Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil, oznaka ATC: L01FC01.

Zdravilo DARZALEX v obliki raztopine za subkutano injiciranje vsebuje rekombinantno humano hialuronidazo (rHuPH20). rHuPH20 deluje lokalno in v zunajceličnem matriksu v podkožju prehodno razgrajuje hialuronan (glikozaminoglikan, ki je normalno prisoten v tkivih po celem telesu), in sicer tako, da cepi vezi med dvema sladkorjema (N-acetilglukozaminom in glukoronsko kislino), iz katerih je sestavljen hialuronan. Razpolovni čas rHuPH20 v koži je manj kot 30 minut. Zaradi hitre biosinteze hialuronana se njegova koncentracija v podkožju vrne na normalno vrednost v 24 do 48 urah.

Mehanizem delovanja

Daratumumab je človeško monoklonsko protitelo vrste IgG1κ. Veže se na protein CD38, ki je prisoten na površini celic pri različnih hematoloških malignih boleznih, vključno s klonskimi plazmatkami pri diseminiranem plazmocitomu in amiloidozi AL, pa tudi na drugih vrstah celic in tkiv. Protein CD38 ima več funkcij, kot so receptorsko posredovana adhezija, signaliziranje in encimska aktivnost.

Dokazano je, da daratumumab in vivo močno zavira razmnoževanje tumorskih celic, na katerih je prisoten protein CD38. Po podatkih študij in vitro daratumumab lahko povzroči imunsko posredovano smrt tumorskih celic preko več mehanizmov. Kot kažejo te študije, lahko daratumumab sproži lizo tumorskih celic z od komplementa odvisno citotoksičnostjo, od protiteles odvisno celično posredovano citotoksičnostjo in od protiteles odvisno celično fagocitozo pri malignih boleznih z izraženim proteinom CD38. Z daratumumabom povzročena citoliza zmanjša število podskupin mieloičnih ^{supresorskih celic (CD38+MDSC), regulatornih limfocitov T (CD38+T}reg^{) in limfocitov B (CD38+B}reg^{). Tudi za limfocite T (CD3+, CD4+ in CD8+) je znano, da izražajo protein CD38 v} odvisnosti od stopnje razvoja in ravni aktivacije. Pri zdravljenju z daratumumabom so opazili pomembno zvečanje absolutnega števila CD4+ in CD8+ limfocitov T in njihovih odstotkov med vsemi limfociti v periferni krvi in kostnem mozgu. Poleg tega so s sekvencioniranjem DNK za

T-celični receptor potrdili, da zdravljenje z daratumumabom poveča klonalnost limfocitov T, kar kaže na imunomodulatorno delovanje, ki lahko prispeva k doseganju kliničnega odziva.

In vitro je daratumumab sprožil apoptozo po navzkrižnem povezovanju, ki ga posreduje Fc fragment. Poleg tega je daratumumab vplival tudi na encimsko aktivnost proteina CD38, in sicer je zaviral ciklazno encimsko aktivnost in stimuliral hidrolazno aktivnost. Pomen teh in vitro mehanizmov za klinično uporabo in njihov vpliv na razmnoževanje tumorskih celic nista povsem pojasnjena.

Farmakodinamične lastnosti

Število naravnih celic ubijalk (celic NK, natural killer) in limfocitov T

Znano je, da celice NK izražajo velike količine proteina CD38 in so dovzetne za z daratumumabom posredovano citolizo. Pri zdravljenju z daratumumabom so opazili zmanjšanje tako absolutnega števila kot odstotkov vseh celic NK (CD16+CD56+) in aktiviranih celic NK (CD16+CD56^dim) v periferni krvi in kostnem mozgu, vendar ni kazalo, da bi bilo izhodiščno število celic NK povezano s kliničnim odzivom.

Imunogenost

Med bolniki z diseminiranim plazmocitomom, kar vključuje bolnike z indolentnim diseminiranim plazmocitomom z visokim tveganjem za razvoj v diseminirani plazmocitom, in bolniki z amiloidozo AL, ki so v kliničnih študijah daratumumab prejemali subkutano v monoterapiji ali v kombinaciji, je pri manj kot 1% bolnikov prišlo do razvoja z zdravljenjem povezanih protiteles proti daratumumabu, pri 8 bolnikih so s testiranjem potrdili prisotnost nevtralizirajočih protiteles.

Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, kar vključuje bolnike z indolentnim diseminiranim plazmocitomom z visokim tveganjem za razvoj v diseminirani plazmocitom, in bolniki z amiloidozo AL, ki so prejemali subkutano formulacijo zdravila DARZALEX v monoterapiji ali v kombinaciji, je bila pojavnost protiteles proti rHuPH20 med zdravljenjem 8,9% (133/1491), pri 1 bolniku pa so s testiranjem potrdili prisotnost nevtralizirajočih protiteles. Kot kaže, protitelesa proti rHuPH20 niso vplivala na izpostavljenost daratumumabu. Klinični pomen razvoja protiteles proti daratumumabu ali proti rHuPH20 po zdravljenju s subkutano formulacijo zdravila DARZALEX ni znan.

Klinične izkušnje uporabe zdravila DARZALEX v obliki raztopine za subkutano injiciranje (subkutana formulacija)

Monoterapija – ponovljen oziroma neodziven diseminirani plazmocitom

V študiji MMY3012, odprti, randomizirani študiji faze III za dokazovanje neinferiornosti, so primerjali učinkovitost in varnost zdravljenja z zdravilom DARZALEX v obliki raztopine za subkutano injiciranje (1800 mg) z zdravljenjem z intravenskim daratumumabom (16 mg/kg) pri bolnikih s ponovljenim ali neodzivnim diseminiranim plazmocitomom, ki so predhodno prejeli najmanj 3 linije zdravljenja, vključno z zaviralcem proteasoma (PI) in imunomodulatornim zdravilom (IMiD), ali so bili dvojno neodzivni tako na PI kot na IMiD. Bolniki so z zdravljenjem nadaljevali do nesprejemljive toksičnosti ali napredovanja bolezni.

Skupno so randomizirali 522 bolnikov: 263 v skupino s subkutano formulacijo zdravila DARZALEX in 259 v skupino z intravenskim daratumumabom. Izhodiščne demografske karakteristike in karakteristike bolezni so bile podobne v obeh študijskih skupinah. Mediana starost bolnikov je bila 67 let (od 33 do 92 let), 55% bolnikov je bilo moškega spola in 78% je bilo belcev. Mediana telesna masa bolnikov je bila 73 kg (od 29 do 138 kg). Bolniki so mediano prejeli 4 predhodne linije zdravljenja. Pri skupno 51 % bolnikov so predhodno opravili avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic, 100% bolnikov je predhodno prejemalo tako zaviralec proteasoma kot

imunomodulatorno zdravilo in večina bolnikov je bila neodzivna na predhodna sistemska zdravila, kar vključuje zaviralec proteasoma in imunomodulatorna zdravila (49%).

V študiji so dosegli oba enakovredna primarna cilja opazovanja: celokupno stopnjo odziva (ORR) po kriterijih IMWG (preglednica 10) in najvišjo vrednost najnižje koncentracije učinkovine pred odmerjanjem (najvišjo Ctrough) pred odmerjanjem na 1. dan 3. kroga (glejte poglavje 5.2).

1. na osnovi populacije z namenom zdravljenja (Intent-to-treat)

2. vrednost p < 0,0001 pri Farrington-Manning testu za preverjanje hipoteze neinferiornosti

3. na osnovi populacije za oceno varnosti; vrednost p < 0,0001 pri testu hi-kvadrat po Cochran Mantel-Haenszelu

Po mediani trajanja spremljanja 29,3 meseca je bila v skupini, ki je prejemala subkutano formulacijo zdravila DARZALEX mediana OS 28,2 meseca (95% IZ: 22,8; NE) in v skupini, ki je prejemala intravensko formulacijo daratumumaba 25,6 meseca (95% IZ: 22,1; NE).

Rezultati glede varnosti in prenašanja zdravila, vključno z rezultati pri bolnikih z manjšo telesno maso, so se ujemali z že znanim varnostnim profilom subkutane formulacije zdravila DARZALEX in intravenskega daratumumaba.

Rezultati modificiranega vprašalnika CTSQ, ki je vprašalnik o izidih po navedbah bolnikov za oceno zadovoljstva z zdravljenjem, so pokazali, da so bili bolniki, ki so prejemali subkutano formulacijo zdravila DARZALEX, bolj zadovoljni z zdravljenjem kot bolniki, ki so prejemali intravenski daratumumab. Zavedati pa se je treba, da so odprte študije podvržene pristranosti.

Kombinirano zdravljenje diseminiranega plazmocitoma

Kombinirano zdravljenje z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom (VRd) pri bolnikih z novo odkritim diseminiranim plazmocitomom, ki so primerni za avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic (ASCT)

Študija MMY3014 je bila odprta, randomizirana, aktivno nadzorovana študija faze III, v kateri so indukcijsko in konsolidacijsko zdravljenje s subkutano formulacijo zdravila DARZALEX (1800 mg) v kombinaciji z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom (D-VRd) in nadaljnjim vzdrževalnim zdravljenjem z zdravilom DARZALEX v kombinaciji z lenalidomidom primerjali z zdravljenjem z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom (VRd) z nadaljnjim vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom pri bolnikih z novo odkritim diseminiranim plazmocitomom, ki so bili stari 70 let ali manj in so bili so bili primerni za avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic.

Zdravljenje so bolniki prejemali do dokumentiranega napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Bolniki so smeli prejeti urgentno kratkotrajno zdravljenje s kortikosteroidom (ekvivalentno 40 mg deksametazona na dan največ 4 dni) pred začetkom zdravljenja. Bolniki so prejemali zdravilo DARZALEX v subkutani formulaciji (1800 mg) s subkutano injekcijo enkrat na teden (na 1., 8., 15. in 22. dan) v 1. in 2. krogu, nato pa enkrat na dva tedna (na 1. in 15. dan) v 3. do

peroralno v odmerku 25 mg na dan na 1. do 21. dan v 1. do 6. krogu. Za vzdrževalno zdravljenje (od 7. kroga dalje) so bolniki prejemali lenalidomid v odmerku 10 mg na dan na 1. do 28. dan (neprekinjeno) v vsakem krogu do dokumentiranega napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Deksametazon (peroralni ali intravenski) so prejemali v odmerku 40 mg na 1. do 4. dan in na 9. do 12. dan v 1. do 6. krogu. Na dni, ko so bolniki prejeli zdravilo DARZALEX v subkutani formulaciji (1800 mg) za injiciranje, so peroralno ali intravensko prejeli odmerek deksametazona kot premedikacijo. Pri prilagajanju odmerkov bortezomiba, lenalidomida in deksametazona so upoštevali proizvajalčeve informacije za predpisovanje zdravila.

