Epirubicin se uporablja pri zdravljenju karcinomov in sicer:

• raka dojke

• raka želodca

  V obliki intravezikalnega dajanja se epirubicin uporablja pri zdravljenju:

• papilarnega prehodnoceličnega raka sečnika

• neinvazivnega (karcinoma in-situ) raka sečnika

• za preprečevanje ponovitve površinskega raka sečnika po transuretralni resekciji.

  Zdravilo Epirubicin Teva se lahko uporablja v kombinaciji z drugimi citostatiki.

Odmerjanje

Intravensko dajanje

Priporočeno je, da se rdeča raztopina, ki mora biti bistra in prosojna, injicira preko kanala intravenske infuzije fiziološke raztopine ali 50 mg/ml (5 %) glukoze v trajanju do 30 minut (odvisno od odmerka in volumna infuzije). Igla mora biti pravilno nameščena v žilo. Ta način zmanjša tveganje za nastanek tromboze in ekstravazacije, ki lahko povzroči hudo obliko celulitisa ali nekroze. V primeru ekstravazacije je treba dajanje nemudoma prekiniti. Pri injiciranju v majhne vene in večkratnem injiciranju v isto veno se lahko pojavi venska skleroza.

Običajni odmerki (rak želodca)

Če se epirubicininijev klorid uporablja v monoterapiji, je priporočen odmerek za odrasle 60–90 mg/m² telesne površine. Dati ga je treba v intravensko, v trajanju 3–5 minut. Odmerek se daje v enkratnem odmerku ali pa se ga daje 2-3 dni zaporedoma. Odmerek se ponovi v 21 dnevnih intervalih.

Pri režimu odmerjanja je potrebno upoštevati krvno sliko bolnika.

Če se pojavijo hudi neželeni učinki, vključno z nevtropenijo/nevtropenijo s povišano telesno temperaturo ter trombocitopenijo (ki lahko je lahko prisotna še 21. dan), bo morda potrebna sprememba odmerka ali odložitev naslednjega odmerka.

Kombinirana kemoterapija

Če epirubicininijev klorid uporabljamo v kombinaciji z drugimi zdravili proti tumorjem, morajo biti odmerki ustrezno zmanjšani. Običajni odmerek za rak želodca je 50 mg/m².

Veliki odmerki (rak dojke)

Pri uporabi epirubicina kot edinega zdravila za zdravljenje raka dojke z velikimi odmerki je režim uporabe zdravila naslednji:

Za zdravljenje z velikim odmerkom epirubicina je le-ta lahko apliciran kot intravenski bolus v trajanju 3–5 minut ali kot infuzija v trajanju do 30 minut.

Pri adjuvantnem zdravljenju zgodnjega raka dojke s pozitivnimi pazdušnimi bezgavkami, je priporočen odmerek epirubicinijevega klorida od 100 mg/m² (kot enojni odmerek 1. dan) do 120 mg/m² (v dveh razdeljenih odmerkih na 1. in 8. dan), vsake 3–4 tedne, v kombinaciji z intravenskim ciklofosfamidom in 5-fluorouracilom in peroralnim tamoksifenom.

Manjši odmerki (60–75 mg/m² za običajno zdravljenje in 105-120 mg/m² za zdravljenje z velikimi odmerki) so priporočljivi za bolnike, ki imajo okvarjen kostni mozeg zaradi prejšnjih kemoterapij ali radioterapije, zaradi starosti ali neoplastične infiltracije kostnega mozga. Skupni odmerek v enem ciklu se lahko razdeli na 2–3 zaporedne dni.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Pri starejših bolnikih je priporočeno zmanjšanje odmerka.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost uporabe epirubicina pri otrocih ni bila dokazana.

Poslabšano delovanje jeter

Ker se zdravilo izloča v glavnem preko jeter, mora biti odmerek pri bolnikih z okvarjeno funkcijo jeter zmanjšan kot je opisano spodaj, s čimer se izognemo povečanju skupne toksičnosti.

Poslabšano delovanje ledvic

Pri zmerni ledvični insuficienci odmerka ni potrebno zmanjšati, ker se preko ledvic izloči le manjši del epirubicina. Vendar je pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco (serumski kreatinin > 450 μmol/l) priporočeno zmanjšanje odmerka.

