zmanjšanjem tveganja za 12,4%.
Število bolnikov, ki so kot prvi dogodek doživeli smrt zaradi PAH ali bili zaradi PAH hospitalizirani do konca zdravljenja, je bil 102 (17,8%) v skupini s seleksipagom in 137 (23,5%) v skupini s placebom. Smrt zaradi PAH kot komponente opazovanega dogodka so opazili pri 16 (2,8%) bolnikih na seleksipagu in 14 (2,4%) bolnikih na placebu. Hospitalizacijo zaradi PAH so opazili pri 86 (15,0%) bolnikih na seleksipagu in 123 (21,1 %) bolnikih na placebu. Kot prvi izid je seleksipag zmanjšal tveganje hospitalizacije zaradi PAH v primerjavi s placebom (RT 0,67; 99-% IZ: 0,46; 0,98; vrednost p enostranskega testa log-rank = 0,04).
Skupno število smrti zaradi vseh razlogov do zaprtja študije je bilo 100 (17,4%) za skupino s seleksipagom in 105 (18,0%) za skupino s placebom (RT 0,97, 99-% IZ: 0,68; 1,39). Število smrti zaradi PAH do zaključka študije je bilo 70 (12,2%) za skupino s seleksipagom in 83 (14,3%) za skupino s placebom.
Simptomatski opazovani dogodki
Zmožnost vadbe so ocenili kot sekundarni opazovani dogodek. Mediana 6MWD ob izhodišču je bila 376 m (razpon: 90–482 m) oz. 369 m (razpon: 50–515 m) pri bolnikih s seleksipagom oz. pri bolnikih s placebom. Rezultat zdravljenja s seleksipagom je bil za placebo korigirani mediani učinek na
6MWD, izmerjen tik pred naslednjim odmerkom (tj. približno 12 h po odmerku) pri 12 m v 26. tednu (99-% IZ: 1, 24 m; enostranska vrednost p = 0,0027). Pri bolnikih brez sočasnega zdravljenja, specifičnega za PAH, je bil za placebo korigiran učinek zdravljenja, izmerjen tik pred naslednjim odmerkom, 34 m (99% IZ: 10, 63 m).
Kakovost življenja so ocenili v podskupini bolnikov v študiji GRIPHON s pomočjo vprašalnika CAMPHOR (Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review). Značilnih učinkov zdravljenja od izhodišča do 26. tedna ni bilo.
Dolgotrajni podatki pri PAH
Bolniki, ki so bili vključeni v osrednjo študijo (GRIPHON), so bili primerni za vključitev v dolgoročno odprto podaljšanje študije. V študiji GRIPHON je bilo s seleksipagom zdravljenih skupno 574 bolnikov, od teh je 330 bolnikov nadaljevalo zdravljenje s seleksipagom v odprtem podaljšanju študije. Bolnike so spremljali mediano 4,5 leta, mediano trajanje izpostavljenosti seleksipagu je bilo
3 leta. 28,4% bolnikom so v času spremljanja dodali najmanj eno drugo zdravilo za PAH, skupno pa je večino izpostavljenosti zdravilu (86,3%) pri vseh 574 bolnikih prispevalo prejemanje zdravila brez dodajanja novega zdravila za PAH. Ocene preživetja po Kaplan-Meierju pri teh 574 bolnikih v študiji GRIPHON in dolgotrajnem podaljšanju po 1, 2, 5 in 7 letih so bile 92%, 85%, 71 % oziroma 63%.
Preživetje po 1, 2, 5 in 7 letih je bilo za 273 bolnikov s FK II po SZO ob izhodišču osrednje študije 97%, 91%, 80% oziroma 70%, za 294 bolnikov s FK III po SZO ob izhodišču pa 88%, 80%, 62% oziroma 56%. Glede na to, da so dodatno zdravljenje PAH uvedli le pri majhnem deležu bolnikov in v podaljšanju študije ni bilo kontrolne skupine, na osnovi teh podatkov ni mogoče potrditi, da seleksipag prispeva k podaljšanju preživetja.
