Uplizna 100 mg koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Uplizna 100 mg
Bolezni v spektru optičnega nevromielitisa (NMOSD - neuromyelitis optica spectrum disorders)
Zdravilo Uplizna je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z NMOSD, ki so seropozitivni na anti-akvaporin-4 imunoglobulin G (AQP4-IgG) (glejte poglavje 5.1).
Z imunoglobulinom IgG4 povezana bolezen (IgG4-RD - immunoglobulin G4-related disease)
Zdravilo Uplizna je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z aktivno IgG4-RD (glejte poglavje 5.1).
Generalizirana miastenija gravis (gMG)
Zdravilo Uplizna je indicirano kot dodatek k standardnemu zdravljenju za zdravljenje gMG pri odraslih bolnikih, ki so pozitivni na protitelesa proti acetilholinskemu receptorju (AChR) ali mišično specifični tirozin kinazi (MuSK) (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje je treba začeti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju NMOSD ali IgG4-RD ali gMG in z dostopom do ustrezne medicinske podpore za obvladovanje morebitnih hudih reakcij, kot so resne reakcije, povezane z infundiranjem.
Bolnika je treba spremljati glede pojava reakcij na infundiranje med infundiranjem in še vsaj eno uro po zaključku infundiranja (glejte poglavje 4.4).
Ocene pred prvim odmerkom inebilizumaba
Pred uvedbo zdravljenja je treba opraviti preiskave za
-
kvantitativno določanje serumskih imunoglobulinov, število celic B in celotno krvno sliko,
vključno z diferencialno krvno sliko (glejte poglavji 4.3 in 4.4);
-
presejanje za virus hepatitisa B (HBV) (glejte poglavji 4.3 in 4.4);
-
presejanje za virus hepatitisa C (HCV) in začetek zdravljenja pred uvedbo zdravljenja z
inebilizumabom (glejte poglavje 4.4);
-
oceno aktivne tuberkuloze in testiranje na latentno okužbo (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Vse imunizacije z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi je treba opraviti v skladu s smernicami za
imunizacijo vsaj 4 tedne pred uvedbo inebilizumaba (glejte poglavje 4.4).
Če se domneva, da je izguba učinkovitosti posledica imunogenosti, mora zdravnik upoštevati število
celic B kot neposredno merilo kliničnega učinka (glejte poglavje 5.1). Odmerjanje
Začetni odmerki
Priporočeni polnilni odmerek je 300 mg (3 viale po 100 mg) v obliki intravenske infuzije, ki ji 2 tedna pozneje sledi druga intravenska infuzija s 300 mg inebilizumaba.
Vzdrževalni odmerki
Priporočeni vzdrževalni odmerek je 300 mg v obliki intravenske infuzije vsakih 6 mesecev.
Inebilizumab se uporablja za kronično zdravljenje.
Ker je IgG4-RD kronična bolezen, je treba zdravljenje po 52 tednih prilagoditi glede na aktivnost
bolezni in v skladu s presojo zdravnika ter odločitvijo bolnika.
Zamujeni ali izpuščeni odmerki
Izpuščeno infuzijo inebilizumaba je treba dati čim prej, ne šele ob naslednjem načrtovanem odmerku.
Premedikacija za reakcije, povezane z infundiranjem
Ocena okužbe
Pred vsakim infundiranjem inebilizumaba je treba preveriti morebitno prisotnost klinično pomembne okužbe. V primeru okužbe je treba infundiranje inebilizumaba prestaviti, dokler se okužba ne pozdravi.
Potrebna premedikacija
Pred vsakim infundiranjem inebilizumaba mora bolnik približno 30 minut prej prejeti premedikacijo s kortikosteroidom (npr. metilprednizolonom 80–125 mg intravensko ali enakovredno) in približno 30–60 minut prej premedikacijo z antihistaminikom (npr. difenhidraminom 25–50 mg peroralno ali enakovredno) in antipiretikom (npr. paracetamolom 500–650 mg peroralno ali enakovredno) (glejte poglavje 4.4).
Posebne populacije
Starostniki
V kliničnih študijah so inebilizumab dajali 72 starejšim bolnikom (starim ≥ 65 let). Na podlagi podatkov, ki so na voljo, pri bolnikih, starejših od 65 let, prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic in jeter
Uporabe inebilizumaba pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali jeter niso raziskali. Vendar prilagoditev odmerka na podlagi delovanja ledvic ali jeter ni potrebna, ker se monoklonska protitelesa imunoglobulina (Ig) G primarno ne izločajo po ledvični ali jetrni poti (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost inebilizumaba pri otrocih in mladostnikih, starih od 0 do 18 let, še nista bili
dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Za intravensko uporabo.
Vial ne stresajte.
Viale shranjujte pokonci.
Pripravljeno raztopino je treba dati intravensko z infuzijsko črpalko z naraščajočo hitrostjo do konca (približno 90 min) skozi intravensko linijo, ki vsebuje notranji sterilni filter s porami velikosti
0,2 ali 0,22 mikrona z nizko vezavo beljakovin v skladu z razporedom v preglednici 1.
Preglednica 1. Priporočena hitrost infundiranja za dajanje razredčenega zdravila v 250-ml intravenski vrečki
Pretečeni čas (minute) Hitrost infundiranja (ml/uro) 0–30 42 31–60 125 61–zaključek 333 Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na učinkovino (učinkovini, učinkovine) ali katero koli pomožno snov, navedeno
v poglavju 6.1;
-
huda aktivna okužba, vključno z aktivno kronično okužbo, kot je hepatitis B;
-
aktivna ali nezdravljena latentna tuberkuloza;
-
anamneza progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML);
-
stanje hude imunske oslabljenosti;
-
aktivna maligna obolenja.
Navodila za bolnike ob predpisovanju zdravila
Bolnikom, ki se zdravijo z zdravilom Uplizna, je treba izročiti kartico za bolnika, ki vključuje informacije o tem, da zdravljenje z inebilizumabom lahko poveča tveganje za okužbe, vključno z
resnimi okužbami, reaktivacijo virusa, oportunističnimi okužbami in progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML), ter informacije o tem, kako v primeru pojava znakov in simptomov okužbe in PML čim prej poiskati zdravniško pomoč.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Reakcije, povezane z infundiranjem, in preobčutljivost
Inebilizumab lahko povzroči z infundiranjem povezane reakcije in preobčutljivostne reakcije, ki lahko vključujejo glavobol, navzeo, somnolenco, dispnejo, zvišano telesno temperaturo, mialgijo, izpuščaj, palpitacije ali druge simptome. Reakcije, povezane z infundiranjem, so bile najpogostejše pri prvem infundiranju, vendar so jih opazili tudi med nadaljnjimi infundiranji. Čeprav redko, so se v kliničnih preskušanjih inebilizumaba pojavile resne reakcije na infundiranje (glejte poglavje 4.8).
Pred infundiranjem
Bolnik mora prejeti premedikacijo s kortikosteroidom (npr. metilprednizolonom 80–125 mg intravensko ali enakovredno), antihistaminikom (npr. difenhidraminom 25–50 mg peroralno ali enakovredno) in antipiretikom (npr. paracetamolom 500–600 mg peroralno ali enakovredno) (glejte poglavje 4.2).
Med infundiranjem
Bolnika je treba spremljati glede reakcij, povezanih z infundiranjem. Priporočila za obravnavo reakcij zaradi infundiranja so odvisna od vrste in resnosti reakcije. Pri reakcijah na infundiranje, ki ogrožajo življenje, je treba zdravljenje takoj in trajno prekiniti in uvesti ustrezno podporno zdravljenje. Pri manj hudih reakcijah na infundiranje lahko zdravljenje vključuje začasno prekinitev infundiranja, zmanjšanje hitrosti infundiranja in/ali uporabo simptomatskega zdravljenja.
Po infundiranju
Bolnika je treba spremljati glede reakcij na infundiranje vsaj eno uro po zaključku infundiranja. Okužbe
Inebilizumab povzroči zmanjšanje števila limfocitov v periferni krvi in ravni Ig v skladu z mehanizmom delovanja deplecije celic B. Poročali so tudi o zmanjšanju števila nevtrofilcev. Zato lahko inebilizumab poveča dovzetnost za okužbe (glejte poglavje 4.8).
Pred uvedbo inebilizumaba je treba pridobiti novejšo (tj. staro največ 6 mesecev) celotno krvno sliko, vključno z diferencialno krvno sliko in imunoglobulini. Občasno med zdravljenjem in po prekinitvi zdravljenja se do replecije B-celic priporoča tudi ocena celotne krvne slike, vključno z diferencialno krvno sliko in imunoglobulini. Pred vsakim infundiranjem inebilizumaba je treba preveriti morebitno prisotnost klinično pomembne okužbe. V primeru okužbe je treba infundiranje inebilizumaba prestaviti, dokler se okužba ne pozdravi. Bolnikom je treba naročiti, da zdravniku takoj poročajo o simptomih okužbe. O prekinitvi zdravljenja je treba razmisliti, če se pri bolniku razvije resna oportunistična okužba ali ponavljajoče se okužbe, če ravni Ig kažejo na oslabljen imunski sistem.
Najpogostejše okužbe, o katerih so poročali bolniki z NMOSD, zdravljeni z inebilizumabom, v randomiziranem kontroliranem obdobju (RCP, randomized-controlled period) in odprtem obdobju (OLP, open-label period), so vključevale okužbo sečil (26,2 %), nazofaringitis (20,9 %), okužbo zgornjih dihal (15,6 %), gripo (8,9 %) in bronhitis (6,7 %). V obdobju RCP in OLP so bile pri bolnikih z IgG4-RD, zdravljenih z inebilizumabom, najpogostejše okužbe, o katerih so poročali, okužbe zgornjih dihal (10,7 %), nazofaringitis (9,8 %), okužbe sečil (8,9 %) in gripa (6,3 %). V obdobju RCP
in OLP so bile pri bolnikih z gMG, zdravljenih z inebilizumabom, najpogostejše okužbe, o katerih so poročali, nazofaringitis (6,9 %) in okužbe zgornjih dihal (6,9 %).