Odmerjanje - Intravezikalno dajanje

Za navodila za redčenje zdravila pred dajanjem glejte tudi poglavje 6.6.

Epirubicin se lahko daje intravezikalno za zdravljenje površinskega raka sečnika, karcinoma in-situ in profilaktično za preprečitev ponovitve po transuretralni resekciji. Intravezikalno ga ne smemo dajati za zdravljenje invazivnih tumorjev, ki so prodrli sluznično opno mehurja; v takšnih situacijah je bolj primerno sistematsko zdravljenje ali kirurški poseg.

Uporabljajo se različni režimi odmerjanja; spodaj navedeni lahko služijo za orientacijo:

Za zdravljenje papilarnega prehodnoceličnega raka sečnega mehurja je priporočljivo tedensko vkapavanje 50 mg/50 ml (razredčeno s fiziološko raztopino ali sterilno vodo) v sečni mehur, 8 tednov zaporedoma. V primeru lokalne toksičnosti (kemični cistitis) priporočamo zmanjšanje odmerka na

30 mg/50 ml.

Karcinom in-situ: do 80 mg/50 ml (glede na to, kako posameznik zdravilo prenaša)

Za preprečevanje lokalne ponovitve po transuretralni resekciji površinskih tumorjev priporočamo enkrat tedensko dajanje 50 mg/50 ml za obdobje 4 tednov, nato pa 11 mesečnih vkapanj z enakimi odmerki.

Tabela za razredčenje raztopine za vkapavanje v mehur

Raztopino je potrebno pustiti v mehurju 1–2 uri . Bolnik 12 ur pred posegom ne sme zaužiti nobene tekočine, da urin ne bi preveč razredčil zdravila. Bolnika je potrebno vsake toliko časa obrniti, po

končanem posegu pa mu je treba naročiti, naj z uriniranjem izprazni mehur.

Način uporabe

Epirubicin je namenjen samo za intravensko ali intravezikalno dajanje. Epirubicin se ne sme dajati subkutano ali intramuskularno.

Za intravezikalno uporabo je potrebno zdravilo razredčiti (glejte poglavje 6.6).

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 ali druge antracikline ali antracendione.

Dojenje

Intravensko dajanje pri bolnikih:

• s persistentno mielosupresijo,

• s hudo motnjo v delovanju jeter,

• s hudo miokardno insuficienco (vključno s 4. stopnjo mišičnega popuščanja srca, akutnim srčnim

  napadom in predhodnim srčnim napadom, ki je povzročil 3. in 4. stopnjo mišičnega popuščanja srca, akutnimi vnetnimi srčnimi boleznimi),

• z nedavnim miokardnim infarktom,

• z nestabilno angino pektoris,

• s kardiomiopatijo,

• s hudimi aritmijami,

• z akutnimi sistemskimi okužbami,

• predhodno zdravljenjih z največjimi kumulativnimi odmerki epirubicinijevega klorida in/ali drugih antraciklinov ali antracendionov (glejte poglavje 4.4).

  Intravezikularno dajanje pri bolnikih:

  • z okužbami sečil,

  • vnetjem sečnega mehurja,

  • s hematurijo,

  • z invazivnimi tumorji, ki so predrli mehur,

  • s težavami pri vstavljanju katetra,

  • z velikim volumnom rezidualnega urina,

  • s skrčenim sečnim mehurjem.

Splošno – Zdravilo Epirubicin Teva se sme uporabljati le pri bolnikih, ki so pod strogim nadzorom zdravnika, ki je specializiran za uporabo citotoksične terapije.

Epirubicina se ne sme dati subkutano ali intramuskularno.

Začetno zdravljenje zahteva natančno spremljanje nivoja izhodiščnih vrednosti različnih laboratorijskih parametrov in delovanja srca.

Če je epirubicin apliciran kot kontinuirana infuzija, je priporočljivo, da ga dajemo preko centralnega venskega katetra.

Bolniki, pri katerih je prisotna akutna toksičnost (kot npr. stomatitis, mukozitis, nevtropenija,

trombocitopenija ali splošne okužbe) zaradi predhodnega zdravljenja s citotoksičnimi učinkovinami, si morajo dovolj opomoči pred pričetkom zdravljenja z epirubicinom.