Začetno trotirno zdravljenje s kombinacijo seleksipaga, macitentana in tadalafila pri bolnikih z novo odkrito PAH
V dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji so randomizirali skupno 247 bolnikov z novo odkrito PAH, da bi ocenili učinek zdravljenja z začetnim trotirnim zdravljenjem (seleksipag, macitentan in tadalafil) (N = 123) v primerjavi z začetnim dvotirnim zdravljenjem (placebo, macitentan in tadalafil) (N = 124).
Pri primarnem opazovanem dogodku, spremembi pljučne vaskularne rezistence (PVR) od izhodišča do
26. tedna, ni prišlo do statistično značilne razlike med skupinama, je pa v obeh študijskih skupinah prišlo do izboljšanja od izhodišča (relativno zmanjšanje za 54% v skupini z začetnim trotirnim zdravljenjem in za 52% v skupini z začetnim dvotirnim zdravljenjem).
V času spremljanja (mediano 2 leti) so umrli 4 bolniki (3,4%) v skupini s trotirnim zdravljenjem in 12 bolnikov (9,4%) v skupini z dvotirnim zdravljenjem.
Pediatrična populacija
Vmesni rezultati učinkovitosti in varnosti pri pediatričnih bolnikih s PAH (študija SALTO) Učinkovitost in varnost pri pediatričnih bolnikih s PAH, starih od najmanj 2 leti do manj kot 18 let, so ocenjevali deskriptivno v multicentrični randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji faze 3 z vzporednima skupinama (študija SALTO). Skupno 138 bolnikov so randomizirali 1:1 na seleksipag (N = 69) ali placebo (N = 69) dvakrat na dan. Odmerek seleksipaga 100, 150 ali
200 mikrogramov so postopoma povečevali na 800, 1200 oziroma 1600 mikrogramov dvakrat na dan na osnovi kategorije telesne mase in prenašanja (glejte poglavje 5.2). Vmesno analizo so izvedli, ko je 92 bolnikov dopolnilo 24 tednov zdravljenja.
Primarni opazovani dogodek v študiji je bil čas do prvega potrjenega napredovanja bolezni (po presoji odbora za klinične dogodke (CEC - Clinical Events Committee) v obdobju do preteka 7 dni po prejemu zadnjega odmerka študijskega zdravila. Sekundarni in eksploratorni opazovani dogodki so vključevali varnost in prenašanje zdravila, spremembe rezultata testa 6MWD, razvrstitve v razrede PAH FR II–III po SZO, vrednosti N-terminalnega dela predstopnje hormona možganskega natriuretičnega peptida (NT-proBNP - N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide), izvida ehokardiografije, meritev telesne aktivnosti in ocene kakovosti življenja.
Celokupno mediano trajanje zdravljenja je bilo 50 tednov, približno 50% bolnikov je dopolnilo
12 mesecev zdravljenja. Bolniki so imeli večinoma idiopatsko PAH (55,8%), večinoma so prejemali osnovno kombinirano zdravljenje (74,6%) in bili uvrščeni v funkcijski razred II po SZO (76,8%).
Povprečna starost je bila 11,8 leta (razpon 3–18 let).
O dogodkih CEC potrjenega napredovanja bolezni so poročali pri 16 bolnikih (23,2%) v skupini s seleksipagom in pri 11 bolnikih (15,9%) v skupini s placebom.