Skupno so randomizirali 709 bolnikov: 355 v skupino D-VRd in 354 v skupino VRd. Izhodiščne demografske karakteristike in karakteristike bolezni so bile podobne v obeh študijskih skupinah. Mediana starost bolnikov je bila 60 let (od 31 do 70 let). Večina bolnikov je bila moškega spola (59%), 64% bolnikov je imelo oceno stanja zmogljivosti ECOG 0, 31% jih je imelo oceno ECOG 1 in 5% jih je imelo oceno ECOG 2. Dodatno jih je imelo 51% stadij I po mednarodnem sistemu razvrščanja v stadije bolezni (ISS), 34% jih je imelo ISS stadij II in 15% ISS stadij III, 75% jih je imelo standardno citogenetsko tveganje, 22% visoko citogenetsko tveganje (del17p, t[4;14], t[14;16]), 3% pa jih je imelo neopredeljeno citogenetsko tveganje.

Z mediano trajanja spremljanja 47,5 meseca so rezultati primarne analize PFS v študiji MMY3014 pokazali izboljšanje PFS v skupini D-VRd v primerjavi s skupino VRd (razmerje ogroženosti = 0,42; 95-odstotni IZ: 0,30; 0,59; p<0,0001). Mediana PFS ni bila dosežena v nobeni skupini.

Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS v študiji MMY3014

Dodatni rezultati učinkovitosti iz študije MMY3014 so prikazani spodaj v preglednici 11.

D-VRd = daratumumab-bortezomib-lenalidomid-deksametazon; VRd = bortezomib-lenalidomid-deksametazon;

MRD = minimalna rezidualna bolezen; IZ = interval zaupanja

1. na osnovi populacije z namenom zdravljenja (Intent-to-treat)

2. vrednost-p pri testu hi-kvadrat po Cochran Mantel-Haenszelu

3. bolniki so dosegli odsotnost MRD (s pražno vrednostjo 10^-5) in popolni ali še boljši odziv

4. za stratificirane preglednice je uporabljena ocena skupnega razmerja obetov po Mantel-Haenszelu

Kombinirano zdravljenje z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom (VRd) pri bolnikih z novo odkritim diseminiranim plazmocitomom, pri katerih avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic ni bila načrtovana kot začetno zdravljenje oziroma niso bili primerni za avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic

Študija MMY3019 je bila odprta, randomizirana, aktivno nadzorovana študija faze III, v kateri so primerjali zdravljenje z zdravilom DARZALEX v subkutani formulaciji (1800 mg) v kombinaciji z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom (D-VRd) z zdravljenjem z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom (VRd) pri bolnikih z novo odkritim diseminiranim plazmocitomom, pri katerih avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic ni bila načrtovana kot začetno zdravljenje oziroma niso bili primerni za avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic. Bolniki so smeli prejeti urgentno kratkotrajno zdravljenje s kortikosteroidom (ekvivalentno 40 mg deksametazona na dan največ 4 dni) pred začetkom zdravljenja. Bolniki so prejemali zdravilo DARZALEX v subkutani formulaciji (1800 mg) s subkutano injekcijo enkrat na teden (na 1., 8. in 15. dan) v 1. in 2. krogu, nato enkrat na tri tedne v 3. do 8. krogu in enkrat na štiri tedne od 9. kroga dalje do dokumentiranega napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Bortezomib so

prejemali s subkutanimi injekcijami v odmerku 1,3 mg/m² telesne površine dvakrat na teden (na 1., 4., 8. in 11. dan) vsakega od 21-dnevnih (3-tedenskih) krogov (1. do 8. krog). Lenalidomid so prejemali peroralno v odmerku 25 mg na dan na 1. do 14. dan v 1. do 8. krogu in na 1. do 21. dan od 9. kroga

dalje. Deksametazon so prejemali peroralno v odmerku 20 mg na 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. in 12. dan

vsakega od 21-dnevnih (3-tedenskih) krogov (1. do 8. krog) in na 1., 8., 15. in 22. dan vsakega od

28-dnevnih (4-tedenskih) krogov od 9. kroga dalje. Na dni, ko so bolniki prejeli zdravilo DARZALEX v subkutani formulaciji (1800 mg) za injiciranje, so peroralno ali intravensko prejeli odmerek deksametazona kot premedikacijo pred injekcijo. Pri prilagajanju odmerkov bortezomiba, lenalidomida in deksametazona so upoštevali proizvajalčeve informacije za predpisovanje zdravila.

Skupno so randomizirali 395 bolnikov: 197 v skupino D-VRd in 198 v skupino VRd. Izhodiščne demografske karakteristike in karakteristike bolezni so bile podobne v obeh študijskih skupinah. Mediana starost bolnikov je bila 70 let (od 31 do 80 let). Petdeset odstotkov bolnikov je bilo moškega spola, 39% bolnikov je imelo oceno stanja zmogljivosti ECOG 0, 51% jih je imelo oceno ECOG 1 in 9% jih je imelo oceno ECOG 2. Osemnajst odstotkov bolnikov je bilo starih manj kot 70 let in niso bili primerni za presaditev, 27% jih je bilo mlajših od 70 let, presaditev pa je bila pri njih odložena.

Dodatno jih je imelo 34% stadij I po mednarodnem sistemu razvrščanja v stadije bolezni (ISS), 38% jih je imelo ISS stadij II in 28% ISS stadij III, 75% jih je imelo standardno citogenetsko tveganje, 13%

visoko citogenetsko tveganje (del17p, t[4;14], t[14;16]), 11% pa jih je imelo neopredeljeno citogenetsko tveganje.

Z mediano trajanja spremljanja 22,3 meseca so rezultati primarne analize MRD v študiji MMY3019 pokazali izboljšanje celokupne stopnje odsotne MRD (z vrednostjo 10^-5 ali manj s sekvenciranjem naslednje generacije pri bolnikih, ki so dosegli popolni ali še boljši odziv v skupini D-VRd v primerjavi s skupino VRd. Celokupna stopnja odsotne MRD v skupini D-VRd je bila 53,3%

(95-odstotni IZ: 46,1; 60,4), v skupini VRd pa 35,4% (95-odstotni IZ: 28,7; 42,4) (z razmerjem obetov [odds ratio [primerjava med skupinama D-VRd in VRd] 2,07 s 95-odstotnim IZ: 1,38; 3,10; p=0,0004).

V času primarne analize MRD so opazili izboljšanje celokupne stopnje doseženega popolnega ali še boljšega odziva v skupini D-VRd v primerjavi s skupino VRd. Celokupna stopnja doseženega popolnega ali še boljšega odziva v skupini D-VRd je bila 76,6% (95-odstotni IZ: 70,1; 82,4), v skupini VRd pa 59,1% (95-odstotni IZ: 51,9; 66,0) (z razmerjem obetov [primerjava med skupinama D-VRd in VRd] 2,31 s 95-odstotnim IZ: 1,48; 3,60; p=0,0002).

Z mediano trajanja spremljanja 39 mesecev so rezultati vmesne analize PFS v študiji MMY3019 pokazali, da je PFS v skupini D-VRd boljše kot v skupini VRd. Zdravljenje z D-VRd je zmanjšalo tveganje za napredovanje bolezni ali smrt za 39% v primerjavi z zdravljenjem samo z VRd (HR=0,61; 95-odstotni IZ: 0,42; 0,90; p=0,0104). Mediana PFS ni bila dosežena v nobeni od skupin. Rezultati končne analize z zrelejšimi podatki za PFS so pokazali učinek zdravljenja na izboljšanje PFS z razmerjem ogroženosti 0,57 (95-odstotni IZ: 0,41; 0,79). Mediana PFS v skupini D-VRd ni bila dosežena, v skupini VRd pa je bila 52,6 meseca.

Slika 2: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS v času končne analize v študiji MMY3019

V času vmesne analize PFS so opazili izboljšanje stopnje 1 leto ohranjene odsotnosti MRD (z vrednostjo 10^-5 ali manj s sekvenciranjem naslednje generacije) pri bolnikih, ki so dosegli popolni ali še boljši odziv v skupini D-VRd v primerjavi s skupino VRd. Stopnja ohranjene odsotne MRD v skupini D-VRd je bila 42,6% (95-odstotni IZ: 35,6; 49,9), v skupini VRd pa 25,3% (95-odstotni IZ: 19,4; 31,9) (z razmerjem obetov [primerjava med skupinama D-VRd in VRd] 2,18 s 95-odstotnim IZ: 1,42; 3,34; p=0,0003).

Dodatni rezultati učinkovitosti iz študije MMY3019 so prikazani v preglednici 12.

D-VRd=daratumumab-bortezomib-lenalidomid-deksametazon; VRd=bortezomib-lenalidomid-deksametazon;

MRD=minimalna rezidualna bolezen (minimal residual disease); IZ=interval zaupanja

1. na osnovi populacije z namenom zdravljenja (Intent-to-treat) z mediano spremljanja 59 mesecev

2. bolniki so dosegli tako odsotnost MRD (na osnovi pražne vrednosti 10^-5 ali manj) kot popolni ali še boljši odziv

3. Za stratificirane preglednice je uporabljena ocena skupnega razmerja obetov po Mantel-Haenszelu. Stratifikacijski dejavniki so: stadij ISS (I, II, III), starost/primernost za presaditev (starost < 70 let in neprimeren ali starost < 70 let in odklanjanje presaditve ali starost ≥ 70 let) v času randomizacije. Razmerje obetov > 1 pomeni prednost zdravljenja z D-VRd.

4. Ohranjena odsotnost MRD je opredeljena kot odsotnost minimalne rezidualne bolezni, ki je ponovno potrjena po najmanj 1 letu brez vmesnega pozitivnega izvida MRD.