Čeprav so neželeni učinki zdravljenja z velikimi odmerki epirubicinijevega klorida (npr. ≥ 90 mg/m²

vsake 3 do 4 tedne) običajno podobni tistim pri zdravljenju z običajnimi odmerki (< 90 mg/m² vsake 3 do 4 tedne), so nevtropenija in stomatitis/mukozitis lahko hujši. Pri zdravljenju z velikimi odmerki epirubicinijevega klorida je potrebna posebna previdnost zaradi možnosti pojava kliničnih zapletov

zaradi močne mielosupresije.

Srčna funkcija – Pri zdravljenju z antraciklini je prisotno tveganje za pojav kardiotoksičnosti, ki se lahko pokaže zgodaj (t.j. akutni dogodki) ali pozno (t.j. zapozneli dogodki).

Povezana je s trajnim znižanjem napetosti QRS kompleksa, s podaljšanjem sistoličnega intervala

(PEP/LVET) nad normalne meje in z zmanjšanjem iztisne frakcije levega prekata. Zgodnja klinična

diagnoza srčnega popuščanja, ki ga povzročijo citostatiki, je ključnega pomena za uspešno zdravljenje z digitalisom, diuretiki, perifernimi vazodilatorji, dieto z nizko vsebnostjo natrija in zadostno količino počitka. Zato je zelo pomembno spremljanje delovanja srca pri bolnikih, ki prejemajo epirubicin; priporoča se ocenjevanje delovanja srca z neinvazivnimi tehnikami.

Zgodnji (t.j. akutni) dogodki. Zgodnja kardiotoksičnost epirubicina se pojavi predvsem v obliki sinusne tahikardije in/ali nepravilnosti v zapisih elektrokardiograma (EKG), kot so nespecifične spremembe ST-T valov. Poročali so tudi o pojavu tahiaritmij, vključno z prezgodnjimi ventrikularnimi kontrakcijami, ventrikularno tahikardijo in bradikardijo, kot tudi atrioventrikularnim in levokračnim blokom. Ti neželeni učinki običajno niso napoved kasnejšega razvoja pozne kardiotoksičnosti, so redko klinično pomembni ter običajno niso razlog za prekinitev zdravljenja z epirubicinom.

Pozni (zapozneli) dogodki. Zapoznela kardiotoksičnost se običajno razvije pozno v času zdravljenja z epirubicinom ali 2 do 3 mesece po zaključku zdravljenja. Poročali pa so tudi o še kasnejšem pojavu bolezni (več mesecev do več let po zaključku zdravljenja). Zapoznela kardiomiopatija se kaže v obliki zmanjšane iztisne frakcije levega prekata (LVEF) in/ali znakov oziroma simptomov kongestivnega

popuščanja srca (KPS), kot so dispneja, pljučni edem, »odvisni«edem, kardiomegalija in hepatomegalija, oligurija, ascites, plevralni izliv in galopni ritem. Življenjsko nevarno kongestivno popuščanje srca je najbolj huda oblika kardiomiopatije, ki jo povzročijo antraciklini in predstavlja kumulativno od odmerka odvisno toksičnost zdravila.

Tveganje za pojav kongestivnega popuščanja srca se hitro poveča ob povečevanju skupnega kumulativnega odmerka epirubicinijevega klorida, ki presega 900 mg/m² ali ob manjšem kumulativnem odmerku pri bolnikih, ki so prejeli obsevanje mediastenalnega predela; če želimo preseči ta kumulativni odmerek, je potrebno biti posebno previden (glejte poglavje 5.1).

Pred uvedbo zdravljenja z epirubicinom je potrebno oceniti srčno funkcijo ter jo v času zdravljenja spremljati (in sicer s pomočjo EKG, z ehokardiografijo ali nuklearno izmero iztisne frakcije (s

pomočjo radionuklidne angiografije)), da bi čim bolj zmanjšali tveganje za hudo okvaro srca. Tveganje lahko zmanjšamo z rednim spremljanjem iztisne frakcije levega prekata med zdravljenjem in s takojšnjo prekinitvijo dajanja epirubicina ob prvem znaku zmanjšanja funkcije. Ustrezna kvantitativna metoda za ponovno oceno srčne funkcije (ovrednotenje LVEF) vključuje večvhodno

radionuklidno angiografijo (MUGA) ali ehokardiografijo (ECHO). Priporočljiva je ugotovitev izhodiščnih vrednosti delovanja srca s testi EKG in MUGA ali ECHO, predvsem pri bolnikih s

povečanimi dejavniki tveganja za kardiotoksičnost. Potrebno je ponavljanje MUGA ali ECHO testov za določitev LVEF, predvsem pri večjih, kumulativnih odmerkih antraciklina. Metoda, ki jo uporabljamo za oceno, naj bo ves čas spremljanja bolnika ista.