Vrste poročanih neželenih dogodkov so se ujemale z že znanim varnostnim profilom seleksipaga (šlo je predvsem za neželene učinke prostaciklinu podobnih snovi; glejte poglavje 4.8) in s pričakovanimi dogodki v populaciji bolnikov s PAH, vključno z neželenimi dogodki, povezanimi z napredovanjem PAH. V obdobju titriranja so o bruhanju kot o neželenem učinku poročali pogosteje (pri 19 bolnikih [27,5%] v skupini s seleksipagom in pri 5 bolnikih [7,2%] v skupini s placebom) kot pri odraslih (glejte poglavje 4.8). Napredovanje PAH je bil najpogosteje poročani resen neželeni dogodek pri
8 bolnikih (11,6%) v skupini s seleksipagom v primerjavi s 4 bolniki (5,8%) v skupini s placebom. Skupno število smrti zaradi vseh razlogov je bilo 7 (10,1%) v skupini s seleksipagom in 5 (7,2%) v skupini s placebom, od teh je v času zdravljenja v skupini s seleksipagom prišlo do 5 primerov smrti (7,2%), v skupini s placebom pa do 3 primerov smrti (4,3%). Razen enega primera so bile vse smrti povezane s PAH.
Farmakokinetiko seleksipaga in njegovega aktivnega presnovka so preučili pretežno pri zdravih osebah. Farmakokinetika seleksipaga in aktivnega presnovka, tako pri dajanju enkratnega in večkratnih odmerkov, je bila sorazmerna z odmerkom do enkratnega odmerka 800 mikrogramov in večkratnih odmerkov do 1.800 mikrogramov dvakrat na dan. Po dajanju večkratnih odmerkov je bilo stanje dinamičnega ravnovesja seleksipaga in aktivnega presnovka doseženo v 3 dneh. Po dajanju večkratnih odmerkov se nista niti izhodna snov niti aktivni presnovek kopičila v plazmi.
Pri zdravih osebah je bila variabilnost izpostavljenosti med posamezniki (površina pod krivuljo v intervalu odmerjanja) v stanju dinamičnega ravnovesja 43% za seleksipag in 39% za aktivni presnovek. Variabilnost izpostavljenosti med posamezniki je bila 24% za seleksipag in 19% za aktivni presnovek.
Izpostavljenost seleksipagu in aktivnemu presnovku v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih s PAH in pri zdravih osebah je bila podobna. Resnost bolezni pri bolnikih s PAH ni vplivala na farmakokinetiko seleksipaga in aktivnega presnovka ter se s časom ni spremenila.
Absorpcija
Seleksipag se hitro absorbira in hidrolizira s karboksilesterazami v svoj aktivni presnovek.
Največje opažene koncentracije seleksipaga in njegovega aktivnega presnovka v plazmi po peroralni uporabi so bile dosežene v 1–3 urah oz. 3–4 urah.
Absolutna biološka razpoložljivost seleksipaga pri ljudeh je približno 49%. Najverjetneje je to posledica presnove prvega prehoda seleksipaga, saj so koncentracije aktivnega presnovka v plazmi po enakem peroralnem in intravenskem odmerku podobne.
V prisotnosti hrane se je izpostavljenost seleksipagu po enkratnem odmerku 400 mikrogramov povečala za 10% pri belcih in zmanjšala za 15% pri Japoncih, medtem ko se je izpostavljenost aktivnemu presnovku zmanjšala za 27% (belci) in 12% (Japonci). Več oseb je poročalo o neželenih učinkih po dajanju na tešče kot po obroku.
Porazdelitev
Seleksipag in njegov aktivni presnovek se v veliki meri vežeta na beljakovine v plazmi (skupaj približno 99% in v enaki meri na albumin in na alfa-1 kisli glikoprotein. Volumen porazdelitve seleksipaga v stanju dinamičnega ravnovesja je 11,7 l.
Biotransformacija
Seleksipag se v jetrih in v črevesju s karboksilesterazami hidrolizira v svoj aktivni presnovek. Oksidativna presnova, ki jo katalizira predvsem CYP2C8 in v manjši meri CYP3A4, ima za posledico nastanek hidroksiliranih in dealkiliranih snovi. UGT1A3 in UGT2B7 sodelujeta v glukuronidaciji aktivnega presnovka. Razen aktivnega presnovka ne preseže noben od presnovkov, ki krožijo v plazmi pri človeku, 3% celotne snovi, povezane z zdravilom. Tako pri zdravih osebah kot pri bolnikih s PAH je po peroralni uporabi izpostavljenost aktivnemu presnovku v stanju dinamičnega ravnovesja približno 3- do 4-krat večja, kot izpostavljenost izhodni snovi.