Reaktivacija virusa hepatitisa B
Opazili so tveganje za reaktivacijo HBV z drugimi protitelesi, ki povzročajo deplecijo celic B. Med kliničnim preskušanjem pri bolnikih z gMG so opazili en primer reaktivacije HBV pri bolniku, zdravljenim z inebilizumabom. Bolniki s kroničnim HBV so bili izključeni iz kliničnih preskušanj z inebilizumabom. Pred začetkom zdravljenja z inebilizumabom je treba pri vseh bolnikih opraviti presejalni test za HBV. Inebilizumaba se ne sme dajati bolnikom z aktivnim hepatitisom zaradi HBV, ki so pozitivni na površinski antigen hepatitisa B (HBsAg, hepatitis B surface antigen) ali protitelesa proti jedrnemu antigenu hepatitisa B (HBcAb, hepatitis B core antibody). Bolniki, ki so kronični prenašalci HBV [HBsAg+], se morajo pred začetkom zdravljenja in med njim posvetovati s strokovnjakom za bolezni jeter (glejte poglavje 4.3).
Virus hepatitisa C
Bolniki, pozitivni na HCV, so bili izključeni iz kliničnih preskušanj z inebilizumabom. Za določitev in uvedbo zdravljenja je pred začetkom zdravljenja z inebilizumabom potrebno izhodiščno presejanje za HCV.
Tuberkuloza
Pred uvedbo inebilizumaba je treba bolnike oceniti za aktivno tuberkulozo in testirati na latentno okužbo. Pri bolnikih z aktivno tuberkulozo ali pozitivnim presejalnim testom za tuberkulozo brez anamneze ustreznega zdravljenja se je treba pred začetkom zdravljenja z inebilizumabom posvetovati s strokovnjaki za nalezljive bolezni.
Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)
PML je oportunistična virusna okužba možganov, ki jo povzroča virus John Cunningham (JCV) in se običajno pojavi pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom in lahko povzroči smrt ali hudo invalidnost. Pri bolnikih, zdravljenih z drugimi protitelesi, ki povzročajo deplecijo celic B, so opazili okužbo z JCV, ki je povzročila PML.
V kliničnih preskušanjih inebilizumaba ni bilo potrjenih primerov PML. V kliničnih preskušanjih inebilizumaba je ena oseba (preskušanje pri bolnikih z NMOSD) umrla zaradi razvoja novih možganskih lezij, za katere ni bilo mogoče postaviti dokončne diagnoze. Vendar pa je diferencialna diagnoza vključevala atipični napad NMOSD, PML ali akutni diseminirani encefalomielitis.
Zdravniki morajo biti pozorni na klinične simptome ali izvide slikanja z magnetno resonanco (MRS), ki lahko kažejo na PML. Spremembe so na MRS lahko vidne pred kliničnimi znaki ali simptomi.
Običajni simptomi, povezani s PML, so raznoliki, napredujejo v dneh do tednih in vključujejo progresivno šibkost na eni strani telesa ali okornost okončin, motnje vida ter spremembe v razmišljanju, spominu in orientaciji, ki vodijo do zmedenosti in osebnostnih sprememb.
Ob prvem znaku ali simptomu, ki kaže na PML, je treba zdravljenje z inebilizumabom ustaviti, dokler se ne izključi PML. Razmisliti je treba o nadaljnji oceni, vključno s posvetovanjem z nevrologom, slikanjem z magnetno resonanco, po možnosti s kontrastnim sredstvom, testiranjem cerebrospinalne tekočine za virusno DNK JC in ponovnimi nevrološkimi ocenami. Če je diagnoza potrjena, je treba zdravljenje z inebilizumabom prekiniti.
Pozna nevtropenija
Poročali so o primerih pozne nevtropenije (glejte poglavje 4.8). Čeprav so bili nekateri primeri
3. stopnje, je bila večina primerov 1. ali 2. stopnje. O primerih pozne nevtropenije so poročali vsaj
4 tedne po zadnji infuziji inebilizumaba. Pri bolnikih z znaki in simptomi okužbe se priporoča
merjenje krvnih nevtrofilcev.
Zdravljenje bolnikov s hudo imunsko oslabljenostjo
Bolnikov s hudo imunsko oslabljenostjo se ne sme zdraviti, dokler se stanje ne popravi (glejte poglavje 4.3).
Če se inebilizumab kombinira z drugim imunosupresivnim zdravljenjem, je treba upoštevati možnost povečanja imunosupresivnih učinkov.
Bolnikov z znano prirojeno ali pridobljeno imunsko pomanjkljivostjo, vključno z okužbo s HIV ali splenektomijo, niso preučevali.
Cepljenja
Vse imunizacije je treba opraviti v skladu s smernicami za imunizacijo vsaj 4 tedne pred uvedbo inebilizumaba. Učinkovitost in varnost cepljenja z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi po zdravljenju z inebilizumabom nista bili raziskani, prav tako cepljenje z živimi, oslabljenimi ali živimi cepivi ni priporočljivo med zdravljenjem in do replecije celic B.
Dojenčkov mater, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene inebilizumabu, se ne sme cepiti z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi, preden se potrdi, da se je število celic B pri dojenčku obnovilo. Deplecija celic B pri tako izpostavljenih dojenčkih lahko poveča tveganje zaradi živih ali živih oslabljenih cepiv. Neživa cepiva se lahko dajo pred okrevanjem po depleciji ravni celic B in Ig, kot je indicirano, vendar je treba razmisliti o posvetovanju s kvalificiranim strokovnjakom, da se oceni, ali je bil vzpostavljen zaščitni imunski odziv.
Čas do replecije celic B
Čas do replecije celic B po dajanju inebilizumaba ni znan (glejte poglavje 5.1).
Nosečnost
Kot previdnostni ukrep se je uporabi inebilizumaba med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, bolje izogibati (glejte poglavje 4.6). Bolnice je treba poučiti, da morajo obvestiti svojega zdravstvenega delavca, če so noseče ali nameravajo zanositi med jemanjem inebilizumaba. Ženske v rodni dobi morajo med prejemanjem zdravila Uplizna in 6 mesecev po zadnji uporabi zdravila Uplizna uporabljati učinkovito kontracepcijo (metode, ki povzročijo manj kot
1-odstotno stopnjo nosečnosti).
Malignosti
Imunomodulatorji lahko povečajo tveganje za malignosti. Trenutni podatki ne kažejo na povečano tveganje za malignost, vendar pa v tem trenutku ni mogoče izključiti možnega tveganja za razvoj solidnih tumorjev (glejte poglavje 4.8).
Bolniki z gMG razreda V po merilih Ameriške fundacije za miastenijo gravis (MGFA – Myasthenia Gravis Foundation of America)
Inebilizumaba pri bolnikih z gMG razreda V po merilih MGFA niso preučevali.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje 48,3 mg natrija na odmerek, kar je enako 2 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Polisorbat
To zdravilo vsebuje 1 mg polisorbata 80 na vialo, kar je enako 0,1 mg/ml.
Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Primarna pot izločanja terapevtskih protiteles je očistek prek retikuloendotelnega sistema. Encimi citokroma P450, izlivne črpalke in mehanizmi vezave beljakovin niso vključeni v očistek terapevtskih protiteles. Zato je morebitno tveganje farmakokinetičnih interakcij med inebilizumabom in drugimi zdravili majhno.
Cepljenja
Učinkovitost in varnost cepljenja z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi po zdravljenju z inebilizumabom nista bili raziskani. Odziv na cepljenje je lahko oslabljen, ko so celice B izčrpane. Pred začetkom zdravljenja z inebilizumabom se priporoča, da se bolnika v celoti imunizira (glejte poglavje 4.4).
Imunosupresivi
V ključni študiji pri bolnikih z NMOSD so v obdobju RCP vsi preiskovanci po prvem dajanju inebilizumaba prejeli 2-tedenski cikel peroralnih kortikosteroidov (in dodatno 1-tedensko zmanjševanje odmerka). V ključni študiji pri bolnikih z IgG4-RD so preiskovanci v obdobju RCP ob uvedbi inebilizumaba prejemali enak odmerek glukokortikoidov (GK), nato pa so začeli s predhodno določenim zmanjševanjem odmerka do ukinitve zdravljenja ob koncu 8 tednov. V ključni študiji pri bolnikih z gMG so preiskovanci ob uvedbi zdravljenja z inebilizumabom že prejemali peroralne kortikosteroide ali stabilni odmerek drugih imunosupresivov. Med prejemanjem inebilizumaba so preiskovanci začeli s predhodno določenim zmanjševanjem odmerka kortikosteroidov na 5 mg/dan od
4. tedna do 24. tedna, še naprej pa so smeli prejemati druge imunosupresive (glejte poglavje 5.1).
Sočasna uporaba inebilizumaba z imunosupresivi, vključno s sistemskimi kortikosteroidi, lahko poveča tveganje za okužbo. Učinki inebilizumaba na celice B in imunoglobuline lahko trajajo
6 mesecev ali dlje po dajanju.
Pri uvedbi inebilizumaba po drugih terapijah z imunosupresivi s podaljšanim učinkom na imunski sistem ali pri uvedbi drugih imunosupresivnih terapij s podaljšanim učinkom po inebilizumabu je treba upoštevati trajanje in način delovanja teh zdravil zaradi potencialnih aditivnih imunosupresivnih učinkov (glejte poglavje 5.1).