Pri preseganju kumulativnega odmerka 900 mg/m² epirubicinijevega klorida, je potrebna velika previdnost, in sicer zaradi tveganja za pojav kardiomiopatije.

Dejavniki tveganja za srčno toksičnost vključujejo tudi aktivno ali mirujočo srčnožilno bolezen, predhodno ali sočasno obsevanje mediastinalnega/perikardialnega prostora, predhodno zdravljenje z drugimi antraciklini ali antracendioni ter sočasno uporabo drugih zdravil, ki zavirajo srčno kontrakcijo ali kardiotoksičnih zdravil (npr. trastuzumab) s povečanim tveganjem pri starejših (glejte poglavje 4.5).

Pri bolnikih, ki so se zdravili samo s trastuzumabom ali s kombinacijo z antraciklini kot je epirubicin, se je pojavilo srčno popuščanje (New York Heart Association [NYHA], razred II-IV). Lahko je zmerno do hudo in je bilo povezano s smrtjo.

Trastuzumaba in antraciklinov, kot je epirubicin, se trenutno ne sme uporabljati v kombinaciji, razen v dobro kontroliranih kliničnih preskušanjih s spremljanjem srčne funkcije. Pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z antraciklini prav tako obstaja tveganje za kardiotoksičnost povezano z zdravljenjem s trastuzumabom, vendar je tveganje manjše kot pri sočasni uporabi trastuzumaba in antraciklinov.

Ugotovljeni razpolovni čas trastuzumaba je spremenljiv. Trastuzumab je lahko v krvnem obtoku prisoten do 7 mesecev po prenehanju zdravljenja. Pri bolnikih, ki po prenehanju zdravljenja s trastuzumabom prejemajo antracikline kot je epirubicin, lahko obstaja večje tveganje za

kardiotoksičnost. Če je možno, se je treba po prenehanju zdravljenja s trastuzumabom do 7 mesecev izogibati zdravljenju z antraciklini. Če bolnika zdravimo z antraciklini kot je epirubicin, je treba skrbno spremljati njegovo srčno funkcijo.

Če se med zdravljenjem s trastuzumabom po terapiji z epirubicinom razvije simptomatsko srčno popuščanje, ga zdravimo s standardnimi zdravili za ta namen.

Spremljanje srčne funkcije mora biti še posebej skrbno pri bolnikih, ki prejemajo velike kumulativne odmerke zdravila in tistih pri katerih so prisotni dejavniki tveganja. Starejši bolniki, otroci in bolniki s srčnimi boleznimi v anamnezi so ravno tako izpostavljeni večjemu tveganju za kardiotoksičnost.

Vendar pa se kardiotoksičnost zaradi epirubicina lahko pojavi tudi pri manjših kumulativnih odmerkih zdravila, ne glede na to, če so prisotni dejavniki tveganja za srce.

Poročali so o občasnih kardiotoksičnih dogodkih pri plodu in/ali novorojenčku, vključno s smrtjo ploda, po izpostavljenosti epirubicinu in utero (glejte poglavje 4.6).

Mogoče je, da se učinki toksičnosti epirubicina in drugih antraciklinov ali antracendionov seštevajo.

Hematološka toksičnost – Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi epirubicin povzroči depresijo kostnega mozga. Hematološke preiskave so potrebne pred in med vsakim ciklom terapije z epirubicinom, vključno z diferencialno belo krvno sliko. Hematološka toksičnost epirubicina se

najpogosteje kaže v obliki od odmerka odvisne, reverzibilne levkopenije in/ali granulocitopenije (nevtropenije), in je tudi najbolj pogosta akutna toksičnost tega zdravila, ki omejuje odmerek.