Izločanje
Seleksipag se pretežno izloča s presnovo in ima povprečen končni razpolovni čas 0,8–2,5 h. Aktivni presnovek ima razpolovni čas 6,2–13,5 h. Skupni očistek seleksipaga iz telesa je 17,9 l/h. Izločanje pri zdravih osebah je bilo končano 5 dni po dajanju, potekalo pa je pretežno z blatom (tako se je izločilo 93% danega odmerka), 12% pa se je izločilo z urinom.
Posebne populacije
Klinično pomembnih učinkov spola, rase, starosti ali telesne mase na farmakokinetiko seleksipaga in njegovega aktivnega presnovka pri zdravih osebah ali osebah s PAH niso opazili.
Pediatrična populacija
Farmakokinetiko seleksipaga pri pediatričnih bolnikih s PAH, starih od najmanj 2 leti do manj kot 18 let, so preučevali v odprti študiji faze 2 z eno samo študijsko skupino (študija AC-065A203
[N = 62]) in v študiji SALTO [N = 36] [glejte poglavje 5.1]).
Pediatrični bolniki so prejemali seleksipag v začetnem odmerku 100 mikrogramov dvakrat na dan (pri telesni masi ≥ 9 kg in < 25 kg), 150 mikrogramov dvakrat na dan (pri telesni masi ≥ 25 kg in < 50 kg) ali 200 mikrogramov dvakrat na dan (pri telesni masi ≥ 50 kg). Odmerek so jim postopoma povečevali do največjega odmerka, ki ga je posameznik prenašal, oziroma do največ 800 mikrogramov dvakrat na dan (pri telesni masi ≥ 9 kg in < 25 kg), 1200 mikrogramov dvakrat na dan (pri telesni masi ≥ 25 kg in
< 50 kg) oziroma 1600 mikrogramov dvakrat na dan (pri telesni masi ≥ 50 kg). Uporabljen režim odmerjanja, prilagojen telesni masi, je povzročil kombinirano izpostavljenost seleksipagu in njegovemu aktivnemu presnovku, primerljivo z izpostavljenostjo, opaženo pri odraslih bolnikih.
Okvara ledvic
Pri osebah s hudo okvaro ledvic (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) so opazili 1,4- do 1,7-kratno povečanje izpostavljenosti (največja koncentracija v plazmi in površina pod krivuljo plazemskih koncentracij v odvisnosti od časa) seleksipagu in njegovemu aktivnemu presnovku.
Okvara jeter
Pri osebah z blago (razred A po Child-Pughu) ali zmerno (razred B po Child-Pughu) okvaro jeter je bila izpostavljenost seleksipagu 2- oz. 4-krat večja v primerjavi z zdravimi osebami. Izpostavljenost aktivnemu presnovku je ostala skoraj nespremenjena pri osebah z blago okvaro jeter, pri osebah z zmerno okvaro jeter pa se je podvojila. Odmerke seleksipaga sta prejeli le dve osebi z resno (razred C po Child-Pughu) okvaro jeter. Izpostavljenost seleksipagu in njegovemu aktivnemu presnovku pri teh dveh osebah je bila podobna kot pri osebah z zmerno (razred B po Child-Pughu) okvaro jeter.
Na podlagi modeliranja in simulacijskih podatkov iz študije z osebami z okvaro jeter je bila napovedana izpostavljenost seleksipagu v stanju dinamičnega ravnovesja pri osebah z zmerno okvaro
jeter (razred B po Child-Pughu) z režimom enkrat na dan približno 2-krat večja kot pri zdravih osebah z režimom dvakrat na dan. Napovedana izpostavljenost aktivnemu presnovku v stanju dinamičnega ravnovesja pri teh bolnikih z režimom enkrat na dan je podobna kot pri zdravih osebah z režimom dvakrat na dan. Pri osebah s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) je bila napovedana izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja podobna kot pri osebah z zmerno okvaro jeter z režimom enkrat na dan.