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med prejemanjem zdravila Uplizna in 6 mesecev po zadnji uporabi zdravila Uplizna uporabljati učinkovito kontracepcijo (metode, ki povzročijo manj kot 1-odstotno stopnjo nosečnosti).
Nosečnost
Podatki o uporabi inebilizumaba pri nosečnicah so omejeni. Inebilizumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG1; za imunoglobuline je znano, da prehajajo skozi placentno bariero. Pri dojenčkih, rojenih materam, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene drugim protitelesom, ki povzročajo deplecijo celic B, so poročali o prehodni depleciji perifernih celic B in limfocitopeniji.
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja, vendar so pokazale deplecijo celic B v jetrih ploda potomca (glejte poglavje 5.3).
Zdravljenju z inebilizumabom se je treba med nosečnostjo izogibati, razen če možna korist za mater odtehta možno tveganje za plod.
Zaradi farmakoloških lastnosti zdravila in ugotovitev iz študij na živalih se v primeru izpostavljenosti med nosečnostjo pri novorojenčkih lahko pričakuje deplecija celic B (glejte poglavje 5.3). Ravni celic B pri dojenčkih po materini izpostavljenosti inebilizumabu v kliničnih preskušanjih niso
preučevali. Potencialno trajanje deplecije celic B pri dojenčkih, ki so bili izpostavljeni inebilizumabu v
maternici, in vpliv deplecije celic B na varnost in učinkovitost cepiv nista znana (glejte
poglavji 4.4 in 5.1). Zato je treba novorojenčke spremljati zaradi deplecije celic B, cepljenja z živimi virusnimi cepivi, kot je cepivo Bacillus Calmette-Guérin (BCG), pa je treba prestaviti do obnovitve števila celic B pri dojenčku (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Uporaba inebilizumaba pri ženskah med dojenjem ni bila raziskana. Ni znano, ali se inebilizumab izloča v materino mleko. Pri človeku pride do izločanja protiteles IgG v mleko v prvih dneh po rojstvu, zatem se koncentracija kmalu zelo zmanjša.
Posledično v tem kratkem obdobju ni mogoče izključiti tveganja za dojenega otroka. Če je klinično potrebno, se zdravilo Uplizna lahko uporablja med dojenjem. Če pa je bila bolnica do zadnjih mesecev nosečnosti zdravljena z zdravilom Uplizna, lahko z dojenjem začne takoj po rojstvu.
Plodnost
Podatki o učinku inebilizumaba na plodnost pri ljudeh so omejeni; vendar so študije na živalih pokazale zmanjšano plodnost. Klinični pomen teh predkliničnih izsledkov ni znan (glejte poglavje 5.3).
Farmakološka aktivnost in neželeni učinki, poročani do danes, kažejo na to, da inebilizumab nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z inebilizumabom, iz 3 ključnih kliničnih preskušanj pri bolnikih z NMOSD, IgG4-RD in gMG, o katerih so v randomiziranem kontroliranem obdobju (RCP) in odprtem obdobju (OLP) poročali najpogosteje, so bili okužba sečil (26,2 %), nazofaringitis
(20,9 %), okužba zgornjih dihal (15,6 %), artralgija (17,3 %), bolečine v hrbtu (13,8 %), limfopenija (10,7 %) in glavobol (10,3 %).
Resni neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z inebilizumabom, o katerih so najpogosteje poročali v obdobju RCP in OLP, so bili okužbe (11,1 %) (vključno z okužbami sečil (4,0 %) in pljučnico
(1,8 %)) ter NMOSD (1,8 %).
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja po zdravljenju z inebilizumabom, so navedeni v preglednici 2 glede na naslednje kategorije pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznani (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 2. Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih z inebilizumabom, vključno pri bolnikih z NMOSD, gMG in IgG4-RD, in v obdobju trženja
| Organski sistemi po MedDRA | zelo pogosti(≥ 1/10) | pogosti(≥ 1/100 do < 1/10) | občasni(≥ 1/1000 do < 1/100) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba sečil, okužba dihal, nazofaringitis, gripa, | pljučnica, celulitis, herpes zoster, sinusitis, | sepsa,subkutani absces, bronhiolitis |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | limfopenija*, | nevtropenija, pozna nevtropenija | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija,bolečine v hrbtu, | mialgija | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija | ||
| Bolezni živčevja | glavobol | ||
| Preiskave | znižano številoimunoglobulinov | ||
| Poškodbe, zastrupitve inzapleti pri posegih | reakcija, povezana z infundiranjem | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kašelj |
* Limfopenija vključuje zmanjšano število limfocitov.
Opis izbranih neželenih učinkov
Reakcije, povezane z infundiranjem
Inebilizumab lahko povzroči z infundiranjem povezane reakcije, ki lahko vključujejo glavobol, navzeo, somnolenco, dispnejo, zvišano telesno temperaturo, mialgijo, izpuščaj, palpitacije ali druge simptome. Vsi bolniki so prejeli premedikacijo. Reakcije, povezane z infundiranjem, so opazili
pri 9,2 % bolnikov z NMOSD med prvim ciklom inebilizumaba, v primerjavi z 10,7 % bolnikov, zdravljenih s placebom. Z infundiranjem povezane reakcije na inebilizumab so v obdobju RCP opazili pri 7,4 % bolnikov z IgG4-RD, v primerjavi s 14,9 % bolnikov, zdravljenih s placebom. Z infundiranjem povezane reakcije na inebilizumab so v obdobju RCP opazili pri 10,1 % bolnikov z gMG, v primerjavi s 5,9 % bolnikov, zdravljenih s placebom. Reakcije, povezane z infundiranjem, so bile najpogostejše pri prvem infundiranju, vendar so jih opazili tudi med nadaljnjimi infundiranji.
Večina reakcij, povezanih z infundiranjem, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z
inebilizumabom, je bila blagih ali zmernih.
Okužbe
V kliničnih preskušanjih so o okužbi poročali pri 74,7 % bolnikov z NMOSD, 70,5 % bolnikov z IgG4-RD in 42,9 % bolnikov z gMG, zdravljenih z inebilizumabom, v obdobju RCP in obdobju OLP. Najpogostejše okužbe pri bolnikih z NMOSD so bile okužbe sečil (26,2 %), nazofaringitis (20,9 %), okužbe zgornjih dihal (15,6 %), gripa (8,9 %) in bronhitis (6,7 %). Resne okužbe, o katerih je poročal
več kot en bolnik z NMOSD, zdravljen z inebilizumabom, so bile okužbe sečil (4,0 %) in pljučnica (1,8 %). Najpogostejše okužbe pri bolnikih z IgG4-RD so bile okužbe zgornjih dihal (10,7 %), nazofaringitis (9,8 %), okužbe sečil (8,9 %) in gripa (6,3 %). Resna okužba, o kateri je poročal več kot en bolnik z IgG4-RD, zdravljen z inebilizumabom, je bila pljučnica (1,8 %). Najpogostejše okužbe pri bolnikih z gMG so bile nazofaringitis (6,9 %) in okužbe zgornjih dihal (6,9 %). Resna okužba, o kateri je poročal več kot en bolnik z gMG, zdravljen z inebilizumabom, je bila pljučnica (1,5 %). Za ukrepe v primeru okužbe glejte poglavje 4.4.
Oportunistične in resne okužbe
V študiji pri bolnikih z NMOSD med obdobjem RCP ni prišlo v nobeni skupini zdravljenja do oportunističnih okužb, pri enem bolniku, zdravljenem z inebilizumabom, pa se je pojavil en sam neželeni učinek okužbe 4. stopnje (atipična pljučnica). Med obdobjem OLP sta imela 2 bolnika, zdravljena z inebilizumabom (0,9 %) oportunistično okužbo (ena ni bila potrjena), 3 bolniki, zdravljeni z inebilizumabom (1,4 %), pa so imeli neželeni učinek okužbe 4. stopnje. Za ukrepe v primeru okužbe glejte poglavje 4.4. V študiji pri bolnikih z IgG4-RD so med obdobjem RCP in obdobjem OLP 3 bolniki, zdravljeni z inebilizumabom (2,7 %), imeli oportunistično okužbo (v vseh treh primerih okužba s herpesom zostrom, ki ni bila resna). V študiji pri bolnikih z gMG je med obdobjem RCP 1 bolnik, zdravljen z inebilizumabom (0,8 %), imel resen dogodek 3. stopnje (diseminirani herpes zoster).
Nenormalni izvidi laboratorijskih preiskav
Znižane ravni imunoglobulinov
V skladu z mehanizmom delovanja inebilizumaba so se povprečne ravni imunoglobulina z uporabo inebilizumaba zmanjšale. V študiji pri bolnikih z NMOSD je bil ob koncu 6,5-mesečnega obdobja RCP delež bolnikov z ravnmi pod spodnjo mejo normale, kot sledi: IgA 9,8 % za inebilizumab in 3,1 % za placebo, IgE 10,6 % za inebilizumab in 12,5 % za placebo; IgG 3,8 % za inebilizumab in 9,4 % za placebo; ter IgM 29,3 % za inebilizumab in 15,6 % za placebo. Poročali so o enem neželenem učinku zmanjšanja ravni IgG (2. stopnje v obdobju OLP). Delež bolnikov, zdravljenih z inebilizumabom, z ravnmi IgG pod spodnjo normalno vrednostjo je bil v 1. letu 7,4 % in v 2. letu 9,9 %. Pri povprečni izpostavljenosti 3,2 leta je bila pogostnost zmernega zmanjšanja ravni IgG (od 300 do < 500 mg/dl) 14,2 %, pogostnost hudega zmanjšanja ravni IgG (< 300 mg/dl) pa 3,6 %. V študiji pri bolnikih z IgG4-RD se je skupna raven imunoglobulinov od izhodišča do konca
12-mesečnega obdobja RCP zmanjšala za približno 12 % pri bolnikih, zdravljenih z inebilizumabom, v primerjavi z 21-% povečanjem pri bolnikih, zdravljenih s placebom. Pri bolnikih, zdravljenih z inebilizumabom, se je raven imunoglobulina G (IgG) od izhodišča v povprečju zmanjšala za približno 9 %, raven imunoglobulina M (IgM) pa za 32 %, medtem ko se je raven IgG pri bolnikih, zdravljenih s placebom, povečala za 26 %, raven IgM pa za približno 3 %. V študiji pri bolnikih z gMG se je skupna raven imunoglobulinov od izhodišča do konca 6-mesečnega obdobja RCP zmanjšala za 13,3 % pri bolnikih, zdravljenih z inebilizumabom, v primerjavi s 14,5-% povečanjem pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih, zdravljenih z inebilizumabom, se je raven imunoglobulina G (IgG) od izhodišča v povprečju zmanjšala za 8,4 %, raven imunoglobulina M (IgM) pa za 30 %, medtem ko se je raven IgG pri bolnikih, ki so prejemali placebo, povečala za 17,8 %, raven IgM pa za 4,9 %.