Levkopenija in nevtropenija sta običajno hujši pri zdravljenju z velikimi odmerki; najnižjo točko v večini primerov dosežeta med 10. in 14. dnevom po dajanju. Stanje je običajno prehodno, saj se vrednosti belih krvnih celic/nevtrofilcev običajno normalizirajo v 21 dnevih po dajanju. Pojavi se

lahko tudi trombocitopenija. Klinične posledice hude depresije kostnega mozga vključujejo povišano telesno temperaturo, okužbo, sepso/septikemijo, septični šok, krvavitve, hipoksijo tkiva ali smrt.

Sekundarna levkemija – O pojavu sekundarne levkemije, s pred-levkemično fazo ali brez, so poročali pri bolnikih, ki so se zdravili z antraciklini, vključno z epirubicinom. Sekundarna levkemija je bolj pogosta pri zdravljenju s temi zdravili v kombinaciji z antineoplastičnimi zdravili, ki poškodujejo DNK, v kombinaciji z obsevanjem, kadar so bili bolniki predhodno močno izpostavljeni citotoksičnim zdravilom ali kadar so bili odmerki antraciklinov stopnjevani. Latentna doba tovrstnih levkemij je lahko od 1 leta do 3 let (glejte poglavje 5.1).

Prebavila – Epirubicin je emetogen. Mukozitis/stomatitis se običajno pojavi kmalu po uvedbi zdravljenja. Če gre za hudo obliko, se v nekaj dneh lahko razvije v mukozno ulceracijo. Pri večini bolnikov omenjeni neželeni učinek izzveni do tretjega tedna zdravljenja.

Delovanje jeter – Epirubicin se primarno izloča prek hepatobiliarnega sistema. Zato je potrebno pred zdravljenjem in ponovno med zdravljenjem oceniti serumske vrednosti skupnega bilirubina, alkalne fosfataze, ALT in AST. Pri bolnikih s povišano ravnjo bilirubina ali AST se lahko očistek zdravila

upočasni, kar lahko povzroči povečanje splošne toksičnosti. Pri teh bolnikih se svetuje zmanjšanje odmerka (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Bolniki s hudo okvaro delovanja jeter epirubicina ne smejo prejemati (glejte poglavje 4.3).

Delovanje ledvic – Potrebno je spremljanje ravni serumskega kreatinina pred in med zdravljenjem. Pri bolnikih s serumskim kreatininom > 5 mg/dl je potrebno prilagoditi odmerek (glejte poglavje 4.2).

Spremembe na mestu injiciranja – Fleboskleroza se lahko pojavi zaradi injiciranja v majhne vene ali ponavljajočih se dajanj v isto veno. Upoštevanje navodil za dajanje bo zmanjšalo tveganje za pojav flebitisa/tromboflebitisa na mestu injiciranja (glejte poglavje 4.2).

Ekstravazacija – Ekstravazacija epirubicina pri intravenskem dajanju povzroča lokalizirano bolečino, hude lezije tkiva (mehurjavost, hud celulitis) in nekrozo tkiva. V primeru, da se med intravenskim dajanjem epirubicina pojavijo simptomi ekstravazacije, je potrebno dajanje zdravila nemudoma prekiniti. Neželeni učinek ekstravazacije antraciklinov lahko preprečimo ali ublažimo s takojšnjim

specifičnim zdravljenjem npr. z deksrazoksanom (glejte navodilo za uporabo za zadevno zdravilo). Bolnikovo bolečino se lahko lajša s hlajenjem mesta dajanja in vzdrževanjem hlajenja, uporabo hialuronske kisline in dimetilsulfoksida (DMSO). Bolnika je potrebno nato skrbno spremljati, saj se nekroza lahko pojavi več tednov po ekstravazaciji. Če je potrebno, se za možnost odstranitve tkiva obrnite na plastičnega kirurga.

Drugo – Kot pri zdravljenju z drugimi citotoksičnimi zdravili so pri uporabi epirubicina sočasno

poročali o pojavu tromboflebitisa in trombembolije, vključno s pljučno embolijo (v nekaterih primerih s smrtnim izidom).

Sindrom tumorske lize - Epirubicin lahko povzroči hiperurikemijo zaradi obsežnega purinskega katabolizma, ki spremlja povečano lizo neoplastičnih celic, ki jo povzroča zdravilo (sindrom

tumorske lize). Zato je potrebno po začetnem zdravljenju oceniti ravni sečne kisline v krvi, kalija, kalcijevega fosfata in kreatinina. Hidracija, urinska alkalizacija in profilaksa z alopurinolom za preprečevanje hiperurikemije lahko minimalizirajo možne komplikacije sindroma tumorske lize.