Kombinirano zdravljenje diseminiranega plazmocitoma

Študija MMY2040 je bila odprta študija za oceno učinkovitosti in varnosti subkutane formulacije zdravila DARZALEX v odmerku 1800 mg:

• v kombinaciji z bortezomibom, melfalanom in prednizonom (D-VMP) pri bolnikih z novo odkritim diseminiranim plazmocitomom, ki niso bili primerni za presaditev. Bortezomib so prejemali s subkutanimi injekcijami v odmerku 1,3 mg/m² telesne površine dvakrat na teden v 1., 2., 4. in 5. tednu prvega 6-tedenskega kroga zdravljenja (1. krog; 8 odmerkov), nato pa so ga prejemali enkrat na teden v 1., 2., 4. in 5. tednu nadaljnjih osem 6-tedenskih krogov zdravljenja (2. do 9. krog; 4 odmerki na krog). Melfalan v odmerku 9 mg/m² in prednizon v odmerku

  60 mg/m² so bolniki prejemali peroralno na 1. do 4. dan devetih 6-tedenskih krogov zdravljenja (1.-9. krog). Zdravljenje s subkutano formulacijo zdravila DARZALEX je trajalo do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

• v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom (D-Rd) pri bolnikih s ponovljenim ali neodzivnim diseminiranim plazmocitomom. Bolniki so prejemali lenalidomid (25 mg enkrat na dan peroralno od 1. do 21. dne v več 28-dnevnih [4-tedenskih] krogih) skupaj z majhnimi odmerki deksametazona v odmerku 40 mg/teden (ali zmanjšan odmerek 20 mg/teden pri bolnikih, ki so bili stari več kot 75 let ali so imeli ITM < 18,5). Zdravljenje s subkutano formulacijo zdravila DARZALEX je trajalo do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

• v kombinaciji z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom (D-VRd) pri bolnikih z novo odkritim diseminiranim plazmocitomom, ki so primerni za presaditev. Bortezomib so prejemali s subkutanimi injekcijami v odmerku 1,3 mg/m² telesne površine dvakrat na teden v 1. in 2. tednu. Lenalidomid so prejemali peroralno v odmerku 25 mg enkrat na dan od

1. do 14. dne; nizkoodmerni deksametazon pa so prejemali v odmerku 40 mg/teden v 3-tedenskih krogih. Celotno zdravljenje je obsegalo 4 kroge.

Skupno so vključili 199 bolnikov (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67). Rezultate učinkovitosti so pridobili z računalniškim algoritmom po kriterijih IMWG. V študiji so dosegli primarni cilj opazovanja - celokupno stopnjo odziva (ORR) v skupinah D-VMP in D-Rd ter primarni cilj opazovanja - zelo dober delni (VGPR) ali še boljši odziv v skupini D-VRd (glejte preglednico 13).

D-VMP = daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizon; D-Rd = daratumumab-lenalidomid-deksametazon;

D-VRd = daratumumab-bortezomib-lenalidomid-deksametazon; daratumumab = subkutana formulacija zdravila DARZALEX; IZ = interval zaupanja

a po podatkih zdravljenih bolnikov

Kombinirano zdravljenje s pomalidomidom in deksametazonom (Pd)

Študija MMY3013 je bila odprta, randomizirana, aktivno nadzorovana študija faze III, v kateri so zdravljenje s subkutano formulacijo zdravila DARZALEX (1800 mg) v kombinaciji s pomalidomidom in majhnimi odmerki deksametazona (D-Pd) primerjali z zdravljenjem s pomalidomidom in majhnimi odmerki deksametazona (Pd) pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so prejeli najmanj eno linijo zdravljenja z lenalidomidom in zaviralcem proteasoma (PI). Pomalidomid (4 mg enkrat na dan peroralno od 1. do 21. dne ponavljajočih se 28-dnevnih [4-tedenskih] krogov) so prejemali skupaj z majhnimi odmerki peroralnega ali intravenskega deksametazona z odmerjanjem 40 mg/teden (oziroma z zmanjšanim odmerjanjem 20 mg/teden pri bolnikih, ki so bili stari več kot 75 let). V dneh, ko so bolniki prejemali subkutano formulacijo zdravila DARZALEX, so prejeli odmerek 20 mg deksametazona kot premedikacijo, preostanek pa en dan po odmerjanju. Bolniki z zmanjšanim odmerjanjem deksametazona so celoten odmerek 20 mg prejeli kot premedikacijo pred odmerjanjem subkutane formulacije zdravila DARZALEX. Pri prilagajanju odmerkov pomalidomida in deksametazona so upoštevali proizvajalčeve informacije za predpisovanje zdravila. Zdravljenje je v obeh študijskih skupinah trajalo do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Skupno so randomizirali 304 bolnike: 151 v skupino D-Pd in 153 v skupino Pd. V študijo so vključili bolnike z dokumentiranim napredovanjem bolezni v času ali po zaključku zadnjega režima zdravljenja. Bolnikov, ki so imeli v času predhodnega zdravljenja izpuščaj ≥ 3. stopnje, niso vključili v študijo v skladu s povzetkom glavnih značilnosti zdravila za pomalidomid. Izhodiščne demografske karakteristike in karakteristike bolezni so bile podobne v obeh študijskih skupinah. Mediana starost bolnikov je bila 67 let (od 35 do 90 let), 18% bolnikov je bilo starih ≥ 75 let, 53% je bilo moških in 89% belcev. Bolniki so predhodno prejeli mediano 2 liniji zdravljenja. Vsi bolniki so predhodno prejeli zdravljenje z zaviralcem proteasoma (PI) in lenalidomidom in 56% bolnikom so predhodno opravili avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic (ASCT - autologous stem cell transplantation). Šestindevetdeset odstotkov (96%) bolnikov je prejelo predhodno zdravljenje z bortezomibom. Večina bolnikov je bila neodzivna na lenalidomid (80%), na zaviralec proteasoma (48%) ali na imunomodulatorno zdravilo in zaviralec proteasoma (42%). Enajst odstotkov bolnikov je predhodno prejelo 1 linijo zdravljenja: vsi so bili neodzivni na lenalidomid, 32,4% pa je bilo neodzivnih na lenalidomid in zaviralec proteasoma. Učinkovitost so ocenili s trajanjem preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) po kriterijih mednarodne delovne skupine za plazmocitom (IMWG - International Myeloma Working Group).

Z mediano trajanja spremljanja 16,9 meseca so rezultati primarne analize PFS v študiji MMY3013 pokazali statistično značilno izboljšanje v skupini D-Pd v primerjavi s skupino Pd; mediana PFS je bila v skupini D-Pd 12,4 meseca in v skupini Pd 6,9 meseca (razmerje ogroženosti = 0,63 [95-odstotni IZ: 0,47, 0,85]; vrednost p = 0,0018), kar predstavlja 37-odstotno zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt pri bolnikih, zdravljenih z D-Pd, v primerjavi s tveganjem pri bolnikih, zdravljenih s Pd.

Slika 3: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS v študiji MMY3013

Izvedena je bila dodatna načrtovana analiza spremljanja celokupnega preživetja po mediani trajanja spremljanja 39,6 mesecev. Pri 57-odstotni zrelosti podatkov o celokupnem preživetju je bila mediana trajanja celokupnega preživetja v skupini D-Pd 34,4 meseca in v skupini Pd 23,7 meseca (razmerje ogroženosti = 0,82 [95-odstotni IZ: 0,61; 1,11]).

Dodatni rezultati učinkovitosti iz študije MMY3013 so prikazani v preglednici 14 spodaj.

D-Pd=daratumumab-pomalidomid-deksametazon; Pd=pomalidomid-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolezen;

IZ=interval zaupanja

1. na osnovi populacije z namenom zdravljenja (intent-to-treat)

2. vrednost p pri testu hi-kvadrat po Cochran Mantel-Haenszelu s prilagajanjem na stratifikacijske dejavnike

3. stopnja odsotne MRD izhaja iz podatkov populacije z namenom zdravljenja in mejne vrednosti 10^-5

4. vrednost p pri Fisherjevem eksaktnem testu.

Pri bolnikih z odzivom je bil mediani čas do odziva v skupini D-Pd 1 mesec (od 0,9 do 9,1 meseca), v skupini Pd pa 1,9 meseca (od 0,9 do 17,3 meseca). Mediana trajanja odziva v skupini D-Pd ni bila dosežena (od 1 do 34,9+ meseca), v skupini Pd pa je bila 15,9 meseca (od 1+ do 24,8 meseca).

Monoterapija – indolentni diseminirani plazmocitom z visokim tveganjem za razvoj v diseminirani plazmocitom

V študiji SMM3001, odprti, randomizirani študiji faze III, so učinkovitost in varnost zdravljenja z zdravilom DARZALEX v subkutani formulaciji (1800 mg) primerjali z aktivnim spremljanjem pri bolnikih z indolentnim diseminiranim plazmocitomom z visokim tveganjem za razvoj v diseminirani plazmocitom. Bolniki, ki so bili randomizirani v skupino z zdravljenjem, so prejemali zdravilo DARZALEX v subkutani formulaciji (1800 mg) s subkutano injekcijo enkrat na teden (na 1., 8., 15. in 22. dan) v 1. in 2. krogu, nato vsaka 2 tedna (na 1. in 15. dan) v 3. do 6. krogu, kasneje pa vsake

4 tedne do zaključenega 39. kroga oziroma do 36 mesecev zdravljenja ali do potrjenega napredovanja bolezni.

Skupno so randomizirali 390 bolnikov: 194 v skupino s subkutano formulacijo zdravila DARZALEX in 196 v skupino z aktivnim spremljanjem. Izhodiščne demografske karakteristike in karakteristike bolezni so bile podobne v obeh študijskih skupinah. Mediana starost bolnikov je bila 64 let (od 31 do 86 let); 12% bolnikov je bilo starih ≥75 let; 48% jih je bilo moškega spola; 83% je bilo belcev, 8% Azijcev in 3% Afroameričanov. Triinosemdeset odstotkov jih je imelo oceno ECOG 0 in 17% oceno ECOG 1. Mediana odstotka plazmatk v kostnem mozgu je bila 20%, mediana časa od postavitve diagnoze indolentnega diseminiranega plazmocitoma do randomizacije pa 0,7 leta. Osemdeset odstotkov bolnikov je imelo manj kot 3 dejavnike tveganja za napredovanje v diseminirani plazmocitom. Dejavniki tveganja so bili vrednost proteinov M v serumu ≥30 g/l; IgA SMM (IgA tip indolentnega diseminiranega plazmocitoma); imunopareza z zmanjšanjem vrednosti dveh neprizadetih izotipov imunoglobulinov; količnik koncentracije prizadetih/neprizadetih prostih lahkih verig (PLV) v serumu med ≥8 in <100, delež klonskih plazmatk v kostnem mozgu (BMPC - clonal bone marrow plasma cells) med >50% in <60% pri merljivi stopnji bolezni. Da bi bili primerni za vključitev v študijo SMM3001, so morali bolniki imeti vsaj enega od teh dejavnikov tveganja in BMPC ≥10%.