Zmanjšano število nevtrofilcev
V študiji pri bolnikih z NMOSD so po 6,5 meseca zdravljenja število nevtrofilcev med 1,0-1,5 × 109/l (2. stopnja) opazili pri 7,5 % bolnikov, zdravljenih z inebilizumabom, v primerjavi z 1,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Število nevtrofilcev med 0,5-1,0 × 109/l (3. stopnja) so opazili pri 1,7 % bolnikov, zdravljenih z inebilizumabom, v primerjavi z 0 % bolnikov, zdravljenih s placebom. V študiji pri bolnikih z IgG4-RD so med 12-mesečnim obdobjem RCP število nevtrofilcev med
1,0-1,5 × 109/l opazili pri 7,5 % bolnikov, zdravljenih z inebilizumabom, v primerjavi s 3 % bolnikov, zdravljenih s placebom. Število nevtrofilcev med 0,5-1,0 × 109/l so opazili pri 0 % bolnikov, zdravljenih z inebilizumabom, v primerjavi z 1,5 % bolnikov, zdravljenih s placebom. Nevtropenija je bila na splošno prehodna in ni bila povezana z resnimi okužbami.
Zmanjšano število limfocitov
V študiji pri bolnikih z NMOSD so med 6,5-mesečnim zdravljenjem zmanjšano število limfocitov pogosteje opazili pri bolnikih, zdravljenih z inebilizumabom, kot pri bolnikih, zdravljenih s placebom: števila limfocitov od 500 do < 800/mm3 (2. stopnja) so opazili pri 21,4 % bolnikov, zdravljenih z inebilizumabom, v primerjavi z 12,5 % bolnikov, zdravljenih s placebom. Števila limfocitov od 200 do
< 500/mm3 (3. stopnje) so opazili pri 2,9 % bolnikov, zdravljenih z inebilizumabom, v primerjavi z 1,8 % bolnikov, zdravljenih s placebom. V študiji pri bolnikih z IgG4-RD so med 12-mesečnim zdravljenjem v obdobju RCP zmanjšano število limfocitov pogosteje opazili pri bolnikih, zdravljenih z inebilizumabom, kot pri bolnikih, zdravljenih s placebom: števila limfocitov od 500 do < 800/mm3
(2. stopnja) so opazili pri 26,9 % bolnikov, zdravljenih z inebilizumabom, in pri enakem deležu bolnikov, zdravljenih s placebom. Števila limfocitov od 200 do < 500/mm3 (3. stopnje) so opazili pri 10,4 % bolnikov, zdravljenih z inebilizumabom, v primerjavi s 3,0 % bolnikov, zdravljenih s placebom. V študiji pri bolnikih z gMG so ob koncu 6-mesečnega obdobja RCP zmanjšano število limfocitov opazili pri 35 % bolnikov, zdravljenih z inebilizumabom, v primerjavi s 30,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Število limfocitov od 500 do < 800/mm3 (2. stopnje) so opazili pri 21,4 % bolnikov, zdravljenih z inebilizumabom, v primerjavi z 12,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Število limfocitov od 200 do -< 500/mm3 (3. stopnje) so opazili pri 10,3 % bolnikov, zdravljenih z inebilizumabom, v primerjavi s 7,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Ti izsledki so skladni z mehanizmom delovanja deplecije celic B, saj so celice B podskupina populacije limfocitov.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Najvišji odmerek inebilizumaba, ki so ga testirali pri avtoimunih bolnikih, je bil 1200 mg, apliciran v dveh intravenskih infuzijah po 600 mg, v razmaku 2 tednov. Neželeni učinki so bili podobni tistim, ki so jih opazili v ključni klinični študiji inebilizumaba.
V primeru prevelikega odmerjanja ni specifičnega protisredstva; infundiranje je treba takoj prekiniti in bolnika opazovati glede reakcij, povezanih z infundiranjem (glejte poglavje 4.4). Bolnika je treba skrbno spremljati glede simptomov neželenih učinkov in uvesti potrebno podporno oskrbo.
Farmakološke lastnosti - Uplizna 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L04AG10
Mehanizem delovanja
Inebilizumab je monoklonsko protitelo, ki se specifično veže na CD19, na celični površini prisoten antigen na pred-B in zrelih limfocitih B, vključno s plazmoblasti in nekaterimi plazmatkami. Po celični vezavi na limfocite B inebilizumab podpira od protiteles odvisno celično citolizo (ADCC, antibody-dependent cellular cytolysis) in od protiteles odvisno celično fagocitozo (ADCP, antibody-dependent cellular phagocytosis). Predvideva se, da imajo celice B osrednjo vlogo v patogenezi NMOSD, IgG4-RD in gMG. Mehanizem, s katerim inebilizumab doseže svoje terapevtske učinke pri teh boleznih, domnevno vključuje deplecijo celic B in lahko tudi supresijo izločanja protiteles, prisotnost antigena, interakcijo celice B–celice T in nastajanje vnetnih mediatorjev.
Farmakodinamični učinki
Farmakodinamika inebilizumaba je bila ocenjena z vsebnostjo za celice B CD20+, saj lahko inebilizumab vpliva na vsebnost celic B CD19+. Zdravljenje z inebilizumabom zmanjša število celic B CD20+ v krvi do 8 dni po infundiranju. V klinični študiji s 174 bolniki z NMOSD se je število celic B CD20+ pri 100 % bolnikov, zdravljenih z inebilizumabom, po 4 tednih zmanjšalo pod spodnjo mejo normale in je pri 94 % bolnikov ostalo pod spodnjo mejo normale 28 tednov po začetku zdravljenja. V klinični študiji z 68 bolniki z IgG4-RD se je pri 6-mesečnem intervalu zdravljenja število celic B CD20+ pri 100 % bolnikov, zdravljenih z inebilizumabom, po 2 tednih zmanjšalo pod spodnjo mejo normale in je pri 82 % oz. 79 % bolnikov ostalo pod spodnjo mejo normale 26 oz. 52 tednov. V študiji pri bolnikih z gMG se je število celic B CD20+ pri ≥ 99 % bolnikov, zdravljenih z inebilizumabom, v celotni populaciji (pozitivni na protitelesa proti AChR in pozitivni na protitelesa proti MuSK) po
4 tednih zmanjšalo pod spodnjo mejo normale. Pri ≥ 96 % bolnikov v celotni populaciji je število celic B ob koncu 6-mesečnega randomiziranega kontroliranega obdobja (RCP) ostalo pod spodnjo mejo normale. Po 1 letu zdravljenja z inebilizumabom pri bolnikih z gMG, pozitivnih na protitelesa proti AChR, je imelo 92 % bolnikov število celic B pod spodnjo mejo normale. Čas do replecije celic B po dajanju inebilizumaba ni znan.
Pokazalo se je, da pozitiven status za protitelesa proti zdravilu (ADA - anti-drug antibodies) nima klinično pomembnega učinka na farmakokinetične in farmakodinamične parametre (celic B) in ne vpliva na dolgoročni profil varnosti. Očitnega učinka statusa ADA na izid učinkovitosti ni bilo; vendar vpliva ni mogoče povsem oceniti zaradi nizke incidence ADA, povezane z zdravljenjem z inebilizumabom.
Klinična učinkovitost in varnost
Bolezni v spektru optičnega nevromielitisa (NMOSD)
Učinkovitost inebilizumaba za zdravljenje NMOSD so preučili v randomiziranem (3 : 1), dvojno slepem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju pri odraslih z AQP4-IgG-seropozitivnim ali seronegativnim NMOSD. Študija je vključevala bolnike, ki so v preteklem letu doživeli vsaj en akutni napad NMOSD ali vsaj 2 napada v zadnjih 2 letih, ki sta zahtevala uporabo reševalnega zdravljenja (npr. steroidi, izmenjava plazme, intravenski imunoglobulin), in so imeli rezultat po razširjeni lestvici resnosti invalidnosti (EDSS, Expanded Disability Severity Scale) ≤ 7,5 (bolniki z oceno 8,0 so bili upravičeni, če je bil bolnik razumno sposoben sodelovati). Bolniki so bili izključeni, če so bili predhodno zdravljeni z imunosupresivnimi terapijami v intervalu, določenem za vsako tako terapijo. Osnovne terapije z imunosupresivi za preprečevanje napadov NMOSD niso bile dovoljene. Na začetku zdravljenja z inebilizumabom je bil v ključni študiji uporabljen 2-tedenski cikel peroralnih kortikosteroidov (plus 1-tedensko zmanjševanje odmerka).