Imunosupresivni učinki/povečana dovzetnost za okužbe – Pri bolnikih s kompromitiranim imunskim sistemom zaradi kemoterapevtskih učinkovin, vključno z epirubicinom, lahko cepljenje z živimi ali

živimi-oslabljenimi cepivi povzroči resne ali usodne okužbe (glejte poglavje 4.5). Cepljenju z živimi cepivi se je pri bolnikih zdravljenih z epirubicinom potrebno izogibati. Uporabimo lahko mrtva ali inaktivirana cepiva, vendar je lahko odziv nanje zmanjšan.

Reproduktivni sistem: Epirubicin lahko povzroči genotoksičnost. Moški in ženske, ki se zdravijo z

epirubicinom, morajo poskrbeti za učinkovito kontracepcijo. Bolnikom, ki bi po končanem zdravljenju želeli imeti otroke, se priporoča genetsko svetovanje, če je potrebno in na voljo (glejte tudi poglavje 4.6).

Dodatna opozorila in previdnosti ukrepi za druge načine aplikacije zdravila

Intravezikalna aplikacija– Aplikacija epirubicina lahko povzroči simptome kemičnega cistitisa (kot so disurija, poliurija, nokturija, strangurija, hematurija, neprijeten občutek v sečnem mehurju, nekroza stene sečnega mehurja) in skrčenost mehurja. Posebno pozornost je potrebno posvetiti težavam pri

uvajanju katetra (npr. obstrukcija sečnice zaradi velikih intravezikalnih tumorjev).

Intraarterijska aplikacija– Intraarterijska aplikacija epirubicina (transkatetrska arterijska embolizacija za lokalizirano ali regionalno zdravljenje primarnega hepatocelularnega karcinoma ali

jetrnih metastaz) lahko povzroči (poleg sistemske toksičnosti, ki je kvalitativno podobna tisti, ki je bila opažena po intravenski aplikaciji epirubicina) lokalizirane ali regionalne dogodke, ki vključujejo

razjede želodca in dvanajstnika (verjetno zaradi refluksa zdravila v želodčno arterijo) in zoženje žolčevodov zaradi sklerozirajočega holangitisa, ki ga povzroči zdravilo. Ta način aplikacije lahko povzroči široko razširjeno nekrozo perfundiranega tkiva.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Natrij

To zdravilo vsebuje 18 mg natrija na 5 ml vialo, kar je enako 0,9 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

To zdravilo vsebuje 35 mg natrija na 10 ml vialo, kar je enako 1,8 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

To zdravilo vsebuje 89 mg natrija na 25 ml vialo, kar je enako 4,4 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

To zdravilo vsebuje 266 mg natrija na 75 ml vialo, kar je enako 13,3 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

To zdravilo vsebuje 354 mg natrija na 100 ml vialo, kar je enako 17,7 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Epirubicin se večinoma uporablja v kombinaciji z drugimi citotoksičnimi zdravili. Pojavi se lahko

aditivna toksičnost, predvsem pri učinkih na kostni mozeg/hematoloških učinkih in gastrointestinalnih učinkih (glejte poglavje 4.4). Uporaba epirubicina v kombinacijski kemoterapiji z drugimi potencialno kardiotoksičnimi zdravili (npr. 5-fluorouracilom, ciklofosfamidom, cisplatinom, taksani), sočasna (ali predhodna) radioterapija mediastinalnega področja, kot tudi sočasna uporaba drugih kardioaktivnih snovi (npr. zaviralcev kalcijevih kanalčkov) zahteva spremljanje srčne funkcije tekom zdravljenja.

Epirubicin se obsežno presnavlja v jetrih. Sočasno zdravljenje, ki vpliva na jetrno funkcijo, lahko

vpliva tudi na presnovo, farmakokinetiko, učinkovitost in/ali toksičnost epirubicina (glejte poglavje 4.4).