Devetnajst odstotkov bolnikov je imelo vrednost proteina M v serumu ≥30 g/l, 25% jih je imelo IgA tip indolentnega diseminiranega plazmocitoma, 60% jih je imelo imunoparezo z zmanjšanjem vrednosti dveh neprizadetih izotipov imunoglobulinov, 72% jih je imelo količnik koncentracije prizadetih/neprizadetih prostih lahkih verig (PLV) v serumu med ≥8 in <100 in 3% jih je BMPC med

>50% in <60% pri merljivi stopnji bolezni.

Primarni cilj študije je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) na osnovi ocene neodvisnega odbora (IRC - Independent Review Committee). Kaplan-Meierjeva krivulja PFS je prikazana na sliki 4, rezultati učinkovitosti iz študije SMM3001 pa so prikazani v preglednici 15 spodaj.

Slika 4: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS v študiji SMM3001

IZ=interval zaupanja; NMO=vrednosti ni mogoče oceniti

1. na osnovi populacije z namenom zdravljenja (intent-to-treat population)

2. za stratificirane preglednice je uporabljena ocena skupnega razmerja obetov po Mantel-Haenszelu

c mediana trajanja spremljanja je bila 65,2 meseca

d vrednost p za log-rank test s stratifikacijo glede na stratifikacijski dejavnik

Kombinirano zdravljenje z bortezomibom, ciklofosfamidom in deksametazonom pri bolnikih z amiloidozo AL

V študiji AMY3001, odprti, randomizirani, aktivno nadzorovani študiji faze III, so primerjali zdravljenje s subkutano formulacijo zdravila DARZALEX (1800 mg) v kombinaciji z bortezomibom,

ciklofosfamidom in deksametazonom (D-VCd) z zdravljenjem samo z bortezomibom, ciklofosfamidom in deksametazonom (VCd) pri bolnikih z novo odkrito sistemsko amiloidozo AL. Randomizacija je bila stratificirana na osnovi opredelitve stopnje prizadetosti srca pri amiloidozi AL (AL amyloidosis Cardiac Staging System), držav, v katerih bolnikom z amiloidozo AL običajno nudijo možnost avtologne presaditve krvotvornih matičnih celic (ASCT), in na osnovi ledvične funkcije.

Vsi v študijo AMY3001 vključeni bolniki so imeli novo odkrito amiloidozo AL s prizadetostjo najmanj enega organa, merljivo hematološko bolezen, stopnjo prizadetosti srca I-IIIA (na osnovi Evropske modifikacije opredelitve stopnje prizadetosti srca Mayo 2004, European Modification of Mayo 2004 Cardiac Stage) in uvrstitev v razred I-IIIA po klasifikaciji NYHA. Bolnikov, uvrščenih v razred IIIB ali IV klasifikacije NYHA, niso vključili v študijo.

Bortezomib (subkutano; 1,3 mg/m² telesne površine), ciklofosfamid (peroralno ali intravensko;

300 mg/m² telesne površine; največji odmerek 500 mg) in deksametazon (peroralno ali intravensko; 40 mg ali zmanjšan odmerek 20 mg pri bolnikih, ki so stari več kot 70 let, imajo indeks telesne mase [ITM] < 18,5, hipervolemijo ali slabo urejeno sladkorno bolezen ali predhodno niso prenašali zdravljenja s kortikosteroidi) so bolniki prejemali enkrat na teden na 1., 8., 15. in 22. dan več

28-dnevnih [4-tedenskih] krogov. V dneh, ko so bolniki prejemali zdravilo DARZALEX, so prejeli odmerek 20 mg deksametazona kot premedikacijo, preostanek pa en dan po odmerjanju zdravila DARZALEX. Bortezomib, ciklofosfamid in deksametazon so v obeh študijskih skupinah prejemali šest 28-dnevnih [4-tedenskih] krogov, zdravilo DARZALEX pa so prejemali do napredovanja bolezni, začetka naslednjega zdravljenja ali največ 24 krogov (približno 2 leti) od prejema prvega odmerka študijskega zdravila. Pri prilagajanju odmerkov bortezomiba, ciklofosfamida in deksametazona so upoštevali proizvajalčeve informacije za predpisovanje zdravila.

Skupno so randomizirali 388 bolnikov: 195 v skupino D-VCd in 193 v skupino VCd. Izhodiščne demografske karakteristike in karakteristike bolezni so bile podobne v obeh študijskih skupinah. Večina bolnikov (79%) je imela bolezen prostih lahkih verig lambda. Mediana starost bolnikov je bila 64 let (od 34 do 87 let); 47% bolnikov je bilo starih ≥ 65 let; 58% jih je bilo moškega spola; 76% je bilo belcev, 17% Azijcev in 3% Afroameričanov; 23% jih je imelo stadij I (klinično stopnjo prizadetosti srca zaradi amiloidoze AL), 40% jih je imelo stadij II, 35% stadij IIIA in 2% stadij IIIB. Pri vseh bolnikih je šlo za prizadetost enega ali več organov, mediano število prizadetih organov je bilo 2 (od 1 do 6), pri 66% bolnikov je šlo za prizadetost dveh ali več organov. Prizadetost vitalnih organov je obsegalo 71% prizadetosti srca, 59% prizadetosti ledvic in 8% prizadetosti jeter. Bolnikov s senzorično nevropatijo stopnje 2 ali s periferno nevropatijo z bolečinami stopnje 1 niso vključili v študijo. Primarni cilj opazovanja za oceno učinkovitosti je bila stopnja hematološkega popolnega odziva (hematologic complete response, HemCR) na osnovi ocene neodvisnega odbora (Independent Review Committee – IRC) po kriterijih mednarodnega dogovora (International Concensus Criteria). Študija AMY3001 je pokazala izboljšanje odziva HemCR v skupini D-VCd v primerjavi z odzivom v skupini VCd. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 16.

D-VCd=daratumumab-bortezomib-ciklofosfamid-deksametazon; VCd=bortezomib-ciklofosfamid-deksametazon;

IZ=interval zaupanja

1. vsi rezultati načrtovane analize po mediani trajanja spremljanja 11,4 meseca na osnovi populacije z namenom zdravljenja (intent-to-treat)

2. vrednost p pri testu hi-kvadrat po Cochran Mantel-Haenszelu

3. MOD-PFS je opredeljeno kot napredovanje hematološke patologije, slabšanje stanja pomembnega organa (srca ali ledvic) ali smrt

4. nominalna vrednost p za log-rank test z metodo tehtanja inverzne verjetnosti krnjenja (inverse probability censoring weighted log-rank test)

Ob mediani trajanja spremljanja 11,4 meseca je bil pri bolnikih z odzivom v skupini D-VCd mediani čas do odziva HemCR 60 dni (od 8 do 299 dni), v skupini VCd pa 85 dni (od 14 do 340 dni). V skupini D-VCd je bili mediani čas do zelo dobrega delnega ali še boljšega odziva 17 dni (od 5 do 336 dni), v skupini VCd pa 25 dni (od 8 do 171 dni). Mediana trajanja odziva HemCR ni bila dosežena v nobeni od obeh skupin.

Po mediani trajanja spremljanja 61,4 meseca sta bili celokupni stopnji HemCR 59,5% (95% IZ: 52,2; 66,4) v skupini D-VCd in 19,2% (95% IZ: 13,9; 25,4) v v skupini VCd (razmerje obetov [D-VCd proti VCd] 6,03 s 95% IZ: 3,80; 9,58).

Rezultati analize MOD-PFS po mediani trajanja spremljanja 61,4 meseca so pokazali izboljšanje MOD-PFS pri bolnikih v skupini D-VCd v primerjavi s skupino VCd. Razmerje ogroženosti (HR) za MOD-PFS je bilo 0,44 (95% IZ: 0,31; 0,63) in vrednost p <0,0001. Mediana MOD-PFS ni bila dosežena v skupini D-VCd in je bila 30,2 meseca v skupini VCd. Kaplan-Meierjeva ocenjena 60- mesečna stopnja MOD-PFS je bila 60% (95% IZ: 52, 67) v skupini D-VCd in 33% (95% IZ: 23, 44) v skupini VCd.

Slika 5: Kaplan-Meierjeva krivulja MOD-PFS v študiji AMY3001

Po mediani trajanja spremljanja 61,4 meseca so zabeležili skupno 112 smrti [n=46 (23,6%) v skupini D-VCd v primerjavi z n=66 (34,2%) v skupini VCd]. Mediana OS ni bila dosežena v nobeni skupini; vendar je bil HR za OS 0,62 (95% IZ: 0,42; 0,90) in vrednost p 0,0121. Delež OS po 60 mesecih je bil 76% (95% IZ: 69; 82) v skupini D-VCd in 65% (95% IZ: 57; 71) v skupini VCd.

Slika 6: Kaplan-Meierjeva krivulja OS v študiji AMY3001

Klinične izkušnje z daratumumabom v koncentratu za raztopino za infundiranje (intravenska formulacija)

Novo odkrit diseminirani plazmocitom

Kombinirano zdravljenje z lenalidomidom in deksametazonom pri bolnikih, ki niso primerni za avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic

V študiji MMY3008, odprti, randomizirani, aktivno nadzorovani študiji faze III, so primerjali zdravljenje z intravenskim daratumumabom 16 mg/kg v kombinaciji z lenalidomidom in majhnimi odmerki deksametazona (DRd) z zdravljenjem z lenalidomidom in majhnimi odmerki deksametazona (Rd) pri bolnikih z novo odkritim diseminiranim plazmocitomom. Bolniki so prejemali lenalidomid (25 mg enkrat na dan peroralno od 1. do 21. dne v več 28-dnevnih [4-tedenskih] krogih) skupaj z majhnimi odmerki peroralnega ali intravenskega deksametazona v odmerku 40 mg/teden (ali zmanjšan odmerek 20 mg/teden pri bolnikih, ki so bili stari več kot 75 let ali so imeli indeks telesne mase

[ITM] < 18,5). V dneh, ko so bolniki prejemali infuzijo intravenskega daratumumaba, so deksametazon prejemali kot premedikacijo pred infuzijo. Pri prilagajanju odmerka lenalidomida in deksametazona so upoštevali proizvajalčeve informacije za predpisovanje zdravila. V obeh skupinah so bolniki z zdravljenjem nadaljevali do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Skupno so randomizirali 737 bolnikov: 368 v skupino DRd in 369 v skupino Rd. Izhodiščne demografske karakteristike in karakteristike bolezni so bile podobne v obeh zdravljenih skupinah. Mediana starost bolnikov je bila 73 let (od 45 do 90 let), pri čemer je bilo 44% bolnikov starih

≥ 75 let. Večina bolnikov je bila belcev (92%), moškega spola (52%), 34% bolnikov je imelo oceno stanja zmogljivosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 49,5% jih je imelo oceno

ECOG 1 in 17% jih je imelo oceno ECOG ≥ 2. Sedemindvajset odstotkov jih je imelo stadij I po mednarodnem sistemu razvrščanja v stadije bolezni (ISS), 43% jih je imelo ISS stadij II in 29% ISS stadij III. Učinkovitost so vrednotili s trajanjem preživetja brez napredovanja bolezni (PFS - progression free survival) po kriterijih mednarodne delovne skupine za plazmocitom (IMWG - International Myeloma Working Group) in celokupnega preživetja (OS - overall survival).