Bolnike so zdravili z intravenskimi infuzijami inebilizumaba 300 mg 1. dan in 15. dan ali ustreznim placebom, nato pa jih spremljali 197 dni oz. do potrjenega napada, kar se imenuje randomizirano kontrolirano obdobje (RCP, randomized-controlled period). Vse potencialne napade je ocenila slepa, neodvisna komisija za presojo (AC, Adjudication Committee), ki je ugotovila, ali napad izpolnjuje merila, opredeljena v protokolu. Merila za napad so prepoznavala napade na vseh področjih, na katere vpliva NMOSD (optični nevritis, mielitis, možgani in možgansko deblo) in so vključevala merila, ki temeljijo izključno na bistvenih kliničnih manifestacijah, ter merila, ki so z uporabo MRS vključila tudi manj opazne klinične izsledke (glejte preglednico 3).
Preglednica 3. Pregled s protokolom opredeljenih meril za napad NMOSD
| Domena | Reprezentativni simptomi | Le klinični izsledki | Klinični IN radiološki izsledki |
| Optični živec | zamegljen vid izguba vida bolečina v očesu | 8 meril na podlagi sprememb ostrine vida ali relativni aferentni pupilarnidefekt (RAPD) | 3 merila na podlagi sprememb ostrine vida ali RAPD in prisotnosti zadevnih izsledkov za optični živec na MRS |
| Hrbtenjača | globoka ali radikularnabolečina parestezija okončin šibkostdisfunkcija sfinktra Lhermittov znak (neizolirano) | 2 merili na podlagi sprememb rezultata piramidne funkcije, funkcije sečnega mehurja/črevesja ali senzorične funkcije | 2 merili na podlagi sprememb rezultata piramidne funkcije, funkcije sečnega mehurja/črevesja ali senzorične funkcije IN ustreznih izsledkov za hrbtenjačo na MRS |
| Možganskodeblo | navzeaneobvladljivo bruhanje neobvladljivo kolcanje drugi nevrološki znaki (npr. dvojni vid, dizartrija, disfagija, vrtoglavica, okulomotorična paraliza, šibkost, nistagmus, druge nenormalnostilobanjskih živcev) | nič od tega | 2 merili na podlagi simptomov ali sprememb rezultata funkcije možganskega debla/cerebelarne funkcije IN ustreznih izsledkov za možgansko deblo na MRS |
| Možgani | encefalopatija disfunkcija hipotalamusa | nič od tega | 1 merilo na podlagi sprememb rezultata cerebralne/senzorične/piramidn e funkcije IN ustreznihizsledkov za možgane na MRS |
Bolniki, ki so imeli v obdobju RCP napad, ki ga je določila AC, ali ki so obisk na 197. dan končali brez napada, so izstopili iz obdobja RCP in imeli možnost, da se vključijo v obdobje OLP in začnejo ali nadaljujejo zdravljenje z inebilizumabom.
Vključenih je bilo skupaj 230 bolnikov: 213 bolnikov z AQP4-IgG, ki so bili vključeni, je bilo seropozitivnih bolnikov, 17 pa je bilo seronegativnih bolnikov; v obdobju RCP študije je bilo 174 bolnikov zdravljenih z inebilizumabom, 56 bolnikov pa je bilo zdravljenih s placebom. Med 213 AQP4-IgG-seropozitivnimi bolniki jih je bilo v obdobju RCP študije 161 zdravljenih z
inebilizumabom, 52 pa jih je bilo zdravljenih s placebom. Izhodiščni rezultati in rezultati učinkovitosti
so predstavljeni za AQP4-IgG-seropozitivne bolnike.
Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti so bile med 2 skupinama zdravljenja uravnotežene
(glejte preglednico 4).
Preglednica 4. Izhodiščne demografske in izhodiščne značilnosti za bolnike z AQP4-IgG-seropozitivnim NMOSD
| Značilnost | Placebo N = 52 | Inebilizumab N = 161 | Celokupno N = 213 |
| Starost (leta): povprečje (standardni odklon [SO]) | 42,4 (14,3) | 43,2 (11,6) | 43,0 (12,3) |
| Starost ≥ 65 let, n (%) | 4 (7,7) | 6 (3,7) | 10 (4,7) |
| Spol: Moški, n (%) | 3 (5,8) | 10 (6,2) | 13 (6,1) |
| Značilnost | Placebo N = 52 | Inebilizumab N = 161 | Celokupno N = 213 |
| Spol: Ženski, n (%) | 49 (94,2) | 151 (93,8) | 200 (93,9) |
| Razširjena lestvica resnosti invalidnosti (EDSS, Expanded disability status scale): povprečje (SO) | 4,35 (1,63) | 3,81 (1,77) | 3,94 (1,75) |
| Trajanje bolezni (v letih): povprečje (SO) | 2,92 (3,54) | 2,49 (3,39) | 2,59 (3,42) |
| Število predhodnih relapsov: ≥ 2, n (%) | 39 (75,0) | 137 (85,1) | 176 (82,6) |
| Letna stopnja relapsov: povprečje (SO) | 1,456 (1,360) | 1,682 (1,490) | 1,627 (1,459) |
Po potrebi se je za napade NMOSD uvedlo reševalno zdravljenje. Vsi bolniki so pred dajanjem preiskovanega zdravila prejeli premedikacijo za zmanjšanje tveganja za reakcije, povezane z infundiranjem.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil čas (v dnevih) od 1. dneva do pojava napada NMOSD, ki ga je določila AC, na 197. dan ali prej. Dodatni ključni ukrepi za sekundarne opazovane dogodke so vključevali poslabšanje EDSS od izhodišča ob zadnjem obisku v obdobju RCP, spremembo rezultata binokularne ostrine vida z nizkim kontrastom od izhodiščne vrednosti, merjeno z nizkokontrastnim Landoltovim kolobarjastim optotipom prekinjenih obročev ob zadnjem obisku v obdobju RCP, kumulativno skupno število aktivnih MRS-lezij (nove lezije, okrepljene z gadolinijem ali nove/povečane lezije T2) v obdobju RCP in število bolnišničnih hospitalizacij, povezanih z NMOSD. Kot poslabšanje rezultata EDSS pri bolniku se je štelo, če je bilo izpolnjeno eno od naslednjih meril: (1) poslabšanje rezultata EDSS za 2 ali več točk pri bolnikih z izhodiščno oceno 0;
(2) poslabšanje rezultata EDSS za 1 ali več točk pri bolnikih z izhodiščno oceno od 1 do 5; (3) poslabšanje rezultata EDSS za 0,5 točke ali več pri bolnikih z izhodiščno oceno 5,5 ali več. Čeprav med obdobjem OLP ni bila na voljo primerjava, je bila določena letna stopnja napadov tako v obdobju randomiziranega kot odprtega zdravljenja.
Rezultati pri AQP4-IgG-seropozitivnih bolnikih so predstavljeni v preglednici 5 in na sliki 1. V tej študiji je zdravljenje z inebilizumabom statistično značilno zmanjšalo tveganje za napad NMOSD, ki ga je določila AC, v primerjavi z zdravljenjem s placebom (razmerje tveganja: 0,227, p < 0,0001; 77,3-% zmanjšanje tveganja za napad NMOSD, ki ga je določila AC) pri AQP4-IgG-seropozitivnih bolnikih. Pri AQP4-IgG-seronegativnih bolnikih niso opazili koristi od zdravljenja.
V skupini z inebilizumabom je bilo poslabšanje EDDS značilno manjše kot pri skupini s placebom (14,9 % v primerjavi s 34,6 % preiskovancev). Med krakoma študije ni bilo razlik v rezultatu binokularne ostrine vida z nizkim kontrastom. Povprečno kumulativno število skupnih aktivnih lezij, vidnih z magnetno resonanco (1,7 v primerjavi z 2,3) in povprečno kumulativno število hospitalizacij, povezanih z NMOSD (1,0 v primerjavi z 1,4), sta se v študijski skupini z inebilizumabom zmanjšali.
Preglednica 5. Rezultati učinkovitosti v ključnem preskušanju bolnikov z AQP4-IgG-seropozitivnim NMOSD
| Skupina zdravljenja | ||
| placebo N = 52 | inebilizumab N = 161 | |
| Čas do napada, ki ga je določila komisija za presojo (primarni opazovani dogodek učinkovitosti) | ||
| Število (%) bolnikov z napadom | 22 (42,3 %) | 18 (11,2 %) |
| Razmerje tveganja (95-% IZ)a | 0,227 (0.1214, 0.4232) | |
| Vrednost pa | < 0,0001 | |
a Coxova regresijska metoda, s placebom kot referenčno skupino.
Slika 1. Kaplan-Meierjev graf časa do prvega napada NMOSD, ki ga je določila AC, v obdobju
RCP pri AQP4-IgG-seropozitivnih bolnikih
Verjetnost, da je bolnik brez napada
| 1,0 |
| 0,8 |
| 0,6 |
| 0,4 |
| 0,2 |
| 0,0 |
(Inebilizumab) 87,6 % bolnikov je bilo brez napada (197. dan)
+ krnjeno
77,3 % zmanjšanje tveganja za napade NMOSD, ki jih je določila AC, v obdobju RCP;
razmerje tveganja (95 % IZ): 0,227 (0,121–0,423); p < 0,0001
| 1 | 29 | 57 | 85 | 113 | 141 | 169 | 197 |
Število ogroženih Čas do napada (v dnevih)
(Placebo) 56,6 % bolnikov je bilo brez napada (197. dan)
| Inebilizumab | 161 | 157 | 146 | 135 | 129 | 127 | 122 | 88 |
| Placebo | 52 | 49 | 44 | 38 | 37 | 29 | 27 | 16 |
AC = komisija za presojo (adjudication committee); AQP4-IgG = anti-akvaporin-4 imunoglobulin G (anti-aquaporin-4 immunoglobulin G); IZ = interval zaupanja; NMOSD = bolezni v spektru optičnega nevromielitisa (neuromyelitis optica spectrum disorders); RCP = randomizirano kontrolirano obdobje (randomised control period).