Farmacevtski podatki - Uptravi 200 mikrogramov
Jedro tablete manitol (E421) koruzni škrob
delno substituirana hidroksipropilceluloza hidroksipropilceluloza
magnezijev stearat
Filmska obloga
Uptravi 100 mikrogramov filmsko obložene tablete
hipromeloza (E464) propilenglikol (E1520) titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) črni železov oksid (E172) karnauba vosek
smukec
Uptravi 200 mikrogramov filmsko obložene tablete
hipromeloza (E464) propilenglikol (E1520) titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) karnauba vosek
Uptravi 400 mikrogramov filmsko obložene tablete
hipromeloza (E464) propilenglikol (E1520) titanov dioksid (E171) rdeči železov oksid (E172) karnauba vosek
Uptravi 600 mikrogramov filmsko obložene tablete
hipromeloza (E464) propilenglikol (E1520) titanov dioksid (E171) rdeči železov oksid (E172) črni železov oksid (E172) karnauba vosek
Uptravi 800 mikrogramov filmsko obložene tablete
hipromeloza (E464) propilenglikol (E1520) titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) črni železov oksid (E172) karnauba vosek
Uptravi 1.000 mikrogramov filmsko obložene tablete
hipromeloza (E464) propilenglikol (E1520) titanov dioksid (E171) rdeči železov oksid (E172)
rumeni železov oksid (E172) karnauba vosek
Uptravi 1.200 mikrogramov filmsko obložene tablete
hipromeloza (E464) propilenglikol (E1520) titanov dioksid (E171) črni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) karnauba vosek
Uptravi 1.400 mikrogramov filmsko obložene tablete
hipromeloza (E464) propilenglikol (E1520) titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) karnauba vosek
Uptravi 1.600 mikrogramov filmsko obložene tablete
hipromeloza (E464) propilenglikol (E1520) titanov dioksid (E171) črni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)
rumeni železov oksid (E172) karnauba vosek
Pretisni omot: 4 leta
Zaprta plastenka: 2 leti. Po prvem odprtju plastenke: 5 mesecev ali do izteka roka uporabnosti (kar nastopi prej).
Uptravi 100 mikrogramov filmsko obložene tablete
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) s snemljivo za otroke varno zaporko, ki v pokrovčku vsebuje kapsulo z 1 g sušilnega sredstva, in s toplotno zataljeno folijo.
Škatle s 60 filmsko obloženimi tabletami (plastenke).
Škatle s140 filmsko obloženimi tabletami (titracijska pakiranja, plastenke). Uptravi 200 mikrogramov filmsko obložene tablete
Poliamid / aluminij / HDPE / PE z dodanim sušilnim sredstvom / HDPE pretisni omot, zatesnjen z aluminijasto folijo.
En pretisni omot vsebuje 10 filmsko obloženih tablet.
Škatle z 10 ali 60 filmsko obloženimi tabletami (1 ali 6 pretisnih omotov).
Škatle s 60 ali 140 filmsko obloženimi tabletami (titracijska pakiranja, 6 ali 14 pretisnih omotov).
Uptravi 400 mikrogramov, 600 mikrogramov, 800 mikrogramov, 1.000 mikrogramov,
1.200 mikrogramov, 1.400 mikrogramov in 1.600 mikrogramov filmsko obložene tablete
Poliamid / aluminij / HDPE / PE z dodanim sušilnim sredstvom / HDPE pretisni omot, zatesnjen z aluminijasto folijo.
En pretisni omot vsebuje 10 filmsko obloženih tablet.
Škatle s 60 filmsko obloženimi tabletami (6 pretisnih omotov). Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.