Ob mediani trajanja spremljanja 28 mesecev so rezultati primarne analize PFS v študiji MMY3008 pokazali izboljšanje v skupini DRd v primerjavi s skupino Rd; mediana PFS v skupini DRd ni bila dosežena, v skupini Rd pa je bila 31,9 meseca (HR=0,56; 95-odstotni IZ: 0,43; 0,73; p < 0,0001), kar predstavlja 44-odstotno zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt pri bolnikih, zdravljenih z DRd. Tudi rezultati dopolnjene analize PFS po mediani trajanja spremljanja 64 mesecev so pokazali izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih v skupini DRd v primerjavi s skupino Rd. Mediana PFS v skupini DRd je bila 61,9 meseca, v skupini Rd pa 34,4 meseca (HR=0,55;

95-odstotni IZ: 0,45; 0,67).

Slika 7: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS v študiji MMY3008

Ob mediani trajanja spremljanja 56 mesecev se je pokazalo, da je OS v skupini DRd boljše kot v skupini Rd (razmerje ogroženosti=0,68; 95-odstotni IZ: 0,53; 0,86; p=0,0013). Tudi rezultati dopolnjene analize OS po mediani spremljanja 89 mesecev so pokazali izboljšanje celokupnega preživetja pri bolnikih v skupini DRd v primerjavi s skupino Rd. Mediana OS v skupini DRd je bila 90,3 meseca, v skupini Rd pa je bila 64,1 meseca (razmerje ogroženosti=0,67; 95-odstotni IZ: 0,55; 0,82).

Slika 8: Kaplan-Meierjeva krivulja OS v študiji MMY3008

Dodatni rezultati učinkovitosti iz študije MMY3008 so prikazani spodaj v preglednici 17.

DRd = daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd = lenalidomid-deksametazon; MRD = minimalna rezidualna bolezen (minimal residual disease); IZ = interval zaupanja

1. na osnovi populacije z namenom zdravljenja (Intent-to-treat)

2. vrednost-p pri testu hi-kvadrat po Cochran Mantel-Haenszelu

3. na osnovi pražne vrednosti 10^-5

4. za nestratificirane preglednice je uporabljena ocena razmerja obetov po Mantel-Haenszelu: razmerje obetov > 1 pomeni prednost zdravljenja z DRd

5. vrednost p pri Fisherjevem eksaktnem testu

Med bolniki z odzivom je bil mediani čas do odziva v skupini DRd 1,05 meseca (od 0,2 do

12,1 meseca) in v skupini Rd 1,05 meseca (od 0,3 do 15,3 meseca). Mediana trajanja odziva v skupini DRd ni bila dosežena, v skupini Rd pa je bila 34,7 meseca (95-odstotni IZ: 30,8, zgornje meje ni bilo mogoče oceniti).

Kombinirano zdravljenje z bortezomibom, melfalanom in prednizonom (VMP) pri bolnikih, ki niso primerni za avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic

V študiji MMY3007, odprti, randomizirani, aktivno nadzorovani študiji faze III, so primerjali zdravljenje z intravenskim daratumumabom 16 mg/kg v kombinaciji z bortezomibom, melfalanom in prednizonom (D-VMP) z zdravljenjem z VMP pri bolnikih z novo odkritim diseminiranim plazmocitomom. Bortezomib so prejemali s subkutanimi injekcijami v odmerku 1,3 mg/m² telesne površine dvakrat na teden v 1., 2., 4. in 5. tednu prvega 6-tedenskega kroga zdravljenja (1. krog;

8 odmerkov), nato pa so ga prejemali enkrat na teden v 1., 2., 4. in 5. tednu nadaljnjih osem

6-tedenskih krogov zdravljenja (2. do 9. krog; 4 odmerki na krog). Melfalan v odmerku 9 mg/m² in prednizon v odmerku 60 mg/m² so bolniki prejemali peroralno na 1. do 4. dan devetih 6-tedenskih krogov zdravljenja (1.-9. krog). Zdravljenje z intravenskim daratumumabom je trajalo do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Skupno so randomizirali 706 bolnikov: 350 v skupino D-VMP in 356 v skupino VMP. Izhodiščne demografske karakteristike in karakteristike bolezni so bile podobne v obeh zdravljenih skupinah. Mediana starost bolnikov je bila 71 let (od 40 do 93 let), pri čemer je bilo 30% bolnikov starih

≥ 75 let. Večina je bila belcev (85%), žensk je bilo 54%, 25% bolnikov je imelo oceno stanja zmogljivosti ECOG 0, 50% jih je imelo oceno ECOG 1 in 25% jih je imelo oceno ECOG 2. Bolniki so imeli plazmocitom z IgG/IgA/lahkimi verigami v 64%/22%/10% primerov, po mednarodnem sistemu razvrščanja v stadije bolezni (ISS) jih je imelo 19% stadij I, 42% stadij II in 38% stadij III, 84% pa je imelo prisotne standardne neugodne citogenetske spremembe. Učinkovitost so ocenili s trajanjem preživetja brez napredovanja bolezni po kriterijih IMWG in celokupnega preživetja (OS - overall survival).

Z mediano trajanja spremljanja 16,5 meseca so rezultati primarne analize PFS v študiji MMY3007 pokazali izboljšanje preživetja v skupini D-VMP v primerjavi s skupino VMP; mediana PFS v skupini D-VMP ni bila dosežena, v skupini VMP pa je bila 18,1 meseca (razmerje ogroženosti=0,5;

95-odstotni IZ: 0,38; 0,65; p < 0,0001). Tudi rezultati dopolnjene analize PFS po mediani trajanja spremljanja 40 mesecev so pokazali izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih v skupini D-VMP v primerjavi s skupino VMP. Mediana PFS v skupini D-VMP je bila 36,4 meseca, v skupini VMP pa 19,3 meseca (razmerje ogroženosti=0,42; 95-odstotni IZ: 0,34; 0,51; p < 0,0001), kar predstavlja 58-odstotno zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt pri bolnikih, zdravljenih z D-VMP.

Slika 9: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS v študiji MMY3007

Po mediani trajanja spremljanja 40 mesecev se je pokazalo, da je OS v skupini D-VMP boljše kot v skupini VMP (razmerje ogroženosti=0,60; 95-odstotni IZ: 0,46; 0,80; p=0,0003), kar predstavlja 40-odstotno zmanjšanje tveganja za smrt pri bolnikih, zdravljenih v skupini D-VMP. Po mediani trajanja spremljanja 87 mesecev je bila mediana trajanja celokupnega preživetja v skupini D-VMP

83 mesecev (95-odstotni IZ: 72,5; zgornje meje ni bilo mogoče oceniti) in v skupini VMP 53,6 meseca (95-odstotni IZ: 46,3; 60,9).

Slika 10: Kaplan-Meierjeva krivulja OS v študiji MMY3007

Drugi rezultati učinkovitosti iz študije MMY3007 so prikazani spodaj v preglednici 18.

D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizon; VMP=bortezomib-melfalan-prednizon; MRD=minimalna rezidualna bolezen; IZ=interval zaupanja

1. na osnovi populacije z namenom zdravljenja (Intent-to-treat)

2. vrednost-p pri testu hi-kvadrat po Cochran Mantel-Haenszelu

3. na osnovi pražne vrednosti 10^-5

4. za stratificirane preglednice je uporabljena ocena skupnega razmerja obetov po Mantel-Haenszelu: razmerje obetov

   > 1 pomeni prednost zdravljenja z D-VMP

5. vrednost p pri Fisherjevem eksaktnem testu

Med bolniki z odzivom je bil mediani čas do odziva v skupini D-VMP 0,79 meseca (od 0,4 do 15,5 meseca), v skupini VMP pa 0,82 meseca (od 0,7 do 12,6 meseca). Mediana trajanja odziva v

skupini D-VMP ni bila dosežena, v skupini VMP pa je bila 21,3 meseca (od 18,4, zgornje meje ni bilo mogoče oceniti).

Analizo podatkov podskupine bolnikov so izvedli pri bolnikih, ki so bili stari najmanj 70 let in pri tistih, ki so bili stari 65-69 let in so imeli oceno ECOG 2, ter pri bolnikih, ki so bili stari manj kot

65 let in so imeli pomembno sočasno bolezen ali oceno stanja zmogljivosti ECOG 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Rezultati učinkovitosti v tej podskupini so bili podobni kot v celotni populaciji. V tej podskupini bolnikov mediana PFS ni bila dosežena v skupini D-VMP, v skupini VMP pa je bila

17,9 meseca (razmerje ogroženosti=0,56; 95-odstotni IZ: 0,42; 0,75; p < 0,0001). Celokupna stopnja odziva je bila v skupini D-VMP 90%, v skupini VMP pa 74% (stopnja zelo dobrega delnega odziva (VGPR) je bila v skupini D-VMP 29%, v skupini VMP pa 26%; stopnja popolnega odziva (CR): 22% v skupini D-VMP in 18% v skupini VMP; stopnja strogega popolnega odziva (sCR): 20% v skupini D-VMP in 7% v skupini VMP). Tudi rezultati za oceno varnosti v tej skupini so bili podobni kot v celotni populaciji. Poleg tega pa je bila tudi analiza varnosti v podskupini bolnikov z oceno stanja zmogljivosti ECOG 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) podobna kot v celotni populaciji.