V obdobju RCP in obdobju OLP je bil rezultat letne stopnje napadov NMOSD, ki jih je določila AC, analiziran kot sekundarni opazovani dogodek; pri AQP4-IgG-seropozitivnih bolnikih, zdravljenih z inebilizumabom, je bil rezultat 0,09.
Z imunoglobulinom IgG4 povezana bolezen (IgG4-RD)
Učinkovitost inebilizumaba za zdravljenje IgG4-RD so preučili v enem randomiziranem (1 : 1), dvojno slepem, multicentričnem, 52-tedenskem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju, ki je vključevalo 135 odraslih bolnikov z aktivno IgG4-RD. Bolniki so imeli aktivno bolezen, določeno s kliničnimi, slikovnimi, laboratorijskimi ali biopsijskimi značilnostmi, za katero je bilo po presoji zdravnika potrebno zdravljenje. Primerni bolniki so imeli novo diagnosticirano ali ponavljajočo se IgG4-RD, zaradi katere je bilo ob presejanju potrebno zdravljenje z glukokortikoidi (GK); poleg tega so imeli potrjeno anamnezo prizadetosti organov kadar koli med potekom bolezni ter so izpolnjevali razvrstitvena merila 2019 ACR/EULAR.
Vse morebitne zagone bolezni v času študije je ocenil raziskovalec in pozneje pregledala slepa, neodvisna komisija za presojo, ki je ugotovila, ali zagon izpolnjuje enega ali več v protokolu opredeljenih diagnostičnih meril za zagon, značilen za organe. Zagon bolezni je bil opredeljen kot pojav novih znakov ali simptomov/poslabšanje znakov ali simptomov, ki jih je potrdila komisija za presojo, raziskovalec pa je presodil, da je upravičeno zdravljenje. Zahtevana je bila odsotnost alternativnih diagnoz.
Bolniki so prejeli 300-mg i.v. odmerek inebilizumaba ali placeba 1., 15. in 183. dan obdobja RCP. Bolniki so v času randomizacije prejemali enak odmerek glukokortikoidov (GK) (enakovreden 20 mg prednizona na dan), nato pa so začeli s predhodno določenim zmanjševanjem odmerka po 5 mg na dan vsaka 2 tedna, do ukinitve zdravljenja ob koncu 8 tednov. Uporaba GK med preskušanjem je bila dovoljena za zdravljenje zagonov IgG4-RD in za druge namene, vključno s premedikacijo za raziskovalno zdravljenje, največ 2-tedenskim peroralnim zdravljenjem z GK ali z odmerkom do
2,5 mg prednizona ali enakovrednega zdravila na dan za zdravljenje insuficience nadledvične žleze.
Sočasna uporaba bioloških in nebioloških imunosupresivov med preskušanjem ni bila dovoljena. Bolniki, ki so zaključili obdobje RCP, so imeli možnost vključitve v obdobje OLP in uvedbe ali nadaljevanja zdravljenja z inebilizumabom.
227 bolnikov je bilo pregledanih glede primernosti za vključitev. Izmed 135 vključenih bolnikov z IgG4-RD je bilo 68 bolnikov randomiziranih za prejemanje inebilizumaba, 67 pa je bilo randomiziranih za prejemanje placeba. Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti bolnikov z IgG4-RD v obdobju RCP so bile med skupinama zdravljenja uravnotežene (glejte preglednico 6).
Čeprav med obdobjem OLP ni bila na voljo primerjava, so opredelili zdravljene zagone, ki jih je
potrdila komisija za presojo, v obdobju odprtega zdravljenja.
Preglednica 6. Demografske in izhodiščne značilnosti za bolnike z IgG4-RD
| Značilnost | Placebo N = 67 | Inebilizumab N = 68 | Celokupno N = 135 |
| Starost (leta): povprečje (standardni odklon [SO]) | 58,2 (12,2) | 58,2 (11,5) | 58,2 (11,8) |
| Starost ≥ 65 let, n (%) | 21 (31,3 %) | 21 (30,9 %) | 42 (31,1 %) |
| Spol: Moški, n (%) | 49 (73,1 %) | 39 (57,4 %) | 88 (65,2 %) |
| Trajanje bolezni (v letih): povprečje (SO) | 2,54 (3,06) | 2,64 (3,73) | 2,59 (3,40) |
| Manifestacija Ig-G4 Novo diagnosticirana | 31 (46,3 %) | 31 (45,6 %) | 62 (45,9 %) |
| Ocena po razvrstitvenih merilih ACR/EULARPovprečje (SO) | 38,3 (11,7) | 40,1 (12,1) | 39,2 (11,9) |
| Predhodno zdravljenje IgG4-RD brez glukokortikoidovDa | 20 (29,9 %) | 17 (25,0 %) | 37 (27,4 %) |
| Izhodiščni rezultat indeksa bolnikov z IgG4-RD, ki so se odzivali na zdravljenjePovprečje (SO) | 6,0 (4,0) | 5,4 (4,0) | 5,7 (4,0) |
Rezultati pri bolnikih z IgG4-RD so predstavljeni na sliki 2 in v preglednici 7.
Študija je dosegla primarni opazovani dogodek učinkovitosti, čas do prvega zdravljenega zagona IgG4-RD, ki ga je potrdila komisija za presojo; ta čas je bil daljši v skupini z inebilizumabom v primerjavi s skupino s placebom (razmerje tveganj: 0,13; p < 0,0001; glejte sliko 2). Prav tako so bili doseženi ključni sekundarni opazovani dogodki, ki so bili statistično značilni (glejte preglednico 7).
Število ogroženih
Čas (v dnevih)
+ krnjeno
Verjetnost odsotnosti zagona
| 1,0 |
| 0,8 |
| 0,6 |
| 0,4 |
| 0,2 |
| 0,0 |
Slika 2. Primarni opazovani dogodek - Kaplan-Meierjev graf časa do prvega zdravljenega zagona IgG4-RD, ki ga je potrdila komisija za presojo, v randomiziranem kontroliranem obdobju
| 0 | 28 | 56 | 84 | 112 | 140 | 168 | 196 | 224 | 252 | 280 | 308 | 336 | 364 | 392 | 420 |
| Placebo | 67 | 67 | 64 | 60 | 52 | 48 | 44 | 42 | 38 | 30 | 28 | 27 | 26 | 16 | 1 | 0 |
| Inebilizumab | 68 | 66 | 66 | 66 | 64 | 61 | 60 | 60 | 59 | 59 | 59 | 59 | 59 | 37 | 0 |
| placebo (n = 67) | inebilizumab (n = 68) | |
| št. preiskovancev z zagonom | 40 (59,7 %) | 7 (10,3 %) |
| mediana (v dnevih) | 246,0 | ni na voljo |
| HRa = 0,13 (95 % IZ: 0,06, 0,28) | ||
| vrednost p a = <,0001 | ||
| placebo | inebilizumab |
a. Na podlagi Coxove regresijske metode, s placebom kot referenčno skupino.
GRH2676 v2
Podatki bolnikov, ki niso zaključili obdobja RCP in v obdobju RCP niso imeli zdravljenega zagona, ki
ga je potrdila komisija za presojo, so bili krnjeni ob ukinitvi zdravljenja.
Preglednica 7. Ključni rezultati sekundarne učinkovitosti pri bolnikih z IgG4-RD
| Skupina zdravljenja | ||
| inebilizumab N = 68 | placebo N = 67 | |
| Letna stopnja zagonov za zdravljene zagone IgG4-RD, ki jih je potrdila komisija za presojo | 0,10 | 0,71 |
| Razmerje stopenj (95-% IZ)a | 0,14 (0,06; 0,31) | |
| Vrednost pa | < 0,0001 | |
| Delež preiskovancev, ki so dosegli popolno remisijo brezzdravljenja in zagonov bolezni v 52. tednub | 39 (57,4 %) | 15 (22,4 %) |
| Razmerje obetov (95-% IZ)c | 4,68 (2,21; 9,91) | |
| Vrednost pc | < 0,0001 | |
| Delež preiskovancev, ki so dosegli popolno remisijo brezkortikosteroidov in zagonov bolezni v 52. tednud | 40 (58,8 %) | 15 (22,4 %) |
| Razmerje obetov (95-% IZ)c | 4,96 (2,34; 10,52) | |
| Vrednost pc | < 0,0001 | |
a Ocenjeno iz negativne binomske regresije, s placebom kot referenčno skupino.
b Opredeljeno kot odsotnost očitne aktivnosti bolezni (IgG4-RD RI = 0 ali po presoji raziskovalca) v 52. tednu, odsotnost zagona, ki bi ga potrdila komisija za presojo, v obdobju RCP in odsotnost zdravljenja za nadzor zagona ali bolezni, razen potrebnega 8-tedenskega zmanjševanja odmerka GK.
c Na podlagi logističnega regresijskega modela, s placebom kot referenčno skupino.
d Opredeljeno kot odsotnost očitne aktivnosti bolezni (IgG4-RD RI = 0 ali po presoji raziskovalca) v 52. tednu, odsotnost zagona, ki bi ga potrdila komisija za presojo, v obdobju RCP in odsotnost zdravljenja s kortikosteroidi za nadzor zagona ali bolezni, razen potrebnega 8-tedenskega zmanjševanja odmerka GK.