Antraciklinov, vključno z epirubicinom, se ne sme dajati v kombinaciji z drugimi kardiotoksičnimi učinkovinami, razen v primeru, če se natančno spremlja bolnikova srčna funkcija. Pri bolnikih, ki

prejemajo antracikline po tem, ko so prenehali prejemati druge kardiotoksične učinkovine, predvsem takšne z dolgim razpolovnim časom, kot je trastuzumab, tudi lahko obstaja večja nevarnost, da pride do kardiotoksičnosti. Razpolovni čas trastuzumaba je spremenljiv in lahko ostane v krvnem obtoku do 7 mesecev. Zato se je treba izogibati zdravljenju, ki temelji na antraciklinih, do 7 mesecev po

prenehanju zdravljenja z trastuzumabom, če je mogoče. Če se antraciklini uporabljajo pred tem, se priporoča skrbno spremljanje srčne funkcije.

Pri bolnikih, ki prejemajo epirubicin, se je potrebno izogibati cepljenju z živimi cepivi. Uporablja se lahko mrtvo ali inaktivirano cepivo, vendar je lahko odziv na takšna cepiva zmanjšan.

Cimetidin 400 mg dvakrat na dan, dan pred epirubicinijevim kloridom 100 mg/m² vsake 3 tedne, je povzročil 50 % povečanje AUC epirubicina in 41 % povečanje AUC epirubicinola (pri slednjem p<0,05). AUC 7-deoksi-doksorubicinol aglikona in jetrni pretok krvi nista bila zmanjšana, tako da zmanjšana aktivnost citokroma P-450 ne pojasnjuje rezultatov.

Med zdravljenjem z epirubicinom je potrebno ukiniti dajanje cimetidina.

Če se paklitaksel daje pred epirubicinom, lahko paklitaksel povzroči povečane plazemske

koncentracije nespremenjenega epirubicina in njegovih presnovkov, čeprav slednji niso ne toksični ne aktivni. V eni študiji je bila hematološka toksičnost večja, če je bil paklitaksel dan pred epirubicinom, v primerjavi z dajanjem za epirubicinom.

Sočasno dajanje paklitaksela ali docetaksela ni vplivalo na farmakokinetiko epirubicina, če je bil epirubicin dan pred taksanom.

Ta kombinacija se lahko uporabi pri postopni uporabi teh dveh učinkovin. Med infuzijo epirubicina in infuzijo paklitaksela mora miniti vsaj 24 ur.

Deksverapamil lahko spremeni farmakokinetiko epirubicina in lahko poveča njegove zaviralne učinke na kostni mozeg.

Rezultati ene študije kažejo, da lahko docetaksel poveča plazemske koncentracije presnovkov epirubicina, če se ga da takoj za epirubicinom.

Kinin lahko pospeši začetno distribucijo epirubicina iz krvi v tkiva in lahko vpliva na prerazdelitev epirubicina v eritrocite.

Sočasno dajanje interferona α2b lahko povzroči tako skrajšanje končnega eliminacijskega razpolovnega časa kot zmanjšanje celotnega očistka epirubicina.

Upoštevati je potrebno možnost izrazite motnje hematopoeze pri (predhodnem) zdravljenju z zdravili, ki vplivajo na kostni mozeg (tj. citostatiki, sulfonamidi, kloramfenikol, difenilhidantoin, derivat

amidopirina, antiretrovirusne učinkovine).

Pri bolnikih, ki se zdravijo s kombinacijo antraciklina in deksrazoksana se lahko pojavi zvečana mielosupresija.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Nosečnost

Podatki o uporabi epirubicina pri nosečnicah so omejeni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).

Zdravila Epirubicin Teva se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje z epirubicinom.

Izogibati se je treba uporabi epirubicina v 1. trimesečju. Razpoložljivi podatki pri ljudeh ne dokazujejo prisotnosti ali odsotnosti večjih prirojenih okvar in spontanih splavov, povezanih z uporabo epirubicina v 2. in 3. trimesečju.

Občasno so poročali o prehodni ventrikularni hipokineziji ploda in/ali novorojenčka, prehodnem

zvišanju vrednosti srčnih encimov in smrti ploda zaradi domnevne kardiotoksičnosti, povzročene z antraciklini, po in utero izpostavljenosti epirubicinu v 2. in/ali 3. trimesečju (glejte poglavje 4.4). Nadzorovati je treba plod in/ali novorojenčka glede kardiotoksičnosti in opraviti testiranja v skladu s standardi oskrbe.