Kombinirano zdravljenje z bortezomibom, talidomidom in deksametazonom (VTd) pri bolnikih, ki so primerni za avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic (autologous stem cell transplantation, ASCT)

Študija MMY3006, odprta randomizirana, aktivno nadzorovana študija faze III je bila sestavljena iz 2 delov. V 1. delu so primerjali indukcijsko in konsolidacijsko zdravljenje z intravenskim

daratumumabom 16 mg/kg v kombinaciji z bortezomibom, talidomidom in deksametazonom (D-VTd) z zdravljenjem z bortezomibom, talidomidom in deksametazonom (VTd) pri bolnikih z novo odkritim diseminiranim plazmocitomom, ki so bili primerni za avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic. S konsolidacijsko fazo zdravljenja so začeli najmanj 30 dni po avtologni presaditvi krvotvornih matičnih celic, ko je bolnik v zadostni meri okreval in je bil proces vsaditve zaključen. V 2. delu so preiskovance z najmanj delnim odzivom (PR – Partial Response) do 100. dneva po presaditvi randomizirali 1:1 na vzdrževanje z daratumumabom ali samo na opazovanje. V nadaljevanju so opisani samo rezultati prvega dela.

Bortezomib so prejemali s subkutanimi ali intravenskimi injekcijami v odmerku 1,3 mg/m² telesne površine dvakrat na teden dva tedna (na 1., 4., 8. in 11. dan) v več 28-dnevnih (4-tedenskih) krogih indukcijskega zdravljenja (1.-4. krog) in dveh konsolidacijskih krogih (5. in 6. krog), ki sta sledila avtologni presaditvi krvotvornih matičnih celic po 4. krogu. Talidomid so prejemali peroralno v odmerku 100 mg enkrat na dan v šestih krogih z bortezomibom. Deksametazon (peroralni ali intravenski) so prejemali v odmerku 40 mg na 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. in 23. dan 1. in 2. kroga ter v

odmerku 40 mg na 1. in 2. dan in 20 mg na naslednje dni odmerjanja (na 8., 9., 15. in 16. dan) 3. in

4. kroga. V 5. in 6. krogu so deksametazon prejeli v odmerku 20 mg na 1., 2., 8., 9., 15. in 16. dan. V dneh, ko so bolniki prejemali infuzijo intravenskega daratumumaba, so deksametazon prejemali kot premedikacijo pred infuzijo. Pri prilagajanju odmerkov bortezomiba, talidomida in deksametazona so upoštevali proizvajalčeve informacije za predpisovanje zdravila.

Skupno so randomizirali 1085 bolnikov: 543 v skupino D-VTd in 542 v skupino VTd. Izhodiščne demografske karakteristike in karakteristike bolezni so bile podobne v obeh zdravljenih skupinah. Mediana starost bolnikov je bila 58 let (od 22 do 65 let). Vsi bolniki so bili stari ≤ 65 let: 43% jih je bilo v starostni skupini ≥ 60-65 let, 41% jih je bilo v starostni skupini ≥ 50-60 let, 16% bolnikov pa je bilo starih manj kot 50 let. Večina bolnikov je bila moškega spola (59%), 48% bolnikov je imelo oceno ECOG 0, 42% jih je imelo oceno ECOG 1 in 10% jih je imelo oceno ECOG 2. Po mednarodnem sistemu razvrščanja v stadije bolezni (ISS) jih je imelo štirideset odstotkov stadij I, 45% jih je imelo ISS stadij II in 15% ISS stadij III.

Učinkovitost so vrednotili s stopnjo strogega popolnega odziva (sCR) na 100. dan po presaditvi in s PFS.

D-VTd = daratumumab-bortezomib-talidomid-deksametazon; VTd = bortezomib-talidomid-deksametazon; MRD = minimalna rezidualna bolezen (minimal residual disease); IZ = interval zaupanja.

1. na osnovi populacije z namenom zdravljenja (Intent-to-treat)

2. vrednost-p pri testu hi-kvadrat po Cochran Mantel-Haenszelu

3. na osnovi pražne vrednosti 10^-5

4. ne glede na odziv po IMWG

5. za stratificirane preglednice je uporabljena ocena skupnega razmerja obetov po Mantel-Haenszelu

Z mediano trajanja spremljanja 18,8 meseca je primarna analiza PFS s krnenjem bolnikov, ki so bili randomizirani na vzdrževanje z daratumumabom v drugi randomizaciji, na dan druge randomizacije pokazala razmerje ogroženosti=0,50; 95-odstotni IZ: 0,34, 0,75; p=0,0005. Rezultati dopolnjene analize PFS po mediani trajanja spremljanja 44,5 meseca s krnenjem bolnikov, ki so bili randomizirani na vzdrževanje z daratumumabom v drugi randomizaciji so pokazali razmerje ogroženosti=0,43;

95-odstotni IZ: 0,33, 0,55; p < 0,0001. Mediana PFS ni bila dosežena v skupini D-VTd, v skupini VTd pa je bila 37,8 meseca.

Slika 11: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS v študiji MMY3006

Ponovljen oziroma neodziven diseminirani plazmocitom

Monoterapija:

Klinično učinkovitost in varnost intravenskega daratumumaba v monoterapiji pri zdravljenju odraslih bolnikov s ponovljenim in neodzivnim diseminiranim plazmocitomom, pri katerih je predhodno zdravljenje vključevalo zaviralec proteasoma in imunomodulatorno zdravilo in pri katerih je bolezen po zadnji terapiji napredovala, so dokazali v dveh odprtih študijah.

V študiji MMY2002 je 106 bolnikov s ponovljenim in neodzivnim diseminiranim plazmocitomom prejemalo intravenski daratumumab v odmerku 16 mg/kg do napredovanja bolezni. Mediana starost bolnikov je bila 63,5 let (od 31 do 84 let), 11% je bilo starejših od 75 let, 49% je bilo moškega spola in 79% je bilo belcev. Bolniki so predhodno prejeli mediano 5 linij zdravljenja. Osemdesetim odstotkom bolnikov so predhodno opravili avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic. Predhodno zdravljenje je vključevalo bortezomib (99%), lenalidomid (99%), pomalidomid (63%) in karfilzomib (50%). Ob izhodišču je bilo na zadnjo linijo zdravljenja neodzivnih 97% bolnikov, na obe liniji zdravljenja (na zaviralec proteasoma (PI) in imunomodulatorno zdravilo) je bilo neodzivnih 95% bolnikov, na alkilirajoča zdravila je bilo neodzivnih 77% bolnikov, na pomalidomid je bilo neodzivnih 63% bolnikov in na karfilzomib je bilo neodzivnih 48% bolnikov.

Spodaj so v preglednici 20 prikazani rezultati učinkovitosti v načrtovani vmesni analizi na osnovi ocene neodvisnega odbora (IRC - Independent Review Committee).

1 primarni cilj opazovanja za oceno učinkovitosti (po kriterijih IMWG)

IZ=interval zaupanja; NMO=vrednosti ni mogoče oceniti; MR=minimalni odziv (minimal response)

Celokupna stopnja odziva (ORR) v študiji MMY2002 je bila približno enaka ne glede na vrsto predhodnega zdravljenja diseminiranega plazmocitoma.

Pri posodobitvi podatkov za oceno preživetja bolnikov (po mediani trajanja sledenja bolnikom 14,7 meseca) je bilo mediano trajanje OS 17,5 meseca (95-odstotni IZ: 13,7; zgornje meje ni bilo mogoče oceniti).

V študiji GEN501 je 42 bolnikov s ponovljenim in neodzivnim diseminiranim plazmocitomom prejemalo intravenski daratumumab v odmerku 16 mg/kg do napredovanja bolezni. Mediana starost bolnikov je bila 64 let (od 44 do 76 let), 64% bolnikov je bilo moškega spola in 76% je bilo belcev. Bolniki v študiji so predhodno prejeli mediano 4 linije zdravljenja. Štiriinsedemdesetim odstotkom bolnikov so predhodno opravili avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic. Predhodno zdravljenje je vključevalo bortezomib (100%), lenalidomid (95%), pomalidomid (36%) in karfilzomib (19%). Ob izhodišču je bilo na zadnjo linijo zdravljenja neodzivnih 76% bolnikov, na obe liniji zdravljenja (na zaviralec proteasoma (PI) in imunomodulatorno zdravilo) je bilo neodzivnih 64% bolnikov, na alkilirajoča zdravila je bilo neodzivnih 60% bolnikov, na pomalidomid je bilo neodzivnih 36% bolnikov in na karfilzomib je bilo neodzivnih 17% bolnikov.

Rezultati načrtovane vmesne analize so pokazali, da je zdravljenje z daratumumabom v odmerku 16 mg/kg omogočilo ORR 36%, pri čemer je bila stopnja popolnega odziva (CR) 5%, stopnja zelo dobrega delnega odziva (VPGR) pa 5%. Mediana časa do odziva je bila 1 mesec (od 0,5 do

3,2 meseca). Mediana trajanja odziva ni bila dosežena (95-odstotni IZ: 5,6 meseca, zgornje meje ni mogoče oceniti).

Pri posodobitvi podatkov za oceno preživetja bolnikov po mediani trajanja sledenja bolnikom

15,2 meseca mediana trajanja celokupnega preživetja ni bila dosežena (95-odstotni IZ: 19,9 meseca, zgornje meje ni bilo mogoče oceniti), pri čemer je bilo 74% preiskovancev še živih.

Kombinirano zdravljenje z lenalidomidom

V študiji MMY3003, odprti, randomizirani, aktivno nadzorovani študiji faze III, so primerjali zdravljenje z intravenskim daratumumabom v odmerku 16 mg/kg v kombinaciji z lenalidomidom in majhnimi odmerki deksametazona (DRd) z zdravljenjem z lenalidomidom in majhnimi odmerki deksametazona (Rd) pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so že prejeli najmanj eno predhodno zdravljenje. Bolniki so prejemali lenalidomid (25 mg enkrat na dan peroralno od

1. do 21. dne v več 28-dnevnih [4-tedenskih] krogih) skupaj z majhnimi odmerki deksametazona

40 mg/teden (ali zmanjšan odmerek 20 mg/teden pri bolnikih, ki so bili stari več kot 75 let ali so imeli ITM < 18,5). V dneh, ko so bolniki prejemali infuzijo intravenskega daratumumaba, so deksametazon prejemali kot premedikacijo pred infuzijo, preostanek odmerka pa so prejeli dan po infuziji. V obeh skupinah so bolniki z zdravljenjem nadaljevali do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Skupno so randomizirali 569 bolnikov: 286 v skupino DRd in 283 v skupino Rd. Izhodiščne demografske karakteristike in karakteristike bolezni so bile podobne v skupini z intravenskim daratumumabom in v kontrolni skupini. Mediana starost bolnikov je bila 65 let (od 34 do 89 let), 11% bolnikov je bilo starih ≥ 75 let. Večina bolnikov (86%) je predhodno prejemala zaviralec proteasoma, 55% bolnikov je predhodno prejemalo imunomodulatorno zdravilo, vključno z 18% bolnikov, ki so predhodno prejemali lenalidomid, 44% bolnikov pa je predhodno prejemalo tako zaviralec proteasoma kot imunomodulatorno zdravilo. Ob izhodišču je bilo 27% bolnikov neodzivnih na zadnjo linijo zdravljenja. Osemnajst odstotkov (18%) bolnikov je bilo neodzivnih samo na zaviralec proteasoma, 21% pa jih je bilo neodzivnih na bortezomib. Bolnikov, ki so bili neodzivni na lenalidomid, niso vključevali v študijo.