Povprečna (SO) skupna uporaba GK za nadzor bolezni IgG4-RD na bolnika v obdobju RCP je bila manjša v skupini z inebilizumabom v primerjavi s skupino s placebom, s povprečno vrednostjo (SO) 118,25 (438,97) mg zdravila, enakovrednega prednizonu, v primerjavi s 1384,53 (1723,26) mg zdravila, enakovrednega prednizonu. Povprečna (SO) vsakodnevna uporaba GK v obdobju RCP na bolnika, ki je uporabljal GK, je bila 3,34 (2,09) mg zdravila, enakovrednega prednizonu, v skupini z inebilizumabom v primerjavi s 5,97 (4,20) mg zdravila, enakovrednega prednizonu, v skupini s placebom. Povprečna (SO) skupna uporaba GK v obdobju RCP na bolnika, ki je uporabljal GK, je bila 1148,71 (877,92) mg zdravila, enakovrednega prednizonu, v skupini z inebilizumabom v primerjavi z 2208,65 (1707,56) mg zdravila, enakovrednega prednizonu, v skupini s placebom.
Razpoložljivi podatki iz obdobja OLP, v katerem so bolniki še naprej prejemali inebilizumab, podpirajo trajen učinek zdravljenja z inebilizumabom.
Generalizirana miastenija gravis (gMG)
Učinkovitost inebilizumaba za zdravljenje gMG so preučevali v randomiziranem, dvojno slepem, multicentričnem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju. Pri populaciji bolnikov, pozitivnih na protitelesa proti AChR, ki so prejeli 300-mg i.v. odmerek inebilizumaba ali placeba 1.,
15. in 183. dan, je obdobje RCP trajalo 52 tednov. Pri populaciji bolnikov, pozitivnih na protitelesa proti MuSK, ki so prejeli 300-mg i.v. odmerek inebilizumaba ali placeba 1. in 15. dan, je obdobje RCP trajalo 26 tednov. Primarna analiza je bila v obeh populacijah izvedena po 26. tednu.
Bolniki so izpolnjevali naslednja merila glede primernosti za vključitev:
-
prisotnost avtoprotiteles proti AChR ali MuSK;
-
razred od II do IV po merilih Ameriške fundacije za miastenijo gravis (MGFA);
-
ocena vsakodnevnih aktivnosti pri miasteniji gravis (MG-ADL – Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living) med 6 in 10, pri čemer je > 50 % te ocene, pripisano neočesnim simptomom, ali ocena MG-ADL ≥ 11;
-
ocena kvantitativne miastenije gravis (QMG – Quantitative Myasthenia Gravis) ≥ 11;
-
prejemanje stabilnega odmerka kortikosteroida ali določenega nesteroidnega imunosupresivnega zdravljenja (NSIST – non-steroidal immunosuppressive therapy) ali kombinacije obojega še pred randomizacijo.
Stabilni odmerek kortikosteroida (> 5 mg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila) je bil od
4. tedna do 24. tedna postopoma zmanjšan na 5 mg/dan (prednizona ali enakovrednega zdravila). Reševalno zdravljenje je vključevalo intravensko uporabo imunoglobulinov (IVIg – intravenous immunoglobulins) in izmenjavo plazme.
Dajanje inebilizumaba je potekalo po priporočenem režimu odmerjanja (glejte poglavje 4.2). Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1; izmed 238 vključenih bolnikov z gMG je bilo
95 bolnikov, pozitivnih na protitelesa proti AChR, in 24 bolnikov, pozitivnih na protitelesa proti MuSK, randomiziranih na prejemanje inebilizumaba, 95 bolnikov, pozitivnih na protitelesa proti AChR, in 24 bolnikov, pozitivnih na protitelesa proti MuSK, pa je bilo randomiziranih na prejemanje placeba.
Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti bolnikov z gMG v obdobju RCP so bile med skupinama zdravljenja uravnotežene (glejte preglednico 8).
Preglednica 8. Demografske in izhodiščne značilnosti bolnikov z gMG za celotno populacijo
| Značilnost | Placebo N = 117 | Inebilizumab N = 119 | Celokupno N = 236 |
| Starost (leta): povprečje (standardni odklon [SO]) | 47,9 (15,0) | 47,1 (15,7) | 47,5 (15,3) |
| Starost ≥ 65 let, n (%) | 16 (13,7) | 22 (18,5) | 38 (16,1) |
| Spol: Moški, n (%) | 52 (44,4) | 40 (33,6) | 92 (39,0) |
| Značilnost | Placebo N = 117 | Inebilizumab N = 119 | Celokupno N = 236 |
| Spol: Ženski, n (%) | 65 (55,6) | 79 (66,4) | 144 (61,0) |
| Rasa, (%) | |||
| Azijci | 46,2 | 38,7 | 42,4 |
| Črnci ali Afroameričani | 2,6 | 1,7 | 2,1 |
| Belci | 47,9 | 58 | 53 |
| Trajanje bolezni (v letih): povprečje (SO) | 6,73 (7,28) | 5,94 (6,96) | 6,34 (7,12) |
| Izhodiščna ocena MG-ADL: povprečje (SO) | |||
| Celotna populacija | 9,1 (2,8) | 9,0 (2,8) | 9,1 (2,8) |
| Populacija AChR+ | 9,3 (2,8) | 9,1 (2,7) | 9,2 (2,7) |
| Populacija MuSK+ | 8,3 (2,5) | 8,8 (3,1) | 8,5 (2,8) |
| Izhodiščna ocena QMG: povprečje (SO) | |||
| Celotna populacija | 17,3 (4,2) | 16,7 (4,2) | 17,0 (4,2) |
| Populacija AChR+ | 17,4 (4,3) | 16,9 (4,1) | 17,1 (4,2) |
| Populacija MuSK+ | 17,2 (3,9) | 16,1 (4,8) | 16,7 (4,3) |
| Število bolnikov, ki so v izhodišču prejemalistabilno terapijo z imunosupresivi: n (%) | |||
| Samo kortikosteroidi | 68 (58,1) | 82 (68,9) | 150 (63,6) |
| Samo NSIST | 9 (7,7) | 8 (6,7) | 17 (7,2) |
| Kortikosteroidi in 1 NSIST | 39 (33,3) | 29 (24,4) | 68 (28,8) |
| Zaviralec acetilholinesteraze: n (%) | 93 (79,5) | 94 (79,0) | 187 (79,2) |
Rezultati za primarni in ključne sekundarne opazovane dogodke so predstavljeni v preglednici 9 ter na slikah 3 do 5.
Učinkovitost inebilizumaba so merili z uporabo lestvice MG-ADL, s katero se ocenjuje vpliv gMG na podlagi vprašalnika z 8 točkami, ki se osredotoča na relevantne simptome bolnika z miastenijo gravis in funkcionalno izvedbo vsakodnevnih aktivnosti. Vsaka postavka je ocenjena na 4-točkovni lestvici, na kateri ocena 0 pomeni normalno funkcijo, ocena 3 pa pomeni najhujšo prizadetost zaradi bolezni. Skupna ocena MG-ADL se giblje od 0 do 24, pri čemer višje ocene kažejo na večjo prizadetost.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila sprememba ocene MG-ADL od izhodišča v
26. tednu v celotni populaciji. Opazili so statistično pomembno razliko v korist inebilizumaba v povprečni spremembi skupne ocene MG-ADL od izhodišča (–4,3 za inebilizumab v primerjavi s –3,0 za placebo, razlika –1,3; 95-% IZ: -2,2; –0,4; vrednost p: 0,0067). Delež bolnikov, ki so do 26 tedna prejeli reševalno zdravljenje, je bil v skupini z inebilizumabom nižji v primerjavi s placebom (8,4 % za inebilizumab v primerjavi z 23,9 % za placebo).
Ključni sekundarni opazovani dogodek je bila sprememba ocene QMG od izhodišča v 26. tednu v celotni populaciji. Ocena QMG je kategorični sistem ocenjevanja s 13 točkami, ki kvantitativno meri prizadetost zaradi bolezni, tako da v glavnem ocenjuje mišično šibkost. Vsaka postavka je ocenjena na 4-točkovni lestvici, na kateri ocena 0 pomeni, da bolnik ni prizadet, ocena 3 pa pomeni hudo prizadetost. Skupna možna ocena se giblje od 0 do 39, pri čemer višje ocene kažejo na hujšo prizadetost. Opazili so statistično pomembno razliko v korist inebilizumaba v povprečni spremembi skupne ocene QMG od izhodišča (–4,9 za inebilizumab v primerjavi z –2,9 za placebo, razlika –2,0; 95-% IZ: -3,3; –0,7).
Preglednica 9. Sprememba ocen MG-ADL in QMG od izhodišča v 26. tednu pri odraslih bolnikih z gMG, ki so pozitivni na protitelesa proti AChR ali pozitivni na protitelesa proti MuSK
| Celotna populacija | ||
| Inebilizumab N = 119 | Placebo N = 117 | |
| Ocena MG-ADL | ||
| Povprečje LS | -4,3 | -3,0 |
| Razlika | -1,3 | |
| 95-% IZ | (–2,2; –0,4) | |
| Vrednost p | 0,0067 | |
| Ocena QMG | ||
| Povprečje LS | -4,9 | -2,9 |
| Razlika | -2,0 | |
| 95-% IZ | (–3,3; –0,7) | |
| Vrednost p | 0,0028 | |
IZ = interval zaupanja; LS = metoda najmanjših kvadratov (least square)
Delež bolnikov, ki so v 26. tednu dosegli izboljšanje ocene MG-ADL za ≥ 3 točke brez uporabe reševalnega zdravljenja med 28. dnevom in 26. tednom, je v skupini z inebilizumabom znašal 68,7 %, v skupini s placebom pa 48,2 %.