Dojenje

Ni znano, če se epirubicin izloča v materino mleko pri ljudeh. Ker se veliko zdravil, vključno z

drugimi antraciklini, izloča v materino mleko pri ljudeh in zaradi možnosti resnih neželenih reakcij pri dojenčkih zaradi epirubicina je treba doječim materam svetovati, naj med zdravljenjem z epirubicinom in še vsaj 7 dni po zadnjem odmerku ne dojijo.

Plodnost

Epirubicin lahko povzroči kromosomske poškodbe človeških semenčic. Moški, ki se zdravijo z epirubicinom, se morajo posvetovati o shranjevanju sperme zaradi možnosti ireverzibilne neplodnosti, ki jo povzroči zdravljenje.

Epirubicin lahko povzroči amenorejo ali prezgodnjo menopavzo pri ženskah pred menopavzo.

Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri moških in ženskah

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem ne zanosijo in naj med zdravljenjem ter vsaj 6,5 meseca po zadnjem odmerku uporabljajo učinkovite kontracepcijske metode.

Moškim, ki se zdravijo z epirubicinom, je treba svetovati, naj med zdravljenjem in še vsaj 3,5 meseca po zadnjem odmerku uporabljajo učinkovite kontracepcijske metode.

Učinki epirubicina na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bili sistemsko raziskani.

Vendar epirubicin lahko povzroča slabost in bruhanje, kar lahko začasno ovira sposobnost vožnje ali upravljanja strojev.

Pri zdravljenju z epirubicinom so opazili in poročajo o sledečih neželenih učinkih, ki se pojavljajo s sledečo pogostostjo: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do ≤1/100); redki (≥1/10.000 do<1/1.000); zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Več kot 10 % zdravljenih bolnikov lahko pričakuje, da se bodo pojavili neželeni učinki. Najpogostejši neželeni učinki so mielosupresija, gastrointestinalni neželeni učinki, anoreksija, alopecija, okužbe.

* neželeni učinki ugotovljeni v obdobju trženja

# po intravezikalni aplikaciji (glejte poglavje 4.4)

a se lahko pojavi kot posledica mielosupresije

b npr. hude lezije tkiva

c s predlevkemično fazo ali brez nje pri bolnikih, zdravljenih z epirubicinom v kombinaciji z antineoplastiki, ki poškodujejo DNK. Te levkemije imajo kratko (1-3 leta) latenco.

d anafilaktične/anafilaktoidne reakcije s šokom ali brez njega, vključno s kožnim izpuščajem, pruritusom, povišano telesno temperaturo in mrzlico

e pri velikih odmerkih

f v posameznih primerih s smrtnim izidom

g se pogosto pojavita v prvih 24 urah (pri skoraj vseh bolnikih)

h se lahko pojavi 5 do 10 dni po začetku zdravljenja

i kar lahko povzroči dehidracijo

j pri 60-90 % zdravljenih bolnikov. Vključuje zmanjšano rast brade pri moških. Alopecija je odvisna od odmerka in je v večini primerov reverzibilna.

k rdeče obarvanje urina 1 do 2 dni po uporabi

l pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z velikimi odmerki

m po nenamernem paravenskem injiciranju

Intravezikalno dajanje

Ker se po intravezikalnem dajanju reabsorbira le majhna količina aktivne učinkovine, so hudi

sistemski neželeni učinki na zdravilo kot tudi alergične reakcije redki. Pogosto poročajo o lokalnih

reakcijah, kot je pekoč občutek in pogosto mokrenje (polakisurija). Poročali so tudi o bakterijskem ali kemičnem cistitisu (glejte poglavje 4.4). Ti neželeni učinki so večinoma reverzibilni.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Akutno preveliko odmerjanje epirubicina povzroči hudo mielosupresijo (večinoma levkopenijo in trombocitopenijo), gastrointestinalne toksične učinke (večinoma mukozitis) in akutne srčne zaplete. Med tem časom je potrebna transfuzija krvi in izolacija v sterilni sobi.

Pri uporabi antraciklinov poročajo tudi o latentnem srčnem odpovedovanju od več mesecev do let po

zaključku zdravljenja (glejte poglavje 4.4). Bolnike je potrebno skrbno spremljati. Če se pojavijo znaki srčnega odpovedovanja, je potrebno bolnike zdraviti v skladu s konvencionalnimi smernicami.

Zdravljenje

Simptomatično. Epirubicina ne moremo odstraniti z dializo.