Z mediano trajanja spremljanja 13,5 meseca so rezultati primarne analize preživetja brez napredovanja bolezni v študiji MMY3003 pokazali izboljšanje v skupini DRd v primerjavi s skupino Rd. Mediana PFS v skupini DRd ni bila dosežena, v skupini Rd pa je bila 18,4 meseca (razmerje ogroženosti=0,37; 95-odstotni IZ: 0,27; 0,52; vrednost-p < 0,0001). Tudi rezultati dopolnjene analize PFS po mediani trajanja spremljanja 55 mesecev so pokazali izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih v skupini DRd v primerjavi s skupino Rd. Mediana PFS v skupini DRd je bila 45,0 meseca, v skupini Rd pa 17,5 meseca (razmerje ogroženosti=0,44; 95-odstotni IZ: 0,35; 0,54; p < 0,0001), kar predstavlja 56-odstotno zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt pri bolnikih, zdravljenih z DRd (glejte sliko 12).

Slika 12: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS v študiji MMY3003

Po mediani trajanja spremljanja 80 mesecev se je pokazalo, da je OS v skupini DRd boljše kot v skupini Rd (razmerje ogroženosti=0,73; 95-odstotni IZ: 0,58; 0,91; p=0,0044). Mediana OS v skupini DRd je bila 67,6 meseca, v skupini Rd pa 51,8 meseca.

Slika 13: Kaplan-Meierjeva krivulja OS v študiji MMY3003

Drugi rezultati učinkovitosti iz študije MMY3003 so prikazani spodaj v preglednici 21.

DRd = daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd = lenalidomid-deksametazon; MRD = minimalna rezidualna bolezen (minimal residual disease); IZ = interval zaupanja; NMO = vrednosti ni mogoče oceniti

1. vrednost-p pri testu hi-kvadrat po Cochran Mantel-Haenszelu

2. na osnovi populacije z namenom zdravljenja (Intent-to-treat) in pražne vrednosti 10^-5

3. uporabljena je ocena skupnega razmerja obetov po Mantel-Haenszelu: razmerje obetov >1 pomeni prednost zdravljenja z DRd

4. vrednost- p pri Fisherjevem eksaktnem testu

Kombinirano zdravljenje z bortezomibom

V študiji MMY3004, odprti, randomizirani, z učinkovino nadzorovani študiji faze III, so primerjali zdravljenje z intravenskim daratumumabom v odmerku 16 mg/kg v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom (DVd) z zdravljenjem z bortezomibom in deksametazonom (Vd) pri bolnikih, ki so imeli diseminirani plazmocitom in so že prejeli najmanj eno predhodno zdravljenje. Bortezomib so prejemali s subkutanimi injekcijami ali z intravenskimi injekcijami v odmerku 1,3 mg/m² telesne površine, dvakrat na teden dva tedna, na 1., 4., 8. in 11. dan v več 21-dnevnih (3-tedenskih) krogih, skupno 8 krogov zdravljenja. Deksametazon so prejemali peroralno v odmerku 20 mg

na 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. in 12. dan vsakega od 8 krogov z bortezomibom (80 mg/teden v dveh od treh tednov kroga z bortezomibom) ali zmanjšan odmerek 20 mg/teden pri bolnikih, ki so bili stari več kot 75 let, so imeli indeks telesne mase [ITM] < 18,5, slabo urejeno sladkorno bolezen ali predhodno niso prenašali zdravljenja s kortikosteroidi. V dneh, ko so bolniki prejemali infuzijo intravenskega daratumumaba, so odmerek 20 mg deksametazona prejemali kot premedikacijo pred infuzijo.

Zdravljenje z intravenskim daratumumabom je trajalo do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Skupno so randomizirali 498 bolnikov: 251 v skupino DVd in 247 v skupino Vd. Izhodiščne demografske karakteristike in karakteristike bolezni so bile podobne v skupini z intravenskim daratumumabom in v kontrolni skupini. Mediana starost bolnikov je bila 64 let (od 30 do 88 let), 12% bolnikov je bilo starih ≥ 75 let. Devetinšestdeset odstotkov (69%) bolnikov je predhodno prejemalo zaviralec proteasoma (66% jih je prejemalo bortezomib) in 76% bolnikov je prejemalo imunomodulatorno zdravilo (42% jih je prejemalo lenalidomid). Ob izhodišču je bilo 32% bolnikov neodzivnih na zadnjo linijo zdravljenja. Triintrideset odstotkov (33%) bolnikov je bilo neodzivnih samo na imunomodulatorno zdravilo, 28% jih je bilo neodzivnih na lenalidomid. Bolnikov, ki so bili neodzivni na bortezomib, niso vključevali v študijo.

Z mediano trajanja spremljanja 7,4 meseca so rezultati primarne analize preživetja brez napredovanja bolezni v študiji MMY3004 pokazali izboljšano preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) v skupini DVd v primerjavi s skupino Vd. Mediana PFS v skupini DVd ni bila dosežena, v skupini Vd pa je bila 7,2 meseca (razmerje ogroženosti [95-odstotni IZ]: 0,39 [0,28; 0,53]; vrednost-p < 0,0001). Tudi rezultati dopolnjene analize PFS po medianem trajanju spremljanja 50 mesecev so pokazali izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih v skupini DVd v primerjavi s skupino Vd. Mediana PFS v skupini DVd je bila 16,7 meseca, v skupini Vd pa 7,1 meseca (razmerje ogroženosti

[95-odstotni IZ]: 0,31 [0,24; 0,39]; vrednost-p < 0,0001), kar predstavlja 69-odstotno zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt pri bolnikih, zdravljenih z DVd v primerjavi z Vd (glejte sliko 14).

Slika 14: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS v študiji MMY3004

Po mediani trajanja spremljanja 73 mesecev se je pokazalo, da je OS v skupini DVd boljše kot v skupini Vd (razmerje ogroženosti=0,74; 95-odstotni IZ: 0,59; 0,92; p=0,0075). Mediana OS v skupini DVd je bila 49,6 meseca, v skupini Vd pa 38,5 meseca.

Slika 15: Kaplan-Meierjeva krivulja OS v študiji MMY3004

Drugi rezultati učinkovitosti iz študije MMY3004 so prikazani spodaj v preglednici 22.

DVd=daratumumab-bortezomib-deksametazon; Vd=bortezomib-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolezen (minimal residual disease); IZ=interval zaupanja; NMO=vrednosti ni mogoče oceniti

1. vrednost-p pri testu hi-kvadrat po Cochran Mantel-Haenszelu

2. na osnovi populacije z namenom zdravljenja (Intent-to-treat) in pražne vrednosti 10^-5

3. uporabljena je ocena skupnega razmerja obetov po Mantel-Haenszelu: razmerje obetov > 1 pomeni prednost zdravljenja z DVd

4. vrednost-p pri Fisherjevem eksaktnem testu

Elektrofiziologija srca

Ker je daratumumab velik protein, je verjetnost za neposredne interakcije z ionskimi kanalčki majhna. Učinek daratumumaba na interval QTc so ocenjevali v odprti študiji (študija GEN501) pri 83 bolnikih

s ponovljenim in neodzivnim diseminiranim plazmocitomom po infundiranju daratumumaba (v ^{odmerku 4-24 mg/kg). Linearna kombinirana analiza farmakokinetike in farmakodinamike pri C}max daratumumaba ni pokazala večjega (več kot 20 ms) povečanja povprečnega intervala QTcF.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom DARZALEX za vse podskupine pediatrične populacije za indikacijo diseminirani plazmocitom (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom so v študiji izpostavljenosti daratumumabu v monoterapiji dokazali neinferiornost odmerjanja priporočenega odmerka 1800 mg subkutane formulacije zdravila DARZALEX (8 tednov enkrat na teden, 16 tednov enkrat na dva tedna in nato enkrat na mesec) v primerjavi z odmerjanjem 16 mg/kg intravenskega daratumumaba z istim razporedom odmerjanja, in sicer glede na enega od enakovrednih primarnih ciljev opazovanja - najvišjo vrednost najnižje koncentracije učinkovine pred odmerjanjem Ctrough (vrednost pred odmerjanjem na 1. dan 3. kroga) s povprečjem ± standardnim odklonom 593 ± 306 µg/ml v primerjavi z 522 ± 226 µg/ml pri intravenskem daratumumabu, pri čemer je razmerje geometričnih povprečij 107,93% (90-odstotni IZ: 95,74-121,67).

V študiji kombiniranega zdravljenja AMY3001 je bila najvišja vrednost najnižje koncentracije učinkovine pred odmerjanjem Ctrough (vrednost pred odmerjanjem na 1. dan 3. kroga) pri bolnikih z amiloidozo AL podobna kot pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom s povprečjem ± standardnim odklonom 597 ± 232 µg/ml po priporočenem odmerjanju 1800 mg subkutane formulacije zdravila DARZALEX (8 tednov enkrat na teden, 16 tednov enkrat na dva tedna in nato enkrat na mesec).

Po apliciranju priporočenega odmerka 1800 mg zdravila DARZALEX v obliki raztopine za subkutano injiciranje je od prvega odmerka do zadnjega odmerka v režimu enkrat na teden (8. odmerka) prišlo do 4,8-kratnega zvišanja najvišje koncentracije (Cmax) in do 5,4-kratnega povečanja celotne izpostavljenosti (AUC0-7. dan). Pri odmerjanju zdravila DARZALEX v obliki raztopine za subkutano injiciranje so najvišjo vrednost najnižje koncentracije učinkovine pred odmerjanjem praviloma opazili ob koncu režima odmerjanja enkrat na teden tako pri monoterapiji kot pri kombiniranem zdravljenju.

Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom so bile simulirane vrednosti najnižje koncentracije učinkovine pred odmerjanjem po prejemu šestih tedenskih odmerkov 1800 mg zdravila DARZALEX v obliki raztopine za subkutano injiciranje pri kombiniranem zdravljenju podobne kot pri odmerjanju 1800 mg zdravila DARZALEX v obliki raztopine za subkutano injiciranje v monoterapiji.