Preiskovanci (n)
Sprememba ocene MG-ADL od izhodišča (povprečje LS +/– SN)
Slika 3. Povprečna sprememba ocene MG-ADL od izhodišča v 26. tednu za celotno populacijo
| 1 |
| 0 |
| -1 |
| -2 |
| -3 |
| -4 |
| -5 |
| Placebo |
| Inebilizumab |
| Placebo | 117 | 114 | 114 | 114 | 112 | 111 | 105 |
| Inebilizumab | 119 | 117 | 115 | 111 | 113 | 113 | 111 |
| * | * | ||||||
| 1 | 15 | 29 | 57 | 85 | 126 | 183 |
Čas (v dnevih)
Preiskovanci (n)
Sprememba ocene QMG od izhodišča (povprečje LS +/– SN)
Slika 4. Povprečna sprememba ocene QMG od izhodišča v 26. tednu za celotno populacijo
| 0 |
| -1 |
| -2 |
| -3 |
| -4 |
| -5 |
| -6 |
| Placebo |
| Inebilizumab |
| Placebo | 115 | 110 | 111 | 108 | 106 | 103 |
| Inebilizumab | 115 | 109 | 105 | 108 | 109 | 108 |
| * | * | |||||
| 1 | 29 | 57 | 85 | 126 | 183 |
Čas (v dnevih)
Bolniki z gMG, ki so bili pozitivni na protitelesa proti AChR, so nadaljevali obdobje RCP do
52. tedna. Rezultati pri teh bolnikih kažejo, da se je razlika v zdravljenjih v korist inebilizumaba v primerjavi s placebom sčasoma povečevala. V 52. tednu je bila sprememba ocene MG-ADL od izhodišča v populaciji bolnikov, pozitivnih na protitelesa proti AChR, –5,1 za inebilizumab v primerjavi z –3,0 za placebo.
Sprememba ocene MG-ADL od izhodišča (povprečje LS +/– SN)
Slika 5. Povprečna sprememba ocene MG-ADL od izhodišča v 52. tednu pri bolnikih, pozitivnih na protitelesa proti AChR
| 1 |
| 0 |
| -1 |
| -2 |
| -3 |
| -4 |
| -5 |
| -6 |
| -7 |
| Placebo |
| Inebilizumab |
| Placebo | 93 | 90 | 91 | 91 | 89 | 87 | 82 | 81 | 72 | 68 | 68 |
| Inebilizumab | 95 | 93 | 91 | 89 | 90 | 89 | 87 | 79 | 75 | 73 | 74 |
| * | * | * | * | * | |||||||
| 1 | 15 | 29 | 57 | 85 | 126 | 183 | 225 | 267 | 309 | 365 |
Preiskovanci (n)
Čas (v dnevih)
V času primarne analize je med obdobjem OLP kateri koli odmerek inebilizumaba prejelo skupno 94 bolnikov (79,0 %) v skupini z inebilizumabom in 84 bolnikov (70,6 %) v skupini s placebom. Pri
bolnikih, ki so na začetku med obdobjem RCP prejemali inebilizumab, so opazili nadaljnja izboljšanja ocen MG-ADL in QMG do 78. tedna obdobja OLP v podpopulacijah bolnikov, pozitivnih na protitelesa proti AChR, in bolnikov, pozitivnih na protitelesa proti MuSK. Pri bolnikih, ki so na začetku prejemali placebo in so začeli zdravljenje z inebilizumabom med obdobjem OLP, so se izboljšanja ocen MG-ADL in QMG nadaljevala do 78. tedna obdobja OLP v podpopulacijah bolnikov, pozitivnih na protitelesa proti AChR, in bolnikov, pozitivnih na protitelesa proti MuSK.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z inebilizumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri NMOSD, IgG4-RD in gMG (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Inebilizumab se daje v obliki intravenskega infundiranja. V študiji pri bolnikih z NMOSD je bila povprečna največja koncentracija 108 μg/ml (300 mg, drugi odmerek 15. dan), kumulativna površina pod krivuljo (AUC, area under the curve) v 26-tedenskem obdobju zdravljenja, v katerem so bolniki z NMOSD prejeli dve intravenski aplikaciji v razmiku 2 tednov, pa je bila 2980 µg×d/ml. V študiji pri bolnikih z IgG4-RD je bila povprečna največja koncentracija 127 μg/ml (300 mg, drugi odmerek
15. dan), kumulativna vrednost AUC v 52-tedenskem obdobju zdravljenja, v katerem so bolniki z IgG4-RD prejeli dve intravenski aplikaciji v razmiku 2 tednov in nato še tretji odmerek v 26. tednu, pa je bila 4290 µg×d/m.
V študiji pri bolnikih z gMG je bila povprečna največja koncentracija (300 mg, drugi odmerek 15. dan) 126 μg/ml v podpopulaciji bolnikov, pozitivnih na protitelesa proti AChR (n = 90), in 159 μg/ml v podpopulaciji bolnikov, pozitivnih na protitelesa proti MuSK (n = 20). Kumulativna
vrednost AUC v 26-tedenskem obdobju zdravljenja, v katerem so bolniki, pozitivni na protitelesa proti AChR (n = 82), prejeli dve intravenski aplikaciji v razmiku 2 tednov, je znašala 3120 µg×d/ml.
Kumulativna vrednost AUC v 26-tedenskem obdobju zdravljenja, v katerem so bolniki, pozitivni na protitelesa proti MuSK (n = 17), prejeli dve intravenski aplikaciji v razmiku 2 tednov, je znašala 3740 µg×d/ml. Dodatno je kumulativna vrednost AUC v 52-tedenskem obdobju zdravljenja, v katerem so bolniki, pozitivni na protitelesa proti AChR (n = 84), prejeli dve intravenski aplikaciji v razmiku 2 tednov, nato pa še tretji odmerek v 26. tednu, znašala 4240 µg×d/ml.
Porazdelitev
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je ocenjen običajni osrednji in periferni volumen
porazdelitve inebilizumaba 2,95 l oz. 2,57 l. Biotransformacija
Inebilizumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG1, ki se razgradi s proteolitičnimi encimi, ki so široko porazdeljeni v telesu.
Izločanje
Pri odraslih bolnikih z NMOSD, IgG4-RD in gMG je bil končni razpolovni čas izločanja približno 18 dni. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je ocenjeni sistemski očistek za pot prvega prehoda inebilizumaba 0,19 l/dan. Pri nizkih ravneh farmakokinetične izpostavljenosti se je inebilizumab verjetno izločil s posredovanjem receptorja (CD19), kar se s časom zmanjša, verjetno zaradi deplecije celic B zaradi zdravljenja z inebilizumabom.
Posebne populacije
Pediatrična populacija
Inebilizumaba niso preučili pri mladostnikih ali otrocih.
Starostniki
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize starost ni vplivala na očistek inebilizumaba.
Spol, rasa
Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da spol in rasa nimata vpliva na očistek
inebilizumaba.
Ledvična okvara
Formalnih kliničnih študij za raziskavo učinka ledvične okvare na inebilizumab niso izvedli. Zaradi velike molekulske mase in hidrodinamične velikosti monoklonskega protitelesa IgG ni pričakovati, da bi se inebilizumab filtriral skozi glomerule. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bil očistek inebilizumaba pri bolnikih z različnimi stopnjami ledvične okvare primerljiv z bolniki z normalno ocenjeno stopnjo glomerularne filtracije.
Jetrna okvara
Formalnih kliničnih študij za raziskavo učinka jetrne okvare na inebilizumab niso izvedli. V kliničnih študijah preiskovanci s hudo jetrno okvaro inebilizumabu niso bili izpostavljeni. Monoklonska protitelesa IgG se primarno ne izločajo skozi jetra, zato ni pričakovati, da bi sprememba delovanja jeter vplivala na očistek inebilizumaba. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize izhodiščni biomarkerji jetrne funkcije (vrednosti AST, ALP in bilirubin) niso imeli klinično pomembnega učinka na očistek inebilizumaba.
Farmacevtski podatki - Uplizna 100 mg
histidin
histidin klorid monohidrat natrijev klorid
trehaloza dihidrat polisorbat 80 [E433] voda za injekcije
V odsotnosti študij kompatibilnosti tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
5 let
Rok uporabnosti po redčenju
Pripravljeno raztopino za infundiranje je treba dati takoj. Če se raztopina ne uporabi takoj, jo je mogoče pred začetkom infundiranja do 24 ur hraniti v hladilniku pri temperaturi od 2 °C do 8 °C ali 4 ure pri sobni temperaturi.
Shranjujte v hladilniku pri temperaturi od 2 °C do 8 °C. Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
10 ml koncentrata v viali iz stekla tipa 1 z zamaškom iz elastomera in sivo odtržno (flip-off) aluminijasto zaporko.
Velikost pakiranja 3 viale.
Priprava raztopine za infundiranje
Pred začetkom intravenskega infundiranja je treba pripravljeno raztopino za infundiranje ogreti na
sobno temperaturo med 20 °C in 25 °C.
Koncentrat je treba vizualno pregledati glede delcev in obarvanja. Če je raztopina motna, obarvana ali če vsebuje majhne trde delce, je treba vialo zavreči.
-
Viale se ne sme stresati.
-
Vialo je treba shranjevati pokonci.
-
Vzemite intravensko vrečko, ki vsebuje 250 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje. Za redčenje inebilizumaba ne uporabljajte drugih vehiklov, ker njihova uporaba ni bila preizkušena.
-
Za prebadanje zamaška viale uporabite le iglo velikosti 21 G ali tanjšo (npr. 22 G ali 23 G). Ne uporabljajte nastavkov za prebadanje vial ali zaprtih sistemov za prenos zdravil, saj lahko poškodujejo zamašek in ogrozijo celovitost viale.
-
Odvzemite 10 ml zdravila Uplizna iz vsake od 3 vial v škatli in prenesite skupaj 30 ml v 250-ml intravensko vrečko. Razredčeno raztopino premešajte z nežnim obračanjem. Raztopine ne stresajte.
Odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.