Pri bolnikih z novo odkritim diseminiranim plazmocitomom, ki so primerni za avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic, je bila izpostavljenost daratumumabu v študiji kombiniranega zdravljenja z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom (študija MMY3014) podobna tisti pri monoterapiji, pri čemer je bila najvišja vrednost najnižje koncentracije učinkovine pred odmerjanjem Ctrough (vrednost pred odmerjanjem na 1. dan 3. kroga) (povprečje ± standardni odklon) 526±209 µg/ml po priporočenem odmerjanju 1800 mg zdravila DARZALEX v obliki raztopine za subkutano injiciranje (8 tednov enkrat na teden, 16 tednov enkrat na dva tedna in nato enkrat na mesec).

Pri bolnikih z novo odkritim diseminiranim plazmocitomom, pri katerih avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic ni bila načrtovana kot začetno zdravljenje oziroma niso bili primerni za avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic, je bila izpostavljenost daratumumabu v študiji kombiniranega zdravljenja z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom (študija MMY3019) podobna tisti pri monoterapiji in drugih kombiniranih režimih s podobnim razporedom odmerjanja, in sicer je bila najvišja vrednost Ctrough (vrednost pred odmerjanjem na 1. dan 3. kroga) (povprečje ± standardni odklon) 407 ± 183 µg/ml po priporočenem odmerjanju 1800 mg zdravila DARZALEX v

obliki raztopine za subkutano injiciranje (6 tednov enkrat na teden, 18 tednov enkrat na tri tedne in nato enkrat na mesec).

Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je bila izpostavljenost daratumumabu v študiji kombiniranega zdravljenja s pomalidomidom in deksametazonom (študija MMY3013) približno enaka kot pri monoterapiji, pri čemer je bila najvišja vrednost najnižje koncentracije učinkovine pred odmerjanjem Ctrough (vrednost pred odmerjanjem na 1. dan 3. kroga) (povprečje ± standardni odklon) 537±277 µg/ml po priporočenem odmerjanju 1800 mg zdravila DARZALEX v obliki raztopine za subkutano injiciranje (8 tednov enkrat na teden, 16 tednov enkrat na dva tedna in nato enkrat na mesec).

Pri bolnikih z indolentnim diseminiranim plazmocitomom z visokim tveganjem za razvoj v diseminirani plazmocitom je bila izpostavljenost daratumumabu v študiji z monoterapijo (SMM3001) podobna kot pri monoterapiji bolnikov z diseminiranim plazmocitomom, pri čemer je bila najvišja vrednost najnižje koncentracije učinkovine pred odmerjanjem Ctrough (vrednost pred odmerkom na

1. dan 3. kroga) (povprečje ± standardni odklon) 654 ± 243 µg/ml po priporočenem odmerku 1800 mg zdravila DARZALEX v obliki raztopine za subkutano injiciranje (8 tednov enkrat na teden, 16 tednov enkrat na dva tedna in nato enkrat na mesec).

Absorpcija in porazdelitev

Pri priporočenem odmerku 1800 mg je bila pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom absolutna biološka uporabnost zdravila DARZALEX v obliki raztopine za subkutano injiciranje 69%, pri čemer je hitrost absorpcije 0,012 ur^-1, do najvišje koncentracije pa pride po 70 do 72 urah (Tmax). Pri bolnikih z amiloidozo AL pri priporočenem odmerku 1800 mg absolutne biološke uporabnosti niso ocenjevali, konstanta hitrosti absorpcije je bila 0,77 dan^-1 (8,31% CV), do najvišje koncentracije pa je prišlo po

3 dneh.

Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je bila pri monoterapiji z daratumumabom s pomočjo modela predvidena povprečna ocena volumna porazdelitve v centralni predelek 5,25 l (koeficient variacije 36,9%), v periferni predelek (V2) pa 3,78 l, pri odmerjanju daratumumaba v kombinaciji s pomalidomidom in deksametazonom pa je bil s pomočjo modela ocenjen volumen porazdelitve za V1 4,36 l (koeficient variacije 28,0%), za V2 pa 2,80 l. Pri bolnikih z amiloidozo AL je bil s pomočjo modela ocenjen navidezni volumen porazdelitve po subkutanem odmerjanju ocenjen na 10,8 l (koeficient variacije 3,1%). Ti rezultati kažejo, da se daratumumab prvenstveno porazdeli v žilni sistem in le v manjši meri v ekstravaskularno tkivo.

Metabolizem in izločanje

Za daratumumab je značilna tako od koncentracije odvisna kot časovno odvisna farmakokinetika z izločanjem, ki je hkrati linearno in nelinearno (saturabilno), kar je značilno za tarčno posredovano izločanje. Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je pri monoterapiji z daratumumabom s pomočjo populacijskega farmakokinetičnega modela ocenjena vrednost povprečnega očistka daratumumaba 4,96 ml/h (koeficient variacije 58,7%), pri odmerjanju daratumumaba v kombinaciji s pomalidomidom in deksametazonom pa 4,32 ml/h (koeficient variacije 43,5%). Pri bolnikih z amiloidozo AL je bil navidezni očistek po subkutanem odmerjanju 210 ml/dan (koeficient

variacije 4,1%). Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je pri monoterapiji z daratumumabom na osnovi modela je geometrično povprečje razpolovnega časa za linearno izločanje 20,4 dneva (koeficient variacije 22,4%), pri odmerjanju daratumumaba v kombinaciji s pomalidomidom in deksametazonom pa 19,7 dneva (koeficient variacije 15,3%), medtem ko znaša pri bolnikih z amiloidozo AL 27,5 dneva (koeficient variacije 74,0%). Pri režimih z monoterapijo in tistih s kombiniranim zdravljenjem je stanje dinamičnega ravnovesja doseženo po približno 5 mesecih odmerjanja enkrat na 4 tedne pri priporočenem odmerjanju in razporedu odmerjanja (1800 mg;

8 tednov enkrat na teden, 16 tednov enkrat na 2 tedna in nato enkrat na 4 tedne).

Na podatkih uporabe zdravila DARZALEX v obliki raztopine za subkutano injiciranje v monoterapiji in pri kombiniranem zdravljenju v študijah diseminiranega plazmocitoma, vključno z indolentnim

diseminiranim plazmocitomom, so izvedli populacijske farmakokinetične analize: predvideni farmakokinetični parametri izpostavljenosti so prikazani v preglednici 23. Izpostavljenost daratumumabu je bila podobna pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo DARZALEX v obliki raztopine za subkutano injiciranje v monoterapiji, in pri tistih s kombiniranim zdravljenjem.

Predvideni farmakokinetični parametri izpostavljenosti za 526 bolnikov z diseminiranim plazmocitom, ki so primerni za presaditev, ki so prejeli zdravilo DARZALEX v obliki raztopine za subkutano injiciranje v kombinaciji z VRd, so povzeti v preglednici 24.

Pri bolnikih z amiloidozo AL so na podatkih uporabe zdravila DARZALEX v obliki raztopine za subkutano injiciranje pri kombiniranem zdravljenju izvedli populacijsko farmakokinetično analizo: uporabili so podatke 211 bolnikov. Pri uporabi priporočenega odmerka 1800 mg so bile predvidene koncentracije daratumumaba nekoliko višje, večinoma pa v enakem okviru kot pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom.

Posebne skupine bolnikov

Starost in spol

Po podatkih analiz populacijske farmakokinetike pri bolnikih (starih od 33 do 92 let), ki so daratumumab prejemali v monoterapiji ali v različnih kombinacijah z drugimi zdravili, starost nima statistično značilnega vpliva na farmakokinetiko daratumumaba. Individualizacija odmerka za bolnike na osnovi starosti ni potrebna.

Spol je statistično značilno vplival na parametre farmakokinetike pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ne pa pri bolnikih z amiloidozo AL. Pri ženskah so opazili nekoliko večjo izpostavljenost kot pri moških, vendar ta razlika v izpostavljenosti ne velja za klinično pomembno. Individualizacija odmerka za bolnike na osnovi spola ni potrebna.

Okvara ledvic

Formalnih študij uporabe subkutane formulacije zdravila DARZALEX pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvajali. Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom so izvedli analize populacijske farmakokinetike na podatkih prej pridobljenih izvidov ledvične funkcije pri bolnikih, ki so prejemali subkutano formulacijo zdravila DARZALEX v monoterapiji ali v različnih kombinacijah z drugimi zdravili, in sicer pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom ali amiloidozo AL. Izpostavljenost daratumumabu se ni klinično pomembno razlikovala med bolniki z okvaro ledvic in tistimi z normalno ledvično funkcijo.

Okvara jeter

Formalnih študij uporabe subkutane formulacije zdravila DARZALEX pri bolnikih z okvaro jeter niso izvajali.

Analize populacijske farmakokinetike so izvedli pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so prejemali subkutano formulacijo zdravila DARZALEX v monoterapiji ali pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom ali amiloidozo AL, ki so prejemali zdravilo DARZALEX v različnih kombinacijah z drugimi zdravili.

Med bolniki z normalno jetrno funkcijo in tistimi z blago okvaro jeter niso opazili klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti daratumumabu. Bolnikov z zmerno in hudo okvaro jeter je bilo zelo malo, zato ni mogoče podati smiselnih zaključkov o uporabi pri teh skupinah bolnikov.

Rasa

Po podatkih analiz populacijske farmakokinetike pri bolnikih, ki so prejemali subkutano formulacijo zdravila DARZALEX bodisi v monoterapiji ali v različnih kombinacijah z drugimi zdravili, je bila izpostavljenost daratumumabu približno enaka med pripadniki različnih ras.

Telesna masa

Z enako velikostjo odmerka ne glede na telesno maso (flat-dose) pri odmerjanju subkutane formulacije zdravila DARZALEX v monoterapiji (1800 mg) so dosegli zadostno izpostavljenost v vseh podskupinah po telesni masi. Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je bila povprečna vrednost ^Ctrough ^{na 1. dan 3. kroga v skupini bolnikov z manjšo telesno maso (≤ 65 kg) za 60% višja, v} podskupini bolnikov z večjo telesno maso (> 85 kg) pa za 12% nižja kot v podskupini z intravenskim daratumumabom. Pri nekaterih bolnikih s telesno maso več kot 120 kg so opazili manjšo izpostavljenost, kar lahko pomeni manjšo učinkovitost zdravila, vendar ta ugotovitev temelji na podatkih majhnega števila bolnikov.

Pri bolnikih z amiloidozo AL niso opazili pomembnega spreminjanja vrednosti Ctrough v odvisnosti od telesne mase.